CN105055313B - 一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂及其制备方法，属于兽药技术领域，包括如下质量百分比的原料：磺胺间甲氧嘧啶钠2~10%、巴喹普林0.5~2%、油相2~10%、乳化剂2~20%、助乳化剂10~40%，其余为水。本发明的有益之处是：（1）将磺胺间甲氧嘧啶钠与畜禽专用的磺胺增效剂巴喹普林联用，使磺胺间甲氧嘧啶钠的药效进一步增强，使药物在短时间内迅速杀死病原，减少细菌产生耐药突变的几率，能够有效控制耐药性的产生；（2）将此复方药物制成纳米乳制剂，能够提高药物的生物利用度；（3）本品为水包油型纳米乳，可以加水稀释直接饮用，避免了拌料给药的麻烦，使用方便。

Description

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，涉及一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂及其制备方法。

背景技术

近些年来，抗菌药的耐药现象越来越严重，很多人认为应该限制甚至摒弃抗菌药物的使用，然而，抗菌药物具有起效快、效果好的优势，并不是短时间内就能找到适合的替代品，因此在当前的形势下，科学合理地使用抗菌类药物，避免盲目滥用才是控制细菌耐药性的有效途径，其中，合理的配伍也是值得推崇的方法之一。

磺胺间甲氧嘧啶钠是体内外抗菌作用最强的磺胺药，具有双重药理作用，既能抗菌，又能抗原虫，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强的抑制作用，细菌对此药产生耐药性较慢，链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、葡萄球菌、鼻疽杆菌、巴氏杆菌、布鲁氏菌、肺炎杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、李氏杆菌、放线杆菌、猪痢疾螺旋体、鸡住白细胞原虫、球虫、弓形体等病原对此药敏感，临床主要用于治疗由敏感菌引起的仔猪水肿病、猪萎缩性鼻炎、放线杆菌性胸膜肺炎、仔猪黄、白痢，猪弓形体病、鸡白痢、禽伤寒、禽大肠杆菌病、鸡传染性鼻炎、白冠病、球虫病等。

巴喹普林（BQP）属动物专用的苄氨嘧啶类抗菌增效剂，由Welcome Foundmion公司创制，由Pitman-Moore公司将其与磺胺类药物配制成复方制剂，在英国首次上市。巴喹普林是广谱抑菌剂，体外抗菌活性与TMP相似，与磺胺类配伍有协同作用。该药无论内服、肌注均易吸收，生物利用度较高，半衰期较长。国外常与磺胺二甲嘧啶(SM2)或磺胺二甲氧嘧啶(SDM)制成复方制剂使用。与传统的磺胺增效剂三甲氧苄啶（TMP）、二甲氧苄啶（DVD）相比，巴喹普林有显著的优点：抗菌谱广，活性强。其在体内的抗菌活性是TMP的40倍，且目前尚未发现耐药菌株；吸收迅速，消除缓慢。巴喹普林属长效制剂，而TMP属短效、毒性低。巴喹普林急、慢性毒性比TMP低，无特殊（三致作用）毒性，且对肠内微生物无不良影响。基于上述原因，BQP已成为世界上许多国家研发的目标之一，目前，巴喹普林的复方制剂的剂型有三种：片剂，由巴喹普林及磺胺二甲氧嘧啶（SDM）组成，适用于狗；大药丸剂，由巴喹普林与磺胺二甲嘧啶（SM2）组成，适用于牛；注射剂有两种，巴喹普林与SM2组成的适用于猪、牛，与SDM组成的适用于狗。

纳米乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100nm的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系，纳米乳具有许多其它制剂无可比拟的优点：①为各向同性的透明液体，属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心也不能使之分层；②工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一般为1～100nm；③黏度低，可减少注射时的疼痛；④具有缓释和靶向作用；⑤提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，提高药物的生物利用度。因此纳米乳作为一种药物载体受到广泛的关注。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种抗菌效果好、不易产生耐药性、使用方便的复方磺胺纳米乳制剂，本发明的目的之二是提供了这种复方纳米乳制剂的制备方法。

为了达到第一个目的，本发明提供的技术方案是：

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂，其特征在于，包括如下质量百分比的原料：磺胺间甲氧嘧啶钠2~10%、巴喹普林0.5~2%、油相2~10%、乳化剂2~20%、助乳化剂10~40%，其余为水。

较好地，所述油相，选自大豆油、山茶油、玉米油、橄榄油、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种的混合。

所述乳化剂，选自吐温80、司盘80、泊洛沙姆、卖泽52、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种的混合。

所述的助乳化剂，选自乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛中的一种或多种的混合。

为了达到第二个目的，本发明提供的技术方案是：

所述畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）按比例取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于10~20v%配方量的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于助乳化剂中，加热温度控制在60~80℃，得到药液2；

（3）取乳化剂溶解到油相中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。

本发明的有益之处是：

（1）将磺胺间甲氧嘧啶钠与畜禽专用的磺胺增效剂巴喹普林联用，使磺胺间甲氧嘧啶钠的药效进一步增强，使药物在短时间内迅速杀死病原，减少细菌产生耐药突变的几率，能够有效控制耐药性的产生；

（2）将此复方药物制成纳米乳制剂，能够提高药物的生物利用度；

（3）本品为水包油型纳米乳，可以加水稀释直接饮用，避免了拌料给药的麻烦，使用方便。

本发明将巴喹普林与磺胺间甲氧嘧啶钠制成复方的纳米乳制剂，充分发挥两种药物的协同作用，防治耐药性的出现，使药物更加易于使用和吸收。

具体实施例

实施例1

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂，组成为（各组分均为质量分数）：磺胺间甲氧嘧啶钠2%、巴喹普林0.5%、大豆油2%、吐温80 1%、司盘80 1%、乙醇10%、水83.5%。

制备方法：

（1）取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于10v%的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于乙醇中，加热温度控制在60℃，得到药液2；

（3）取吐温80和司盘80溶解到大豆油中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。

实施例2

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂，组成为（各组分均为质量分数）：磺胺间甲氧嘧啶钠4%、巴喹普林0.8%、山茶油4%、泊洛沙姆10%、丙二醇20%、水61.2%。

制备方法：（1）取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于20v%的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于丙二醇中，加热温度控制在80℃，得到药液2；

（3）取泊洛沙姆溶解到山茶油中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。

实施例3

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂，组成为（各组分均为质量分数）：磺胺间甲氧嘧啶钠8%、巴喹普林1.6%、玉米油6%、橄榄油2%、卖泽52 15%、二甲基甲酰胺10%、二甲基乙酰胺20%、水37.4%。

制备方法：（1）取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于20v%的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的混合溶剂中，加热温度控制在70℃，得到药液2；

（3）将玉米油和橄榄油混匀，取卖泽52溶解到前述混合物中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。

实施例4

一种畜禽使用的复方磺胺类纳米乳制剂，组成为（各组分均为质量分数）：磺胺间甲氧嘧啶钠10%、巴喹普林2%、棕榈酸异丙酯5%、肉豆蔻酸异丙酯5%、聚氧乙烯氢化蓖麻油5%、吐温80 13%、乙醇30%、甘油缩甲醛10%、水20%。

制备方法：（1）取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于15v%的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于乙醇和甘油缩甲醛的混合溶剂中，加热温度控制在60℃，得到药液2；

（3）将棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯混匀，取聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80溶解到前述混合物中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。

应用试验

实验动物：健康仔猪60头，雌雄兼备，30～40日龄，体重为 8.0±1.2kg，出生后未接种过链球菌苗。

药物：本发明纳米乳（按照实施例1制得），磺胺间甲氧嘧啶钠可溶性粉（市售）。

菌种：发病猪体内分离纯化得到，经染色镜检和生化实验鉴定为猪链球菌，使用前经普通肉汤培养、小白鼠接种、分离培养，并计数。

人工诱发猪链球菌病：每头猪腹部皮下接种含6×10⁸个菌，诱发猪链球菌病。接种前，测定直肠体温，观察精神状态、饮食欲、粪便情况及活动情况。死亡猪进行尸体剖解，无菌操作技术取心血、肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结等组织器官进行细菌分离培养。

治疗方法：接种链球菌后15 h，出现被毛粗乱、食欲降低或废绝、饮欲增加，体温升高等症状时，按表1分别对治疗组进行治疗。混饮给药，每天在固定时间测定直肠体温、观察临床表现，观察期为停止给药后连续14 d，试验前后逐头猪称重。试验结果如表1所示。

疗效评价指标

治愈率：在试验期间，用药后，体温、精神状况、活动情况、食欲均恢复正常，关节无肿大，行走正常判为治愈，计算每组治愈率，治愈率=治愈头数/总头数×100%。

有效率：给药后体温降低或恢复正常，饮食欲增加，存在悬蹄、跛行、有疼痛感等临床症状以及死亡时间显著延长，或停药后，体温又升高，出现临床症状，判为有效，计算每组有效率，有效率=有效头数/总头数×100%。

死亡率：在试验期间出现链球菌的典型病症并死亡，尸体剖解有典型特征性病变，并从心血、肝、淋巴结、脾等组织器官中分离出链球菌，根据每组动物的死亡数量计算死亡率，死亡率=死亡头数/总头数×100%。

增重：根据试验前后猪的体重，计算每头猪的增重，然后据此计算每组试验猪的平均增重。

表1. 磺胺间甲氧嘧啶钠对猪链球菌病的疗效

由表1可以看出，复方纳米乳的中、高剂量组优于磺胺间甲氧嘧啶钠可溶性粉组的治愈效果。

Claims (1)

1.一种猪使用的复方磺胺类纳米乳制剂，其特征在于，该复方磺胺类纳米乳制剂用于治疗猪链球菌病，具体由如下质量百分比的各原料组成：磺胺间甲氧嘧啶钠2~10%、巴喹普林0.5~2%、油相2~10%、乳化剂2~20%、助乳化剂10~40%，其余为水；所述油相选自大豆油、山茶油、玉米油、橄榄油、棕榈酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种的混合；所述乳化剂选自吐温80、司盘80、泊洛沙姆、卖泽52和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种的混合；所述助乳化剂选自乙醇、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和甘油缩甲醛中的一种或多种的混合；

所述复方纳米乳剂按下述方法获得：（1）按比例取磺胺间甲氧嘧啶钠溶于10~20v%配方量的水中，得到药液1；

（2）取巴喹普林加热溶解于助乳化剂中，加热温度控制在60~80℃，得到药液2；

（3）取乳化剂溶解到油相中，得到药液3；

（4）将药液2、药液3混合，边搅拌边加入药液1及剩余的水至溶液澄清，即可。