CN103006699A

CN103006699A - 具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物

Info

Publication number: CN103006699A
Application number: CN2012100203736A
Authority: CN
Inventors: 文爱东; 郭超; 关月; 朱艳荣; 刘渝
Original assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Current assignee: Fourth Military Medical University FMMU
Priority date: 2012-01-29
Filing date: 2012-01-29
Publication date: 2013-04-03

Abstract

本发明公开了一种具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，包括医药学上可接受的载体、银粉和选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因的镇痛药物，其中，银粉与镇痛药物的重量比是1：1～1：20。本发明透皮吸收良好，具有广谱的杀菌效果和无耐药性特点，能减少临床上用药次数，方便病人用药。

Description

具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物

技术领域

本发明涉及一类具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物与其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

创面疼痛是烧伤病人最痛苦和最常见的临床症状。病人在换药时会产生明显的疼痛，这种疼痛强度有时可以达到最高极限。剧烈的疼痛不但加重病人的恐惧感，而且还容易诱发病人的精神症状。统计显示，Ⅱ°烧伤占烧伤患者80％以上，而浅Ⅱ°烧伤由于神经末梢暴露于刺激之下，创面会产生剧烈疼痛；同时，在治疗烧伤时为了防止感染，医生常常开具抗生素药物一起使用，这不仅增加了病人的诊疗费用，也增加了抗生素滥用的风险。如果能够制备得到兼具镇痛与抑菌功效的药物显然会给医生和患者带来很大方便。目前，临床广泛使用的烧伤外用药如磺胺嘧啶银、聚维酮碘软膏很难兼具镇痛与抑菌的双重功效，因此，开发一类兼具镇痛、抑菌双效药物显得非常重要。

局部麻醉药物如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因，外用具有镇痛、止痒作用，这些局部麻醉药物透皮吸收良好，临床上可应用于小面积的轻度烧伤和浅Ⅱ°烧伤。

纳米银粉可直接进入菌体与氧代谢酶结合，具有使菌体窒息而死的独特作用机制，能杀死与其接触的大多数细菌、真菌、霉菌、孢子等微生物。经中国八大权威机构研究发现：其对耐药病原菌如耐药大肠杆菌、耐药金葡萄球菌、耐药绿脓杆菌、化脓链球菌、耐药肠球菌，厌氧菌等有全面的抗菌活性；对烧烫伤及创伤表面常见的细菌如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌及其它G⁺、G^-致病菌都有杀菌作用。此外纳米银粉具有超强的渗透性，可迅速渗入皮下杀菌，其杀菌作用比抗菌素更强，因此，无法生产耐药性的下一代，能有效避免因耐药性而导致反复发作久治不愈。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有广谱杀菌效果、无耐药性，并且透皮吸收良好具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物。

本发明实现过程如下：

一种具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，包括医药学上可接受的载体、银粉和选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因的镇痛药物，其中，银粉与镇痛药物的重量比是1：1～1：20，优选重量比是1：3～1：6。

上述比例范围是基于研究前的预实验和药效学实验结果得出的，例如利多卡因所占比例超出（或小于范围），可能导致镇痛作用过强而产生不良反应（或不能起到镇痛作用）。

本发明银粉和选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因的镇痛药物占组合物总重量的4%～20%。

上述银粉为20～60nm；镇痛药物最好为利多卡因，其中银粉与利多卡因质量比为1：3～1：6。

所述复方药物为软膏剂、膜剂、散剂、乳剂、溶液剂或喷雾剂，最好为软膏剂。

在一种优选的复方药物中，利多卡因20～40份，纳米银粉4～7份，聚乙二醇4000 300～500份，吐温0.5～1份，甘油15～20份，水400～700份。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。本发明可以制成外用常规剂型，如膏剂、膜剂、散剂、乳剂，也可以是液体形式的溶液剂、喷雾剂等；其剂型中可含有润湿剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂等，如凡士林、硅酮、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇、纤维素钠、甘油、吐温、硬脂醇、氮酮、卡波姆、琼脂、淀粉、糊精。

本发明的复方药物具有以下优点：透皮吸收良好，减少了临床上用药次数，降低了病人治疗费用、方便了病人用药，还能减少单药的不良反应并解决了药物自身稳定性等问题。本复方药物广谱的杀菌效果和无耐药性特点，为控制抗生素的滥用以及对强耐药性细菌的防治起到了积极作用，同时该药软膏制剂工艺简单，能完全应用于工业化大生产。

具体实施方式

实施例1 利多卡因银软膏及制备(以1000g计)

利多卡因25g 聚乙二醇(4000) 400g 甘油18ml

银粉(粒径30nm) 5g 吐温-80 1g 纯水余量

制备工艺：

1) 将纳米银粉、吐温-80加至纯水中于50～55℃加热搅拌均匀；

2) 加入利多卡因、聚乙二醇4000、甘油，搅拌使之混合均匀；

3) 保持温度条件不变使用混合机充分混合；

4) 待混合均质完成后，在搅拌条件下冷却，分装即可。

实施例2 丁卡因银软膏及制备(以1000g计)

丁卡因24g 聚乙二醇(4000) 370g 甘油13ml

银粉(粒径30nm) 6g 吐温-80 1g 纯水余量

制备工艺与实施例1相同。

实施例3 丙胺卡因银软膏及制备(以1000g计)

丙胺卡因24g 聚乙二醇(4000) 370g 甘油13ml

银粉(粒径30nm) 4g 吐温-80 0.5g 纯水余量

制备工艺与实施例1相同。

实施例4 苯佐卡因银软膏及制备(以1000g计)

苯佐卡因40g 聚乙二醇(4000) 500g 甘油20ml

银粉(粒径30nm)7g 吐温-80 1g 纯水余量

制备工艺与实施例1相同。

实施例5 利多卡因银软膏的稳定性试验

高温试验：将实施例1制备得到的利多卡因银软膏样品置于密封洁净容器中，60℃条件下放10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较，若供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

高湿试验：将利多卡因银软膏样品置恒湿设备中，于25℃、RH 92.5％±5％条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则应在25℃、RH75％±5％下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不进行此项试验。

强光照射试验：将利多卡因银软膏样品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度为4500 lx ±500 lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察供试品的外观变化。

加速试验

在30±2℃、RH65％±5％条件下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。

实施例6 利多卡因银软膏的药效学实验

1）镇痛实验

材料：昆明小鼠，体重18～22g，由第四军医大学提供；京万红软膏，天津达仁堂京万红药业有限公司提供，利多卡因银软膏为实施例1制备得到；MB-4a数显恒温热板，北京科伟永兴仪器有限公司。

实验方案：采用热板法评价。以用药前2次痛反应时间的平均值为基础痛阈，以基础痛阈在10～30S内的小鼠进行实验。将痛阈合格的雌性小鼠随机分为空白组，利多卡因银软膏低、中、高剂量组，京万红软膏对照组，每组12只。分别于每鼠双足涂上以上药物，每只0.3g，5min后用棉签擦掉药物，并将小鼠置于热板上再次测定其痛阈值，以观察药物对痛阈值得影响。比较给药前后痛阈的变化，按(用药后平均痛阈值-用药前平均痛阈值)/用药前平均痛阈值×100%计算痛阈提高百分率。

所得实验数据均经SPSS13.0统计学数据处理软件进行计算，实验结果用均数±标准差（

±S）表示，组间比较用单因素方差（ANOVA）分析。P﹤0.05为差异有统计学意义。

实验结果显示，利多卡因银软膏中、高剂量组与空白组比较差异有显著性( *P＜0 .05 )，与京万红软膏对照组差异无显著性( *P＞0 .05 )，表明利多卡因银软膏中、高剂量组能明显提高小鼠的痛阈值，延长其痛反应潜伏期，具有良好的止痛作用。

2) 体外抑菌实验（滤纸片法）

滤纸片的制备：将滤纸制成直径 6mm的小圆纸片，热灭菌后备用。将无菌滤纸片分别投入利多卡因银软膏低、中、高剂量组，浸泡 2～4h后平铺在于无菌培养皿中，紫外灯下（灭菌作用）自然风干。

普通营养琼脂培养基的制备：向1000ml纯化水中加入牛肉膏、氯化钠各5g ，蛋白胨10g，琼脂20g；加热煮沸溶解，并补足蒸发掉的水分；趁热用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至7.6，以绒布过滤后，分装250mL三角瓶内，每瓶150mL，加上棉塞进行高压灭菌后备用。使用前将其加热溶解，冷却至约50℃倾注到无菌器皿内，待其凝固。

菌液的培养：取金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的菌落接种在普通肉汤中， 35℃恒温培养18h，用0.85％无菌氯化钠溶液校正菌液浓度为1.5 × 10 CFU/ml（相当于浊度为0.5麦氏比浊标准），该菌液在15min内接种。

抑菌实验：分别取3种菌液各一环，均匀划在普通营养琼脂培养基表面，在室温下干燥 3～5min后，用药物纸片贴于含菌琼脂平板内。纸片应均匀分布，各纸片中心距离≥24mm，纸片距平板内缘应>15mm。平板室温下放置15min后，35℃恒温培养18～24 h，用直尺测量抑菌圈的直径，根据抑菌圈径的大小评判该药物的抑菌作用。

实验结果：利多卡因银软膏低、中、高剂量组对金黄色葡萄球菌的抑菌圈分别为(11.07±0.21)，(14.57±0.62)，(17.83±0.41)mm；对铜绿假单胞菌的抑菌圈分别为(10.21±0.46)，(11.32±0.16)，(13.27±0.06)mm；对大肠埃希菌的抑菌圈分别为( 13.03 ± 0.20)，( 13.78±0.32)，(14.58±0.52)mm。观察标准：抑菌直径<10mm为不敏感，抑菌直径≥10mm为敏感。由此可见利多卡因银软膏对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌的抑菌直径均≥10mm，具有明显抑菌作用。

Claims

1.一种具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于包括医药学上可接受的载体、银粉和选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因的镇痛药物，其中，银粉与镇痛药物的重量比是1：1～1：20。

2.根据权利要求1所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：所述银粉与镇痛药物的重量比是1：3～1：6。

3.根据权利要求1所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：所述银粉为20～60nm。

4.根据权利要求1所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：所述镇痛药物为利多卡因。

5.根据权利要求4所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：银粉与利多卡因质量比为1：3～1：6。

6.根据权利要求1所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：银粉和选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、苯佐卡因的镇痛药物占组合物总重量的4%～20%。

7.根据权利要求1所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：所述复方药物为软膏剂、膜剂、散剂、乳剂、溶液剂或喷雾剂。

8.根据权利要求7所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：所述复方药物为软膏剂。

9.根据权利要求8所述的具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物，其特征在于：复方药物中利多卡因20～40份，纳米银粉4～7份，聚乙二醇4000 300～500份，吐温0.5～1份，甘油15～20份，水400～700份。

10.权利要求1所述复方药物在制备镇痛、抑菌药物中的用途。