KR20080090493A

KR20080090493A - 결절성 경화증의 치료

Info

Publication number: KR20080090493A
Application number: KR1020087019033A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 버그; 존 베네데토; 잉그리드 엠로스; 하이디 레인; 데이비드 레볼; 윌리엄 셀러스; 미하엘 스텀
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2008-10-08
Also published as: SI1983984T1; CN104000818A; JP2009525294A; WO2007088034A3; US20100305150A1; WO2007088034A2; CA2637255A1; PT1983984T; LT1983984T; KR20140016439A; HK1251156A1; HUE037890T2; EP3348265A1; DK1983984T3; ES2672627T3; JP5639743B2; BRPI0707684A8; CN104000818B; AU2007211613B2; AU2007211613C1

Abstract

본 발명은 신경피부성 장애의 치료에 사용하기 위한 라파마이신 유도체에 관한 것이다.

라파마이신 유도체, 결절성 경화 증상군 (TSC), 신경섬유종증 유형 1 (NF1)

Description

결절성 경화증의 치료 {TUBEROUS SCLEROSIS TREATMENT}

본 출원은, 예컨대 결절성 경화 증상군 (TSC) (예를 들어, 결절성 경화증) 및 신경섬유종증 유형 1에 의해 매개되는 신경피부성 장애를 치료하고 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 '신경피부성 장애'는 결절성 경화 증상군 (TSC) (예를 들어, 결절성 경화증) 및 관련 장애, 및 신경섬유종증 유형 1 및 관련 장애에 의해 매개되는 장애를 포함한다.

신경섬유종증 유형 1 (NF1) 및 결절성 경화 증상군 (TSC)은 신경피부성 장애를 앓는 개인에 있어서 높은 빈도로 종양이 나타나는 두가지 장애이다.

TSC는 광범위한 양성 과오종, 간질, 정신지체 및 자폐증을 특징으로 하는 상염색체 우성 장애이다. TSC는 종양 억제 유전자인 TSC1 및 TSC2에서의 돌연변이와 관련되어 있다. 이 두 유전자 중 하나의 돌연변이는 TSC의 임상 증상을 초래한다. 흔한 임상적 증상에는 발작, 정신지체, 자폐증, 신부전, 안면 혈관섬유종 및 심장 종양이 포함되며, 또한 다수의 질환자는 특정 골격계에, 특히 손가락 및 발가락 뼈 (지골(phalanges))에 주머니 같은 부위를 가진다. 특징적인 피부 병변에는, 영아기 동안에 발생할 수 있는 현저하게 구분된 피부 착색 감소 부위 (저색소침착증), 및 약 4세경에 시작되어 뺨 및 코에 나타날 수 있는 상대적으로 작은 붉은색 결절이 있다. 이러한 붉은색 병변은 결국 크기가 커지고, 서로 섞이고 (융합), 사마귀 같은 모양 (피지 선종)으로 진행한다. 또한, 피부 색소침착이 증가된 편평한 "커피-색" 부위 (카페오레 반점); 손발톱 주위 또는 아래에 생기는 양성 섬유성 결절 (섬유종); 또는 등아래쪽에 거칠고 융기되어 있으며 "우둘투둘한" 병변 (샤그린 반(shagreen patch))을 비롯한 부가적인 피부 병변이 나타날 수 있다.

TSC의 특징 대부분이 사실상 신경학적이나, 신장 기능이상은 이 질환의 흔한 특징이다. TSC 환자의 대략 70 내지 80%에서 신장 혈관근지방종 (AML)이 발생한다. AML은 평활근, 혈관 및 지방 세포를 비롯한 세 가지 다른 세포 유형으로 이루어진 이종성 양성 종양이다. 또한, TSC 환자는 림프관평활근종증 (LAM)이라 불리는 파괴적인 형태의 폐 질환의 징후를 나타낸다. LAM은 폐경전 여성에게 우세하게 나타나는, 독특하면서 희귀한 낭성 폐질환이다. 시간이 지남에 따라, 근육 세포가 폐에서의 공기, 혈액 및 림프액의 흐름을 차단하여 폐가 신체의 다른 부위로 산소를 제공하는 것을 차단한다. 또한, 대체로 무증상인 신장 종양이 LAM (예를 들어, 임상 증상에는 호흡곤란, 만성 기침, 천명, 기흉 및 흉통이 있음)을 앓는 환자에게서 발견될 수 있다. 이러한 증상은 LAM 세포가 폐로 이동하면서 발생하고, 악화되며, 낭성 실질 파괴 및 진행성 호흡 부전을 일으킨다. LAM은 독립적인 질병 (산발성 LAM)으로, 또는 TSC의 이차적인 질병 (TSC-LAM)으로 발병할 수 있다. AML은 LAM (환자의 50%가 나타냄) 및 TSC (환자의 70%가 나타냄) 둘 모두의 증상이며, 두 장애로부터의 AML 사이의 방사선학적, 형태학적 또는 유전학적 차이는 없다.

림프관평활근종증 (LAM)의 원인이 결절성 경화증 유전자 돌연변이임이 보고되어 있다. 이 돌연변이는 LAM을 앓는 4명의 여성의 혈관근지방종 세포 및 LAM 세포에서 발견되었다. 이 돌연변이는 정상 폐, 신장 또는 혈액 세포에서는 존재하지 않았으며, 이는 LAM을 앓는 이 여성들이 유전 질환인 결절성 경화증을 앓고 있지 않음을 나타낸다. 결절성 경화증 및 산발성 LAM 사이의 유전적 관련성를 밝히는 것은 LAM 연구에서 중요한 단계이다 (예를 들어, 문헌 ["Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis and Henske; PNAS 2000 97:6085-90] 참고).

일부의 TSC 환자에서는 뇌실막하 거대세포성 성상세포종 (SEGA)이 발병하며, 이는 뇌실 폐색이 발생할 때까지 전형적으로 무증상인 진행성 종양이며, 치명적인 급성 뇌수종을 초래한다. 이 종양의 위치가 깊어서 수술적 절제가 어려우므로, 대체로 유의한 이환률과 관련된다.

신경섬유종증 유형 1 (NF1, 폰 레클링하우젠병(von Recklinghausen's disease))은 남성에게서 가장 흔한 유전적 장애 중 하나이다. NF1은 NFL 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. NF1은 피부, 뇌, 눈, 신장 및 신체의 다른 많은 부위를 침범한다. NF1은 신체 전반에 걸쳐, 특히 피부 및 뇌에서의 신경섬유종 (양성 및 악성 종양/종괴)의 형성과 함께 신경계, 근육, 뼈 및 피부의 발생적 변화를 특징으로 한다. NF1의 임상증상에는 신경섬유종 (양성 및 악성 종양/종괴)의 형성, 신경교종, 예를 들어 시신경로 신경교종, 예컨대 신체 전반 (특히, 피부, 뇌 시신 경로, 뼈)에 걸친 저등급 신경교종, 피부의 과색소침착 부위, 예를 들어 '카페오레' 반점이라 불리는 색소침착 반 (커피색 출생모반), 골질환, 학습장애, 골수암, 고혈압 및 다른 여러 기관계의 합병증이 포함된다. 또한, 척추측만증 (척추의 만곡)이 수반될 수 있다. 신경교종 (원발성 뇌 종양)은 뇌 또는 척수 조직에서 시작된다. 이는 신체의 다른 부위로 전이되지 않으나, 신경계 내에서는 전이될 수 있다. 신경교종은 양성 (서서히 증식함)이거나, 악성 (빠르게 증식함)일 수 있다. 신경교종의 유형에는 예를 들어,

- 성상세포로 불리는 뇌 세포에서 시작되어, 뇌의 대부분의 부위에서 발병할 수 있으며 (가끔 척수에도 발병), 가장 흔하게는 뇌의 주요 부위인 대뇌에서 발견되는 성상세포종

- 뇌 및 척수를 보호하는 특수한 액체 (뇌척수액이라 칭함)가 생산되고 보관되는 뇌의 통로를 구성하는 세포들인 뇌실막에서 시작되는 뇌실막세포종 (이는 희귀한 신경교종이며, 뇌 또는 척추의 어디서나 발견될 수 있으나, 가장 흔히 뇌의 주요 부위인 대뇌에서 발견됨)

- 핍지세포 (신경 자극을 전달하는 세포를 유지시키고 영양분을 공급함)라 불리는 뇌 세포에서 시작되는 원발성 뇌 종양인 핍지교종 (이는 통상적으로 대뇌에서 발견됨)

- 성상세포, 뇌실막 세포 및/또는 핍지세포를 비롯한 뇌 세포의 유형 중 둘 이상의 유형의 뇌 종양인 혼합 신경교종 (신경 교종이 가증 흔한 부위는 뇌의 주요 부위인 대뇌이며, 다른 신경교종과 마찬가지로, 이는 뇌의 다른 부위로 전이될 수 있음)이 포함된다.

저등급 신경교종은 서서히 증식한다. 고등급 (악성) 신경교종은 훨씬 빠르게 증식한다. 등급 IV 신경교종은 교모세포종이라 불린다.

또한, 신경섬유종증에는, 양성 연조직 종양에 대한 악성형인 악성 말초신경초 종양 (MPNST) (또한, 임상증상은 신경섬유종 및 신경초종으로 나타남)이 포함된다. 신경섬유종증 (예를 들어, 유형 NF1)을 앓는 환자에서는 초기 단계에서 이러한 악성 신경초종이나 신경원성 육종이 나타난다.

놀랍게도, 특정 라파마이신(rapamycin) 유도체가 결절성 경화증 및 NF-1 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 화합물은 신경피부성 장애 (예컨대, 관련 장애를 비롯한 결절성 경화증 및 신경섬유종증 유형 1) 질환자가 높은 빈도로 종양을 발현하는 신경피부성 장애를 치료하는 경향이 높다.

한 측면에서, 본 발명은

1.1 신경피부성 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 Is의 화합물을 비롯한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 화합물 ABT578 (또한, 예를 들어 조타롤리무스(zotarolimus)로 명시됨), 화합물 CCI779 (또한, 템시롤리무스(temsirolimus)로 명시됨), 화합물 AP23573 (아리아드(Ariad)로부터) (예를 들어, 40-(디메틸포스피닐)-라파마이신), 또는 화합물 TAFA-93 (이소테크니카(Isotechnika)로부터)을 제공한다.

상기 식에서,

R₁은 CH₃ 또는 C₃ _- ₆알키닐이고,

R₂는 H, -CH₂-CH₂-OH 또는 -CH₂-CH₂-O-(C₁ _-8)알킬, 예를 들어 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃이고,

X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,

단, X가 =O이고, R₁이 CH₃인 경우 R₂는 H가 아니다.

일부 측면에서, 본 발명은

1.2a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 증상 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 장애의 치료 및/또는 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어를 위한 (예를 들어, 여기서 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애에는 결절성 경화증, 신장 혈관근지방종 (ALM), 림프관평활근종증 (LAM), 뇌실막하 및/또는 거대세포 성상세포종 (SEGA)이 포함됨), 화학식 I의 화합물 (여기서, R₁, R₂ 및 X는 상기 정의된 바와 같음), 화합물 ABT578 또는 화합물 TAFA-93;

1.2b 신경섬유종증 유형 1 (NF1)의 치료, NF1에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, NF1과 관련된 증상 치료 및/또는 NF1에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어를 위한, 화학식 I의 화합물 (여기서, R₁, R₂ 및 X는 상기 정의된 바와 같음), 또는 화합물 ABT578, 화합물 CCI779, 화합물 AP23573 또는 화합물 TAFA-93

을 추가로 제공한다.

바람직한 화학식 I의 화합물에는

40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신,

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,

예컨대

40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및/또는 32-데옥소라파마이신,

예를 들어 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 (또한, 에베롤리무스(everolimus)라는 이름으로 공지됨)이 포함된다.

화학식 I의 화합물에는 비올리무스(biolimus), 예컨대 비올리무스-9 (R₁이 메틸이고, X가 =O이고, R₂가 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃인 화학식 I의 화합물)가 포함된다.

또한, 화합물 ABT578, TAFA-93 및 화학식 I의 화합물 (여기서, R₁, R₂ 및 X는 상기 정의된 바와 같음)은 본원에서 "본 발명의 (본 발명에 따른) TSC-화합물(들)"로 명시되어 있다.

또한, 화합물 ABT578, CCI779, AP223573, TAFA-93 및 화학식 I의 화합물 (여기서, R₁, R₂ 및 X는 상기 정의된 바와 같음)은 본원에서 "본 발명 (에 따른)의 NF1-화합물(들)"로 명시되어 있다.

다른 측면에서, 본 발명은

1.3a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법;

1.4a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 관해 유도가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 관해 유도 방법;

1.5a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 증상 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애와 관련된 증상 치료 방법.;

1.6a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애와 관련된 장애의 치료 방법;

1.7a 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 억제 또는 제어 방법

을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은

1.3b 신경섬유종증 유형 1 (NF1) 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법;

1.4b NF1에 의해 매개되는 장애의 관해 유도가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 관해 유도 방법;

1.5b NF1과 관련된 증상의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법;

1.6b NF1에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 억제 또는 제어 방법

을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은

1.8 상기 1.1, 1.2a 내지 1.7a, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 나타낸 바와 같은 용도 또는 방법에 사용하기 위한 임의의 화합물

을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물은 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-0-(2-히드록시에틸)-라파마이신;

예컨대, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 또는 32-데옥소라파마이신,

예를 들어 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 (예를 들어, 본원에서는 또한 "화합물 A"로 명시됨)이다.

바람직한 측면에서, 본 발명은

2.1 결절성 경화증의 치료를 위한, 상기 1.1, 1.8 및 1.2a 내지 1.7a 하에 나타낸 바와 같은 용도 또는 방법에 사용하기 위한 임의의 화합물;

2.2 신장 혈관근지방종 (ALM)의 치료를 위한, 상기 1.1, 1.8 및 1.2a 내지 1.7a 하에 나타낸 바와 같은 용도 또는 방법에 사용하기 위한 임의의 화합물;

2.3 림프관평활근종증 (LAM)의 치료를 위한, 상기 1.1, 1.8 및 1.2a 내지 1.7a 하에 나타낸 바와 같은 용도 또는 방법에 사용하기 위한 임의의 화합물;

2.4 예를 들어, 뇌실막하 거대세포 성상세포종 (SEGA)으로 인한 급성 뇌수종의 치료를 위한, 상기 1.1, 1.8 및 1.2a 내지 1.7a 하에 나타낸 바와 같은 용도 또는 방법에 사용하기 위한 임의의 화합물

을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은

3.1a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한 의약의 제조용 본 발명의 TSC-화합물;

3.2a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 도는 용도에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 본 발명의 TSC-화합물의 용도

를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은

3.1b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8 또는 1.2b 내지 1.7b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한 의약의 제조용 본 발명의 NF1-화합물;

3.2b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8 또는 1.2b 내지 1.7b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 도는 용도에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 본 발명의 NF1-화합물의 용도

를 제공한다.

예를 들어 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 1.2b 내지 1.6b 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도, 또는 상기 3.1a, 3.2a, 3.1b 또는 3.2b 하에 정의된 바와 같은 의약의 제조를 위한 본 발명의 임의의 화합물 (예를 들어, TSC-화합물 및 NF1-화합물 포함)은, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 사용된다.

또다른 측면에서, 본 발명은

4.1a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하고, 상기 3.1a 및 3.2a 하에 정의된 바와 같은 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 본 발명의 TSC-화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 적합한 담체 및/또는 희석제 (예를 들어, 충전재, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 향미제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제 포함)와 함께 포함하는 제약 조성물;

4.1b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하 고, 상기 3.1b 및 3.2b 하에 정의된 바와 같은 의약을 제조하는데 사용하기 위한, 본 발명의 NF1-화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 적합한 담체 및/또는 희석제 (예를 들어, 충전재, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 또는 감미제, 향미제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제 포함)와 함께 포함하는 제약 조성물

을 제공한다.

본 발명의 임의의 화합물 (예를 들어, TSC-화합물 및 NF1-화합물 포함)은, 본 발명의 화합물이 단독으로 제공되거나, 또는 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합하여 제공되어 임의의 방법에서, 임의의 용도를 위해, 그리고 임의의 제약 조성물에서 사용될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은

5.1a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 TSC-화합물과 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물;

5.2a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물;

5.3a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 TSC-화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)과 조합하여 포함하는 제약 조성물;

5.4a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한, 제2 약물 물질과의 조합용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 TSC-화합물의 용도;

5.5a 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합한 본 발명의 TSC-화합물;

5.6a 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질 (예를 들어, 제약 조합물 또는 조성물의 형태)를 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법;

5.7a 본 발명의 TSC-화합물이 간헐적으로 투여되는, 상기 5.6a 하에 정의된 방법

을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은

5.1b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 NF1-화합물과 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물;

5.2b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 NF1-화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물;

5.3b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 NF1-화합물을 하나 이상의 제2 약물 물질 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)과 조합하여 포함하는 제약 조성물;

5.4b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한, 제2 약물 물질과의 조합용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 NF1-화합물의 용도;

5.5b 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합한 본 발명의 NF1-화합물;

5.6b 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질 (예를 들어, 제약 조합물 또는 조성물의 형태)을 동시에 또는 순차적으로 병용-투 여하는 것을 포함하는, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법;

5.7b 본 발명의 NF1-화합물이 간헐적으로 투여되는, 상기 5.6b 하에 정의된 방법

을 제공한다.

조합물은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질이 동일한 제형 내에 있는 고정식 조합물; 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질이 별개의 제형으로 동일한 팩키지에, 예를 들어 병용-투여를 위한 지침서와 함께 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제2 약물 물질이 개별적으로 포장되어 있지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지침서가 제공되는 자유 조합물을 포함한다 (예를 들어, 여기서 본 발명의 화합물은 TSC-화합물 또는 NF1-화합물임).

또다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한,

5.8a 조합 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 TSC-화합물인 제1 약물 물질 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지;

5.9a 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 TSC-화합물을 포함하는 제약 팩키지;

5.10a 본 발명의 TSC-화합물과의 조합 투여를 위한 지침서 외에, 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지

를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 바람직한 측면을 비롯하여 상기 1.1, 1.8, 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한,

5.8b 조합 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 NF1-화합물인 제1 약물 물질 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지;

5.9b 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합 투여를 위한 지침서 외에, 본 발명의 NF1-화합물을 포함하는 제약 팩키지;

5.10b 본 발명의 NF1-화합물과의 조합 투여를 위한 지침서 외에, 하나 이상의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 팩키지

를 제공한다.

본 발명에 따른 조합물을 이용한 치료는 단일 치료법에 비하여 개선점들을 제공할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 도는 용도에 사용하기 위한,

5.11a 상승적 치료 효과를 내기에 적절한 양의 본 발명의 TSC-화합물 및 상기 양의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물;

5.12a 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 TSC-화합물의 치료적 유용성의 개선 방법;

5.13a 치료 유효량의 본 발명의 TSC-화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 제2 약물 물질의 치료적 유용성의 개선 방법

을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용하기 위한,

5.11b 상승적 치료 효과를 내기에 적절한 양의 본 발명의 NF1-화합물 및 상기 양의 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조합물;

5.12b 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 NF1-화합물의 치료적 유용성의 개선 방법;

5.13b 치료 유효량의 본 발명의 NF1-화합물 및 제2 약물 물질을, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용-투여하는 것을 포함하는, 제2 약물 물질의 치료적 유용성의 개선 방법

을 제공한다.

상기 5.11a 내지 5.13a 하에 정의된 바와 같은 제약 조합물 또는 방법에서, 본 발명의 TSC-화합물 또는 제2 약물 물질의 활성은 단일 치료에 비해 증진될 수 있으며, 예를 들어 조합 치료는, 예를 들어 상기 1.1, 1.8, 1.2a 내지 1.7a, 또는 2.1 내지 2.4 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용되는 경우 상승적 효과를 초래할 수 있거나, 또는 본 발명의 TSC-화합물 또는 화학요법제에 대한 내성을 극복할 수 있다.

상기 5.11b 내지 5.13b 하에 정의된 바와 같은 제약 조합물 또는 방법에서, 본 발명의 NF1-화합물 또는 제2 약물 물질의 활성은 단일 치료에 비해 증진될 수 있으며, 예를 들어 조합 치료는, 예를 들어 상기 1.1, 1.8 또는 1.2b 내지 1.6b 하에 정의된 바와 같은 임의의 방법 또는 용도에 사용되는 경우 상승적 효과를 초래할 수 있거나, 또는 본 발명의 NF1-화합물 또는 화학요법제에 대한 내성을 극복할 수 있다.

상기 5.1a 내지 5.13a 하에 나타낸 (제약) 조합물, 예를 들어 조성물은

a) 본 발명의 TSC-화합물인 제1 작용제, 및

b) 화학요법제 (예를 들어, 상기 도는 하기 정의된 바와 같음)인 병용-작용제로서의 제2 약물 물질

을 포함한다.

상기 5.1b 내지 5.13b 하에 나타낸 (제약) 조합물, 예를 들어 조성물은

a) 본 발명의 NF1-화합물인 제1 작용제, 및

을 포함한다.

본 발명에 의해 제공되는 치료에는 예방 (방지)이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 '장애'에는 질환이 포함된다.

이러한 치료를 위해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용하는 본 발명의 화합물의 화학적 성질 및 약물동력학적 데이터, 개개의 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 성질 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서 만족스러운 결과를 위해서, 지시되는 1일 투여량은

- 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g, 예컨대 0.001 g 내지 1.5 g;

- 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 20 mg, 예컨대 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 20 mg

의 본 발명의 화합물의 범위를 포함하고, 예를 들어 하루에 4회 이하로 나누어 투여된다.

본 발명에 의해 제공되는 방법, 용도, 조합물, 제약 조합물 또는 제약 조성물에서, 본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 대해 공지된 투여량으로, 임의의 투여 경로에 의해, 예를 들어 장관 내로 (예를 들어, 경구로) 또는 비경구로 적절하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 에베롤리무스는 0.1 mg에서 15 mg 이하, 예컨대 0.1 mg 내지 10 mg (예를 들어, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg), 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg의, 예를 들어 고체 분산제 형태의 에베롤리무스를 포함하는 (분산가능한) 정제의 형태로, 예를 들어 경구로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 치료되는 질병에 따라 매주 투여량은 70 mg 이하, 예를 들어 10 내지 70 mg, 예컨대 30 내지 50 mg일 수 있다. 본 발명의 다른 라파마이신 유도체 (TSC-화합물 또는 NF1 화합물)는, 예를 들어 유사한 투여량 범위에서, 유사하게 투여될 수 있다.

제2 약물 물질은, 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 단일 치료를 위한 특정 약물에 대한 투여 지침과 유사하게, 적절하게는 조합 요법에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제2 약물 물질"은 임의의 통상적인 경로로, 예를 들어 장관 내로 (예를 들어, 비강, 구강, 직장, 경구 투여 포함); 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피 (손상되지 않은 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 투여); 국소적으로 (예를 들어, 피내, 비강내, 기관내 투여 포함); 복강내로 (복강내로 주입 또는 주사); 경막외로 (경막외 공간으로 주사 또는 주입); 척수강내로 (뇌척수액으로 주사 또는 주입); 유리체강내로 (눈을 통한 투여); 또는 의학적 장치를 통해 (예를 들어, 국부적 전달로 (예를 들어, 스텐트)); 예를 들어, 코팅 정제 또는 비-코팅 정제, 캡슐, (주사가능) 용액, 주입 용액, 고용체, 현탁액, 분산액의 형태로; 예를 들어, 앰플, 바이알의 형태로, 크림, 겔, 페이스트, 흡입 분말, 발포체, 팅크제, 립스틱, 점안액, 분무제의 형태로, 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 제2 약물 물질은 제약상 허용되는 염의 형태로, 또는 유리 형태로; 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 그와 유사하게, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다.

본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 약물 물질을 포함하는 제약 조성물은 적절하게, 예를 들어 통상의 방법에 따라서, 예를 들어 그와 유사하게, 또는 본 발명의 제약 조성물에 대해 본원에 기재된 바와 같이 제공될 수 있다.

결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 질환에는 대상체의 TSC 경로의 결함으로 인한 질환이 포함된다.

"결함있는 TSC 경로"에는, TSC 경로 내의 세포 또는 조직에 대해, 예를 들어 표현형으로, 유전적으로, 생화학적으로, 및 분자적으로 부작용을 일으키는 생물학적 영향을 초래하여, 결절성 경화증 질환을 나타내는 TSC 경로의 조절이 포함된다. 결함있는 TSC 경로는, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 적절하게 식별될 수 있다.

결절성 경화증에는 사실상 신경학적인 기능이상 및 신장 기능이상이 포함된다. 결절성 경화증 질환과 관련된 증상 및 질환에는, 예를 들어 발작, 정신지체, 자폐증, 신부전, 안면 혈관섬유종 및 심장 종양; 특정 골격계, 특히 손가락 및 발가락 뼈 (지골)의 주머니 같은 부위; 현저하게 구분된 피부 착색 감소 부위 (저색소침착증), 뺨 및 코에 나타날 수 있는 상대적으로 작은 붉은색 결절 (여기서, 붉은색 병변은 결국 크기가 커지고, 서로 섞이고 (융합), 사마귀 같은 모양 (피지 선종)으로 진행함), 피부 색소침착이 증가된 편평한 "커피색" 부위 (카페오레 반점)을 비롯한 특징적인 피부 병변; 예를 들어, 손발톱 주위 또는 아래에 생기는 양성 섬유성 결절 (섬유종); 또는 등아래쪽에 거칠고 융기되어 있으며 "우둘투둘한" 병변 (샤그린 반), 구성 세포(constituent cell)의 크기 증가로 인한 기관 또는 신체 일부의 비대 또는 과증식으로 지칭되는 비대 (예를 들어, 우심실 비대, 비대성 심 근병증, 양성 전립선 비대 포함); 예를 들어, 평활근, 혈관 및 지방 세포를 비롯한 세 가지 다른 세포 유형으로 이루어진 이종성 양성 종양으로 나타나는 신장 혈관근지방종 (AML); 폐에서의 공기, 혈액 및 림프액의 흐름을 차단하는 파괴적인 형태의 폐질환, 예컨대 림프관평활근종증 (LAM), LAM과 관련된 신장 종양, 호흡곤란, 만성 기침, 천명, 기흉, 및 흉통, 낭성 실질 파괴, 진행성 호흡 부전이 포함된다.

본원에 사용된 "제2 약물 물질"이라는 용어는 본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)이 아닌 임의의 화학요법제를 의미한다.

예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 제2 약물 물질로는, 예를 들어 항암 약물, 항염증성 및/또는 면역조절성 및/또는 항알레르기성 약물, 항소양증제, 수렴제, 국소 마취제가 포함된다.

예를 들어, 본 발명의 TSC-화합물의 경우, 본원에 사용되는 바와 같은 제2 약물 물질로는, 예를 들어 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 증상을 치료하는데 유용한 약물, 예컨대 결절성 경화증, 신장 혈관근지방종 (ALM), 림프관평활근종증 (LAM), 뇌실막하 및/또는 거대세포 성상세포종 (SEGA) 및/또는 이들과 관련된 증상 및/또는 장애를 치료하는데 유용한 약물이 포함된다.

예를 들어, 본 발명의 NF1-화합물의 경우, 본원에 사용되는 바와 같은 제2 약물 물질로는, 예를 들어 NF1 및/또는 그와 관련된 장애 및/또는 증상을 치료하는데 유용한 약물이 포함된다.

본 발명의 임의의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과의 조합 파트너로서 유용한 경향이 있는 항암 약물, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항암 약물로는, 예를 들어 하기 i 내지 lxxii가 포함된다.

i. 스테로이드; 예를 들어 프레드니손(prednisone).

ii. 아데노신-키나제-억제제; 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 핵산 대사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실-(9Cl)로도 알려진 5-요오도투베르시딘(iodotubercidin).

iii. 보조제; 5-FU-TS 결합을 강화시킬 뿐만 아니라 알칼리성 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 류코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole).

iv. 부신 피질 길항제; 부신 피질의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하고, 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜서 17-히드록시코르티코스테로이드를 감소시키는 것, 예컨대 미토탄(mitotane).

v. AKT 경로 억제제; 예컨대, 단백질 키나제 B (PKB)로도 알려진 Akt를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS,13aS)-(9Cl)로도 알려진 데구엘린(deguelin); 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실-(9Cl)로도 알려진 트리시리빈(triciribine).

vi. 알킬화제; DNA의 알킬화를 야기하고, DNA 분자 내의 중단뿐만 아니라 한 쌍의 가닥의 교차-결합을 일으켜서, DNA 복제 및 RNA의 전사를 방해하는 것, 예컨 대 클로람부실(chlorambucil), 클로르메틴(chlormethine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 에스트라무스틴(estramustine); 니트로소우레아(nitrosourea), 예컨대 카무스틴(carmustine), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신(streptozocin) (STZ), BCNU; 글리아델(Gliadel); 다카르바진(dacarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine) (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태), 프로카르바진(procarbazine) (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태), 티오테파(thiotepa), 테모졸로마이드(temozolomide), 질소 머스터드(nitrogen mustard), 미토마이신(mitomycin), 알트레타민(altretamine), 부술판(busulfan), 에스트라무스틴, 우라무스틴(uramustine). 시클로포스파미드는, 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN; 등록상표)으로; 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN; 등록상표)으로, 테모졸로미드는 테모달(TEMODAR; 등록상표)로, 질소 머스터드는 머스터젠(MUSTARGEN; 등록상표)으로, 에스트라무스틴은 엠시트(EMYCT; 등록상표)로, 스트렙토조신은 자노사르(ZANOSAR; 등록상표)로 투여될 수 있다.

vii. 맥관형성(angiogenesis) 억제제; 신생 혈관의 생성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예를 들어 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리포옥시게나제, 시클로옥시게나제 및 토포이소머라제를 표적으로 하거나, 또는 간접적으로 p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 표적으로 하는 것, 예를 들어 2,4,6,8-데카테트라엔디오산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥 사스피로[2.5]옥트-6-일] 에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)로 알려진 푸마질린(fumagillin); 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)로도 알려진 시코닌(shikonin); 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-(9Cl)로도 알려진 트라닐라스트(tranilast); 우르솔산; 수라민(suramin); 벤자미드(bengamide) 또는 그의 유도체, 탈리도마이드(thalidomide), TNP-470.

viii. 항-안드로겐; 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐의 작용을 차단하는 것, 예컨대 닐루타미드(nilutamide); 비칼루타미드(bicalutamide) (카소덱스(CASODEX; 등록상표)), 예를 들어 US4636505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 것.

ix. 항-에스트로겐; 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 길항작용하는 것, 예를 들어 에스트로겐 생성, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론 각각을 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 아로마타제 억제제,

예를 들어 아타메스탄(atamestane), 엑스메스탄(exemestane), 포르메스탄(formestane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드(pyridoglutethimide), 트릴로스탄(trilostane), 테스토락톤(testolactone), 케토코나졸(ketokonazole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 토레미펜(toremifene); 비칼루타미드; 플루타미드(flutamide); 타 목시펜(tamoxifen), 타목시펜 시트레이트; 타목시펜; 풀베스트란트(fulvestrant); 랄록시펜(raloxifene), 랄록시펜 히드로클로라이드. 타목시펜은 예를 들어 시판되는 형태, 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX; 등록상표)로 투여될 수 있고, 랄록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA; 등록상표)로 시판된다. 풀베스트란트는 US4659516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있고, 파슬로덱스(FASLODEX; 등록상표)로 시판된다.

x. 항-고칼슘혈증제; 고칼슘혈증을 치료하는데 사용되는 것, 예컨대 질산갈륨(III) 수화물; 및 파미드론산 이나트륨.

xi. 항대사물질; DNA의 합성을 억제 또는 중단시켜 세포사를 일으키는 것, 예컨대 6-메르캅토퓨린; 시타라빈(cytarabine); 플루다라빈(fludarabine); 플렉스우리딘(flexuridine); 플루오로우라실(fluorouracil); 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘(floxuridine) (5-FUdR), 카페시타빈(capecitabine); 랄티트렉시드(raltitrexed); 메토트렉세이트(methotrexate); 클라드리빈(cladribine); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌(thioguanine); 6-티오구아닌; 히드록시우레아; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈(decitabine); 에다트렉세이트(edatrexate), 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드(pemetrexed). 카페시타빈 및 젬시타빈은, 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 젤로다(XELODA; 등록상표) 및 젬자(GEMZAR; 등록상표)로 투여될 수 있다.

xii. 아폽토시스(apoptosis) 유발물질; 세포에서 세포사를 초래하는 정상적인 일련의 사건을 유발시키는, 예를 들어 아폽토시스 단백질 XIAP의 X-연결된 포유 동물 억제제를 선택적으로 유발시키거나, 또는 예를 들어 BCL-xL을 하향조절하는 것, 예컨대 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]-(9Cl); 감보긱산(gambogic acid); 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실로도 알려진 엠벨린(embelin); 삼산화비소 (트리세녹스(TRISENOX; 등록상표)).

xiii. 오로라(aurora) 키나제 억제제; G2/M 체크포인트로부터 유사분열성 체크포인트 및 말기 유사분열까지 내내 세포 주기의 후기 단계를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 메탄이미드아미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)로도 알려진 비누클레인(binucleine) 2.

xiv. 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (BTK) 억제제; 인간 및 뮤린(murine) B 세포 발생을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 테레산(terreic acid).

xv. 칼시뉴린 억제제; T 세포 활성화 경로를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)로도 알려진 사이퍼메트린(cypermethrin); 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R,3R)-(9Cl)로도 알려진 델타메트린(deltamethrin); 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-,시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)로도 알려진 펜발레레이트(fenvalerate); 및 티르포스틴(Tyrphostin) 8; 단, 시클로스포린(cyclosporin) 또는 FK506은 제외.

xvi. CaM 키나제 II 억제제; 인산화효소 키나제, 미오신 경사슬 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소의 패밀리를 구성하는 CaM 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl).

xvii. CD45 티로신 포스파타제 억제제; 각종 염증성 및 면역 장애의 치료에 도움이 되는, Src-족 단백질-티로신 키나제 상의 탈인산화 조절 pTyr 잔기를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸]-(9Cl).

xviii. CDC25 포스파타제 억제제; 종양에서 과다발현된 탈인산화 시클린-의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]-(9Cl).

xix. CHK 키나제 억제제; 항아폽토시스성 단백질 Bcl-2의 과다발현을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 탈브로모히메니알디신(debromohymenialdisine). CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다.

xx. 제니스테인(genistein), 올로뮤신(olomucine) 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제; 예컨대 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-(9Cl)로도 알려진 다이드제인(daidzein); 이소-올로뮤신, 및 티르포스틴 1.

xxi. 시클로옥시게나제 억제제; 예를 들어 효소 cox-2 (시클로옥시게나제-2) 를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 Cox-2 억제제, 예컨대 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-(9Cl); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시브(celecoxib) (셀레브렉스(CELEBREX; 등록상표)), 로페콕시브(rofecoxib) (바이옥스(VIOXX; 등록상표)), 에토리콕시브(etoricoxib), 발데콕시브(valdecoxib); 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브(lumiracoxib); 및 셀레콕시브.

xxii. cRAF 키나제 억제제; TNF에 의해 유발된 E-셀렉틴 및 혈관 부착 분자-1의 상향조절을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl). Raf 키나제는 세포 분화, 증식 및 아폽토시스에서 세포외 신호-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적으로는 RAF1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiii. 시클린 의존성 키나제 억제제; 포유동물 세포 주기의 조절 역할을 하는 시클린 의존성 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀(purvalanol) B; 로스코비틴(roscovitine); 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디히드로-(9Cl)로도 알려진 인디루 빈(indirubin); 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-(9Cl)로도 알려진 켄폴론(kenpaullone); 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 퓨르발라놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심. 세포 주기 진행은 시클린 의존성 키나제 (Cdk) 및 시클린의 활성화 및 이후의 불활성화를 포함하는 일련의 순차적 사건에 의해 조절된다. Cdk는 그들의 조절성 하위단위인 시클린에 결합함으로써 활성 헤테로이량체성 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제 군이다. 시클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예로는 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxiv. 시스테인 프로테아제 억제제; 포유동물 세포 전환 및 아폽토시스에서 중대한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 4-모르폴린카르복스아미드,N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-(9Cl).

xxv. DNA 삽입물질(intercalator); DNA에 결합하고, DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 플리카마이신(plicamycin), 닥티노마이신(dactinomycin).

xxvi. DNA 가닥 브레이커(breaker); DNA 가닥 절단을 야기하며, DNA 합성을 억제하고, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 것, 예컨대 블레오마이신(bleomycin).

xxvii. E3 연결효소 억제제; 프로테아좀에서의 분해를 위해 표지되는 유비퀴틴 사슬의 단백질로의 전이를 억제하는 E3 연결효소를 표적으로 하거나, 감소시키 거나 억제하는 것, 예컨대 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드.

xxviii. 내분비성 호르몬; 남성에서는 주로 뇌하수체에 작용하여 호르몬을 억제시키며, 그 최종적인 효과는 테스토스테론을 거세 수준까지 감소시키는 것이고; 여성에서는 난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 둘 다를 억제하는 것, 예컨대 류프롤리드(leuprolide); 메게스트롤(megestrol), 메게스트롤 아세테이트.

xxix. 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 특히 WO 9702266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및, 특히 WO9630347 (예를 들어, CP 358774로 알려진 화합물), WO9633980 (예를 들어, ZD 1839로 알려진 화합물); 및 WO 9503283 (예를 들어, ZM105180로 알려진 화합물)에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab) (허셉틴 (HERCEPTIN; 등록상표), 세툭시맙(cetuximab), 이레사(IRESSA), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (예를 들어, WO03013541에 개시된 것), 에를로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib). 에를로티닙은 시판되는 형태, 예를 들어 타세바 (TARCEVA; 등록상표)로, 그리고 게피티닙은 ABX-EGFR을 비롯한 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체인 이레사(등록상표)로 투여될 수 있다.

xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제; 예컨대 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825를 비롯한 EGFR 키나제 억제제; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-(2E)-(9Cl); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴(lavendustin) A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ)-(9Cl); 예를 들어, EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 46이 포함된다. 티르포스틴 46을 비롯한 PDGFR 티로신 키나제 억제제. EGFR 키나제 억제제의 표적으로는 구아닐릴 시클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및 튜불린이 포함된다.

xxxi. 파르네실전이효소 억제제; Ras 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 a-히드록시파르네실포스폰산; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-메르캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S)-(9Cl); 마뉴마이신(manumycin) A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파닙(tipifarnib) (R115777), SCH66336 (로나파닙(lonafarnib)), BMS-214662,

xxxii. Flk-1 키나제 억제제; Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-(2E)-(9Cl). Flk-1 키나제 억제제의 표 적으로는 KDR이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxiii. 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제; 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3)을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 인디루빈-3'-모노옥심. 고도로 보존되고, 편재적으로 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK-3; tau 단백질 키나제 I)은 다양한 세포 과정의 신호전달 캐스케이드에 관련되어 있으며, 이것은 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세소관 집합/분리(assembly/disassembly) 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 배열의 세포 기능의 조절에 관련된 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다.

xxxiv. 히스톤 탈아세틸라제 (HDAC) 억제제; 히스톤 탈아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유한 것, 예컨대 WO0222577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용되는 염; 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드(pyroxamide), 트리코스타틴(trichostatin) A, 옥삼플라틴(oxamflatin), 아피시딘(apicidin), 뎁시펩티드(depsipeptide); 데퓨데신(depudecin); 트라폭신(trapoxin), HC 독소 (시클로[L-알라닐-D-알라닐-(αS,2S)-α-아미노-η-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)로도 알려짐); 나트륨 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산; 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드, FR-901228, 발프로산.

xxxv. HSP90 억제제; HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. HSP90의 내재성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜(radicicol) 및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의 다른 예로는 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-(9Cl)이 포함된다. HSP90 억제제의 잠재적인 간접적 표적으로는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5^*3 및/또는 NQ01^*2가 포함된다.

xxxvi. I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK); NF-카파B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-(2E)-(9Cl).

xxxvii. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세소관-연관 단백질 및 S6 키나제의 활성을 조절하는 것, 예컨대 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002.

xxxviii. c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제; Jun N-말단 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트. 세린-관련 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화와 관련되어 있고, 대사, 성장, 세포 분화 및 아폽토시스에서 상당한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제에 대한 표적으로는 DNMT가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xxxix. 미세소관 결합제; 유사분열성 및 간기 세포 기능에 필수적인 미세소관 네트워크를 분열시킴으로써 작용하는 것, 예를 들어 빈블라스틴(vinblastine), 빈블라스틴 황산염; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈크리스틴 황산염; 빈데신(vindesine); 비노렐빈(vinorelbine); 탁산(taxane), 예를 들어 도세탁셀(docetaxel); 파클리탁셀(paclitaxel); 디스코더몰리드(discodermolide); 콜히친(colchicine), 에포틸론(epothilone) 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체. 파클리탁셀은 탁솔(TAXOL; 등록상표)로; 도세탁셀은 탁소텔(TAXOTERE; 등록상표)로; 빈블라스틴 황산염은 빈블라스틴 알.피(VINBLASTIN R.P; 등록상표)로; 그리고 빈크리스틴 황산염은 파미스틴(FARMISTIN; 등록상표)으로 시판된다. 또한, 일반적 형태의 파클리탁셀뿐만 아니라 다양한 투여 형태의 파클리탁셀이 포함된다. 일반적 형태의 파클리탁셀로는 베탁솔올 히드로클로라이드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태로는 아브락산(ABRAXANE; 등록상표), 온크솔(ONXOL; 등록상표), 사이토탁스(CYTOTAX; 등록상표)로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, US5010099에 개시된 디스코더몰리드를 얻을 수 있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 특히 에포틸론 A 및/또는 B가 바람직하 다.

xl. 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제-억제제; 미토겐-활성화 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl). 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 반응하여 활성화되고, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제 군이다. 이들은 염증, 아폽토시스성 세포사, 발암성 전환, 종양 세포 침윤 및 전이를 비롯한 여러 가지 생리 및 병리학적 세포 현상을 조절한다.

xli. MDM2 억제제; MDM2 및 p53 종양 저해제의 상호작용을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘.

xlii. MEK 억제제; MAP 키나제 MEK의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 넥사바(Nexavar; 등록상표) (소라페닙(sorafenib) 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-(아미노페닐)티오]메틸렌]-(9Cl). MEK 억제제의 표적으로는 ERK가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MEK 억제제의 간접적 표적으로는 시클린 D1이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliii. 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제 (MMP) 억제제; 종양 주위의 조직 구조의 감소를 조장하고, 종양 성장, 맥관형성 및 전이를 조장하는데 관련된 효소 MMP-2 및 MMP-9를 비롯한, 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉진시키는 프로테아제 효소 부류를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 부탄디아미드, N-4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카 르보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)로도 알려진 악티노닌(actinonin); 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티드모방 및 비-펩티드모방 억제제; 테트라시클린 유도체, 예를 들어, 히드록사메이트 펩티드모방 억제제인 바티마스타트(batimastat); 및 그의 경구-생체이용가능한 유사체인 마리마스타트(marimastat), 프리노마스타트(prinomastat), 메타스타트(metastat), 네오바스타트(neovastat), 타노마스타트(tanomastat), TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996. MMP 억제제의 표적으로는 폴리펩티드 디포르밀라제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xliv. NGFR 티로신-키나제-억제제; 신경 성장 인자 의존성 p140^c ^- ^trk 티로신 인산화를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 티르포스틴 AG 879. NGFR 티로신-키나제-억제제의 표적으로는 HER2, FLK1, FAK, TrkA 및/또는 TrkC가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적은 RAF1의 발현을 억제한다.

xlv. SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제; p38-MAPK (MAPK 족 구성원임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-(9Cl). SAPK2/p38 키나제 억제제의 예로는 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. MAPK 족 구성원은 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화된 세린/트레오닌 키나제이다. 상기 키나제는 중요한 세포 반응, 예컨대 아폽토시스 및 염증 반응의 조절에 관련 되는 것으로 여겨지는 다수의 세포 스트레스 및 염증성 자극에 의해 인산화 및 활성화된다.

xlvi. p56 티로신 키나제 억제제; p56 티로신 키나제 (T-세포 발생 및 활성화에서 중요한 림프-특이적 src 족 티로신 키나제인 효소임)를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 2-안트라센카르복스알데히드, 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소-(9Cl)로도 알려진 담나칸탈(damnacanthal), 티르포스틴 46. p56 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 Lck가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Lck는 CD4, CD8의 세포질 도메인 및 IL-2 수용체의 베타-사슬과 관련이 있고, TCR-매개 T-세포 활성화의 가장 초기 단계들에 연관된 것으로 여겨진다.

xlvii. PDGFR 티로신 키나제 억제제; C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 족 중 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 것. PDGFR 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴,2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙(imatinib), 이레사(등록상표))의 표적의 예로는 PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PDGF는 세포 증식, 화학주성, 및 정상 세포에서뿐만 아니라 다양한 질환 상태, 예컨대 암, 아테롬성 동맥경화증, 및 섬유성 질환에서의 생존을 조절하는데 중요한 역할을 한다. PDGF 족은 2개의 수용체 티로신 키나제에 달리 결합하여 그의 세포 효과를 발휘하는 이량체성 동종형(isoform)(PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)으로 구성된다. PDGFR-α 및 PDGFR-β의 분자량은 각각 170 및 180 kDa 정도이다.

xlviii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; PI 3-키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 3H-푸로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타히드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)로도 알려진 워트마닌(wortmannin); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 케르세틴(quercetin), 케르세틴 2수화물. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 상피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 비롯한 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가하는 것으로 나타났고, 세포 성장 및 전환에 관련된 과정에 관여해 왔다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예로는 Pi3K가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

xlix. 포스파타제 억제제; 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 칸타리드산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-(E)-(9Cl). 포스파타제는 포스포릴기를 제거하고, 단백질을 그 본래의 탈인산화된 상태로 복구시킨다. 따라서, 인산화-탈인산화 주기를 분자 "온-오프(on-off)" 스위치라고 볼 수 있다.

l. 백금제(platinum agent); 백금을 함유하고, DNA 분자의 가닥내 및 가닥간 교차결합을 형성하여 DNA 합성을 억제하는 것, 예컨대 카르보플라틴(carboplatin); 시스플라틴(cisplatin); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 시스플라티넘(cisplatinum); 사트라플라틴(satraplatin), 및 ZD0473와 같은 백금제. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태로, 예를 들어 카르보플랏(CARBOPLAT; 등록상표)으로, 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN; 등록상표)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

li. PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제; 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것. PP1 및 PP2A 억제제의 예로는 칸타리드산 및/또는 칸타리딘이 포함된다. 티로신 포스파타제 억제제의 예로는 L-P-브로모테트라미솔 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 및 벤질포스폰산이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "PP1 또는 PP2 억제제"라는 용어는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 비롯한 I형 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 알려진 2종의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이들은 바람직하게는 인산화효소 키나제의 하위단위를 탈인산화시킨다. II형 포스파타제는 자발적 활성형 (PP2A), CA² ⁺-의존성 (PP2B), 및 Mg² ⁺-의존성 (PP2C) 부류의 포스파타제로 세분된다.

본원에 사용되는 바와 같은 "티로신 포스파타제 억제제"라는 용어는 티로신 포스파타제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단 백질 티로신 포스파타제 (PTP)는 포스파타제 족에 비교적 최근에 추가되었다. 이들은 단백질의 인산화된 티로신 잔기로부터 인산염 기를 제거한다. PTP는 다양한 구조적 특성을 나타내며, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 운동성, 및 세포골격 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 예로는 알칼리성 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase, 및/또는 전립선 산 포스파타제가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제: 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 억제제"라는 용어는 단백질 키나제 C뿐만 아니라 그의 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 편재성 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스와 연관된 신호전달에 관여한다. PKC 억제제의 표적의 예로는 MAPK 및/또는 NF-카파B가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. PKC 억제제의 예로는 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-(9Cl); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올, 2-아미노-, (2S,3R,4E)-(9Cl)로 알려진 스핑고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온으로 알려진 스타우로스포린(staurosporine), 스타우로스포린 유도체, 예컨대 EP0296110에 개시된 것, 예를 들어 미도스타우린(midostaurin); 2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11R,13R)-(9Cl); 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-opqra]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사히드록시-10,11-디메틸-, 입체이성질체 (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)로도 알려진 히페리신(hypericin), UCN-01, 사핀골(safingol), BAY 43-9006, 브라이오스타틴(bryostatin) 1, 페리포신(perifosine); 일모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같은 "PKC 델타 키나제 억제제"라는 용어는 PKC의 델타 동종효소를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 동종효소는 통상적인 PKC 동종효소이며, Ca² ⁺-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예로는 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐-, (2E)-(9Cl)로도 알려진 로틀레린(Rottlerin)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

liii. 폴리아민 합성 억제제; 폴리아민 스페르미딘을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 (-)-2-디플루오로메틸오르니틴으로도 알려진 DMFO; N1, N12-디에틸스페르민 4HCl. 폴리아민 스페르미딘 및 스페르민은, 그들의 정확한 작용 기작은 불분명하지만, 세포 증식에서 극히 중요한 것이다. 종양 세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 향상된 폴리아민 풀(pool)에 의해 반영되는 변경된 폴리아민 항상성을 갖는다.

liv. 프로테오좀 억제제; 프로테아좀을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 아클라시노마이신(aclacinomycin) A; 글리오톡신(gliotoxin); PS-341; MLN 341; 보르테조밉(bortezomib); 벨케이드(velcade). 프로테오좀 억제제의 표적의 예로는 O(2)(-)-생성 NADPH 산화효소, NF-카파B, 및/또는 파르네실전이효소, 게라닐전이효소 I이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lv. PTP1B 억제제; 단백질 티로신 키나제 억제제인, PTP1B를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-,(E)-(9Cl).

lvi. SRC 족 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제.

본원에 사용되는 바와 같은 "단백질 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 단백질 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 티로신 키나제 (PTK)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 한다. 이들은 수용체 PTK 및 비-수용체 PTK로 분류된다. 수용체 PTK는 막횡단 분절을 갖는 단일 폴리펩티드 사슬을 함유한다. 상기 분절의 세포외 말단은 고친화성 리간드-결합 도메인을 함유하는 반면, 세포질 말단은 촉매적 코어 및 조절 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 ERK1, ERK2, 브루톤 티로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK½, PDGFR, 및/또는 FLT3이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 간접적 표적의 예로는 TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, 및/또는 E-셀렉틴이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 겔다나마이신; 및 제니스테인이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

비-수용체 티로신 키나제로는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, 및 Syk 족의 구성원이 포함된다. 이들은 세포질 내뿐만 아니라 핵 내에 위치한다. 이들은 독특한 키나제 조절, 기질 인산화, 및 기능을 나타낸다. 또한, 상기 키나제의 탈조절화는 여러 인간 질환과 연관되어 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "SRC 족 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 SRC를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 족 티로신 키나제 억제제의 예로는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)로도 알려진 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)로도 알려진 PP2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "Syk 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 Syk를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 티로신 키나제 억제제에 대한 표적의 예로는 Syk, STAT3, 및/또는 STAT5가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. Syk 티로신 키나제 억제제의 예로는 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]-(9Cl)로도 알려진 피세아타놀(piceatannol)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같은 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"라는 용어는 야누스 티로신 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-혈전, 항-알레르기 및 면역억제 특성을 갖는 항백혈병제로 제시된다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적으로는 JAK2, JAK3, STAT3가 포함되지만, 여기에 한정 되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적 표적으로는 CDK2가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

c-Abl 족 구성원 및 그들의 유전자 융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물로는 예를 들어 PD180970; AG957; 또는 NSC 680410이 포함된다.

lvii. 레티노이드; 레티노이드 의존성 수용체를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것, 예컨대 이소트레티노인, 트레티노인.

lviii. RNA 중합효소 II 연장 억제제; CHO 세포 내에서 인슐린-자극 핵 및 세포질 p70S6 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 카세인 키나제 II에 대해 의존성일 수 있는 RNA 중합효소 II 전사를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 및 소 난모세포에서 배아 소포 붕괴를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 것; 예컨대 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸.

lvix. 세린/트레오닌 키나제 억제제; 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 것, 예컨대 2-아미노퓨린 (1H-퓨린-2-아민(9Cl)로도 알려짐). 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예로는 dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예로는 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴 및/또는 CYP1A1이 포함되지만, 여기에 한정되지 는 않는다.

lx. 스테롤 생합성 억제제; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 것, 예컨대 테르비나딘(terbinadine). 스테롤 생합성 억제제에 대한 표적의 예로는 스쿠알렌 에폭시다제 및 CYP2D6이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

lxi. 토포이소머라제 억제제; 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 비롯한 것. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는 토포테칸(topotecan), 지마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄토테칸(camptothecan) 및 그의 유사체, 9-니트로캄토테신 및 마크로분자 캄토테신 콘쥬게이트인 PNU-166148 (WO9917804에서 A1로 명시된 화합물); 10-히드록시캄토테신 아세테이트 염; 에토포시드(etoposide), 이다루비신(idarubicin) 히드로클로라이드; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드(teniposide); 토포테칸, 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신(doxorubicin); 에피루비신(epirubicin), 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론(mitoxantrone), 미톡산트론 히드로클로라이드; 다우노루비신(daunorubicin), 다우노루비신 히드로클로라이드, 다사티닙(dasatinib) (BMS-354825)이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄토사르(CAMPTOSAR; 등록상표)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN; 등록상표)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "토포이소머라제 II 억제제"라는 용어로는 안트라시클린, 예컨대 리포좀성 제형, 예를 들어, 캘릭스(CAELYX; 등록상표)를 비롯한 독소루비신, 리포좀성 제형, 예를 들어, 다우노 좀(DAUNOSOME; 등록상표)을 비롯한 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신(nemorubicin); 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론(losoxantrone); 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS; 등록상표)로, 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL; 등록상표)로, 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN; 등록상표) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN; 등록상표)으로, 에피루비신은 파모루비신(FARMORUBICIN; 등록상표)으로, 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS; 등록상표)로, 그리고 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON; 등록상표)으로 시판된다.

lxii. VEGFR 티로신 키나제 억제제; 정상적 및 병적 맥관형성의 조절에 관여하는 공지의 맥관형성 성장 인자 및 사이토킨을 표적화하고, 감소시키고/거나 억제하는 것. VEGF 족 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그들의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 맥관형성 및 림프관형성 과정의 복합적인 면을 조절하는데 주요한 필수적 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 예로는 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논이 포함된다. VEGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나 VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO9835958 (예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸) 프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트)에, 또는 WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 및 EP0769947에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노 클로날 항체; 예를 들어 엠. 프레웨트(M. Prewett) 등에 의해 문헌 [Cancer Research 59 (1999) 5209-5218]에, 에프. 원(F. Yuan) 등에 의해 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996]에, 지. 주(Z. Zhu) 등에 의해 문헌 [Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214]에, 그리고 제이. 모덴티(J. Mordenti) 등에 의해 문헌 [Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에; WO0037502 및 WO9410202에 기재된 것들; 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안지오스타틴(Angiostatin); 문헌 [M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴(Endostatin); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 RhuMab (베바시주맙(bevacizumab))이다. 항체는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 절편을 의미한다. 예를 들어 VEGF-R2 억제제의 예로는 악시티닙(axitinib)이 포함된다.

lxiii. 고나도렐린 효능제, 예컨대 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린(goserelin), 고세렐린 아세테이트,

lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 예컨대 레티노산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 8-토코트리에놀,

lxv. 비스포스포네이트, 예를 들어 에티드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산,

lxvi. 황산헤파란 분해를 저해하는 헤파라나제 억제제, 예를 들어 PI-88,

lxvii. 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파.

lxviii. 텔로메라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴(telomestatin).

lxix. 카테콜-O-메틸 전이효소의 억제제와 같은 매개체, 예를 들어 엔타카폰(entacapone).

lxx. 이스피네십(ispinesib), 페메트렉시드 (알림타(Alimta; 등록상표)), 수니티닙(sunitinib) (SU11248), 디에틸스틸베스트롤 (DES), BMS224818 (LEA29Y).

lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예컨대 옥트레오티드(octreotide) (산도스타틴(Sandostatin; 등록상표) 또는 산도스타틴 LAR(등록상표)).

lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제, 예컨대 페그비소만트(pegvisomant), 필그라스팀(filgrastim) 또는 페그필그라스팀, 또는 인터페론 알파.

예컨대, 본원에 나타낸 항암 약물과 조합된 치료는 방사능요법과 결합될 수 있다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 항염증성 및/또는 면역조절성 약물, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항염증성 및/또는 면역조절성 약물로는, 예를 들어

- 칼시뉴린의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, FK 506;

- 면역억제성을 갖는 아스코마이신(ascomycin), 예를 들어 ABT-281, ASM981;

- 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌(azathioprene); 레플루노미드(leflunomide); 미조리빈(mizoribine);

- 미코페놀산 또는 염; 예를 들어 나트륨, 미코페놀레이트 모페틸;

- 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;

- bcr-abl 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- c-kit 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PDGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 글리벡(Gleevec) (이마티닙);

- p38 MAP 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- PKC 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 WO0238561 또는 WO0382859에 개시된 것들, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물;

- JAK3 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신(prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피 페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 (유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (CP-690,550이라고도 칭함)), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 개시된 바와 같은 화합물;

- S1P 수용체 활성의 매개체, 예를 들어 효능제 또는 조절제, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 포스포릴화되는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염;

- 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체 또는 그의 리간드에 대한 모노클로날 항체;

- 기타 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y;

- 부착 분자 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제;

- CCR9 활성의 매개체, 예를 들어 길항제;

- MIF 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 작용제, 예컨대 술파살라진(sulfasalazine), 아줄피딘(Azulfidine; 등록상표), 아사콜(Asacol; 등록상표), 디펜툼(Dipentum; 등록상표), 펜타사(Pentasa; 등록상표), 로와사(Rowasa; 등록상표), 카나사(Canasa; 등록상표), 콜라잘(Colazal; 등록상표), 예를 들어 메살라민(mesalamine)을 함유하는 약물; 예를 들어 헤파린과 조합된 메살라진(mesalazine);

- TNF-알파 활성의 매개체, 예를 들어 억제제, 예를 들어 TNF-알파에 결합하는 항체, 예를 들어 인플릭시맙(infliximab) (레미케이드(Remicade); 등록상표), 탈리도마이드, 레날리도마이드(lenalidomide);

- 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)을 방출하는 산화질소, 예를 들어 COX-억제성 NO-공여 약물 (CINOD);

- 포스포디에스테라제, 예를 들어 PDE4B 활성의 매개체, 예컨대 억제제;

- 카스파제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- G 단백질 커플링된 수용체 GPBAR1의 매개체, 예를 들어 효능제;

- 세라마이드 키나제 활성의 매개체, 예를 들어 억제제;

- '다기능 항염증성' 약물 (MFAID), 예를 들어 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예컨대 글리코스아미노글리칸에 연결된 막-고정된 포스포리파제 A2 억제제;

- 항생제, 예컨대 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 에리트로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline), 술폰아미드, 예컨대 술파디아진(sulfadiazine), 술프이속사졸(sulfisoxazole); 술폰, 예컨대 답손(dapsone); 플레우로무틸린(pleuromutilin), 플루오로퀴놀론, 예를 들어 메트로니다졸(metronidazole), 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신(ciprofloxacin); 레보플록사신(levofloxacin); 프로바이오틱 및 공생 세균, 예를 들어 락토바실루스(Lactobacillus), 락토바실루스 루테리(Lactobacillus reuteri);

- 항바이러스성 약물, 예컨대 리비비린(ribivirin), 비다라빈(vidarabine), 아시클로비어(acyclovir), 간시클로비어(ganciclovir), 자나미비어(zanamivir), 오셀타미비어(oseltamivir) 인산염, 팜시클로비어(famciclovir), 아타자나비어(atazanavir), 아만타딘(amantadine), 디다노신(didanosine), 에파비렌즈(efavirenz), 포스카르넷(foscarnet), 인디나비어(indinavir), 라미부딘(lamivudine), 넬피나비어(nelfinavir), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 발라시클로비어(valacyclovir), 발간시클로비어(valganciclovir), 지도부딘(zidovudine)

이 포함된다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 항염증성 약물, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항염증성 약물에는, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (알미노프로펜(alminoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 카프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루프로펜(fluprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도프로 펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 수프로펜(suprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 및 티옥사프로펜(tioxaprofen)), 아세트산 유도체 (인도메타신(indomethacin), 아세메타신(acemetacin), 알클로페낙(alclofenac), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작(fentiazac), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이속세팍(isoxepac), 옥스피낙(oxpinac), 술린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin), 지도메타신(zidometacin), 및 조메피락(zomepirac)), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)), 옥시캄 (이속시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam) 및 테녹시칸(tenoxican)), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론(pyrazolone) (아파존(apazone), 베즈피페릴론(bezpiperylon), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone)); 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브; 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV)의 억제제; 케모카인 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2, 및 CCR-3의 길항제; 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin) 및 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 및 기타 스타틴), 격리제 (콜레스티라민(cholestyramine) 및 콜 레스티폴(colestipol)), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질(gemfibrozil), 클로피브라트(clofibrat), 페노피브레이트(fenofibrate) 및 벤자피브레이트(benzafibrate)), 및 프로부콜(probucol); 항콜린제, 예컨대 무스카린성 길항제 (이프라트로퓸(ipratropium) 브로마이드); 기타 화합물, 예컨대 테오필린(theophylline), 술파살라진 및 아미노살리실레이트(aminosalicylate), 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그의 전구약물, 항류마티스제가 포함된다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 항알레르기성 약물, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항알레르기성 약물에는, 예를 들어 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 덱스클로르페니라민(dexchlorpheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 디페닐피랄린(diphenylpyraline), 트리펠레나민(tripelennamine), 히드록시진(hydroxyzine), 메트딜라진(methdilazine), 프로메타진(promethazine), 트리메프라진(trimeprazine), 아자타딘(azatadine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 안타졸린(antazoline), 페니라민, 피릴아민(pyrilamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 로라타딘(loratadine), 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 데스카르보에톡실로라타딘(descarboethoxyloratadine), 및 비-스테로이드성 항천식제, 예컨대 β2-효능제 (테르부탈린(terbutaline), 메타프로테레놀(metaproterenol), 페노테롤(fenoterol), 이소에타린(isoetharine), 알부테 롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol), 살메테롤(salmeterol) 및 피르부테롤(pirbuterol)), 테오필린, 크로몰린(cromolyn) 나트륨, 아트로핀(atropine), 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트(zafirlukast), 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 이라루카스트(iralukast), 포비루카스트(pobilukast), SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤(zileuton), BAY-1005); 기관지확장제, 항천식제 (비만 세포 안정화제)가 포함된다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 마취제, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 마취제로는, 예를 들어 에탄올, 부피바카인(bupivacaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 레보부피바카인(levobupivacaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 프로카인(procaine), 로피바카인(ropivacaine), 테트라카인(tetracaine), 데스플루란(desflurane), 이소플루란(isoflurane), 케타민(ketamine), 프로포폴(propofol), 세보플루란(sevoflurane), 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 히드로모르폰(hydromorphone), 마카인(marcaine), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 레미펜타닐(remifentanil), 수펜타닐(sufentanil), 부토파놀(butorphanol), 날부핀(nalbuphine), 트라마돌(tramadol), 벤조카인(benzocaine), 디부카인(dibucaine), 에틸 클로라이드, 자일로카인(xylocaine) 및 페나조피리딘(phenazopyridine)이 포함된다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 항소양증제, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항소양증제로는, 예를 들어 멘톨(menthol), 캠퍼(camphor), 오트밀 입욕제, 프라목신(pramoxine), 칼라민(calamine) 로션, 독세핀(doxepin), 클로르페니라민, 시프로헵타딘(cyproheptadine) (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태), 술파피리딘(sulphapyridine), 알루미늄 아세테이트, 히드록시진 (예를 들어, 히드로클로라이드의 형태 또는 파모에이트의 형태 (비스타릴(VISTARIL; 등록상표)), 펙소페나딘, TRK-820, 테르페나딘, 버로우 용액(Burrow's solution), 운나 장화(Unna's boot), 타르 에멀젼이 포함된다.

본 발명의 화합물 (TSC-화합물 또는 NF1-화합물)과 조합되어 유용한 경향이 있는 수렴제, 예를 들어 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 수렴제로는, 예를 들어 명반, 오트밀, 위치 하젤(witch hazel), 매우 차가운 물, 및 소독용 알코올(rubbing alcohol), 예를 들어 외과 소독용 알코올(Surgical Spirit)이 포함되고; 수렴제 제제에는 질산은, 산화아연, 황산아연, 버로우 용액, 벤조인 팅크제, 탄닌산 및 갈산과 같은 식물성 물질이 포함된다.

특허 출원 또는 과학 간행물의 인용이 제공된 각각의 경우, 화합물에 관한 청구 주제(subject-matter)는 본 출원에 포함되며, 예컨대 유사하게, 상기 문헌에 기술되어 있는 그의 제약상 허용가능한 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 뿐만아니라, 존재한다면, 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형물, 예컨대, 용매화물, 수화물, 및 다형태도 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성성분으로서 사용되는 화합물은 인용 문헌 또는 제품 설명서, 각 각에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 2 초과의 별개의 화합물을 포함하는 조합물도 본 발명의 범주에 포함되며, 즉, 본 발명의 범주내에 포함되는 약제학적 조합물은 3개 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 제1 작용제 및 병용-작용제, 둘 모두는 동일한 성분은 아니다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 약물 물질의 구조는 인터넷, 표준 일람표 "머크 인덱스(The Merck Index)"의 현판 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications) 또는 상기 및 하기에 언급된 간행물로부터 입수할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 포함된다.

본 발명에 따른 방법에서 사용되는 화합물의 활성은 하기와 같이 나타낼 수 있다.

Tsc1 또는 Tsc2 중 하나가 결여되어 Akt를 통한 신호전달에 심한 감소를 나타내는 MEF 세포주를 생성한다. 감소된 Akt 활성화는, 혈청, PDGF, EGF, 인슐린 및 IGF1을 비롯한 모든 자극에 반응하여 나타날 수 있다. PDGF에 반응하여 감소된 신호전달에 대한 기저를 추적하여, PDGFRα 및 PDGFRβ의 수준이 Tsc1 또는 Tsc2 무표지 세포에서의 감소된 전사/번역으로 인해 감소됨을 발견하였다. 또한, 단기 또는 장기 형질감염에 의한 PDGFRα의 과다발현은 Akt 인산화의 증가 및 다중 증식 인자에 대한 자극의 증가를 초래한다. 또한, Tsc2 무표지 또는 Tsc1 무표지 세포주에서 PDGFRα의 안정한 발현은 피하 종양 모델의 생체내 증양 증식의 증가를 초 래하므로, PDGFRα의 하향-조절이, TSC 환자에게 발생한 상대적으로 양성 성질의 종양을 결정짓는데 있어서 중요함을 시사한다.

또한, 혈청, PDGF, EGF, 인슐린 및 IGF1 모두의 신호전달 하류(downstream)가 PDGFRα 및 PDGFRβ 둘 모두가 결여되도록 유전적으로 조작된 세포에서 감소되는 것이 관찰될 수 있으며, 이는 이들 수용체 사이의 교차-작용(cross-talk)를 시사한다.

화합물 A와 조합한 IGF1에 대한 Tsc 1 또는 Tsc 2 무표지 MEF에서의 신호전달을 조사할 수 있다. 워트마닌을 IGF1 억제제로 사용할 수 있다.

혈청에서의 Tsc1-/- 및 Tsc2-/-, 및 대조군 MEF 세포주의 증식은 균일한 밀도로 플레이팅한 세포 웰의 세 표본으로 MTT 분석을 이용하여 평가될 수 있다. 증식 반응은 각 세포주 별로 임의의 자극의 부재시 증식에 대해 개별적으로 표준화한다.

Tsc1 무표지 및 대조군 세포주 모두에서 혈청에 대한 강한 증식 반응이 있으나, IGF1 자극에 대한 이들 세포의 증식 반응은 미미하며, 화합물 A가 모든 조건 하에 증식을 유의하게 감소시키고, IGF1에 대한 세포의 임의의 증식 반응을 차단함을 입증할 수 있다.

또한, Tsc의 마우스 모델에서 화합물 A로 처리하는 시험을 수행할 수 있다 (한 달 연구). Tsc1+/- 마우스로 첫번째 시험을 수행하며, 종양 증식에 대한 성별의 영향이 존재하므로, 암컷 마우스만을 사용한다. Tsc2+/- 마우스에서 두번째 시험을 수행하며, 발암물질인 ENU를 사용하여 신장의 종양 형성율이 증가되고 가속화 되도록 한다.

Tsc1+/- 마우스 및 Tsc2+/- 마우스에서 신장 종양 및 간 종양을 감소시키는데 있어서 화합물 A가 인상적인 효과를 나타냄을 입증할 수 있다.

NF1 결함 세포 또는 동물 (마우스) 모델의 신경섬유종증에서의 활성은, 예를 들어 TSC 결함 세포 또는 동물 (마우스) 모델과 유사한 방법으로 측정할 수 있다. 화합물 A는 상응하는 분석에서 활성을 나타낸다.

Claims

신경피부성 장애의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 화합물 ABT578, 화합물 CCI779, 화합물 AP23573 또는 화합물 TAFA-93.

<화학식 I>

상기 식에서,

R₁은 CH₃ 또는 C₃ _- ₆알키닐이고,

R₂는 H, -CH₂-CH₂-OH 또는 -CH₂-CH₂-O-(C₁ _-8)알킬, 예를 들어 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃이고,

X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,

단, X가 =O이고, R₁이 CH₃인 경우 R₂는 H가 아니다.
제1항에 있어서, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 질환과 관련된 증상 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 장애의 치료로부터 선택된 용도에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 화합물 ABT578 또는 화합물 TAFA-93으로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, 신경섬유종증 유형 1 (NF1)의 치료, NF1에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, NF1과 관련된 증상 치료, 및/또는 NF1에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어를 위한 화합물.
결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 질환과 관련된 증상 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 장애의 치료, 및/또는 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어 (결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애는 결절성 경화증, 신장 혈관근지방종 (ALM), 림프관평활근종증 (LAM), 뇌실막하 및/또는 거대세포 성상세포종 (SEGA)으로부터 선택됨)가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제2항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 질환과 관련된 증상 치료, 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애와 관련된 장애의 치료, 및/또는 결절성 경화 증상군에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어를 위한 방법.
신경섬유종증 유형 1 (NF1)의 치료, NF1에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, NF1과 관련된 증상 치료, 및/또는 NF1에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경섬유종증 유형 1 (NF1)의 치료, NF1에 의해 매개되는 장애의 관해 유도, NF1과 관련된 증상 치료, 및/또는 NF1에 의해 매개되는 장애의 억제 또는 제어를 위한 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 청구된 용도 또는 방법을 위한, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신으로부터 선택된 화합물.
제1항 또는 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 용도 또는 방법을 위한, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신인 화합물.
제2항에 정의된 용도 또는 제4항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 의약을 제조하는데 있어서, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용 도.
제3항에 정의된 용도 또는 제5항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 의약을 제조하는데 있어서, 제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 제2항에 정의된 용도 또는 제4항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 제약 조성물.
제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 제3항에 정의된 용도 또는 제5항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 제약 조성물.
제2항에 정의된 용도 또는 제4항에 정의된 방법에서의 용도를 위한, 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 하나 이상의 제2 약물 물질과의 조합물.
제3항에 정의된 용도 또는 제5항에 정의된 방법에서의 용도를 위한, 제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물과 하나 이상의 제2 약물 물 질과의 조합물.
제2항에 정의된 용도 또는 제4항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 제2 약물 물질과의 조합용 의약을 제조하는데 있어서, 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제3항에 정의된 용도 또는 제5항에 정의된 방법에서의 용도를 위한 제2 약물 물질과의 조합용 의약을 제조하는데 있어서, 제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.