CN105854021B - 具有镇痛、抑菌双重效果的外用药物、制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有镇痛、抑菌双重效果的外用药物、制剂及其制备方法：所述药物包括组分A，如磺胺嘧啶银，组分B，如磺胺嘧啶锌，以及镇痛组分，如利多卡因，制剂辅料包括卡波姆、甘油、三乙醇胺以及水。将卡波姆加水溶胀后加入三乙醇胺调节pH得到透明胶体；将分散有组分A、B的甘油加入到透明胶体中，得乳白色胶体；将镇痛组分用水分散溶解后加入乳白色胶体中，然后用水调节含水量并搅拌均匀。本发明提出的药物以及制剂具有镇痛、抑菌双重效果，且能够使创面愈合时间显著缩短，制备方法简便经济，应用前景广阔。

Description

具有镇痛、抑菌双重效果的外用药物、制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有镇痛、抑菌双重效果的复方药物与其凝胶剂制备方法。

背景技术

各种原因引起的撕裂伤、擦伤、烧烫伤等创伤问题发生频率高，皮肤破损易使受伤部位感染，创面神经暴露易产生剧痛，伤痛合伴感染的双重威胁会严重影响患者的身体健康，如果治疗不及时，又常会诱发失眠、植物神经功能紊乱、运动能力受限、慢性痛及抑郁症等，从而将严重影响患者的生命质量。

目前治疗创烧伤的外用药物多为单一功效(抗感染或止痛)的制剂，难以满足创烧伤治疗需求。根据创烧伤的特征及紧急防治的要求，特别是针对烧烧创伤发生发展的相关环节，开发能有效预防和消除创面感染，镇痛作用强而持久、抗炎作用强，并能有效的促进创面愈合的实用、便捷、安全、高效、多效的创伤防治药物已迫在眉睫，已成为当今医药卫生领域亟待解决的突出问题，而及时有效的抗感染和镇痛救治是预防感染和疼痛慢性化的紧急救治措施和重要手段，具有显著的医疗和社会效益。

目前临床上治疗创烧伤的外用药物主要为防止感染、促进创面愈合、加速成痂以及活血化瘀的药物，治疗疼痛采用的西药镇痛药常会因长期应用产生成瘾性、依赖性，并伴有多种副作用带来的一系列问题；而中药镇痛药又大都为复杂复方成分，存在服用量大、物质基础不明确、镇痛效果不显著，起效慢等缺点，使得中药镇痛制剂应用受到限制。当前，还没有既能在创烧伤后迅速缓解创面疼痛，又可降低创面感染的安全、有效、便捷的双效外用制剂。因此十分迫切要求开发一类兼具镇痛、抑菌的双效药物以提高创烧伤患者的救治率。经过大量实验研究发现镇痛成分和抑菌成分两者合用具有协同增强抑菌和镇痛作用，其复方凝胶制剂可作为皮肤浅表性擦伤、撕裂伤、创烧伤第一时间的治疗药物。

酰胺类局部麻醉药物(如利多卡因)具有局部镇痛、止痒作用，透皮吸收良好，临床上可应用于小面积的轻度烧伤和浅Ⅱ°烧伤。利多卡因作用机制：提高神经纤维的兴奋阈(或电剌激阈)，降低兴奋性及动作电位幅度，延长不应期，直至动作电位、兴奋性、传导性、痛觉和感觉全部丧失而产生麻醉作用。

磺胺嘧啶银是一种磺胺类/银盐抗菌药物，具有磺胺嘧啶和银盐的双重作用。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，并且银盐具有收敛作用，可促使创面干燥、结痂及愈合，具有一定的促愈合效果。磺胺嘧啶锌是一种磺胺类/锌盐抗菌药物。磺胺嘧啶锌既可以有效抑菌，同时也可以补充由于烧烫伤而产生的锌损失，进而增强机体创面愈合的能力。起到抗感染和促愈合的双效作用。

凝胶剂是指药物与适宜的辅料制成的均匀或混悬的透明或半透明半固体制剂。凝胶剂可分为全身用和局部用两类；局部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用、口腔用、眼用、阴道用、直肠用凝胶剂等，目前大部分为皮肤用凝胶剂；按基质分为水溶性和油性凝胶剂，在临床上应用较多的是水凝胶为基质的凝胶剂。传统膏剂涂展性、保湿性较差，油腻性大，易污染衣物，不易清洗，患者使用不便。而凝胶剂具有药物容量高、透皮吸收好、涂展性、保湿性好，无油腻感，易清洗，不污染衣物等优点，符合现代人们生活需求。

浅表性皮肤损伤例如擦伤、碰伤、烧伤等是日常生活中常见的损伤，通常会导致出血、疼痛、愈合难、感染等问题。浅表性皮肤损伤中由于神经末梢暴露于刺激之下，创面会产生剧烈疼痛，此外创面出血如不及时处理也为病人的日常活动带来不便。目前治疗浅表性皮肤损伤的外用药物例如磺胺嘧啶银、聚维酮碘软膏、云南白药等均为单一功效(抗感染或止痛)的制剂，难以满足治疗需求。因此十分迫切要求开发一类兼具镇痛、抗感染等多重功效的外用制剂以提高创伤患者的救治率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有镇痛、抑菌双重效果的外用药物、制剂及其制备方法，具有镇痛效果好、抑菌作用强、创面愈合时间短、安全有效、经济方便的优点。

一种具有镇痛、抑菌双重效果的外用药物，包括组分A、组分B以及组分C，所述组分A为纳米银或具有抑菌作用的银盐，组分B为纳米锌或具有抑菌或促愈合作用的锌盐，组分C为镇痛药物，组分C︰组分A︰组分B的质量比为1︰(1～5):(1～100)。

一种具有镇痛、抑菌双重效果的外用制剂，该外用制剂按质量分数包括0.1～2.5％的药物组分A、0.5～17.5％的药物组分B、0.1～20％的药物组分C以及60～80％的辅料，所述药物组分A为纳米银或具有抑菌作用的银盐，药物组分B为纳米锌或具有抑菌或促愈合作用的锌盐，药物组分C为镇痛药物。

所述外用制剂按质量分数包括0.1～2.5％的药物组分A、0.5～17.5％的药物组分B、0.1～20％的药物组分C、1～20％的卡波姆、1～30％的甘油、0.1～3.2％的三乙醇胺、0～10％的聚乙二醇400以及40～80％的水，所述药物组分A为纳米银或具有抑菌作用的银盐，药物组分B为纳米锌或具有抑菌或促愈合作用的锌盐，药物组分C为镇痛药物。

所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971、卡波姆980或卡波姆1342。

所述药物组分C︰药物组分A︰药物组分B的质量比为1︰(1～5):(1～100)，优选为1︰(1～5):(1～10)。

所述银盐选自磺胺嘧啶银、硝酸银、乙酸银、吡哌酸银或诺氟沙星银；所述锌盐选自磺胺嘧啶锌、乙酸锌或氧化锌；所述镇痛药物选自酰胺类局部麻醉药物。

所述药物组分A为磺胺嘧啶银，药物组分B为磺胺嘧啶锌，药物组分C为利多卡因。

上述具有镇痛、抑菌双重效果的外用制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将卡波姆加至水中后于2～6℃自然溶胀，向溶胀后的卡波姆中加入三乙醇胺调节pH为6～8，若所述外用制剂中含有聚乙二醇400，则在加入三乙醇胺后继续加入聚乙二醇400，得到透明胶体；

2)取药物组分A、药物组分B分别用甘油搅拌分散均匀；

3)将步骤2)得到的分别分散有药物组分A、药物组分B的甘油加入到步骤1)得到的透明胶体中，然后搅拌混合均匀，得乳白色胶体；

4)将药物组分C用水分散溶解后加入到步骤3)得到的乳白色胶体中，然后加水调节含水量并搅拌均匀。

本发明的有益效果体现在：

本发明提出的药物以及制剂具有镇痛、抑菌双重效果，且能够使创面愈合时间显著缩短、安全有效、经济方便，通过优选处方和优化制备工艺，实现制备出稳定的外用制剂，例如凝胶制剂，且制备方法简便经济，应用前景广阔。

附图说明

图1为双效凝胶剂创伤愈合率曲线。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作详细描述。

(一)双效凝胶剂药物制剂学部分

1、双效凝胶剂处方

处方一：磺胺嘧啶银10.0g(1％)，磺胺嘧啶锌20.0g(2％)，利多卡因5.0g(0.5％)，卡波姆-940 10g(1％)，甘油200g(20％)，三乙醇胺18.87g(1.887％)，蒸馏水(73.613％)，共计1000g。

处方二：磺胺嘧啶银10.0g，磺胺嘧啶锌20.0g，利多卡因5.0g，卡波姆-940 10g，甘油200g，三乙醇胺18.87g，聚乙二醇400 20g(2％)，蒸馏水(71.613％)，共计1000g。

说明：根据烧伤大鼠模型中的研究确定药效成分磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌和利多卡因的量效关系；本发明药物的制剂类型为凝胶剂，作为药物的载体，辅料卡波姆、甘油、三乙醇胺和聚乙二醇400的用量是在药效成分含量固定的情况下，以凝胶的性状均匀性、润滑性、粘附力、pH值等为具体考察指标而确定。凝胶性状均匀性随着卡波姆含量增加提高至最大值后，又随卡波姆含量增加而减弱。凝胶润滑性随卡波姆含量增加至最大值后，又随之升高而减弱。随着卡波姆含量的增加，切向粘附力不断增大，垂直黏附力与卡波姆含量为正相关；凝胶pH值随卡波姆含量增加而减小，随三乙醇胺含量增加而增大。甘油含量对考察指标没有影响，但作为处方保湿剂，设计其含量。聚乙二醇400可增加凝胶的粘度，提高凝胶的均匀性。

利多卡因、磺胺嘧啶银与磺胺嘧啶锌的重量比参考1︰(1～5):(1～100)(优选为1︰(1～5):(1～10))。上述比例范围是基于研究前的预实验和药效学实验结果得出的，例如利多卡因所占比例超出(或小于范围)，可能导致镇痛作用过强而产生不良反应(或不能起到镇痛作用)。

此外，

1)磺胺嘧啶银可以用纳米银、硝酸银、乙酸银、吡哌酸银、诺氟沙星银等替换(根据不同的抗菌谱)，但磺胺嘧啶银效果最优。

2)磺胺嘧啶锌可以用乙酸锌、氧化锌等替换，但磺胺嘧啶锌效果最优。

3)利多卡因可以用丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、苯佐卡因等替换，但利多卡因为最优。

(下文除特别说明外均以处方一为例说明)

2、双效凝胶剂制备工艺

(1)取处方量卡波姆-940加至适量蒸馏水中后于4±2℃自然溶胀(>12h)，溶胀后缓慢搅拌，并逐滴加入处方量三乙醇胺，调节pH为6～8，若处方中含有聚乙二醇400，则在加入三乙醇胺后加入处方量聚乙二醇400，搅拌均匀制成透明胶体，备用。

(2)取处方量磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌分别加入适量甘油(总用量为处方量)搅拌分散均匀，备用；

(3)将上述分别分散有磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌的两部分甘油加入到步骤1的透明胶体中，搅拌使之混合均匀，得乳白色胶体；

(4)取处方量利多卡因溶解于适量蒸馏水中，溶解后缓慢加入到上述乳白色胶体中，加蒸馏水至1000g，搅拌均匀，脱气、灌封、高压蒸汽灭菌(压力为68kPa，温度为115℃,时间为30min)，包装，即得。

对制得的凝胶剂进行评价：

①均匀性：凝胶呈乳白色，整体均匀一致，无团块、气泡等。

②离心实验：以2500r·min^-1的转速离心30min，不出现分层或药物析出现象，仍为半固态的凝胶状。

③耐寒耐热性：取已包装好样品置55℃烘箱内恒温放置12h，另取样品置-15℃冰箱内放置24h，凝胶均无分层现象。

④涂展性：凝胶有弹性，容易涂抹，皮肤表面舒适。

⑤外观：乳白色凝胶。

制备三批样品，其均匀性、离心实验、耐寒耐热性、涂展性、外观等均较好，最终按此处方组分制得局部双效凝胶剂，质量参考《中华人民共和国药典》2010年版(二部)中有关规定。

3、双效凝胶剂的稳定性试验

3.1高温试验：将凝胶剂样品置于密封洁净容器中，60℃条件下放10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较，若供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

表1 双效凝胶剂高温试验结果(60℃)

注：ND₁为利多卡因，ND₂为磺胺嘧啶银，ND₃为磺胺嘧啶银

3.2高湿试验：将凝胶剂样品置恒湿设备中，于25℃、RH 90±5％条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目包括吸湿增重等。若吸湿增重在5％以上，则应在RH 75±5％条件下同法进行试验；若吸湿增重在5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

表2 双效凝胶剂高湿试验结果(25℃、RH 90±5％)

注：ND₁为利多卡因，ND₂为磺胺嘧啶银，ND₃为磺胺嘧啶锌

3.3强光照射试验：将凝胶剂样品置装有日光灯的光照箱内，于照度为4500±500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中控制温度与室温保持一致，并观察供试品的外观变化。

表3 双效凝胶剂强光照设试验结果(4500lx±500lx)

注：ND₁为利多卡因，ND₂为磺胺嘧啶银，ND₃为磺胺嘧啶锌

参见表1、2、3，试验结果表明：样品在高温、高湿、光照条件下，主要成分含量无显著性变化，凝胶性状、均匀性良好，无降解产物及其他产物。此外，在高湿条件下吸湿增重检查符合规定。

3.4加速试验：将凝胶剂样品置密封洁净容器中，在30±2℃、RH65±5％的条件下，进行加速试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。结果见表4，可以看出，双效凝胶剂在加速试验中稳定。

表4 双效凝胶剂在温度30±2℃、相对湿度RH65±5％条件加速试验结果

注：ND₁为利多卡因，ND₂为磺胺嘧啶银，ND₃为磺胺嘧啶锌

(二)双效凝胶剂药效学研究部分

1.体外抑菌试验

标准质控菌：金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)、铜绿假单胞菌(ATCC 27853)、大肠埃希菌(ATCC 25922)由中国食品药品检定研究院提供；临床烧伤创面分离的病菌：金黄色葡萄球菌(3931)、铜绿假单胞菌(3936)、大肠埃希菌(3839)、变形杆菌(3879)、沙雷氏菌(3853)、不动杆菌(3967)均由西京医院临床医学检验科提供。

采用试管二倍稀释法，研究双效凝胶剂对6种烧伤常见感染菌的体外抑菌作用。实验分为6组：①双效凝胶剂组；②阳性对照组(磺胺嘧啶银乳膏)；③空白对照组；④阴性对照组；⑤标准质控菌生长对照组(n＝10)。空白对照组只加肉汤培养基；阴性对照组只加临床分离的试验菌液和肉汤培养基，不加药；标准质控菌生长对照组只加标准质控菌和肉汤培养基，不加药。双效凝胶剂组所含磺胺嘧啶银最终浓度均为20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.1563、0.0781、0.0391(μmol/mL)。磺胺嘧啶银乳膏最终浓度为40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.1563、0.0781、0.0391(μmol/mL)。6种菌浓度为10⁵个/mL，35℃孵育24h，检测药物6种病菌的最低抑菌浓度(MIC)。

研究结果表明：其最低抑菌浓度(MIC)见表5，本双效凝胶剂具有较为广泛的抗菌作用，且抗菌强度优效于磺胺嘧啶银乳膏。

表5 双效凝胶剂的抑菌作用(n＝10)

2.双效凝胶剂抗感染及创面愈合评价

背部烧伤大鼠模型：试验前24h，将大鼠预致伤背部两侧的被毛剪掉，然后用8％硫化钠脱毛。致伤前，用戊巴比妥钠进行全身麻醉。采用70℃和90℃恒温水，持续8s，直径约为20mm，建立Ⅰ°和浅Ⅱ°大鼠烧伤模型。

50只SD大鼠，随机分为：①空白对照组；②接种细菌不处理组；③双效凝胶剂处理组；④磺胺嘧啶银乳膏处理组；⑤磺胺嘧啶锌软膏处理组(n＝10)。造模成功后即刻在各组(除空白对照组)大鼠创面分别接种铜绿假单胞菌标准菌株ATCC 27853(1×10⁹cfu)。烫伤30min后，将双效凝胶剂、磺胺嘧啶银乳膏、磺胺嘧啶锌软膏涂在相应处理组大鼠烫伤部位；空白对照组及接种细菌不处理组不用药，换药1次/d，每次用量0.2g/cm²，空白对照组涂空白凝胶基质。连续观察14d。分别进行抗菌和创面愈合评价。

抗菌评价：

①创面大体观察：烫伤24h后肉眼观察。

②创面深度：伤后24h应用无菌术剪取2组大鼠烫伤皮肤组织，用10％甲醛(v:v)固定，常规处理后行HE、Masson染色，在显微镜下观察。

③组织学观察：大鼠接种细菌后24h，剪取大鼠皮肤组织，用10％甲醛(v:v)固定，常规处理后行HE染色，在莱卡DM6000B显微镜下，观察创面的炎症反应情况。

④痂下细菌含量：创面接种细菌后的1、2、3、5、7、14天无菌术取痂下组织，置于无菌玻璃匀浆器中，加入2mL无菌生理盐水，玻璃匀浆器连接在电动搅拌器上，将组织制成匀浆液，匀浆液倍比稀释，取0.1mL稀释液与45～50℃熔融状态的营养琼脂混匀，37℃孵育24h，计算平板上生长的总菌落，计算公式：

每克组织细菌含量(cfu/g)＝菌落数(cfu)×稀释倍数÷组织重量(g)

并取平板上的菌落进行革兰染色及生化反应鉴定菌种。

愈合评价：

①大体观察：浅II°烧伤创面以结痂脱落后并生长出新毛为标准。必要时，实验全程测量肛温、呼吸及心率等生命体征。

②光镜下形态学观察：创面处理后1、2、3、5、7、14天各时间段用HE染色观察各组创面肉芽组织灶形成情况，成纤维细胞增殖情况，是否有分泌较细小的胶原纤维填充创面。创面处理后各时间段各组创面在光镜下的新生组织中新生的毛细血管数的对比差异。

③免疫组织化学法检查：创面处理后各时间段各组创面真皮基质中Ⅰ型胶原及弹性纤维呈现的颜色及形状；胶原蛋白及弹性蛋白的表达。

④创面愈合时间：各组创面愈合时间的对比。

⑤创面愈合率和收缩率：

创面愈合率＝〔(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积〕×100％

创面收缩率＝〔(创面初始面积模片重一现有创面面积模片重)/创面初始面积模片重〕×100％。(参照sasaki和pang面积描记法)

背部烧伤大鼠创面分别接种铜绿假单胞菌标准菌株ATCC 27853(1×109cfu)的抗感染和创面愈合研究结果表明：双效凝胶剂可抑制烧伤创面的铜绿假单胞菌，且作用强于目前主要烧伤外用抗感染药磺胺嘧啶银乳膏。同时，与单独使用磺胺嘧啶锌软膏相比，创伤愈合率也显著提高，参见表6和图1。

表6 双效凝胶剂对痂下组织各时间点绿脓杆菌的影响(n＝10)

注：*表示与磺胺嘧啶银比较P＜0.05

3.双效凝胶剂对大鼠创烧伤的镇痛实验

足部烧伤大鼠模型：用乙醚麻醉大鼠后，将大鼠右后足部浸入70℃和90℃恒温水，持续8s，直径约为20mm，建立I°、浅II°大鼠烧伤模型。健康大鼠(180～300g)，40只雌雄各半随即分成4组。①足部假烫组(假手术组)；②足部烫伤组(阴性对照组)；③足部烫伤双效凝胶剂处理组；④足部烫伤阳性对照组(利多卡因凝胶)，n＝10，雌雄各半。

足部浅烧伤大鼠机械痛敏测定：

分别于烫伤前(0h)及烫伤后1、4、24(h)，用BME-403Von Frey测痛仪刺激大鼠足底烫伤部位周边，接触时间2～3s，出现缩足或舔足反应时的读数为机械缩足阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)。术后大鼠放置于实验室饲养，测试前将大鼠放在有机玻璃箱中适应15min。阈值上下各刺激3次，间隔5min，重复三次，取其平均值。每次刺激间隔时间至少大于15s，并待刺激引起的反应(如舔足、甩腿等)完全消失。

足部浅烧伤大鼠热痛敏测定：

分别于烫伤前(0h)及烫伤后15min，测量右后足部机械缩足反射阈值和热缩足反射潜伏期(室温维持在22±0.5℃)。将有机玻璃箱置于3mm厚的玻璃板上，用BME-410C型全自动热痛刺激仪照射大鼠足底，至出现抬腿回避时间为热缩足反射潜伏期(thermalwithdrawal latency,TWL)。切断时间为30s，以防止组织灼伤。

分别运用足部Ⅰ°、浅Ⅱ°烧伤大鼠机械痛敏测定(BME-403Von Frey测痛仪)和足部Ⅰ°、浅Ⅱ°烧伤大鼠热痛敏测定(BME-410C型全自动热痛刺激仪)研究双效凝胶剂对烧伤大鼠镇痛作用。结果显示：双效凝胶剂可显著提高机械性缩足阈值(mechanical withdrawalthreshold,MWT)和热缩足反射潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)值，结果见表7、8，可以看出，双效凝胶剂可明显增强Ⅰ°、浅Ⅱ°烧伤大鼠对机械痛和热痛的阈值，具有显著镇痛作用。

表7 双效凝胶剂对Ⅰ°和浅Ⅱ°烧伤大鼠机械痛敏(MWT)的作用，n＝10

注：**表示与阴性对照组比较P＜0.01，*表示P＜0.05；阴性对照为赋形剂(空白凝胶基质)；假手术组给药为赋形剂。

表8 双效凝胶剂对Ⅰ°和浅Ⅱ°烧伤大鼠热缩足反射潜伏期的作用(n＝10)

注：**表示与阴性对照比较P＜0.01，*表示P＜0.05；阴性对照为赋形剂(空白凝胶基质)；假手术组给药为赋形剂。

(三)双效凝胶剂安全性评价部分

1.皮肤刺激性试验

大耳白家兔皮肤准备：给药前24h，将大耳白家兔背部脊柱两侧毛脱去，去毛范围为左、右各3cm×3cm，去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而划破。进行破损皮肤的刺激性研究时，在用药部位用砂纸磨或划“井”字并以渗血为度。

一次给药的皮肤刺激实验：大耳白家兔30只，分为3组：①完整皮肤双效凝胶剂组；②破损皮肤双效凝胶剂组；③赋形剂(空白凝胶基质)组(n＝10)，采用同体自身左右对比，左侧去毛区涂双效凝胶剂约1g(药量相当)，右侧去毛区涂基质作为对照，用纱布和胶布固定，给受试物24h后，用温水去除残留受试物，分别于去除受试物1、24、48、72(h)肉眼观察并记录涂药处有无红斑和水肿等情况，按评分标准(表9)记分及强度标准判断刺激强度。

多次给药的皮肤刺激实验：实验方法参考“多次给药的皮肤刺激实验”，但每天给药1次，连续1周，去除受试物1、24、48、72(h)后肉眼观察，记录各组受试物和基质的平均反应分值，按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。

表9 皮肤刺激反应评分标准

刺激分值＝(红斑反应总分+水肿反应总分)/受试动物数

计算出刺激分值后参照表10皮肤刺激强度评价标准进行评价。

表10 皮肤刺激强度评价标准

大耳白家兔单次给药和多次给药皮肤刺激性试验结果均表明：双效凝胶剂对完整皮肤和破损皮肤均无明显皮肤刺激性，结果见表11。

表11 双效凝胶剂皮肤刺激的平均反应值(n＝10)

2.皮肤过敏试验

豚鼠皮肤准备：雌雄各半。给药前24h，将豚鼠背部脊柱两侧毛脱去，去毛范围左、右各3cm×3cm。随机分为3组：①双效凝胶剂组；②阳性对照组(2,4-二硝基氯代苯，10g/L)；③阴性对照组(赋形剂)各0.5mL(n＝8)，于第0，7和14天在左侧脱毛皮肤上局部给药以诱导，以2层纱布和1层玻璃纸覆盖，再以无刺激性胶布封闭固定。末次诱导接触后14天，将体积0.5mL双效凝胶剂涂于右侧去毛区，持续6h，为激发接触致敏。阴性对照组用赋形剂0.5mL，阳性对照组用0.5mL的2,4-二硝基氯代苯(10g/L)分别做同样处理。6h后用温水洗掉残留药剂，即刻观察有无过敏现象，然后于24、48、72(h)再次观察其皮肤过敏反应情况，参考表12。

表12 皮肤过敏反应评分标准

反应平均值＝(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数

表13 皮肤过敏反应致敏率分类

注：当过敏反应发生率为0时，可评判为未见皮肤过敏反应。

致敏率计算公式为：

致敏率(％)＝(皮肤过敏反应阳性的动物例数/受试动物总数)×100

豚鼠皮肤过敏试验表明，双效凝胶剂无致敏性，结果见表14。

表14 双效凝胶剂致敏反应试验结果(n＝8)

本双效凝胶剂在I°和II°烧伤方面的抑菌效果非劣效于磺胺嘧啶银乳膏，镇痛效果非劣效于利多卡因凝胶，伤口愈合效果明显优于磺胺嘧啶锌软膏及上述两种阳性对照药，且具有较好的杀菌效果，安全性良好，对皮肤无明显刺激和过敏反应，具备开发成1.5类新型双效镇痛、抑菌复方药物的特性。这将给本双效凝胶剂的应用带来十分广阔的市场前景。本发明双效凝胶剂可应用于：①皮肤浅表性擦伤、撕裂伤、Ⅰ、Ⅱ(浅)烧(烫)伤的治疗；②激光治疗尖锐湿疣、激光美容的辅助治疗；③注射前局部给药(减少注射部位疼痛)；④创伤及蚊虫叮咬引起的各种皮肤痛痒和感染。

本发明具有以下优点：①兼具镇痛、抑菌的双效作用，可作为皮肤浅表性擦伤、撕裂伤、创伤、烧伤的第一时间治疗药物；②能避免使用其他抗菌药物易受特殊环境而影响药物抗菌效价；③能克服针对中重度疼痛常用吗啡、哌替啶等镇痛药长期应用所产生的成瘾性、依赖性，并伴有多种副作用的问题；④能针对治疗中轻度疼痛避开使用NSAIDs类药产生胃肠道副反应、血小板凝聚、肝脏损害等副作用的缺陷；⑤可克服中药复方镇痛药成分复杂，服用量大、物质基础不明确、镇痛效果不显著，起效慢等缺点。⑥具有较强的杀菌效果，并具有显著促进创面愈合、减少瘢痕形成的特点；⑦制剂细腻美观、稳定安全、无毒无刺激、皮肤感觉及生物相容性好。⑧经济(减少了用药次数，降低了治疗费用)、实用、便捷，⑨该凝胶制剂工艺简单，质量易控，能完全应用于工业化大生产。

Claims (5)

1.一种具有镇痛效果的外用药物，其特征在于：包括组分A、组分B以及组分C，所述组分A为具有抑菌作用的银盐，组分B为具有抑菌或促愈合作用的锌盐，组分C为镇痛药物，组分C︰组分A︰组分B的质量比为1︰(1～5):(1～100)；所述镇痛药物选自酰胺类局部麻醉药物利多卡因；所述锌盐选自磺胺嘧啶锌；所述银盐选自磺胺嘧啶银。

2.一种具有镇痛效果的外用制剂，其特征在于：该外用制剂按质量分数包括0.1～2.5％的药物组分A、0.5～17.5％的药物组分B、0.1～20％的药物组分C以及60～80％的辅料，所述药物组分A为具有抑菌作用的银盐，药物组分B为具有抑菌或促愈合作用的锌盐，药物组分C为镇痛药物；所述药物组分C︰药物组分A︰药物组分B的质量比为1︰(1～5):(1～100)；所述镇痛药物选自酰胺类局部麻醉药物利多卡因；所述锌盐选自磺胺嘧啶锌；所述银盐选自磺胺嘧啶银。

3.根据权利要求2所述一种具有镇痛效果的外用制剂，其特征在于：所述外用制剂按质量分数包括0.1～2.5％的药物组分A、0.5～17.5％的药物组分B、0.1～20％的药物组分C、1～20％的卡波姆、1～30％的甘油、0.1～3.2％的三乙醇胺、0～10％的聚乙二醇400以及40～80％的水。

4.根据权利要求3所述一种具有镇痛效果的外用制剂，其特征在于：所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971、卡波姆980或卡波姆1342。

5.一种制备如权利要求3所述具有镇痛、抑菌双重效果的外用制剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将卡波姆加至水中后于2～6℃自然溶胀，向溶胀后的卡波姆中加入三乙醇胺调节pH为6～8，若所述外用制剂中含有聚乙二醇400，则在加入三乙醇胺后继续加入聚乙二醇400，得到透明胶体；

2)取药物组分A、药物组分B分别用甘油分散均匀；

3)将步骤2)得到的分别分散有药物组分A、药物组分B的甘油加入到步骤1)得到的透明胶体中，然后搅拌混合均匀，得乳白色胶体；

4)将药物组分C用水分散后加入到步骤3)得到的乳白色胶体中，然后调节含水量并搅拌均匀。