JP2016175884A - びまん性神経線維腫用の外用薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のびまん性神経線維腫用の外用薬は、有効成分として、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも1つを含有している。
【選択図】なし
Description
(i)外用薬では、特にシロリムスのような分子量の大きい物質の場合は、びまん性神経線維腫の患部(換言すれば、肥厚した皮膚組織)への有効成分の送達効率が低い;
(ii)巨大な線維腫を外用薬で治療する方法は有効ではなく、内服薬こそが有効な治療方法である。
(a)経口薬の場合、有効成分の血中濃度は上昇するが、皮膚組織(換言すれば、びまん性神経線維腫の患部)中の有効成分の濃度は、治療有効濃度までには達し難いこと;
(b)経口薬によって皮膚組織中の有効成分の濃度を治療有効濃度まで上げようとすれば、患者に対して多量の経口薬を投与する必要が生じ、この場合には、全身性の副作用が生じる危険性が高まること;
(c)外用薬の場合、皮膚組織中(局所)での有効成分の濃度は治療有効濃度までに上がる一方で、血液中への有効成分の移行は行われ難いこと;
(d)アルコールを含有する外用薬にすることによって、外用薬に含まれる有効成分を、更に効率よく皮膚組織に吸収させ得ること。
上述したように、本実施の形態の外用薬は、有効成分を含有している溶液をゲル化して得られる、ゲル剤であってもよい。
上述したように、本実施の形態の外用薬は、基剤と有効成分とを含有する軟膏剤であってもよい。
シロリムス(ラパマイシン)を、エタノールまたはイソプロパノールに添加して溶解した後、更に水(具体的には、注射用水)を添加および混合して、混合溶液を調製した。当該混合溶液にカーボポール(登録商標)(具体的には、カーボポール(登録商標)934P NF)を添加および混合して、均一な懸濁液を調製した。当該懸濁液に中和剤(具体的には、トリスヒドロキシメチルアミノメタン)を添加および混合して、ゲル剤(外用薬1〜9)を調製した。ゲル剤の組成を下記表1および表2に示す。
神経線維腫症1型を患う患者(3名)のびまん性神経線維腫に、外用薬4を12週間塗布した。具体的に、外用薬4を、1日あたり1回、びまん性神経線維腫に塗布した。また、1回の塗布で、びまん性神経線維腫300cm2に対して1gの外用薬4を塗布した。塗布を開始してから84日後に、シロリムスの組織中の濃度および血液中の濃度を測定し、組織染色によって組織の状態を確認し、かつ、患者の自覚症状の有無を確認した。
BALB/c miceに、外用薬6〜8の各々を12日間塗布した。具体的に、外用薬6〜8の各々を、1日あたり1回、BALB/c miceに塗布した。なお、1回の塗布で、BALB/c miceの皮膚10cm2に対し100mgの外用薬6〜8を塗布した。塗布を開始してから12日後に、シロリムスの組織中の濃度および血液中の濃度を測定した。
hairless miceに、エタノールを含有している外用薬4、または、イソプロパノールを含有している外用薬7の各々を3週間塗布した。具体的に、外用薬4または外用薬7を、1日あたり1回、hairless miceに塗布した。また、1回の塗布で、hairless miceの皮膚10cm2に対して100mgの外用薬4または外用薬7を塗布した。塗布を開始してから21日後に、シロリムスの組織中の濃度および血液中の濃度を測定した。
外用薬:15mgの外用薬5(合計120μgのシロリムス)を、hairless miceの背に、1回塗布した。塗布してから、1時間、3時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、および、72時間後に、マウスの背をテープストリッピングし、背から角質を除いた後で、組織中のシロリムスの濃度を測定した。
外用薬:15mgの外用薬5(合計120μgのシロリムス)を、hairless miceの背に、1日あたり1回塗布した。当該塗布を、5日間連続して行った。連続投与を開始してから、1日、2日、3日、4日、および、5日後に、組織中のシロリムスの濃度、および、血液中のシロリムスの濃度を測定した。
周知の方法にしたがって神経線維腫症1型を患う患者のびまん性神経線維腫に由来する線維芽細胞を培養した。当該線維芽細胞を培養している培地に、最終濃度が0.1nM、1nM、10nMまたは100nMとなるようにシロリムスを加えて培養した後で、線維芽細胞の細胞増殖と細胞死とを解析した。なお、シロリムスに対するネガティブコントロールとしては、DMSOを用いた。
Claims (5)
- 有効成分として、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも1つを含有していることを特徴とする、びまん性神経線維腫用の外用薬。
- 上記外用薬は、ゲル剤であることを特徴とする請求項1に記載の、びまん性神経線維腫用の外用薬。
- エタノールを含有していることを特徴とする請求項1または2に記載の、びまん性神経線維腫用の外用薬。
- 上記エタノールを、20〜60重量%含有していることを特徴とする請求項3に記載の、びまん性神経線維腫用の外用薬。
- 上記有効成分を、0.2〜0.8重量%含有していることを特徴とする請求項1〜4の何れか1項に記載の、びまん性神経線維腫用の外用薬。
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