JP2009525294A - 結節性硬化症処置 - Google Patents
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Abstract
Description
神経線維腫症1型(NF1)および結節性硬化症複合体(TSC)は、罹患した個体が高頻度で腫瘍を発症する、2種の神経皮膚症候群を意味する。
−星状細胞と呼ばれる脳細胞で開始し、脳のほとんどの領域(および、時折脊髄)で起こり得る星状細胞腫;それは脳の主要部である大脳において最も一般的に見られる;
−脳および脊髄を保護する特別な体液(脳脊髄液と呼ばれる)が製造され、貯蔵される場所である脳内の通路を裏打ちする細胞である、上衣で開始される上衣腫。それは稀な神経膠腫であり、脳または脊椎のどこにでも見ることができるが、最も一般的には、脳の主要分である大脳である:
−神経インパルスを伝達する細胞のための支持および滋養を提供するオリゴデンドロサイトと呼ばれる脳細胞で開始する原発性脳腫瘍である乏突起膠腫。この腫瘍は、通常大脳に見られる;
−星状細胞、上衣細胞および/またはオリゴデンドロサイトの細胞を含む、1種以上の脳細胞の脳腫瘍である、混合型神経膠腫。混合型神経膠腫の最も一般的な部位は脳の主要部である大脳である。他の神経膠腫と同様、それは脳の他の場所に拡散し得る。
神経線維腫症はまた、良性軟組織腫瘍の悪性対応物である悪性末梢神経外筒腫瘍(MPNST)(顕在化はまた神経線維腫およびシュワン腫とも命名される)も含む。神経線維腫症、例えばNF1型の患者は、若年でこのような悪性シュワン腫または神経原性肉腫を発症する。
1.1 神経皮膚症候群の処置に使用するための、式
R1はCH3またはC3−6アルキニルであり、
R2はH、−CH2−CH2−OHまたは−CH2−CH2−O−(C1−8)アルキル、例えば−CH2−CH2−O−CH2−CH3であり、
そして
Xは=O、(H、H)または(H、OH)である。
ただし、Xが=Oであり、そしてR1がCH3であるとき、R2はH以外である。〕
の化合物(例えば、式
1.2a 結節性硬化症複合体が仲介する障害の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害の緩解の促進、結節性硬化症複合体が仲介する障害と関連する症状の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害と関連する障害の処置、および/または結節性硬化症複合体が仲介する障害の阻止または管理のための、
例えば、ここで、結節性硬化症複合体が仲介する障害が結節性硬化症、腎臓血管筋脂肪腫(ALM)、リンパ脈管筋腫症(LAM)、上衣下および/または巨細胞星状細胞腫(SEGA)を含む、
R1、R2およびXが上記で定義の通りである式Iの化合物、化合物ABT578、または化合物TAFA−93の使用。
R1、R2およびXが上記で定義の通りである式Iの化合物、または化合物ABT578、化合物CCI779、化合物AP23573または化合物TAFA−93の使用。
40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、および/または
32−デオキソラパマイシン、および/または
16−ペント−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、および/または
16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、および/または
16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、
例えば
40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび/または32−デオキソラパマイシン、
例えばエベロリムスの名の下に既知の40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン
を含む。
1.3a 結節性硬化症複合体が仲介する障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のTSC−化合物を投与することを含む、方法。
1.4a 結節性硬化症複合体が仲介する障害の緩解を促進する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のTSC−化合物を投与することを含む、方法。
1.5a 結節性硬化症複合体が仲介する障害と関連する症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のTSC−化合物を投与することを含む、方法。
1.6a 結節性硬化症複合体が仲介する障害と関連する障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のTSC−化合物を投与することを含む、方法。
1.7a 結節性硬化症複合体が仲介する障害を阻止または管理する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のTSC−化合物を投与することを含む、方法。
1.3b 神経線維腫症1型(NF1)障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のNF1−化合物を投与することを含む、方法。
1.4b NF1が仲介する障害の緩解を促進する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のNF1−化合物を投与することを含む、方法。
1.5b NF1と関連する症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のNF1−化合物を投与することを含む、方法。
1.6b NF1が仲介する障害を阻止または管理する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明のNF1−化合物を投与することを含む、方法。
1.8 本発明の化合物が40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、または16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−0−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン;
例えば、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンまたは32−デオキソラパマイシン、
例えば40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン(例えばここでは“化合物A”とも呼ぶ)である、
上記1.1、1.2aから1.7a、または1.2bから1.6bの下に示す使用または方法のための、いずれかの化合物。
2.1 結節性硬化症の処置のための、上記1.1、1.8および1.2aから1.7aの下に示す使用または方法のための、いずれかの化合物。
2.2 腎臓血管筋脂肪腫(ALM)の処置のための、上記1.1、1.8および1.2aから1.7aの下に示す使用または方法のための、いずれかの化合物。
2.3 リンパ脈管筋腫症(LAM)の処置のための、上記1.1、1.8および1.2aから1.7aの下に示す使用または方法のための、いずれかの化合物。
2.4 急性水頭症(例えば上衣下巨細胞星状細胞腫(SEGA)によりもたらされる急性水頭症)の処置のための、上記1.1、1.8および1.2aから1.7aの下に示す使用または方法のための、いずれかの化合物。
3.1a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7aまたは2.1から2.4の下に定義した(例えば、上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造において使用するための、本発明のTSC−化合物。
3.2a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7aまたは2.1から2.4の下に定義した(例えば、上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造のための、本発明のTSC−化合物の使用。
3.1b 上記1.1、1.8または1.2bから1.7bの下に定義した(例えば、上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造において使用するための、本発明のNF1−化合物。
3.2b 上記1.1、1.8または1.2bから1.7bの下に定義した(例えば、上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造のための、本発明のNF1−化合物の使用。
4.1a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための;
例えばおよび上記3.1aおよび3.2aで定義した医薬の製造において使用するための;
本発明のTSC−化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、平滑剤、糖または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含む、例えば適当な担体および/または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
4.1b 上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bに定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用において使用するための;
例えばおよび上記3.1bおよび3.2bで定義した医薬の製造において使用するための;
本発明のNF1−化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、平滑剤、糖または甘味剤、香料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含む、例えば適当な担体および/または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
5.1a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)、いずれかの方法または使用のための、本発明のTSC−化合物と少なくとも1種の第2医薬物質の組み合わせ。
5.2a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用のための、本発明の化合物を少なくとも1種の第2医薬物質と組み合わせて含む、医薬組み合わせ。
5.3a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用のための、少なくとも1種の第2医薬物質および1種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本発明のTSC−化合物を含む、医薬組成物。
5.4a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための、第2医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、本発明のTSC−化合物の使用。
5.5a 上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造のための、少なくとも1種の第2医薬物質と組み合わせた、本発明のTSC−化合物。
5.6a 治療的有効量の本発明のTSC−化合物および少なくとも1種の第2医薬物質を、例えば医薬組み合わせまたは組成物の形で、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法。
5.7a 本発明のTSC−化合物を間欠的に投与する、上記5.6aの下に定義した方法。
5.1b 上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用のための、本発明のNF1−化合物と少なくとも1種の第2医薬物質の組み合わせ。
5.2b 上記1.1、1.8、1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用のための、本発明のNF1−化合物を少なくとも1種の第2医薬物質と組み合わせて含む、医薬組み合わせ。
5.3b 上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用のための、少なくとも1種の第2医薬物質および1種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて本発明のNF1−化合物を含む、医薬組成物。
5.4b 上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための、第2医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、本発明のNF1−化合物の使用。
5.5b 上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための医薬の製造のための、少なくとも1種の第2医薬物質と組み合わせた、本発明のNF1−化合物。
5.6b 治療的有効量の本発明のNF1−化合物および少なくとも1種の第2医薬物質を、例えば医薬組み合わせまたは組成物の形で、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法。
5.7b 本発明のNF1−化合物を間欠的に投与する、上記5.6bの下に定義した方法。
例えば、ここで、本発明の化合物はTSC−化合物またはNF1−化合物のいずれかである。
上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための;
5.8a 本発明のTSC−化合物である第一医薬物質および少なくとも1種の第2医薬物質と、それに加えて組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物;
5.9a 本発明のTSC−化合物と、それに加えて少なくとも1種の第2医薬物質との組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物;
5.10a 少なくとも1種の第2医薬物質と、それに加えて本発明のTSC−化合物との組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物。
上記1.1、1.8、または1.2bから1.6bの下に定義した(例えば上記で定義した好ましい局面を含む)いずれかの方法または使用において使用するための;
5.8b 本発明のNF1−化合物である第一医薬物質および少なくとも1種の第2医薬物質、それに加えて組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物;
5.9b 本発明のNF1−化合物と、それに加えて少なくとも1種の第2医薬物質との組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物;
5.10b 少なくとも1種の第2医薬物質と、それに加えて本発明のNF1−化合物との組み合わせ投与のための指示を含む、医薬包装物。
上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義したいずれかの方法または使用において使用するための;
5.11a 一定量の本発明のTSC−化合物および一定量の第2医薬物質を含む医薬組み合わせ(ここで、これらの量は相乗的治療効果を生じるのに適する);
5.12a 本発明のTSC−化合物の治療的有用性を改善する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物および第2医薬物質を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、方法。
5.13a 第2医薬物質の治療的有用性を改善する方法であって、治療的有効量の本発明のTSC−化合物および第2医薬物質を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、方法。
上記1.1、1.8、1.2aから1.7a、または2.1から2.4の下に定義したいずれかの方法または使用において使用するための;
5.11b 一定量の本発明のNF1−化合物および一定量の第2医薬物質を含む医薬組み合わせ(ここで、これらの量は相乗的治療効果を生じるのに適する);
5.12b 本発明のNF1−化合物の治療的有用性を改善する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物および第2医薬物質を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、方法。
5.13b 第2医薬物質の治療的有用性を改善する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物および第2医薬物質を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、方法。
a) 本発明のTSC−化合物である第一医薬物質および
b) 例えば、前記または後記に定義した化学療法剤である、併用剤としての第2医薬物質
を含む。
a) 本発明のNF1−化合物である第一医薬物質および
b) 例えば、前記または後記に定義した化学療法剤である、併用剤としての第2医薬物質
を含む。
− 約0.0001gから約1.5g、例えば0.001gから1.5g;
− 約0.001mg/kg 体重から約20mg/kg 体重、例えば0.01mg/kg 体重から20mg/kg 体重
を含み、例えば分割量で1日4回まで投与する。
例えば被覆または非被覆錠剤、カプセル、(注射可能)溶液、輸液、固体溶液、懸濁液、分散、固体分散の形で;例えばアンプル、バイアルの形で、クリーム、ゲル、ペースト、インヘイラー粉末、泡沫、チンキ、リップスティック、液滴、スプレーの形、または坐薬の形で投与できる。
“欠損Tsc経路”は、Tsc経路内の細胞または組織に有害な作用の原因となる、例えば、表現型的に、遺伝的に、生化学的に、および分子学的に、結節性硬化症疾患を顕在化させる、生物学的効果をもたらす、Tsc経路の制御を含む。欠損TSC経路は適当に、例えば慣用法に従って同定できる。
例えば、本発明のNF1−化合物の場合、ここで使用する第2医薬物質は、例えばNF1および/またはそれに関連する障害および/または症状の処置に有用な薬剤である。
i. ステロイド;例えばプレドニゾン。
ii. 核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とし、低下させ、または阻害するアデノシン−キナーゼ−阻害剤;例えば、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン, 5−ヨード−7−β−D−リボフラノシル−(9Cl)としても既知の5−ロドツベルシジン(lodotubercidin)。
iii. 5−FU−TS結合を増強するアジュバント;ならびにアルカリホスファターゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール。
iv. 副腎皮質の活性を標的とし、低下させ、または阻害し、そして、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、17−ヒドロキシコルチコステロイドの低下をもたらす、副腎皮質アンタゴニスト;例えばミトタン。
v. AKT経路阻害剤;例えば、タンパク質キナーゼB(PKB)としても既知のAktを標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、3H−ビス[1]ベンゾピラノ[3,4−b:6',5'−e]ピラン−7(7aH)−オン, 13,13a−ジヒドロ−9,10−ジメトキシ−3,3−ジメチル−, (7aS, 13aS)−(9Cl)としても既知のデグエリン;および1,4,5,6,8−ペンタアザアセナフチレン−3−アミン, 1,5−ジヒドロ−5−メチル−1−β−D−リボフラノシル−(9Cl)としても既知のトリシリビン。
vi. DNAのアルキル化を引き起こし、DNA分子中の破壊ならびに二本鎖の架橋の破壊をもたらし、それ故にDNA複製およびRNA転写を妨害する、アルキル化剤;例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン;ニトロソウレア(nitrosueras)、例えばカルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン(streptozotocin、STZ)、BCNU;グリアデル;ダカルバジン、メクロレタミン(例えば塩酸塩の形)、プロカルバジン(例えば塩酸塩の形)、チオテパ、テモゾロミド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTIN(登録商標)の下に、例えば、市販の形で;イホスファミドはHOLOXAN(登録商標)として、テモゾロミドはTEMODAR(登録商標)として、窒素マスタードはMUSTARGEN(登録商標)として、エストラムスチンはEMYCT(登録商標)として、ストレプトゾシンはZANOSAR(登録商標)投与できる。
viii. 前立腺組織の正常および悪性増殖を刺激する、副腎および精巣由来のアンドロゲンの作用を遮断する抗アンドロゲン;例えばニルタミド;例えば、US4636505に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX(登録商標))。
ix. エストロゲン受容体レベルでのエストロゲンの作用に拮抗する抗エストロゲン;例えば、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロン各々から、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン;ビカルタミド;フルタミド;タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン;タモキシフェン;フルベストラント;ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンは、市販の形、例えば、NOLVADEX(登録商標)で、例えば、投与でき;そして塩酸ラロキシフェンはEVISTA(登録商標)として市販されている。フルベストラントはUS4659516に記載の通り製剤でき、そしてFASLODEX(登録商標)として市販されている。
x. 高カルシウム血症の処置に使用する抗高カルシウム血症剤;例えば硝酸ガリウム(III)水和物;およびパミドロン酸二ナトリウム。
xii. 細胞におけるその死を導く正常な一連の事象を誘発する、例えばアポトーシスタンパク質XIAPのX連鎖哺乳動物アポトーシス抑制タンパク質を選択的に誘発する、または例えばBCL−xLを下方制御するアポトーシスインデューサー;例えばエタノール、2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(9Cl);ガンボグ酸;2,5−シクロヘキサジエン−1,4−ジオン, 2,5−ジヒドロキシ−3−ウンデシルとしても既知のエンベリン;三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))。
xiii. G2/Mチェックポイントから有糸分裂チェックポイントまでおよび後期有糸分裂に至る全ての細胞サイクルの後期段階を標的とし、低下させ、または阻害するオーロラキナーゼ阻害剤;例えばメタンイミドアミド, N'−[1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−シアノ−1H−ピラゾール−5−イル]−N,N−ジメチル−(9CI)としても既知のビヌクレイン2。
xiv. ヒトおよびマウスB細胞発育を標的とし、低下させ、または阻害するブルートンのチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;例えばテレ酸。
xv. T細胞活性化経路を標的とし、低下させ、または阻害するカルシニューリン阻害剤;例えばシクロプロパンカルボン酸, 3−(2,2−ジクロロエテニル)−2,2−ジメチル−, シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル(9Cl)としても既知のシペルメトリン;シクロプロパンカルボン酸, 3−(2,2−ジブロモエテニル)−2,2−ジメチル−(S)−シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル, (1R,3R)−(9Cl)としても既知のデルタメトリン;ベンゼン酢酸, 4−クロロ−α−(1−メチルエチル)−, シアノ(3−フェノキシフェニル)メチルエステル(9Cl)としても既知のフェンバレレート;およびチロホスチン8;ただし、シクロスポリンまたはFK506を除く。
xvii. 種々の炎症および免疫障害の処置を助ける、Src−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼ上のpTyr残基の脱リン酸化制御を標的とし、低下させ、または阻害するCD45チロシンホスファターゼ阻害剤;例えばホスホン酸, [[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(9Cl)。
xviii. 腫瘍における過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害するCDC25ホスファターゼ阻害剤;例えば1,4−ナフタレンジオン、2,3−ビス[(2−ヒドロキシ(hydroy)エチル)チオ]−(9Cl)。
xix. 抗アポトーシス性タンパク質Bcl−2の過剰発現を標的とし、低下させ、または阻害するCHKキナーゼ阻害剤;例えばデブロモヒメニアルジシン。CHKキナーゼ阻害剤の標的は、CHK1および/またはCHK2である。
xx. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチロホスチンを制御するための制御剤;例えば、4H−1−ベンゾピラン−4−オン, 7−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−(9Cl)としても既知のダイゼイン;イソオロモウシン、およびチロホスチン1。
xxii. TNFにより誘発されるE−セレクチンおよび血管接着分子−1の上方制御を標的とし、低下させ、または阻害するcRAFキナーゼ阻害剤;例えば3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;およびベンズアミド, 3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl)。Rafキナーゼは、細胞分化、増殖、およびアポトーシスの細胞外シグナル制御キナーゼとして重要な役割を担う。cRAFキナーゼ阻害剤の標的は、RAF1を含み、これに限定されない。
xxiv. 哺乳動物細胞ターンオーバーおよびアポトーシスにおいて重要な役割を担うシステインプロテアーゼを標的とし、低下させ、または阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤;例えば4−モルホリンカルボキサミド, N−[(1S)−3−フルオロ−2−オキソ−1−(2−フェニルエチル)プロピル]アミノ]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)エチル]−(9Cl)。
xxvi. DNA鎖切断を引き起こし、DNA合成の阻害、RNAおよびタンパク質合成の阻害をもたらすDNA鎖破壊剤;例えばブレオマイシン。
xxvii. ユビキチン鎖からタンパク質への転移を阻害するE3リガーゼを標的とし、低下させ、または阻害し、プロテアソームによる分解のためにマーキングする、E3リガーゼ阻害剤;例えばN−((3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル)プロピオニル)スルファニルアミド。
xxviii. 主に下垂体で作用することにより、男性においてホルモンの抑制をもたらし、正味の効果はテストステロンの去勢レベルまでの低下であり;女性において卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成の両方が阻害される内分泌ホルモン;例えばリュープロリド;メゲストロール、酢酸メゲストロール。
xxxi. Rasタンパク質を標的とし、低下させ、または阻害するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;例えばa−ヒドロキシファルネシルホスホン酸;酪酸、2−[[(2S)−2−[[(2S,3S)−2−[[(2R)−2−アミノ−3−メルカプトプロピル]アミノ]−3−メチルペンチル]オキシ]−1−オキソ−3−フェニルプロピル]アミノ]−4−(メチルスルホニル)−, 1−メチルエチルエステル、(2S)−(9cl);マニュマイシンA;L−744,832またはDK8G557、ティピファルニブ(R115777)、SCH66336(ロナファルニブ)、BMS−214662、
xxxii. Flk−1チロシンキナーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害するFlk−1キナーゼ阻害剤;例えば2−プロペンアミド、2−シアノ−3−[4−ヒドロキシ−3,5−ビス(1−メチルエチル)フェニル]−N−(3−フェニルプロピル)−(2E)−(9Cl)。Flk−1キナーゼ阻害剤の標的は、KDRを含み、これに限定されない。
xxxiv. ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;例えばWO0222577に開示の化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド、およびN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩;スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA);[4−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ベンジル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルメチルエステルおよびそれらの誘導体;酪酸、ピロキサミド、トリコスタチンA、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド;デプデシン;トラポキシン、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(□S,2S)−□−アミノ−□−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)としても既知のHC毒素;フェニル酪酸ナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸;トリコスタチンA、BMS−27275、ピロキサミド、FR−901228、バルプロ酸。
xxxvi. NF−カッパBを標的とし、低下させ、または阻害するI−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);例えば2−プロペンニトリル、3−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−(2E)−(9Cl)。
xxxviii. Jun N−末端キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害するc−Jun N−末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;例えばピラゾールアントロンおよび/またはエピガロカテキンガラート。Jun N−末端キナーゼ(JNK)、セリン指向性タンパク質キナーゼは、c−JunおよびATF2のリン酸化および活性化に関与し、代謝、増殖、細胞分化、およびアポトーシスに重要な役割を担う。JNKキナーゼ阻害剤の標的は、DNMTを含むが、これに限定されない。
xli. MDM2とp53腫瘍サブレッサーの相互作用を標的とし、低下させ、または阻害するMDM2阻害剤;例えばtrans−4−ヨード, 4'−ボラニル−カルコン。
xlii. MAPキナーゼMEKのキナーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害するMEK阻害剤;例えばNexavar(登録商標)(トシル酸ソラフェニブ)、ブタンジニトリル、ビス[アミノ[2−アミノフェニル)チオ]メチレン]−(9Cl)。MEK阻害剤の標的は、ERKを含み、これに限定されない。MEK阻害剤の間接的標的は、サイクリンD1を含み、これに限定されない。
xlv. MAPKファミリーメンバーであるp38−MAPKを標的とし、低下させ、または阻害する、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む、p38MAPキナーゼ阻害剤、例えばフェノール、4−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−(9Cl)。SAPK2/p38キナーゼ阻害剤の例は、ベンズアミド、3−(ジメチルアミノ)−N−[3−[(4−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−メチルフェニル]−(9Cl)を含み、これらに限定されない。MAPKファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激により、リン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性反応のような重要な細胞反応の制御に関与すると考えられる。
xlvi. T−細胞発生および活性化に重要なリンパ系−特異的srcファミリーチロシンキナーゼである酵素である、p56チロシンキナーゼを標的とし、低下させ、または阻害するp56チロシンキナーゼ阻害剤;例えば2−アントラセンカルボキシアルデヒド, 9,10−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1メトキシ−9,10−ジオキソ−(9Cl)、チロホスチン46としても既知のダムナカントール。p56チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、Lckを含み、これに限定されない。Lckは、CD4、CD8の細胞質ドメインおよびIL−2受容体のベータ−鎖と結合し、TCR−介在T−細胞活性化の初期工程に関与すると考えられている。
xlix. ホスファターゼを標的とし、低下させ、または阻害するホスファターゼ阻害剤;例えばカンタリド酸;カンタリジン;およびL−ロイシンアミド、N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−(E)−(9Cl)。ホスファターゼは、ホスホリル基を除去し、タンパク質をその本来の脱リン酸化状態に戻す。故に、リン酸化−脱リン酸化サイクルは、分子“オン−オフ”スイッチと見なし得る。
l. 白金を含み、DNA分子の鎖内および鎖間架橋を形成することによりDNA合成を阻害する白金剤;例えばカルボプラチン;シスプラチン;オキサリプラチン;シスプラスチン;サトラプラチンおよびZD0473のような白金剤。カルボプラチンは、例えば、その市販されている形で、例えばCARBOPLAT(登録商標)で;およびオキサリプラチンはELOXATIN(登録商標)で投与できる。
ここで使用する用語“PP1またはPP2阻害剤”は、Ser/Thrタンパク質ホスファターゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。PP1を含む、I型ホスファターゼは、阻害剤−1(I−1)および阻害剤−2(I−2)として既知の2個の熱安定タンパク質により阻害できる。それらはホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優勢に脱リン酸化する。II型ホスファターゼは、本態性に活性(PP2A)、CA2+依存性(PP2B)、およびMg2+依存性(PP2C)クラスのホスファターゼに細分される。
ここで使用する用語“チロシンホスファターゼ阻害剤”は、チロシンホスファターゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は、比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からホスフェート基を除去する。PTPは、種々の構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、および細胞骨格機能の制御に重要な役割を担う。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、アルカリホスファターゼ(ALP)、ヘパラナーゼ、PTPase、および/または前立腺酸ホスファターゼを含み、これに限定されない。
liv. プロテアソームを標的とし、低下させ、または阻害するプロテオソーム阻害剤;例えばアクラシノマイシンA;グリオトキシン;PS−341;MLN341;ボルテゾミブ;ベルケイドプロテオソーム阻害剤の標的の例は、O(2)(−)−産生NADPHオキシダーゼ、NF−カッパB、および/またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼIを含み、これに限定されない。
lv. PTP1Bを標的とし、低下させ、または阻害するPTP1B阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;例えばL−ロイシンアミド、N−[4−(2−カルボキシエテニル)ベンゾイル]グリシル−L−α−グルタミル−, (E)−(9Cl)。
ここで使用する用語“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”は、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖、分化、代謝、移動、および生存の制御に重要な役割を有する。それらは受容体PTKおよび非受容体PTKとして分類される。受容体PTKは、一ポリペプチド鎖と経膜セグメントを含む。このセグメントの細胞外末端は、高親和性リガンド結合ドメインを含み、一方細胞質末端は触媒コアおよび制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、ERK1、ERK2、ブルートンのチロシンキナーゼ(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR、および/またはFLT3を含み、これに限定されない。間接的標的の例は、TNFアルファ、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM−1、および/またはE−セレクチンを含み、これに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンAG126;チロホスチンAg1288;チロホスチンAg1295;ゲルダナマイシン;およびゲニステインを含み、これに限定されない。
非受容体チロシンキナーゼは、Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk、およびSykファミリーのメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に存在する。それらは異なるキナーゼ制御、基質リン酸化、および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患と関連する。
ここで使用する用語“SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”は、SRCを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン, 1−(1,1−ジメチルエチル)−3−(1−ナフタレニル)−(9CI)としても既知のPP1;および1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン, 3−(4−クロロフェニル)−1−(1,1−ジメチルエチル)−(9CI)としても既知のPP2を含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“Sykチロシンキナーゼ阻害剤”は、Sykを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。Sykチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、Syk、STAT3、および/またはSTAT5を含み、これに限定されない。Sykチロシンキナーゼ阻害剤の例は、1,2−ベンゼンジオール, 4−[(1E)−2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)エテニル]−(9CI)としても既知のピシアタンノールを含み、これに限定されない。
ここで使用する用語“ヤヌス(JAK−2および/またはJAK−3)チロシンキナーゼ阻害剤”は、ヤヌスチロシンキナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物に関する。ヤヌスチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓性、抗アレルギー性および免疫抑制性特性と共に抗白血病であることが示される。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、JAK2、JAK3、STAT3を含み、これに限定されない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の間接的標的は、CDK2を含み、これに限定されない。JAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤の例は、チロホスチンAG490;および2−ナフチルビニルケトンを含み、これに限定されない。
c−Ablファミリーメンバーおよびそれらに遺伝子融合産物の活性を阻害する化合物は、例えばPD180970;AG957;またはNSC680410を含む。
lviii. CHO細胞におけるインスリン刺激核および細胞質p70S6キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する;RNAポリメラーゼII転写を標的とし、低下させ、または阻害する(これはカゼインキナーゼIIに依存性であり得る);およびウシ卵母細胞における胚胞破壊を標的とし、低下させ、または阻害する;RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;例えば5,6−ジクロロ−1−ベータ−D−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
lvix. セリン/スレオニンキナーゼを阻害するセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;例えば1H−プリン−2−アミン(9Cl)としても既知の2−アミノプリン。セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、dsRNA依存性タンパク質キナーゼ(PKR)を含み、これに限定されない。セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的標的の例は、MCP−1、NF−カッパB、elF2アルファ、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF−1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS−1、HIF−1、エリスロポエチン、および/またはCYP1A1を含み、これに限定されない。
lx. コレステロールのようなステロールの生合成を阻害するステロール生合成阻害剤;例えばテルビナジン(terbinadine)。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、スクアレンエポキシダーゼ、およびCYP2D6を含み、これに限定されない。
lxiv. 細胞分化過程を誘発する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−または8−トコフェロールまたはアルファ−、ガンマ−または8−トコトリエノール。
lxv. ビスホスホネート、例えばエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含む。
lxvi. 硫酸ヘパラン分解を防止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばPI−88、
lxvii. 生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、
lxviii. テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
lxix. カテコール−O−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば阻害剤、例えばエンタカポン、
lxx: イスピンシブ(ispinesib)、ペメトレキセド(permetrexed)(Alimta(登録商標))、スニチニブ(SU11248)、ジエチルスチルベストロール(DES)、BMS224818(LEA29Y)、
lxxi. ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド(Sandostatin(登録商標)またはSandostatin LAR(登録商標))。
lxxii. 増殖ホルモン−受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンアルファ。
− カルシニューリンのメディエーター、例えば阻害剤、例えばシクロスポリンA、FK506;
− 免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT−281、ASM981;
− コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;レフルノミド;ミゾルビン;
− ミコフェノール酸または塩;例えばナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル;
− 15−デオキシスペルグアリンまたは免疫抑制性ホモログ、アナログまたはその誘導体;
− bcr−ablチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤;
− c−kit受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤;
− PDGF受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばGleevec(イマチニブ);
− p38 MAPキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
− VEGF受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
− 例えばWO0238561またはWO0382859に記載の通りの、例えば実施例56または70化合物のような、PKC活性のメディエーター、例えば阻害剤;
− JAK3キナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばN−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンAG490)、プロジギオシン25−C(PNU156804)、[4−(4'−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[4−(3'−ブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[4−(3',5'−ジブロモ−4'−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン]WHI−P97、KRX−211、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えばモノクエン酸塩(CP−690,550とも呼ばれる)3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル、またはWO2004052359またはWO2005066156に開示の化合物;
− S1P受容体活性のメディエーター、例えばアゴニストまたはモジュレーター、例えば所望によりリン酸化されているFTY720またはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化されている2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]エチル−1,3−プロパンジオールまたは1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩;
− 免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Blys/BAFF受容体、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL−12受容体、IL−17受容体、IL−23受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体;
− 他の免疫調節性化合物、例えばCTLA4の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合したCTLA4の少なくとも細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えば、命名ATCC68629)またはその変異体、例えばLEA29Y;
− 接着分子活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばLFA−1アンタゴニスト、ICAM−1または−3アンタゴニスト、VCAM−4アンタゴニストまたはVLA−4アンタゴニスト、
− CCR9活性のメディエーター、例えばアンタゴニスト、
− MIF活性のメディエーター、例えば阻害剤、
− 5−アミノサリチレート(5−ASA)剤、例えばスルファサラジン、Azulfidine(登録商標)、Asacol(登録商標)、Dipentum(登録商標)、Pentasa(登録商標)、Rowasa(登録商標)、Canasa(登録商標)、Colazal(登録商標)、例えばメサラミン含有薬剤;例えばヘパリンと組み合わせたメサラジン;
− TNF−アルファ活性のメディエーター、例えば阻害剤、例えばTNF−アルファに結合する抗体を含む、例えばインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド、
− 一酸化窒素遊離性非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えばCOX阻害性NO供与剤(CINOD)を含む;
− PDE4B活性のホスホロジエステラーゼ、例えばメディエーター、例えば阻害剤、
− カスパーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
− Gタンパク質共役受容体GPBAR1のメディエーター、例えばアゴニスト、
− セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば阻害剤、
− ‘多機能的抗炎症’剤(MFAID)、例えば細胞質ホスホリパーゼA2(cPLA2)阻害剤、例えばグリコサミノグリカンに結合した膜固定ホスホリパーゼA2阻害剤;
− 抗生物質、例えばペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えばスルファジアジン、スルフイソキサゾール;スルホン、例えばダプソン;プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えばメトロニダゾール、キノロン、例えばシプロフロキサシン;レボフロキサシン;プロバイオティクスおよび共生細菌例えば乳酸菌、ロイテリ菌;
− 抗ウイルス剤、例えばリバビリン(ribivirin)、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、オセルタミビルホスフェート、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、フォスカーネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン。
Tsc1またはTsc2のいずれかの欠失があり、Aktを介するシグナル伝達が顕著に減少しているMEF細胞株を産生する。減少したAkt活性化は、血清、PDGF、EGF、インスリン、およびIGF1を含む全刺激に対する応答において見ることができる。PDGFに応答するシグナル伝達の減少の基礎を測定し、PDGFRαおよびPDGFRβのレベルが、減少した転写/翻訳のために、Tsc1またはTsc2ヌル細胞において一貫して減少していることが判明する。加えて、短期間および長期間トランフェクションによるPDGFRαの過発現は、多数の増殖因子に応答したAktリン酸化および刺激の増加に至る。さらに、Tsc2ヌルまたはTsc1ヌル細胞株におけるPDGFRαの発現は、皮下腫瘍モデルにおいてインビボで増強された腫瘍増殖に至り、この下方制御が、TSC患者で起きている相対的に腫瘍の良性性質の決定に重要であることを示す。
IGF1と化合物Aとの組み合わせに応答したTsc1またはTsc2ヌルMEFのシグナル伝達も試験し得る。ワートマニンをIGF1阻害剤として使用し得る。
血清中のTsc1−/−およびTsc2−/−および対照MEF細胞株の増殖も、MTTアッセイを使用して、均一密度で播種した細胞のトリプリケートウェルで評価できる。増殖応答を、全ての刺激の非存在下の増殖に対して、各細胞株について個々に標準化する。Tsc1ヌルおよび対照細胞株の両方により、血清に応答した確固たる増殖があるが、これらの細胞のIGF1刺激に対する応答はわずかであり、そして化合物Aが全ての条件下で増殖を減少させ、IGF1に対する細胞の全ての増殖応答を遮断することが証明できる。
化合物Aが、Tsc1+/−マウスおよびまたTsc2+/−マウスにおける腎臓および肝臓腫瘍の減少に劇的な効果を有することが証明できる。
神経線維腫症における活性を、NF1欠損細胞または動物(マウス)モデルで、例えばTSC欠損細胞または動物(マウス)モデルに準じて証明できる。化合物Aは、対応するアッセイで活性を示す。
Claims (15)
- 化合物が、請求項1で定義の式Iの化合物、化合物ABT578または化合物TAFA−93から選択され、使用が、結節性硬化症複合体が仲介する障害の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害の緩解の促進、結節性硬化症複合体が仲介する疾患に関連する症状の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害に関連する障害の処置から選択される、請求項1に従い使用するための化合物。
- 神経線維腫症1型(NF1)、NF1が仲介する障害の緩解の促進、NF1と関連する症状の処置、および/またはNF1を仲介する障害の阻止または管理のための、請求項1に記載の化合物。
- 結節性硬化症複合体が仲介する障害の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害の緩解の促進、結節性硬化症複合体が仲介する疾患と関連する症状の処置、結節性硬化症複合体が仲介する障害と関連する障害の処置、および/または結節性硬化症複合体が仲介する障害の阻止または管理のための方法であって、結節性硬化症複合体が仲介する障害が、結節性硬化症、腎臓血管筋脂肪腫(ALM)、リンパ脈管筋腫症(LAM)、上衣下および/または巨細胞星状細胞腫(SEGA)から選択され、そして、処置を必要とする対象に治療的有効量の請求項2に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 神経線維腫症1型(NF1)の処置、NF1が仲介する障害の緩解の促進、NF1と関連する症状の処置、および/またはNF1が仲介する障害の阻止または管理のための方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32−デオキソラパマイシン、16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−ラパマイシン、または16−ペント−2−イニルオキシ−32(SまたはR)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンから選択される、請求項1から5のいずれかに記載の使用または方法のための化合物。
- 40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンである、請求項1から6のいずれかに記載の使用または方法のための化合物。
- 請求項2に定義した使用のための、または請求項4に定義した方法において使用するための医薬の製造のための、請求項2、6または7のいずれかに記載した化合物の使用。
- 請求項3に定義した使用のための、または請求項5に定義した方法において使用するための医薬の製造のための、請求項1、3、6または7のいずれかに記載した化合物の使用。
- 請求項2に定義した使用のための、または請求項4に定義した方法において使用するための、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項2、6または7のいずれかに定義した化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項3に定義した使用のための、または請求項5に定義した方法において使用するための、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1、3、6または7のいずれかに定義した化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項2に定義した使用のための、または請求項4に定義した方法において使用するための、請求項1、2、6または7のいずれかに定義した化合物と、少なくとも1種の第2医薬物質の組み合わせ。
- 請求項3に定義した使用のための、または請求項5に定義した方法において使用するための、請求項1、3、6または7のいずれかに定義した化合物と、少なくとも1種の第2医薬物質の組み合わせ。
- 請求項2に定義した使用のための、または請求項4に定義した方法において使用するための、第2医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、請求項1、2、6または7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項3に定義した使用のための、または請求項5に定義した方法において使用するための、第2医薬物質と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、請求項1、3、6または7のいずれかに記載の化合物の使用。
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