CN102526568B - 一种中药复方组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有止咳化痰、宣肺利气、疏表散邪功能的中药组合物及其制备方法。该组合物由百部、紫菀、前胡、桔梗、僵蚕、蝉蜕、麻黄、苦杏仁、芦根、乌梅、炙甘草11味中药组成。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有止咳化痰、宣肺利气、疏表散邪功能的中药组合物及其制备方法。该组合物由百部、紫菀、前胡、桔梗、僵蚕、蝉蜕、麻黄、苦杏仁、芦根、乌梅、炙甘草11味中药组成。
背景技术
咳嗽是病邪侵犯肺系，致令肺气上逆做声或咯吐痰涎的一种病证。从发病学角度，中医将咳嗽分为“内伤”与“外感”两大类型。外感咳嗽起病多急，且有明显的外感诱因，主要表现为咳嗽声重、痰涎粘稠、咽痒呛咳、鼻塞头痛、恶寒发热、苔薄、脉浮等证候。外感咳嗽，前人有伤风、伤寒、伤湿、伤暑、伤燥、伤热之分，但临床以风寒、风热最为常见，其中尤以风邪袭肺为主因。外感咳嗽，随着外邪得以退解，咳嗽多能解除，如若迁延失治，邪伤肺金；或未用疏解而误用寒凉，邪恋于肺；或反复感邪，肺气受损，咳嗽可由外感转为内伤而成经久难治之证。现代临床外感咳嗽则与多种传染性疾病相关，从发病部位上则涉及上呼吸道疾患(如感冒、流感、急性咽喉炎、咽喉结核、白喉、麻疹、支气管结核等)、肺部疾患(各种肺炎、肺脓肿、肺结核等)以及胸外疾患(如胸膜炎、外耳道炎等)。
外感咳嗽为临床常见病、多发病。本病可发生于任何年龄和任何季节，每个人在其一生中会有多次，甚至有持续严重的咳嗽经历。严重的咳嗽不仅影响患者生活质量和社会劳动生产率，同时也为人群中呼吸道疾病的传播增加机会；持续的咳嗽消耗体能、增加腹压、加重心脏负担，对小儿和老年人的健康有极大的危害性。随着现代工业的发展，生态破坏、环境污染日益严重，而现代人快节奏和高强度的工作方式使得机体免疫能力减低，抗生素的大量使用导致新的耐药病原微生物不断出现，人类呼吸道炎症以及感染性疾患将会大大增加，与此密切相关的中医外感咳嗽证也将会明显增多。因此，随着社会的发展与人类健康的需要，迫切的需要一种能有效治疗各种因素导致的外感咳嗽，且没有其他副作用的良方妙药。
美国全国卫生统计中心的流行病学家在1994年一份关于儿童感冒咳嗽药的研制和使用的调查报告中指出：在医学文献中，关于治疗小儿咳嗽和感冒药药效的研究少得惊人。在我国，中医对咳嗽病证的治疗有着丰富的经验，目前临床上使用的治疗咳嗽的药品绝大多数来自中药。但是，咳嗽作为多种疾病的一个症状的概念正在使中医外感咳嗽从属于外感解表治疗。人们对外感退热的中药、新药的开发则表现出更大的热情。事实上，临床不伴有明显表证的外感咳嗽并不少见，而用解表散邪为主要功效的药方来处理此类外感咳嗽证则常不能获效。
我国已有较多止咳中药(如枇杷止咳糖浆、通宣理肺丸、蛇胆陈皮丸、蛇胆川贝止咳液、枇杷止咳颗粒、桂龙咳喘颗粒等)以及中西药品(甘草合剂、氯化胺止咳糖浆、祛痰净等)，但境外同类药品如佩夫人止咳露、德国联邦小儿止咳露也进入我国，并拥有一定的市场。这里除了商业竞争因素外，也反映了临床对止咳药新品种的需求仍在不断增加。来自临床止咳药使用的调查表明，在现有止咳药品中，有的组方用药寒热偏颇，临床适用性较差；有的剂型不理想，小儿服用不方便；有的作用单一，疗效不很确切；进口药品都有一定副作用，并且价格特别昂贵，一般患者难以接受。从现代医药的角度看，临床使用上需要一种能有效治疗外感咳嗽的药物，该药物应该疗效确切，具有包括镇咳祛痰、抗病原微生物、抗炎、退热等多方面的药效，副作用少或基本没有副作用，且老少皆宜。
发明内容
发明目的本发明要解决的技术问题是为患者提供一种能有效治疗外感咳嗽，具有止咳化痰、宣肺利气、疏表散邪功能，适用范围包括老年、成年人、儿童和幼儿的中药组合物。
技术方案
一种中药组合物，由由百部2～3.5份、紫菀1.5～3份、前胡1.5～3份、桔梗1.5～3份、僵蚕1.0～2.5份、蝉蜕0.8～2份、麻黄0.8～2份、苦杏仁1.0～2.5份、乌梅0.8～2份、芦根1.5～3份、甘草0.8～2份制成。
本发明组合物优选的技术方案是，由百部2.66份、紫菀2份、前胡2份、桔梗2份、僵蚕1.5份、蝉蜕1份、麻黄1份、苦杏仁1.5份、乌梅1份、芦根2份、甘草1份制成。
本发明组合物的中百部和紫菀为君药，前胡、桔梗、僵蚕、蝉蜕为臣药，麻黄、苦杏仁、乌梅、芦根为佐药，甘草为使药，经加工提制而成。
本发明优选的技术方案是组合物中的组份之一紫菀蜜炙后使用。
本发明优选的技术方案是组合物中的组份之一僵蚕是麸炒后使用。
本发明优选的技术方案是组合物中的组份之一苦杏仁炒后使用。
本发明优选的技术方案是：
百部332g，紫菀(蜜炙)250g，前胡250g，桔梗250g，僵蚕(麸炒)187g，蝉蜕125g，麻黄125g，苦杏仁(炒)187g，芦根250g，乌梅125g，炙甘草125g。
本发明组合物可以制成颗粒剂、汤剂或膏剂。
本发明组合物颗粒剂的制备方法是：
第一步将处方中的百部、前胡、麻黄、苦杏仁(炒)加70％乙醇回流三次，第一次加入8倍量70％乙醇，回流2小时。第二次加入5倍量70％乙醇，回流1小时，第三次加入5倍量70％乙醇，回流0.5小时。合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.25(50℃)的稠膏。
本步骤提取液浓缩优选的技术方案是温度50～65℃、蒸汽压力≤0.1Mpa、真空度≤0.086Mpa。
第二步将处方中的紫菀(蜜炙)、桔梗、僵蚕(麸炒)、蝉蜕、芦根、乌梅、炙甘草加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮1小时，第二次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至稠膏。
本步骤提取液浓缩优选的技术方案是温度55～70℃、蒸汽压力≤0.1Mpa、真空度≤0.086Mpa。
第三步合并两种浓缩液，进一步浓缩至相对密度为1.2(50℃)，加入适量糊精，制粒，颗粒65℃以下干燥，制成1000g。
第四步分装。每包含颗粒4克。
本发明颗粒剂制备方法中，第三步颗粒制备优选的技术方案是减压干燥制粒。
本发明颗粒剂制备方法中，第三步颗粒制备优选的技术方案是流化制粒。
本发明颗粒剂制备方法中，第三步颗粒制备优选的技术方案是喷雾干燥法制粒。
有益效果
本发明组合物具有止咳化痰，宣肺利气，疏表散邪之功效，用于风邪犯肺咳嗽证，见咳嗽咽痒，咯痰不爽，胸膈满闷，或微有恶寒发热，舌苔薄，脉浮或浮而滑数等症。用于感冒，流行性感冒，支气管炎，百日咳，支气管炎以及慢性支气管炎急性发作病证。
用法用量为：口服，开水冲服，成年人一次4克～12克，一日3次，儿童酌减。
实施例1
处方：百部332g，紫菀(蜜炙)250g，前胡250g，桔梗250g，僵蚕(麸炒)187g，蝉蜕125g，麻黄125g，苦杏仁(炒)187g，芦根250g，乌梅125g，炙甘草125g。
制备步骤：
第一步百部、前胡、麻黄、苦杏仁(炒)加70％乙醇回流三次，第一次加入8倍量70％乙醇，回流2小时。第二次加入5倍量70％乙醇，回流1小时，第三次加入5倍量70％乙醇，回流0.5小时。合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.25(50℃)的稠膏。
第二步紫菀(蜜炙)、桔梗、僵蚕(麸炒)、蝉蜕、芦根、乌梅、炙甘草加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮1小时，第二次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.05(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至稠膏。
第三步合并两种浓缩液，进一步浓缩至相对密度为1.2(50℃)，加入适量糊精，流化喷雾制粒，颗粒65℃以下干燥，制成1000g。
FL-120流化床制粒机，进风温度为55～80℃，物料温度为40～66℃，喷雾压力为1.20～1.40Mpa。
第四步分装。每包含颗粒6克。
实施例2
处方：百部380g，紫菀(蜜炙)238g，前胡238g，桔梗242g，僵蚕(麸炒)178g，蝉蜕128g，麻黄128g，苦杏仁(炒)178g，芦根238g，乌梅128g，炙甘草128g。
按实施例1的制备方法制备组合物，不同的是本实施例第三步的制粒方法为喷雾制粒。物料温度控制在40～66℃。
实施例3
处方：百部200g，紫菀(蜜炙)300g，前胡300g，桔梗300g，僵蚕(麸炒)200g，蝉蜕100g，麻黄100g，苦杏仁(炒)250g，芦根300g，乌梅100g，炙甘草100g。
按实施例1的制备方法制备组合物，不同的是本实施例第三步的制粒方法为减压干燥制粒。真空度≤0.086Mpa，温度55～70℃。
根据《中药新药研究指南》中关于药效学研究的基本要求，参照“治疗外感热证中药”、“治疗慢性支气管炎中药”和《西药新药药效学研究指南》中“镇咳药”和“祛痰药”中规定的有关内容，对本发明组合物的药效进行了以下几个方面的研究。
试验例1本发明组合物止咳作用的试验
1.材料
1.1动物：昆明种小鼠，雄性，体重20±2g。豚鼠，雌、雄兼用，体重180g±3.4g。动物购入至少适应环境5天后才进行实验。
1.2药物：本发明组合物实施例1、实施例2、实施例3药粉。用80℃开水冲配备用。
2.方法与结果
2.1小鼠二氧化硫引咳试验[1]：动物随机分组，每组11只。本发明组合物药粉各两个剂量组分别为4g/kg和8g/kg。对照组(自来水)。各组小鼠给以等容积(20ml/kg)灌胃。2小时后将小鼠置于一个1000ml的钟罩内，通入二氧化硫(二氧化硫制备：取40g亚硫酸钠放入抽滤瓶中，分液漏斗内装浓硫酸50ml，并慢慢滴入抽滤瓶中，产生的二氧化硫通过抽滤瓶的抽气口储于球胆内)20ml，刺激1分钟后取出，记录吸入二氧化硫后3分钟内各组小鼠的咳嗽次数。结果表明，本发明组合物对二氧化硫引起的小鼠咳嗽均有一定的镇咳作用。结果见表1。
表1.本发明组合物对二氧化硫引起小鼠咳嗽的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 咳嗽次数/只 |
| 对照 | - | 11 | 57.25±21.64 |
| 本发明实施例1组合物 | 8 | 11 | 23.45±14.29 |
| 本发明实施例1组合物 | 4 | 11 | 30.91±20.56 |
| 本发明实施例2组合物 | 8 | 11 | 22.38±13.98 |
| 本发明实施例2组合物 | 4 | 11 | 29.86±19.09 |
| 本发明实施例3组合物 | 8 | 11 | 25.26±15.32 |
| 本发明实施例3组合物 | 4 | 11 | 31.63±18.06 |
2.2小鼠氨水引咳试验[2]：小鼠分组和灌胃同上。灌胃后2小时将小鼠置入一倒扣的1000mi烧杯内，用棉球吸取浓氨水0.25ml迅速放入杯内。观察并记录放入棉球后5分钟内各组小鼠的咳嗽次数。
表2.本发明组合物对氨水引起小鼠咳嗽的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 咳嗽次数/只 |
| 对照 | - | 13 | 40.69±14.78 |
| 本发明组合物 | 8 | 13 | 19.00±13.94 |
| 本发明组合物 | 4 | 13 | 24.23±12.91 |
| 本发明实施例2组合物 | 8 | 13 | 17.83±12.34 |
| 本发明实施例2组合物 | 4 | 13 | 23.61±11.06 |
| 本发明实施例3组合物 | 8 | 13 | 19.66±14.08 |
| 本发明实施例3组合物 | 4 | 13 | 24.86±13.02 |
结果发现，本发明组合物止咳作用显著，各实施例两个剂量的止咳作用呈明显的量效关系。结果见表2。
试验例2本发明组合物颗粒祛痰作用的试验
1.材料
1.1动物：昆明种小鼠，雄性，体重20±2g。
1.2药物：本发明组合物实施例1、实施例2、实施例3药粉。用80℃开水冲配备用。
2.方法与结果
动物随机分组，每组13～14只。本发明组合物各实施例药粉4g/kg和8g/kg组；对照组灌胃自来水20ml/kg。小鼠分别于灌胃给药后1、2和4小时腹腔注射0.6％酚红0.3ml/10g，30分钟后脱颈椎处死，用0.5％NaHCO3溶液0.8ml冲洗气管，共3次。冲洗液于室温放置24小时后，离心，取上清液，于721分光光度计546nm处读取OD值。通过标准曲线求气管分泌物中酚红排出量，以μg％表示。结果见表3。
表3.本发明组合物对小鼠气管酚红排出量的影响
结果表明，本发明组合物各个剂量均能显著促进小鼠气管酚红排出而有祛痰作用，且表现较好的量效和时效关系。
试验例3本发明组合物颗粒抗炎作用的试验
1.材料
1.1动物：Wistar大鼠，体重190±12g。动物购入至少适应环境5天后方进行试验。
1.2药物：本发明组合物实施例1药粉；角叉菜胶，由辽宁省药物研究所提供。本发明组合物药粉用80℃开水冲配。
2.方法和结果
2.11％角叉菜胶致炎试验：动物随机分成4组，每组10只：本发明组合物实施例3药粉1.5g/kg、3g/kg和6g/kg组；对照组(用自来水10g/kg灌胃)。各组大鼠每天给药1次，连续5天，末次灌胃后1小时足跖注射1％角叉菜胶0.1ml。本发明组合物各组鼠在注射角叉菜胶后5和24小时各给药1次。大鼠分别于液射角叉菜胶后0、2、5、7、12、24、48小时测踝关节周长。结果见表4。
表4.本发明组合物对大鼠足趾注射1％角叉菜胶致肿胀作用的影响
续表4.本发明组合物对大鼠足趾注射1％角叉菜胶致肿胀作用的影响
结果发现，大鼠注射1％角叉菜胶后1小时足趾开始肿胀，并于7～12小时达高峰，持续48小时以上。本发明组合物大剂量组在注射角叉菜胶后的12～24小时内踝关节肿胀明显减轻(P＜0.05)。
2.20.2％角叉菜致炎试验：动物、分组与方法同上。大鼠足跖注射0.2％角叉菜胶0.1ml。结果发现，注射0.2％角又菜胶后2小时大鼠足踝关节肿胀达高峰，并持续48小时以上。本发明组合物大、中、小三个剂量均有不同程度对抗0.2％角叉菜胶对大鼠踝关节的致肿胀作用，且在注射角叉菜胶后2小时的作用最为显著，其对抗作用能维持达24小时。结果见表5。
表5本发明组合物对大鼠足跖注射0.2％角叉菜胶引起肿胀作用的影响
续表5本发明组合物对大鼠足跖注射0.2％角叉菜胶引起肿胀作用的影响
2.3棉球致大鼠肉芽肿试验[7]：取大鼠乙醚浅麻醉，下腹部切口，将15mg棉球经高压灭菌后，每个棉球加入氨苄青霉素1mg，50℃烘干，植于双侧腹股沟下。术后大鼠随机分成3组：本发明组合物2g/kg和4g/kg组；对照组(用自来水10ml/kg灌胃)。大鼠于术后6小时开始给药，每天1次，连续7天。末次给药后24h大鼠脱颈椎处死，除去脂肪组织，取出棉球肉芽肿、胸腺和肾上腺，称胸腺和肾上腺重量，棉球肉芽肿置60℃烘烤12小时称重，计算肉芽肿干重(烘烤后的重量-原棉球重量÷体重)和胸腺以及肾上腺指数(脏器重÷体重×100％)；均以mg/100g体重表示。结果表明，本发明组合物4g/kg对棉球肉芽肿生成有非常显著的抑制作用，同时能减轻胸腺和肾上腺重量。本发明组合物小剂量对棉球肉芽肿增生仅有抑制作用趋势。结果见表6。
表6本发明组合物对棉球大鼠肉芽肿形成作用的影响
试验小结
止咳化痰是本发明组合物颗粒的主要功能之一，为证实本发明组合物此功效，本试验观察了本发明组合物对化学引咳动物的镇咳作用和对小鼠气管酚红排出量的作用。为全面了解和确认本发明组合物的止咳化痰作用，试验中分别观察了本发明组合物对小鼠氨水、小鼠二氧化硫两个引咳模型的作用以及本发明组合物给药后不同时间对小鼠气管酚红排出量的影响。试验发现，本发明组合物对二氧化硫和氨水引起的小鼠咳嗽具有显著抑制作用；本发明组合物能显著促进小鼠气管酚红排出量。因此认为本发明组合物具有止咳化痰作用。
本发明组合物对注射1％角叉菜胶引起的大鼠脚趾肿胀有不同程度的抑制作用，其中大剂量(6g/kg)有显著抑制作用；大、中、小不同剂量(6g/kg、3g/kg、1.5g/kg)对注射0.2％角叉菜胶引起的小鼠脚趾肿胀均有显著的抑制作用；本发明组合物对大鼠棉球肉芽肿生成有不同程度抑制作用，其中4g/kg剂量有显著抑制作用，表明本发明组合物有一定抗炎作用。
结论
本发明组合物颗粒有良好的镇咳祛痰作用，且有一定的抗炎作用。
试验例4本发明组合物颗粒抗菌作用的研究
通过体外抑菌试验和感染动物实验性治疗，观察本发明组合物颗粒的抗菌作用。
1.材料
1.1菌种：金黄色葡萄球菌(26001和26112)、表皮葡萄球菌(本室保存菌种)、甲型溶血性链球菌(32209)、乙型溶血性链球菌(32172)、肺炎球菌(31002)，均由中国药品生物制品检定所提供。
1.2培养基：营养肉汤，北京海淀区微生物培养基制品厂，按常规制成2％营养琼脂培养基；加入10％脱纤维羊血制成血琼脂培养基；0.5％葡萄糖肉汤，中国药品生物制品检定所，加入5％小牛血清和适量溴甲酚紫指示剂制成5％小牛血清葡萄糖血汤。
1.3动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重17～21g。
1.4药物：本发明组合物实施例1药粉，用营养肉汤配制成适当浓度，8磅高压灭菌后供体外实验用，体内实验用，温开水溶解后备用；注射用青霉素钠盐。
2.方法和结果
2.1体外杀菌试验
2.1.1杯碟法[9]：甲型链球菌、乙型链球菌及肺炎球菌18小时血清肉汤培养物、金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌8小时培养物，均用肉汤培养基稀释成10-3菌液。取各菌液0.1ml，分别做均匀密集划线接种，放置牛津小钢杯，各杯中分别加入不同浓度的本发明组合物药液(0.7g/ml、0.5g/ml、0.4g/ml、0.3g/ml、0.2g/ml)0.1ml。同时设青霉素(1.5u/ml)和生理盐水对照。37℃培养18～24小时，测抑菌圈直径(mm)，以重复孔均值表示。结果发现，试验用各菌对青霉素高度敏感，本发明组合物在0.3g/ml以上浓度对金黄色葡萄球菌均有杀菌作用；在0.2g/ml以上浓度对表皮葡萄球菌和乙型链球菌有抑菌作用；＞0.1g/ml以上浓度对甲型链球菌和肺炎双球菌亦有抑菌作用。结果见表7。
表7本发明组合物杯蝶法抑菌试验结果(抑菌直径mm，)
2.1.2试管杀菌法[10]：本发明组合物药液在灭菌小试管内，作倍比稀释，浓度从0.4g/ml至0.003125g/ml(共8管)，各管加入与杯蝶法相同浓度的菌液(10-3)0.005ml，37℃18小时后观察各试验管指示剂的颜色和透明度，将透明管的药物最高稀释者转种于琼脂干板，培养18小时后，观察有无菌落出现，以无菌落出现的最高药物稀释度为该药的最小杀菌浓度(M血r/lalBacter汕dai Conccntration，MBC)。每试验菌同时做二平行试验，以均值表示。结果发现，青霉素对试验各菌种的MBC在0.012～0.047u/ml，对肺炎球菌MBC为0.012u/ml。本发明组合物对试验用各菌种的MBC几乎均为0.05g/ml。结果见表8。
表8.本发明组合物液体试管法抑菌试验结果
注：表中“一”示无菌生长，“+”示有菌生长。
2.2体内抗菌试验[11]
动物随机分成3组，每组22只：本发明组合物实施例1产品1.5g/kg和3.0g/kg组；对照组。本发明组合物二个剂量组小鼠按每次0.15ml/只灌胃给药，对照组给等体积的温开水灌胃。每日二次，分上下午各一次。连续给药5天，共10次。取普通肉汤培养基培养18小时的金黄色葡萄球菌菌液，3000转/分离心10分钟，细菌沉淀物用无菌生理盐水配成细菌悬液，用721分光光度计，于波长640nm处，调细菌悬液浓度至透光率为16～17％。以此浓度细菌液，按0.5ml/只，腹腔注入感染已用药5日的小鼠。于感染后12、14、36和48小时观察记录小鼠死亡数，计算48小时内各组死亡百分率。试验重复一次。结果发现，本发明组合物3g/kg连续用药5天后能显著降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率；本发明组合物小剂量对感染小鼠无明显保护作用。结果见表9。
表9本发明组合物对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡的保护作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 死亡数(只) | 死亡率(％) |
| 对照 | 44 | 29 | 65.9 | |
| 本发明组合物 | 3 | 44 | 19 | 43.2* |
| 本发明组合物 | 1.5 | 44 | 25 | 56.9 |
小结
本发明组合物颗粒所主风邪犯肺咳嗽证多涉及呼吸道感染性疾病，本试验设计了本发明组合物颗粒对呼吸道感染常见致病细菌的体外杀菌和体内抗感染保护作用二方面观察，以证实该药的抗菌作用。实验结果表明，本发明组合物在体外对常见的呼吸道致病菌有较好的杀菌作用，其最小杀菌浓度为50mg/ml；体内试验结果亦表明本发明组合物大剂量能显著降低金黄色葡萄球菌感染引起的小鼠死亡率，而具有抗感染作用，且二个剂量抗菌作用呈良好的量效关系。
体外试验采用杯蝶法和液体试管法二种方法，所得试验结果一致。在体内试验中，LD80～LD90的试验重现有一定困难，由于动物个体差异以及细菌毒力的变化，虽然采用光密度值调节细菌浓度，但预试中所用的LD80细菌量在先后二次正式试验中均未能达到80％的死亡率。鉴于每批试验中条件相同，阳性对照药青霉素抗感染作用重复性好，本发明组合物二个剂量抗感染作用亦显示出一定程度上的量效关系，且全部数据均经统计学处理，故所得结论是可信的。
结论
本发明组合物对常见呼吸道感染细菌有较好的杀菌作用。
试验例5本发明组合物颗粒抗病毒作用的研究
通过对小鼠受染病毒后的死亡率和流感病毒性肺炎的体内抗病毒实验，观察本发明组合物颗粒的抗病毒作用。
1.本发明组合物颗粒体内抗流感病毒作用
1.1材料
1.1.1动物：瑞士种小鼠，雌雄各半，体重16-17g。
1.1.2病毒：将病毒株A/PR/8/34(H，N1)用9～10日龄鸡胚尿囊腔接种传代，新鲜收获含病毒的尿囊液，HA滴度≥640，细菌培养阴性，中国预防医学科学院病毒所流感室提供。
1.1.3药物：本发明组合物实施例1药粉，以生理盐水溶解稀释至所需浓度。
5％鸡红细胞悬液，自制。
1.2方法和结果
1.2.1对流感病毒感染小鼠死亡的保护作用[12]：小鼠按体重随机分成5组：本发明组合物1.5g/kg和3.0g/kg组；病毒对照组和正常对照组。各组小鼠予以灌胃给药，0.3ml/只/次，每天上下午各一次，病毒对照和正常对照组灌以等容积生理盐水。第3次灌胃后2小时，各组小鼠于乙醚浅麻醉下，以10-3～10-4病毒液滴鼻感染，每鼠0.06ml(20％LD50攻击量)，正常对照组在同一条件下，用生理盐水代替病毒液滴鼻。感染后继续给药四天，共给药6天共12次。观察动物感染后的发病症状，记录感染后15天内的死亡数。结果发现，本发明组合物3g/kg均能显著降低流感病毒感染小鼠的死亡率；本发明组合物1.5g/kg对感染小鼠的死亡亦有一定的保护作用。结果见表10。
表10本发明组合物对流感病毒感染小鼠死亡的保护作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 死亡数(只) | 死亡率(％) |
| 正常对照 | 24 | 0 | 0.00 | |
| 病毒对照 | 24 | 22 | 91.67 | |
| 本发明组合物 | 3 | 24 | 15 | 62.50* |
| 本发明组合物 | 1.5 | 24 | 18 | 75.00 |
1.2.2对小鼠流感病毒性肺炎的保护作用[13]：动物分组、药物剂量、给药方法、病毒感染量等均同上。感染后继续给药3天，共给药5天10次。最后一次给药后小鼠禁食12小时，称重，摘眼球放血后脱颈椎处死，解剖，肉眼观察肺部病变，取全肺称重。计算各鼠肺指数值CB市重(g)/体重(g)×100]，和肺指数抑制率(病毒对照组肺指数均值-药物治疗组肺指数均值÷病毒对照组肺指数均值×100％)，肺指数值大，表示肺重量大，肺病变程度严重。结果发现，本发明组合物3g/kg剂量组小鼠肺指数值显著低于对照组，本发明组合物1.5g/kg组小鼠肺指数仅有减低趋势。结果见表11。
表11本发明组合物对流感病毒感染的小鼠肺指数的影响
1.2.3对小鼠肺流感病毒增殖的影响[14]：动物分组、药物剂量、给药方法、病毒感染量同上。感染病毒后72小时脱颈椎处死小鼠，每批试验随机于每组中抽取4只鼠，解剖取肺，组织匀浆器研磨，生理盐水制成10％的肺组织悬液，1500转/分离心10分钟后，取上清液，然后开始进行倍比稀释，按0.2ml/孔滴于滴定板上后，每孔加入0.2ml 1％鸡红细胞悬液，混匀，置室温<20℃±2℃)30分钟后观察并记录盘凝，漓度。么红铝镀凝集(++)时浓度为终点，并以悬液稀释倍数表示其滴度，原始数据经常用对数转换，以几何平均滴度和几何平均滴度标准误表示，作组间T检验。结果发现，本发明组合物(3g/kg)组鼠肺病毒血凝滴度较病毒对照组低，差异非常显著(P＜0.01)；本发明组合物(1.5g/kg)组仅呈降低趋势。表明大剂量本发明组合物能显著抑制流感病毒在肺内的增殖。结果见表12。
表12本发明组合物对流感病毒性肺炎小鼠肺组织悬液血凝滴度的影响
2.本发明组合物颗粒体外抗流感病毒作用
2.1材料
2.1.2病毒：甲型流感病毒A/PR/8/34毒株；乙型流感病毒B/京防/94/47毒株，均为近期收获的新鲜病毒。分装后，置于40℃保存待用。
细胞：MDCK细胞，中国流感中心提供。
维持液：199培养液加终浓度为1％的PS、谷氨酰胺、Na2CO3和终浓度为1000mg/L的胰酶。
2.1.3药物：本发明组合物实施例1药粉，同上。用去离子水配成0.25g/ml，煮沸灭菌，经细菌培养证实为阴性后，置4℃待用，用时按1∶100稀释(无细胞毒浓度)。
2.2方法和结果
取生长成片的MDCK细胞经Hank’s液洗涤2次后，将对数比例稀释的10-1～10按不同浓度病毒鸡胚尿囊液分别接种于细胞，每管0.5ml。实验分成本发明组合物组、病毒对照组、正常对照组、本发明组合物对照组，各组依次分别加入0.5ml的本发明组合物(0.25％)、维持液、本发明组合物(0.25％)、维持液，后两组不接种病毒，加入0.5ml维持液。每组3管。35℃孵育72h后显微镜观察细胞病变(CPF)、测定培养液血凝滴度(HA)和红细胞吸附滴度(HD)，以各组均值的对数表示。由表20-17可看出，本发明组合物最大无细胞毒浓度对体外培养的甲型和乙型流感病毒的CPE、HA、HD无明显影响，阳性对照药病毒唑能明显降低其CPE、HA、HD，显示出抑制作用。结果见表13。
表13本发明组合物对体外培养的流感病毒的影响(logX)
表中括号内数系与病毒对照组相差对数，以差数对数≥2为有抑制作用。
表中未列出组均为阴性。
小结
以10～100LD50攻击量的流感病毒肺适应株感染小鼠可引起90％以上小鼠死亡，在预试和先后二批正式试验中均得到证实。试验中观察到感染组鼠于感染后第4天后即表现出活动减少，消瘦、毛松和不同程度的呼吸水泡音，感染后第7～8天开始发生死亡，一直持续到感染后第二周。本发明组合物于感染前一天开始给药，连续给药6天能显著降低病毒感染小鼠死亡率，表明本发明组合物对病毒致死具有保护作用。本发明组合物小剂量(1.5g/kg)亦具有相同的作用。本发明组合物(3g/kg)能显著抑制病毒肺炎鼠肺中病毒抗原滴度而有抑制肺内病毒增殖的作用。体外细胞培养甲型和乙型流感病毒中的细胞病变、培养液血凝滴度以及红细胞吸附滴度的观测结果均未能显示本发明组合物有直接抑制病毒作用。
结论
本发明组合物对病毒致死小鼠具有显著保护作用；能减低流感病毒感染小鼠的肺指数；能显著降低受染小鼠肺组织病毒血凝滴度。本发明组合物有抗病毒的作用。
试验例6本发明组合物颗粒对免疫功能影响的研究
观察本发明组合物对机体免疫功能的作用。
1.材料
1.1动物：昆明种小鼠，雄性，体重20±2g。
1.2药物：本发明组合物实施例1药粉。
1.3试剂与仪器：二硝基氟苯(DNFB)，美国Aldrich化学公司产品；5％绵羊红细胞脱纤维血球悬液门，20补体，5％鸡红细胞悬液；721分光光度计，上海第三分析仪器厂生产。
2.方法与结果
2.1本发明组合物对免疫小鼠血清溶血素的影响：小鼠随机分为3组：本发明组合物二个剂量组(5g/kg/d和3g/kg/d)；对照组(水)。以上4组均以总容量0.3ml/只/日灌胃，连续6天。各组于给药后的第二天，以5％绵羊红细胞悬液0.2ml腹腔注入，免疫一次。于给药第七天摘眼球放血，分离血清，测定血清溶血素水平。L∶200稀释血清0.5ml，5％绵羊红细胞0.5ml及1∶20补体0.5ml先后加入试管中，37℃水浴30分钟，2000转/分离心10分钟，取上清液0.6ml加入无色孔雀绿显色液1.5ml，室温20分钟后，以721分光光度计于680nm处测OD值，将试验各管OD值减去无血清对照管OD值，以均值和标准差表示。结果发现，本发明组合物有抑制小鼠抗羊红细胞抗体生成作用，其抑制强度随用药量增大而加强。结果见表14。
表14本发明组合物对免疫小鼠血清溶血素的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | OD值 |
| 正常对照 | 14 | 0.3885±0.0234 | |
| 本发明组合物 | 3 | 14 | 0.3560±0.0136 |
| 本发明组合物 | 1.5 | 14 | 0.3750±0.0204 |
2.2本发明组合物对小鼠迟发型变态反应的影响：动物分组及给药方式如上。于给药第一天的同时用1％DNFB100，ul/只涂于已剪毛的腹部皮肤致敏，第六天用1％DNFB 5μl/只涂于鼠右耳发敏，24小时后处死小鼠，以直径4.14mm的打孔器取双耳样品，分别称重，计算右耳的肿胀度和肿胀率。结果表明，本发明组合物二个剂量均能显著增强小鼠对DNFB所致的迟发型变态反应。结果见表15。
表15本发明组合物对DNFB致小鼠迟发超敏反应的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 肿胀度(10-4g) | 肿胀率(％) |
| 对照 | 12 | 9.42±3.87 | 11.4 | |
| 本发明组合物 | 3 | 11 | 15.21±8.30 | 42.8 |
| 本发明组合物 | 1.5 | 13 | 10.92±6.58 | 33.8 |
讨论
迟发型变态反应主要反映TD细胞的功能，在病毒感染中，被病毒等抗原刺激致敏钓。细胞通过释放多种淋巴圆乎发挥其重要钠抗病毒作吊，试验证明本发明组合物能非常显著地促进迟发型变态反应，有增强机体T。细胞功能的作用，这对于因病毒所致的呼吸道感染疾病的治疗具有重要意义。
本发明组合物对免疫小鼠血清溶血素的影响试验表明本发明组合物能抑制IgM抗体的生成。
本发明组合物能显著增强TD功能，同时又抑制IgM抗体的生成。反映了本发明组合物对机体的免疫功能的影响比较复杂。已知TD细胞功能与T细胞亚群中TH细胞功能密切相关，而TH细胞对体液免疫过程中B细胞的活化有诱导促进作用。据此推测，本发明组合物抑制抗体生成可能主要作用于B细胞分化为浆细胞或浆细胞分泌抗体阶段。
本发明组合物此作用对某些由抗原抗体复合物继发引起的变态反应性呼吸道疾病的控制是有益的。
Claims (10)
1.一种治疗外感咳嗽的中药组合物，由百部2～3.5份、紫菀1.5～3份、前胡1.5～3份、桔梗1.5～3份、僵蚕1.0～2.5份、蝉蜕0.8～2份、麻黄0.8～2份、苦杏仁1.0～2.5份、乌梅0.8～2份、芦根1.5～3份、甘草0.8～2份制成。
2.权利要求1所述组合物，其特征是由百部2.66份、紫菀2份、前胡2份、桔梗2份、僵蚕1.5份、蝉蜕1份、麻黄1份、苦杏仁1.5份、乌梅1份、芦根2份、甘草1份制成。
3.权利要求1所述组合物，其特征是紫菀为蜜炙紫菀。
4.权利要求1所述组合物，其特征是僵蚕为麸炒僵蚕。
5.权利要求1所述组合物，其特征是苦杏仁为炒后的苦杏仁。
6.权利要求1所述组合物，其特征是由百部332g，蜜炙紫菀250g，前胡250g，桔梗250g，麸炒僵蚕187g，蝉蜕125g，麻黄125g，炒苦杏仁187g，芦根250g，乌梅125g，炙甘草125g制成。
7.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征为：
第一步百部、前胡、麻黄、炒苦杏仁加70％乙醇回流三次，第一次加入8倍量70％乙醇，回流2小时，第二次加入5倍量70％乙醇，回流1小时，第三次加入5倍量70％乙醇，回流0.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.15～1.25的稠膏；
第二步紫蜜炙菀、桔梗、麸炒僵蚕、蝉蜕、芦根、乌梅、炙甘草加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮1小时，第二次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至50℃相对密度为1.03～1.05的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至稠膏；
第三步合并两种浓缩液，进一步浓缩至50℃相对密度为1.2，加入适量糊精，制粒，颗粒65℃以下干燥，制成1000g；
第四步分装。
8.权利要求7所述制备方法，其特征是第三步颗粒制备为减压干燥法制粒。
9.权利要求7所述制备方法，其特征是第三步颗粒制备为流化制粒。
10.权利要求7所述制备方法，其特征是第三步颗粒制备为喷雾干燥法制粒。
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