BRPI0707684A2 - tratamento da esclerose tuberosa - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DA ESCLEROSE TUBEROSA. A presente invenção refere-se a derivados da rapamicina para uso no tratamento de distúrbios neurocutâneos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DA ESCLEROSE TUBEROSA".

A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento e aprevenção de distúrbios neurocutâneos tais como os mediados pelo Com-plexo da esclerose tuberosa (TSC), como, por exemplo, a esclerose tubero-sa e tais como os mediados através da neurofibromatose do tipo 1.

Os distúrbios neurocutâneos, na forma usada aqui, neste pedidode patente, incluem os distúrbios mediados através do Complexo da escle-rose tuberosa (TSC), como, por exemplo, a esclerose tuberosa e os distúr-bios relacionados e os distúrbios relacionados com a neurofibromatose dotipo 1.

A neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e o complexo da esclerosetuberosa (TSC) representam dois distúrbios neurocutâneos em que os indi-víduos afetados desenvolvem tumores em uma freqüência aumentada.

O TSC é um distúrbio autossômico dominante caracterizado porhamartomas benignos espalhados, epilepsia, retardação mental e autismo.

O TSC está ligado a mutações nos genes supressores de tumor TSC1 eTSC2. A mutação em qualquer desses dois genes leva a manifestações clí-nicas de TSC. Os sintomas clínicos comuns incluem o insulto apoplético,retardação mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais e Rab-domiomas cardíacos, e, além disso, muitos indivíduos afetados tem áreas dotipo de cisto no interior de determinadas regiões do esqueleto, especifica-mente nos ossos dos dedos das mãos e dos pés (falanges). As lesões depele características incluem áreas agudamente definidas de coloração dapele diminuída (hipopigmentação) que podem se desenvolver durante a in-fância e nódulos avermelhados relativamente pequenos que podem apare-cer nas bochechas e no nariz começando aproximadamente na idade dequatro anos. Essas lesões avermelhadas eventualmente aumentam, se mis-turas em conjunto (coalescem) e desenvolvem uma aparência do tipo deverruga (adenomas sebáceos). Lesões da pele adicionais também podem sedesenvolver, incluindo áreas planas "cor de café" de pigmentação aumenta-da da pele (pontos de café com leite); nódulos fibrosos benignos (fibromas)que aparecem em torno ou por baixo das unhas; ou lesões "nodosas", gros-sas elevadas na parte baixa das costas.

Embora muitas das características da TSC sejam de naturezaneurológica, a disfunção renal é uma característica comum da doença. A-proximadamente de 70 a 80% dos pacientes de TSC desenvolvem angio-miolopomas renais (os AML). Os AML são tumores benignos heterogêneoscompostos por três tipos diferentes de células incluindo da musculatura lisa,de vaso sangüíneo e células adiposas. Os pacientes de TSC também seapresentam com provas de uma forma devastadora de uma doença dospulmões denominada de Linfangioleiomiomatose (LAM). A LAM é uma do-ença pulmonar (pulmão) cística única e rara que afeta de forma predominan-te mulheres na menopausa. Com o passar do tempo, as células muscularesbloqueiam a fluxo de ar, sangue e Iinfa para e a partir dos pulmões, impedin-do que os pulmões possam prover oxigênio para o resto do corpo. Os tumo-res do rim que são quase sempre assintomáticos também podem ser encon-trados em pacientes com LAM, por exemplo, os sintomas clínicos são adispnéia, tosse crônica, respiração ofegante, pneumotórax, e dor no peito.Esses sintomas ocorrem e pioram na medida em que as células da LAM mi-gram para dentro do pulmão, ocasionando a destruição do parênquima císti-co e a insuficiência respiratória progressiva. A LAM pode ocorre como umacondição independente (LAM esporádica) ou como uma condição secundá-ria da TSC (TSC-LAM). As AML são sintomáticas de ambas a LAM (50% dospacientes apresentando) e da TSC (70% dos pacientes apresentando), enão existem diferenças radiológicas, morfológicas ou genéticas entre asAMLs a partir dos dois distúrbios. É registrado que as mutações do gene daesclerose tuberosa são a causa da Iinfangioleiomiomatose (LAM). As muta-ções foram encontradas nas células do angiolipoma e nas células da LAM apartir de quatro mulheres com LAM. As mutações não estavam presentesem células normais de pulmões, rim ou sangue, indicando que essas mulhe-res com LAM não herdaram a doença, esclerose tuberosa. A identificaçãodessa ligação genética entre a esclerose tuberosa e a LAM esporádica é umpasso importante na pesquisa da LAM (vide, por exemplo, "Mutations in thetuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic Iymphyangio-leiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis and Henske; PNAS 2000 97:6085-90).

Uma parte dos pacientes de TSC irá desenvolver astrocitomasubependimal de células gigantes (as SEGAs) que são tumores de progres-são lenta que são tipicamente assintomáticos até que ocorra a obstruçãoventricular, resultando de hidrocefalia aguda que coloca em perigo a vida.Devido à localização profunda desses tumores, a recessão cirúrgica é difícile quase sempre associada com uma morbidez significativa.

A neurofibromatose do tipo 1 (NF1, doença de von Recklin-ghaus) é um dos distúrbios genéticos mais comuns no homem. A NF1 écausada através de uma mutação no gene NFL. A NF1 afeta a pele, cérebro,olhos, rins e muitas outras partes do corpo. A NF 1 é caracterizada pelasmudanças no desenvolvimento do sistema nervoso, músculos, ossos e napele, com a formação de neurofibromas (tumores/protuberâncias benignas emalignas) sobre todo o corpo, especificamente na pele e no cérebro: as ma-nifestações da NF1 incluem a formação de neurofibromas (tumo-res/protuberâncias benignas ou malignas, gliomas, como por exemplo, glio-mas do trajeto ótico, tais como gliomas de baixo grau sobre Todo o corpo,especificamente na pele, cérebro, trajeto ótico, ossos, áreas hiper pigmenta-das da pele, como, por exemplo, manchas de pigmentação (sinais de nas-cença de cor de café) chamadas de pontos "café-au-lait", doenças dos os-sos, dificuldades de aprendizagem, malignidades mielóides, pressão san-güínea alta, e outras complicações em vários sistemas de órgãos. A escolio-se (curvatura da espinha) também pode estar associada. Os gliomas (tumo-res primários do cérebro) se iniciam no cérebro ou no tecido da medula es-pinhal. Eles não se espalham para outras áreas do corpo podem pode seespalhar no interior do sistema nervoso. Os gliomas também podem ser tan-to benignos (crescimento lento) como malignos (crescimento rápido). Os ti-pos de gliomas incluem, por exemplo,

- astrocitoma, que se iniciam nas células do cérebro denomina-das de astrócitos e podem ocorrer na maioria das células do cérebro (e oca-sionalmente na medula espinhal); eles são encontrados mais comumente naparte principal do cérebro, o cerebelo;

- ependiomas, que se iniciam no ependimo, as células que for-ram os trajetos de passagem no cérebro nas quais o fluido especial que pro-tege o cérebro e a medula espinhal (chamado de fluido cérebro-espinhal) éfeito e armazenado, Eles são um glioma raro e podem ser encontrados emqualquer lugar do cérebro ou da espinha, porém mais comumente na parteprincipal do cérebro, o cerebelo;

- oligodendrogliomas, que são tumores primários do cérebro quese iniciam nas células do cérebro denominadas de oligodendrócitos, queproporcionam suporte e nutrição das células que transmitem os impulsosnervosos. Este tumor é normalmente encontrado no cerebelo;

- gliomas mistos, que são tumores do cérebro de mais do queum tipo de célula do cérebro, incluindo as células de astrócitos, células doepêndima e/ou oligodendrócitos. O local mais comum para um glioma mistoé o cerebelo, a parte principal do cérebro. Como os outros gliomas, eles po-dem se espalhar para outras partes do cérebro.

Os gliomas de baixo grau são de crescimento lento. Os gliomasde alto grau (malignos) crescem muito mais rapidamente. Os gliomas degrau IV são denominados como glioblastomas.

A neurofibromatose também inclui o tumor maligno da bainhados nervos periféricos (MPNST) (as manifestações também são designadascomo neurofibromas e schwannomas) que são a contraparte maligna comrelação àos tumores benignos do tecido. Os pacientes com neurofibromato-se, como por exemplo, do tipo NF1, desenvolvem esses schwannomas ma-

lignos ou sarcomas neurogênicos em uma idade precoce.

Surpreendentemente, determinados derivados da rapamicinatem sido considerados como sendo efetivos na esclerose tuberosa e mode-los de NF1 e esses compostos são propensos para o tratamento de distúr-bios neurocutâneos nos quais o indivíduo afetado desenvolve tumores emuma freqüência crescente, tal como a esclerose tuberosa e a neurofibroma-tose do tipo 1, incluindo os distúrbios relacionados

Em um aspecto a presente invenção proporciona:1.1 Um composto da fórmula

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nas quais

R1 é CH3 ou C3^alquinila,R2 é Η, -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-0-(Ci-8)alquila, por exemplo,-CH2-CH2-O-CH2-CH3,e

X é = O, (Η, H) ou (H, OH),

contanto que R2 seja outro que não H quando X for =O e Ri seja CH3, ou ocomposto ABT578, por exemplo, também denominado como zotarolimus, ocomposto CCI779, por exemplo, também denominado como temsirolimus, ocomposto AP23573 (da Ariad), por exemplo, 40-(dimetilfosfinil)-rapamicina,ou o composto TAFA-93 (da Isotechnika), para ser usado para o tratamentode distúrbios neürocutâneos.

Em vários aspectos, a presente invenção também proporciona:

1.2a Um composto da fórmula I no qual Ri, R2 e X são comodefinidos acima, o composto ABT578, ou o composto TAFA-93, para ser u-sado no tratamento de distúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tu-berosa, para a indução da regressão de distúrbios mediados pelo Complexode Esclerose Tuberosa, para o tratamento de sintomas associados com osdistúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, para o trata-mento de distúrbios associados com os distúrbios mediados através doComplexo de Esclerose Tuberosa, e/ou a inibição ou o controle de distúrbiosmediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, por exemplo, em que osdistúrbios mediados pelo Complexo de Esclerose Tuberosa, incluem a escle-rose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALM), Iinfangioleiomiomatose (LAM),astrocitoma subependimal e/ou de células gigantes (os SEGA).

1.2b Um composto da fórmula I no qual Ri, R2 e X são comodefinidos acima, o composto ABT578, o composto CCI779, o compostoAP23573 ou o composto TAFA-93 para o tratamento da neurofibromatose dotipo 1 (NF1), para a indução da regressão de distúrbios mediados através daNF1, para o tratamento de sintomas associados com a NF1 e/ou para a ini-bição ou o controle de distúrbios mediados através de NF1.

Os compostos de preferência da fórmula I incluem40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e/ou32-deoxorapâmicina, e/ou16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapâmicina, e/ou16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, e/ou16-pent-2- inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina,tal como

40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 32-deoxorapâmicina,por exemplo, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina que também é conhecida sob onome de everolimus.

Um composto da fórmula I inclui o biolimus-9 que é um compos-to da fórmula I no qual Ri é metila, X é = O e R2 é -CH2-CH2-O-CH2-CH3.

Os compostos ABT578, TAFA-93 e um composto da formula I noqual R1l R2 e X são como definidos acima, também são designados aqui,neste pedido de patente como "Composto(s) TSC da (de acordo com) pre-sente invenção"

Os compostos ABT578, CCI779, AP223573, TAFA-93 e umcomposto da fórmula I no qual Ri, R2 e X são como definidos acima, tam-bém são designados aqui, neste pedido de patente como "Composto(s) NF1da (de acordo com a) presente invenção".

Em outros aspectos a presente invenção proporciona

1.3a Um método para o tratamento de distúrbios mediados atra-vés do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a administração aum sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêu-tica efetiva de um composto TSC da presente invenção.

1.4a Um método para a indução da regressão de distúrbios me-diados através do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a ad-ministração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quanti-dade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.

1.5a Um método para o tratamento de sintomas associados comos distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa quecompreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mes-ma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presen-te invenção.

1.6a Um método para o tratamento de distúrbios associadoscom distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa quecompreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mes-ma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um composto TSC da presen-te invenção.

1.7a Um método para a inibição ou o controle de distúrbios me-diados através do Complexo da esclerose tuberosa que compreende a ad-ministração a um sujeito que esteja necessitando da mesma, de uma quanti-dade terapêutica efetiva de um composto TSC da presente invenção.

Em outros aspectos a presente invenção proporciona

1.3b Um método para o tratamento de distúrbios da neurofibro-matose do tipo 1 (NF1) que compreende a administração a um sujeito queesteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva deum composto NF1 da presente invenção.

1.4b Um método para a indução da regressão de distúrbios me-diados através da NF1, que compreende a administração a um sujeito queesteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva deum composto NF1 da presente invenção.

1.5b Um método para o tratamento de sintomas associados coma NF1, que compreende a administração a um sujeito que esteja necessi-tando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva de um compostoNF1 da presente invenção.

1.6b Um método para a inibição ou o controle de distúrbios me-diados através da NF 1 que compreende a administração a um sujeito queesteja necessitando da mesma, de uma quantidade terapêutica efetiva deum composto NF1 da presente invenção.

Em outro aspecto a presente invenção proporciona

1.8 Qualquer composto para uso ou método como indicado nositens 1.1, 1.2a até 1.7a ou 1.2b até 1.6b acima, em que um composto da pre-sente invenção é a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapâmicina, 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapâmicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -dihidro-rapamicina, ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0- (2-hidroxietil)-rapamicina;tal como 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina ou 32-deoxorapâmicina,por exemplo, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina (por exemplo, aqui, neste pedi-do de patente também designada como o "Composto A").

Em um aspecto de preferência a presente invenção proporciona

2.1 Qualquer composto para ser usado ou método como indica-do nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da esclero-se tuberosa.

2.2 Qualquer composto para ser usado ou método como indica-do nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento de angio-miolipomas renais (ALM).

2.3 Qualquer composto para ser usado ou método como indica-do nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da Iinfangi-oleiomiomatose (LAM).

2.4 Qualquer composto para ser usado ou método como indica-do nos itens 1.1, 1.8 e de 1.2a até 1.7a acima, para o tratamento da hidroce-falia aguda, como, por exemplo, resultante a partir de astrocitoma subepen-dimal de células gigantes (SEGAs).

Em outro aspecto a presente invenção proporciona

3.1a Um composto TSC da presente invenção para ser usado nafabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilização1 definidos sob 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4, acima, por exemplo, in-cluindo os aspectos de preferência como definidos acima.

3.2a O uso de um composto TSC da presente invenção para afabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilizaçãodefinidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4 acima, por exemplo,incluindo os aspectos de preferência como definidos acima.

Em outros aspectos a presente invenção proporciona

3.1b Um composto NF1 da presente invenção para ser usado nafabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilizaçãodefinidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2b, acima, por exemplo, incluindo os aspectosde preferência como definidos acima.

3.2b Q uso de um composto NF1 da presente invenção para afabricação de um medicamento para uso em qualquer método ou utilizaçãodefinidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7b acima, por exemplo, incluindo osaspectos de preferência como definidos acima.

Qualquer composto da presente invenção incluindo, por exem-pio, os compostos TSC e os compostos NF1 para serem usados em qual-quer método ou uso definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, 1.2b até 1.6bou 2.1 até 2.4 acima, ou para a fabricação de um medicamento como defini-do nos itens 3.1a, 3.2a, 3,1b ou 3,2b acima incluindo, por exemplo. os as-pectos de preferência como definidos acima, é usado de preferência na for-ma de uma composição farmacêutica.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona4.1a Uma composição farmacêutica que compreende um com-posto TSC da presente invenção em associação com, pelo menos um exci-piente farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um veículo e/ou di-luente apropriado, incluindo, por exemplo, enchimentos, aglutinantes, desin-tegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes,fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes de umidificação e/ouemulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmóticae/ou tampões para ser usado em qualquer método ou uso como definido nositens 1.1,1.8, 1.2a até 1.7a ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, osaspectos de preferência como definidos acima, por exemplo, para ser usadona preparação de um medicamento como definido sob 3.1a e 3.2a acima.

4.1b Uma composição farmacêutica que compreende um com-posto NF1 da presente invenção em associação com, pelo menos um exci-piente farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, um veículo e/ou di-Iuente apropriado, incluindo, por exemplo, enchimentos, aglutinantes, desin-tegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes,fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes de umidificação e/ouemulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmóticae/ou tampões para ser usado em qualquer método ou uso como definido nositens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectosde preferência como definidos acima; para ser usado na preparação de ummedicamento como definido nos itens 3.1b e 3.2b acima.

Qualquer composto da presente invenção incluindo, por exem-plo, os compostos TSC e os compostos NF1, pode ser usado em qualquermétodo, para qualquer uso e em qualquer composição farmacêutica comoprovidas pela presente invenção de forma isolada ou em combinação comum ou mais, pelo menos uma segunda substância de um fármaco.

Em outros aspectos a presente invenção proporciona

5.1a Uma combinação de um composto TSC da presente inven-ção com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquermétodo ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4acima, por exemplo, incluindo os aspectos de preferência como definidosacima.

5.2b Uma combinação farmacêutica que compreende um com-posto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segundasubstância de fármaco, para qualquer método ou uso como definido nos i-tens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, osaspectos de preferência como definidos acima.

5.3a Uma composição farmacêutica que compreende um com-posto TSC da presente invenção em combinação com pelo menos uma se-gunda substância de fármaco, e um ou mais excipiente (s) farmaceuticamen-te aceitáveis, para ser usado em qualquer método ou uso como definido nositens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, osaspectos de preferência como definidos acima.

5.4a O uso de um composto TSC da presente invenção para afabricação de um medicamento para ser usado em combinação com umasegunda substância de fármaco, para ser usado em qualquer método ou usocomo definidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 to 2.4 acima, incluin-do, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.

5.5a Um composto TSC da presente invenção em combinaçãocom pelo menos uma segunda substância de fármaco para a fabricação deum medicamento para ser usado em qualquer método ou uso como defini-dos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por e-xemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.

5.6a. Qualquer método como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferên-cia como definidos acima, compreendendo a co-administração, concomitan-temente ou em seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva deum composto TSC da presente invenção e pelo menos uma segunda subs-tância de fármaco, como por exemplo, na forma de uma combinação oucomposição farmacêutica.

5.7a Um método como definido no item 5.6a acima, no qual umcomposto TSC da presente invenção é administrado de forma intermitente.

Em outros aspectos a presente invenção proporciona

5.1b Uma combinação de um composto NF1 da presente inven-ção com pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquermétodo ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2b até 1.6b, acima, inclu-indo, por exemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.

5.2b Uma combinação farmacêutica que compreende um com-posto NF1 da presente invenção em combinação com pelo menos uma se-gunda substância de fármaco, para qualquer método ou uso como definidonos itens 1.1, 1.8, 1.2b até 1.6b, acima, incluindo, por exemplo, os aspectosde preferência como definidos acima.

5.3b Uma composição farmacêutica que compreende um com-posto NF1 da presente invenção em combinação com pelo menos uma se-gunda substância de fármaco, e um ou mais excipiente (s) farmaceuticamen-te aceitáveis, para ser usado em qualquer método ou uso como definido nositens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectosde preferência como definidos acima.

5.4b O uso de um composto NF1 da presente invenção para afabricação de um medicamento para ser usado em combinação com umasegunda substância de fármaco, para ser usado em qualquer método ou usocomo definidos nos itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b, acima, incluindo, por e-xemplo, os aspectos de preferência como definidos acima.

5.5b Um composto NF1 da presente invenção em combinaçãocom pelo menos uma segunda substância de fármaco para a fabricação deum medicamento para ser usado em qualquer método ou uso como defini-dos nos itens 1.1, 1.8, ou 1.2b até 1.6b, incluindo, por exemplo, os aspectosde preferência como definidos acima.

5.6b. Qualquer método como definido nos itens 1.1,1.8, ou 1.2baté 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferência comodefinidos acima, compreendendo a co-administração, concomitantemente ouem seqüência de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compostoNF1 da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fárma-co, como por exemplo, na forma de uma combinação ou composição farma-cêutica.

5.7b Um método como definido no item 5.6b acima, no qual umcomposto NF1 da presente invenção é administrado de forma intermitente.

As combinações incluem as combinações fixas, nas quais umcomposto da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância defármaco estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da pre-sente invenção e pelo menos uma segunda substância de um fármaco sãoprovidos em formulações separadas na mesma embalagem, por exemplo,com instruções com relação à co-administração; e combinações livres nasquais um composto da presente invenção, e pelo menos uma segunda subs-tância de fármaco são embaladas separadamente, porém são fornecidasinstruções para a administração concomitante ou em seqüência;

por exemplo quando um composto da presente invenção tanto for um com-posto TSC como um composto NF1.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona

5.8a Uma embalagem farmacêutica que compreende uma pri-meira substância de fármaco que é um composto TSC da presente inven-ção, e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruçõespara a administração combinada;

5.9a Uma embalagem farmacêutica que compreende pelo me-nos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a adminis-tração combinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco;5.10a Uma embalagem farmacêutica que compreende, pelo me-nos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a adminis-tração combinada com um composto TSC da presente invenção;para ser usada em qualquer método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8,1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima, incluindo, por exemplo, os aspectos depreferência como definidos acima.

Em outro aspecto a invenção proporciona

5.8b Uma embalagem farmacêutica que compreende uma pri-meira substância de fármaco que é um composto NF1 da presente invenção,e pelo menos uma segunda substância de fármaco, além de instruções paraa administração combinada;

5.9b Uma embalagem farmacêutica que compreende um com-posto NF1 da presente invenção, além de instruções para a administraçãocombinada com pelo menos uma segunda substância de fármaco;

5.10b Uma embalagem farmacêutica que compreende, pelo me-nos uma segunda substância de fármaco além de instruções para a adminis-tração combinada com um composto NF1 da presente invenção;para ser usada em qualquer método ou uso como definido nos itens 1.1, 1.8ou 1.2b até 1.6b acima, incluindo, por exemplo, os aspectos de preferênciacomo definidos acima.

O tratamento com as combinações de acordo com a presenteinvenção pode prover melhorias quando comparados com um tratamentoúnico.

Em outro aspecto a presente invenção proporciona

5.11a Uma combinação farmacêutica que compreende umaquantidade de um composto TSC da presente invenção e uma quantidadede uma segunda substância de fármaco, em que as quantidades são apro-priadas para a produção de um efeito terapêutico sinérgico;

5.12a Um método para o aumento da utilidade terapêutica de umcomposto TSC da presente invenção que compreende a co-administração,por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segundasubstância de fármaco;

5.13á Um método para o aumento da utilidade terapêutica deuma segunda substância de fármaco que compreende a co-administração,por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto TSC da presente invenção e uma se-gunda substância de fármaco;

para ser usada em qualquer método ou uso definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2aaté 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.

Em outro aspecto a presente invenção proporciona5.11b Uma composição farmacêutica que compreende umaquantidade de um composto TSC da presente invenção e uma quantidadede uma segunda substância de fármaco, em que as quantidades são apro-priadas para produzir um efeito terapêutico sinérgico.

5.12b Um método para o aumento da utilidade terapêutica de umcomposto NF1 da presente invenção que compreende a co-administração,por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto da presente invenção e uma segunda

substância de fármaco;

5.13a Um método para o aumento da utilidade terapêutica deuma segunda substância de fármaco que compreende a co-administração,por exemplo, concomitantemente ou em seqüência de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um composto FN-1 da presente invenção e umasegunda substância de fármaco;

para ser usado em qualquer método ou uso definido nos itens 1.1, 1.8, 1.2aaté 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.

Em uma combinação farmacêutica ou método como definidosnos itens 5.11a até 5.13a acima a atividade de um composto TSC da pre-sente invenção ou de uma segunda substância de fármaco pode ser aumen-tada se comparada com um tratamento único, o tratamento combinado, porexemplo, pode resultar e efeitos sinérgicos ou pode superar a resistênciacontra o composto TSC da presente invenção ou um agente quimio-terapêutico, quando usado, por exemplo, em qualquer método ou uso comodefinidos nos itens 1.1, 1.8, 1.2a até 1.7a, ou 2.1 até 2.4 acima.

Em uma combinação farmacêutica ou método como definido nositens 5.11b até 5.13b acima, a atividade de um composto NF1 da presenteinvenção ou uma segunda substância de fármaco pode ser melhorado com-parado com tratamento único, por exemplo tratamento combinado pode re-sultar em efeitos sinergísticos ou pode superar a resistência contra a com-posto NF1 da presente invenção ou um agente quimioterapêutico, por e-xemplo quando usado em qualquer método ou utilizado como definido nositens 1.1,1.8 ou 1.2b ou 1.6b acima.

Uma combinação (farmacêutica), por exemplo, uma composiçãocomo indicada nos itens 5.11a até 5.13a compreende

a) um primeiro agente que é um composto TSC da presente in-venção e

b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente queé um agente quimio-terapêutico, como por exemplo, definido anteriormenteou a seguir aqui, neste pedido de patente.

Uma combinação (farmacêutica), por exemplo, uma composiçãocomo indicada nos itens 5.11b até 5.13b compreende

a) um primeiro agente que é um composto NF1 da presente invenção e

- b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente queé um agente quimio-terapêutico, como por exemplo definido anteriormenteou a seguir aqui, neste pedido de patente.

O tratamento como proporcionado pela presente invenção incluia profilaxia (prevenção). Os distúrbios, na forma usada aqui neste pedido depatente incluem doenças.

Para esse tratamento a dosagem apropriada irá, por certo, variardependendo de, por exemplo, a natureza química dos dados fármacocinéti-cos de um composto usado, o hospedeiro individual, o modo de administra-ção e a natureza e a gravidade das condições que estão sendo tratadas. Noentanto, em geral, para resultados satisfatórios em grandes mamíferos, porexemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa-a partir de cerca de 0,0001 g até cerca de 1,5 g, tal como 0,001g até 1,5 g;

- a partir de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal até cerca demg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal até 20mg/kg de peso corporal, por exemplo, administrada em doses divididas atéde quatro vezes por dia.

Em um método, o uso, combinação, combinação farmacêuticaou composição farmacêutica providos na presente invenção um compostoda presente invenção, tanto um composto TSC como um composto NF1,podem ser administrados, por exemplo, em dosagens que são conhecidascom relação a compostos da presente invenção, através de qualquer via deadministração, como por exemplo, enteralmente, por exemplo, oralmente, ouparenteralmente.

Por exemplo, o averolimus pode ser administrado, por exemplo,por via oral em dosagens a partir de 0,1 mg até 15 mg, tal como 0,1 mg até10 mg, por exemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg,ou 10 mg, de mais preferência a partir de 0,5 mg até 10 mg, de mais prefe-rência a partir de 0,5 mg até 10 mg, por exemplo, na forma de comprimidos(dispersáveis), por exemplo, compreendendo o averolimus na forma de umadispersão sólida, por exemplo, uma dosagem semanal pode incluir até 70mg, por exemplo, de 10 até 70 mg, tal como de 30 a 50 mg, dependendo dadoença que está sendo tratada. Outros derivados da rapamicina, tanto ocomposto TSC como os compostos NF1, da presente invenção podem seradministrados de forma análoga, por exemplo, em faixas de dosagem simila-res.

Uma segunda substância de fármaco pode ser administrada emuma terapia de combinação como apropriada, por exemplo, de acordo comum método convencional, por exemplo, de forma análoga as indicações deadministração fornecidas para um fármaco especificado para tratamento úni-co.

Uma segunda substância de fármaco na forma usada aqui, nes-te pedido de patente, pode ser administrada através de qualquer via conven-cional, por exemplo, por via enteral, incluindo a administração nasal, bucal,retal, oral administração; por via parenteral, incluindo, por exemplo, a admi-nistração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutâ-nea, intra-óssea, infusão, transdérmica (difusão através da pele intacta),transmucosa (difusão através de uma membrana mucosa), administraçãopor inalação; topicamente, incluindo administração epicutânea, intranasal,intratraquéia; intraperitoneal (infusão ou injeção para dentro da cavidade doperitônio); epidural (peridural) (injeção ou infusão para dentro do espaço epi-dural); intratecal (injeção ou infusão para dentro do fluido cérebro espinhal);intravítrea (administração através do olho); ou através de dispositivos médi-cos como por exemplo para o suprimento local, por exemplo stents; por e-xemplo na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas,soluções (injetáveis), soluções para infusão, soluções sólidas, suspensões,dispersões; por exemplo, na forma de ampolas, pequenos frascos, na formade cremes, géis, pastas, pó para inalação, espumas, tinturas, batons, gotas,sprays, ou na forma de supositórios.

Uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, nes-te pedido de patente, pode ser administrada na forma de um sal farmaceuti-camente aceitável, ou na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato.As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podemser fabricadas de acordo, por exemplo, de forma análoga a um método comoo convencional, por exemplo, através de processos de misturação, granula-ção, revestimento, dissolução ou liofilização. As formas de unidade de dosa-gem podem conter, por exemplo, a partir de cerca de 0,1 mg até cerca de1500 mg, tal como de 1 mg até cerca de 1000 mg.

As composições farmacêuticas que compreendem uma combi-nação da presente invenção e composições farmacêuticas que compreen-dem uma segunda substância de fármaco como descrita aqui, neste pedidode patente, podem ser providas como apropriado, por exemplo, de acordocom, por exemplo, de forma análoga, a um método como o convencional, oucomo descrito aqui, neste pedido de patente com relação a uma composiçãofarmacêutica da presente invenção.Um método para o tratamento de doenças mediadas através doComplexo da esclerose tuberosa inclui doenças que são o resultado de umtrajeto Tsc defeituoso em um sujeito.

Um "trajeto Tsc defeituoso" inclui a regulação do trajeto Tsc queresulta em um efeito biológico que ocasiona efeitos adversos sobre uma cé-lula ou tecido dentro do trajeto Tsc, como por exemplo, de forma fenotípica,genética, bioquímica e molecular, que se manifesta em uma doença de es-clerose tuberosa. Um trajeto Tsc defeituoso pode ser identificado de formaapropriada, por exemplo, de acordo com um método como o convencional.

A esclerose tuberosa inclui disfunções que são de natureza neu-rológica e disfunção renal. Os sintomas e as doenças associadas com a do-ença da esclerose tuberosa, incluem por exemplo, insultos apopléticos, re-tardamento mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais, e rab-domiomas cardíacos; áreas do tipo de cisto no interior de determinadas regi-ões do esqueleto, especificamente nos ossos dos dedos das mãos e dospés (falanges); lesões características da pele incluindo áreas agudamentedefinidas de coloração da pele diminuída (hipopigmentação), nódulos aver-melhados relativamente pequenos que podem aparecer nas bochechas e nonariz cujas lesões eventualmente aumentam, se misturam em conjunto (coa-lescem) e desenvolvem uma aparência do tipo de verruga (adenomas sebá-ceos), áreas planas "cor de café" de pigmentação aumentada da pele (pon-tos de café-au-lait); nódulos fibrosos benignos (fibromas) que por exemploaparecem em torno ou por baixo das unhas; ou lesões "nodosas", grossaselevadas (shagreen patches) na parte baixa das costas; hipertrofia com refe-rência ao aumento ou crescimento exagerado de um órgão ou parte do cor-po devido a um aumento em tamanho das células constituintes do mesmo,incluindo, por exemplo, hipertrofia ventricular direita, cardiopatia hipertrófica,hipertrofia prostática benigna, angiomiolipomas renais (AMLs), que se mani-festam, por exemplo em tumores heterogêneos benignos, compostos, porexemplo de três tipos distintos de células, que incluem células da musculatu-ra lisa, células de vasos sangüíneos e células adiposas; uma forma devasta-dora de doença de pulmão, tais como Iinfangioleiomiomatose (LAM), fluxo dear, de sangue e de Iinfa bloqueados para e a partir dos pulmões, tumoresnos rins associados com a LAM1 dispnéia, tosse crônica, respiração ofegan-te, pneumotórax, e dor no peito, destruição do parênquima cístico, insufici-ência respiratória progressiva.

Pela expressão "segunda substância de fármaco", na forma u-sada aqui, neste pedido de patente, é significado tanto qualquer outro agen-te quimio-terapêutico que não um composto da presente invenção, tanto umcomposto TSC como um composto NF1.

Por exemplo, uma segunda substância de fármaco na forma u-sada aqui, neste pedido de patente,inclui por exemplo, fármacos anticâncer,fármacos antiinflamatórios e/ou moduladores de imunização e/ou antialérgi-cos, anti prurido, agentes astringentes e anestésicos.

Por exemplo, no caso de um composto TSC da presente inven-ção, uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, neste pedi-do de patente inclui, por exemplo, fármacos que são usadas para o trata-mento de sintomas associados com distúrbios mediados através do Comple-xo de Esclerose Tuberosa, tais como os fármacos úteis com relação ao tra-tamento da esclerose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALMs), Iinfangiolei-omiomatose (LAM) e/ou astrocitoma subependimal e/ou de células gigantes(SEGAs) e/ou sintomas, e/ou distúrbios associados com os mesmos.

Por exemplo, no caso de um composto NF1 da presente inven-ção, uma segunda substância de fármaco, na forma usada aqui, neste pedi-do de patente inclui, por exemplo, fármacos que são úteis para o tratamentode NF1 e/ou distúrbios e/ou sintomas associados com os mesmos, no casode um composto NF1 da presente invenção.

Os fármacos anticâncer que são prováveis de serem utilizáveiscomo um parceiro de combinação com qualquer composto da presente in-venção, tanto um composto TSC como um composto NF1, prováveis, porexemplo, de serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, porexemplo,

i. um esteróide, como por exemplo a prednissona

ii. um inibidor da adenosina quinase; que objetiva, diminui ouinibe os metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nu-cléico, tal como o 5-iodotubercidina, que também é conhecida como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosil-(9CI).

iii. um adjuvante, que aumenta a ligação 5-FU-TS bem como umcomposto que objetiva, diminui ou inibe a fosfatase alcalina, tal como a Ieu-covorina, levamisola.

iv. um antagonista do córtex adrenal, que objetiva, diminui ouinibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico dos cór-tico esteróides, resultando em uma diminuição dos 17-hidróxi corticosterói-des, tal como mitotana.

v. Um inibidor do trajeto do AKT, tal como um composto que ob-jetiva, diminui ou inibe o Akt, também conhecido como a proteína quinase B(PKB), tal como a deguelina, que também é conhecida como 3H-bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); e a triciribina, que também é conhe-cida as 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1 -β-D-ribofuranosil-(9CI).

vi. um agente de alquilação que ocasiona a alquilação do DNA eresulta em quebras nas moléculas do DNA bem como na reticulação dosfilamentos duplos, interferindo desse modo com a replicação do DNA e atranscrição do RNA, tal como o clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifos-famida, melfalan, estramustina; nitrosueras, tais como a carmustina, fote-mustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel;dacarbazina, mecloretamina, por exemplo, na forma de um cloridrato, pro-carbazina, por exemplo, na forma de um cloridrato, tiotepa, temozolomida,mostarda de nitrogênio, mitomicina, altretamina, busulfano, estramustina,uramustina. A ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na formaem que é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial de CICLOS-TlN®; ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®,mostarda de nitrogênio como MUSTARGEN®, estramustina como E-MICT®,estreptozocina como ZANOSAR®.

vii. um inibidor da angiogênese, que objetiva, reduz ou inibe aprodução de novos vasos sangüíneos, como por exemplo, que objetiva ametionina aminaopeptidase-2 (MetAP-2), macrófago inflamatório proteína-1(MlP-lalfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomera-se, ou que objetiva de forma indireta a síntese de p21, p53, CDK2 e do colá-geno, por exemplo, incluindo a fumagilina, que é conhecida como o éster doácido 2,4,6,8-decatetraenedióico mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il], (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shiconina, que também é conhecida as 1,4-naftalenadiona, 5,8-diidróxi-2-[(1 R)-1 -hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); tranilast, que também éconhecida como o ácido, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI) benzóico; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado damesma, talidomida, TNP-470.

vii. um anti-andrógeno; que bloqueia a ação dos andrógenos deorigem adrenal ou testicular que estimula o crescimento do tecido prostáticonormal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que po-de ser formulado, por exemplo, como descrito na U.S. 4.636.505.

ix. um anti-estrógeno; que antagoniza o efeito dos estrogêniosno nível do receptor de estrogênio, incluindo, por exemplo, um inibidor daaromatase, que inibe a produção do estrogênio, isto é, a conversão dossubstratos androstenadiona e testosterona para estrona e estradiol, respec-tivamente, incluindo, por exemplo, atamestana, exemestana, formestana,aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostana, testolactona, ce-toconazola, vorozola, fadrozola, anastrozola, letrozola, toremifena; bicaluta-mida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant;raloxifena, cloridrato de raloxifena. A tamoxifena por exemplo, pode ser ad-ministrada na forma em que é comercializada, por exemplo, NOLVADEX®; eo cloridrato de raloxifena é comercializado como EVISTA®. O fulvestrantpode ser formulado como descrito na U.S. 4.659.516 e é comercializado co-mo FASLODEX®.

x. Um agente anti-hipercalcemia, que é usado para o tratamentoda hipercalcemia, tal como o nitrato do hidrato de gálio (III) e o parmidronatodissódico.xi. um antimetabólito, que inibe ou interrompe a síntese de DNAresultando na morte de células, tais como 6-mercaptopurina; citarabina; flu-darabina; flexuridina; fluorouracil; 5-fluorouracil(5-FU), floxuridina (5-FUdR),capecitabina; raltitrexedo; metotrexato; cladribina; gemcitabina; cloridrato degemcitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxiuréia; agentes de desmetilaçãodo DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; antagonistas doácido fólico tal como o pemetrexedo. A capecitabina e a gemcitabina podemser administradas, por exemplo na forma em que são comercializadas talcomo, XELODA® e GEMZAR®.

xii. um indutor da apoptose; que induz uma série normal de e-ventos em uma célula que levam a morte da mesma, como por exemplo,induzindo de forma seletiva o inibidor da apoptose em mamíferos ligados a Xa proteína XIAP, pó por exemplo, regulando para baixo a BCL-xL; tal como oetanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]-(9CI); o ácido gambógico; embe-lina, que também é conhecida como 2,5-ciclohexadiena-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecila; trióxido de arsênico (TRISENOX®).

xiii. um inibidor da aurora quinase; que objetiva, reduz ou inibeos últimos estágios do ciclo da célula a partir do ponto de checagem G2/Maté todo o trajeto através do ponto de checagem mitótico e a última mitose;tão como a binucleina 2, que também é conhecida como a metanimidamida,N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- (9CI).

xiv. um inibidor da Tisosina Quinase de Bruton (BTK); que obje-tiva, reduz ou inibe o desenvolvimento da célula B humana ou murina, talcom,o o ácido terréico.

xv. um inibidor da calcineurina, que objetiva, reduz ou inibe aativação do trajeto da célula T, tal como a cipermetrin, que também é conhe-cida como o metil éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)do ácido ciclopropano carboxílico (9CI); deltametrina, que também é conhe-cida como o metil éster de 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil) do ácido ciclopropano carboxílico, (1 R,3R)-(9CI); fenvalerato, quetambém é conhecido como o metil éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-,ciano(3-fenoxifenil) do ácido benzeno acético(9CI); e Tirfostin 8; porém excluindo aciclosporina ou FK506.

xvi. um inibidor da CaM quinase II, que objetiva, reduz ou inibeas CaM quinases, que constituem uma família de enzimas estruturalmenterelacionadas que incluem a fosforilase quinase, a quinase de miopsina de

cadeia leve, e as quinases CaM l-IV; tais como o fenil éster 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)propil] do ácido5-isoquinolino sulfônico, (9CI); benzeno sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI).

xvii. um inibidor da tirosina fosfatase CD45; que objetiva, reduzou inibe os resíduos pTyr desfosforilantes regulatórios sobre a família Srcdas proteínas tirosina quinases, que auxiliam no tratamento de uma varieda-de de distúrbios inflamatórios e de imunização; tais como o ácido [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]- fosfônico, (9CI).

xviii. um inibidor da fosfatase CDC25; que objetiva, reduz ou ini-be a expressão exagerada das quinases desforforiladas dependentes daciclina em tumores; tais como as 1,4-naftalenadiona, 2,3-bis[(2-hidroietil)tio]-(9CI).

xix. um inibidor da CHK quinase; que objetiva, reduz ou inibe aexpressão exagerada da proteína anti-apoptótica Bcl-2; tal como a debro-mohimenialdisina. Os objetivos de um inibidor da CHK quinase são as CHK1e/ou as CHK2.

xx. um agente de controle para a regulação de genusteina, olo-mucina e/ou as tirfostinas; tal como a daidseína, que também é conhecidacomo 4H-1 -benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9CI); Iso-Olomoucina, e Tirfostina 1.

xxi. um inibidor da ciclooxigenase; incluindo, por exemplo, osinibidores de Cox-2; que objetivam, reduzem e inibem a enzima Cox-2 (ci-clooxigenase 2); tal como tal como 1 H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminafenilacético substituídocom 5 alquila e derivados, por exemplo, celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib(VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquila-2-arilamino fenilacé-tico, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-flúoroanilino)fenil acético, Iumi-racoxib; e celecoxib.

xxii. um inibidor da cRAF quinase; que objetiva, reduz ou inibe aregulação para cima da selectina Eea molécula 1 de adesão vascular indu-zida pela TNF; tal como3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e a benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amina]-4-metilfenil]-(9CI). As quinases Raf tem um papel im-portante como quinases de regulação de sinal extracelular na diferenciaçãode células e na apoptose. Um objetivo de um inibidor da cRAF quinase in-clui, porém não está limitado a RAF1.

xxiii. um inibidor da quinase dependente da ciclina; que objetiva,reduz ou inibe a quinase dependente da ciclina de atuar em um papel naregulação do ciclo de células de mamíferos; tal como N9-isopropil-olomoucina; olomoucinas; purvalanol B, que também é conhecido como áci-do benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]amino]- (9CI); roascovitina; indirubina, que também éconhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro- (9CI); quenpaulona, que também é conhecida como indol[3,2-d][1 ]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro- (9CI); purvalanol A, quetambém é conhecido como T-Butanol1 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)- (9CI); indirubin-3'-monooxima. Aprogressão do ciclo da célula é regulada através de uma série de eventosem seqüência que incluem a ativação e a subseqüente inativação das qui-nases dependentes da ciclina (Cdks) e as ciclinas. As Cdks são um grupo dequinases serina/treonina que formam complexos heterodiméricos ativos a-través da ligação das suas subunidades reguladoras, as ciclinas. Os exem-plos de objetivos de um inibidor de uma quinase dependente de ciclina in-cluem, porém não estão limitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5,CDK4/6, GSK3beta, e ERK.

xxiv. um inibidor da protease cisteína; que objetiva, reduz ou ini-be a protease cisteína que tem um papel vital na troca de células de mamífe-ros e no apoptose; tal como 4-morfolinacarboxamida,N-[(1S)-3-flúor-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-(9CI).xxv. um intercalante de DNA; que se liga ao DNA e inibe a sínte-se do DNA, RNA e de proteínas, tal como a plecamicina e a dactinomicina.

xxvi. um quebrador do filamento de DNA que ocasiona a cisãodo filamento de DNA e resulta na inibição da síntese do DNA, inibição dasíntese do RNA e de proteínas, tal como a bleomicina.

xxvii. um inibidor da Iigase E3; que objetiva, reduz ou inibe a Ii-gase E3 que inibe a transferência das cadeia de ubiquitina para as proteí-nas, marcando as mesmas para degradação no proteossoma; tal como N-(3,3,3-triflúor-2-trifluorometil)propionil) sulfanilamida.

xxviii. um hormônio endócrino; o qual por atuar principalmentena glândula pituitária ocasiona a supressão de hormônios em homens, o e-feito líquido sendo uma redução na testosterona a níveis de castração; emmulheres a síntese de ambos o estrógeno e o andrógeno ovarianos sendoinibidos; tais como leuprolida; megestrol e acetato de megestrol.

xxix. compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividadeda família do fator de crescimento epidérmico da família do receptor da tiro-sina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros),tal como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros dafamília do receptor EGF tirosina quinase, por exemplo, os receptores EGF,ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a Iigantes relacionados com EGF ouEGF, e que são especificamente aqueles compostos proteínas ou anticorposmonoclônicos descritos genericamente e especificamente no WO 9702266,como por exemplo o composto do exemplo 39, EP 0564409, WO 9903854,EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, U.S. 5747498, WO9/10767, WO 9730034, WO 9749688, WO 9738983 e, especialmente, WO9630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, WO9633980, por exemplo, um composto conhecido como ZD 1839; e WO9503283, por exemplo, um composto conhecido como ZM105180, por e-xemplo, incluindo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774,CL-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ouE7.6.3, derivados da 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que estão, por exemplo,descritos no WO 03013541, erlotinib, gefitinib. O Erlotinib pode ser adminis-trado na forma em que ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA®, egefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclônicos humanos contra o recep-tor do fator de crescimento epidérmico que incluem ABX-EGFR.

xxx. um inibidor da tirosina quinase EGFR, PDGFR; tal como osinibidores da tirosina quinase EGFR incluindo tirfostin 23, tirfostin 25, tirfostin47, tirfostin 51 e tirfostin AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diídroxifenil)-N-fenil-(2E)-(9CI); tirfostina Ag 1478; Iavendustina A; 3-piridinaacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); um exemplo deum inibidor das tirosina quinases EGFR, PDGFR tirosina quinase inclui, porexemplo, tirfostina 46. Inibidor da PDGFR tirosina quinase incluindo tirfostina46. Os alvos do inibidor da EGFR quinase incluem guanilil ciclase (GC-C)HER2, EGFR, PTK e tubulina,

xxxi. um inibidor da farnesil transferase; que objetiva, reduz ouinibe a proteína Ras1 tal como o ácido hidroxifarnesil fosfônico; 1-metiletiléster do ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1 -oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil) butanóico, (2S)-(9cl); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SC66336(lonafarnib), BMS-214662,

xxxii. um inibidor da Flk-1 quinase; que objetiva, reduz ou inibe aatividade da Flk-1 tirosina quinase, tal como a 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9CI). Um alvo de uminibidor da Flk-1 quinase inclui, porém não está limitado a KDR.

xcxxiii. um inibidor do Glicogênio sintase quinase (GSK3); queobjetiva, reduz ou inibe a glicogênio sintase quinase (GSK3); tal como a indi-rubin-3'-monooxima. Glicogen Sintase Quinase-3 (GSK-3; tau proteína qui-nase I), uma proteína quinase de serina/treonina altamente conservada ex-pressa de forma ubíqua, está envolvida nas cascatas de transdução de sinalde múltiplos processos celulares, a qual é uma proteína quinase que temsido mostrada como estando envolvida na regulação de um conjunto diversode funções celulares, incluindo a síntese de proteína, proliferação de células,diferenciação de células , montagem e desmontagem de microtúbulos, e a-poptose.xxxiv. um inibidor da histona deacetilase (HDAC); que inibe ahistona deacetilase e que possui uma atividade de antiproliferação; tal comoos compostos descritos no WO 0222577, especialmente a N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; ácido sube-roilanilida hidroxâmico (SAHA); [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmicoácido piridina-3-ilmetil éster e derivados do mesmo; ácido butírico, piroxami-da, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipeptida; depudecina; trapoxin,toxina HC1 que também é conhecida como ciclo[L-alAnil-D-alAnil-(DS,2S)-D-amino-D-oxooxiraneoctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido sub-eroil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228,ácido valpróico.

xxxv. um inibidor de HSP90; que objetiva, reduz ou inibe a ativi-dade intrínseca da ATPase da HSP90; degrada objetiva, reduz ou inibe asproteínas clientes HSP90 através do trajeto da ubiquitina proteossoma. Oscompostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade intrínseca da AT-Pase da HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos queinibem a atividade ATPase da HSP90, como por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanâmicina (17AAG), um derivado da geldanâmicina; outroscompostos relacionados com a geldanâmiciina; inibidores de radicicol eHDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 inibidor incluem geldanâ-micina, 17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI). Os objetivos potenciais indi-retos de um inibidor do HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CK1, CIP3A5*3e/ou NQ01*2.

xxxvi. um inibidor da l-kapa B-alfa quinase (IKK); que objetiva,reduz ou inibe a NF-kapa B, tal como 2-propenanitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E)-(9CI).

xxxvii. Um inibidor do receptor de insulina da tirosina quinase;que modula as atividades da fosfatidilinositol 3-quinase, proteína associadaao microtúbulo e as quinases S6; tais como o ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico e LY294002.xxxviii. um inibidor da c-Jun quinase do terminal N (JNK) quina-se; que objetiva, reduz ou inibe a Jun Terminal N quinase; tal como pirazole-antrona e/ou o gaiato de pigalocatecina. A Jun terminal N quinase (JNK),uma proteína quinase direcionada a serina, está envolvida na fosforilação ena ativação da c-Jun e ATF2 e atua em um papel significativo no metabolis-mo, crescimento, diferenciação de células e na apoptose. Um objetivo paraum inibidor da JNK quinase inclui, porém não está limitado a DNMT.

xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que atua através daruptura da rede do microtúbulo que é essencial para a função miótica e deinterfase celular; tal como a tal como vinblastina, sulfato de vinblastina; alca-lóides vinca, tais como vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbi-na; taxanas, tais como docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colcicinas,epotilonas e derivados da mesma, por exemplo, epotilona B ou um derivadoda mesma. O paclitaxel é comercializado como TAXOL®; o docetaxel comoTAXOTERE®; o sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P®; e o sulfatode vincristina como FARMISTIN®. Também estão incluídas as formas gené-ricas do paclitaxel bem como as variadas formas de dosagem do paclitaxel.As formas genéricas do paclitaxel incluem porém não estão limitadas ao clo-ridrato de betaxolol. As diversas formas de dosagem do paclitaxel incluem,porém não estão limitadas a nanopartícula do paclitaxel comercializada co-mo ABRAXANA®; ONXOL®, CITOTAX®. A discodermolida pode ser obtida,por exemplo, como descrito na U.S. 5010099. Também estão incluídos osderivados da Epotolina que estão descritos nas U.S. 6194181, WO 980121,WO 9825929, WO 9808849, WO 9943653, WO 9822461 e WO 0031247.São de preferência especial as Epotolina A e/ou B.

xl. um inibidor da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP;que objetiva, reduz ou inibe a proteína ativada por mitógeno, tal como o ben-zenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI). As proteínas quinase ativadas por mitógeno(MAP) são um grupo de proteína serina/treonina quinases que são ativadasem resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam a trans-dução de sinal a partir da superfície da célula para o núcleo. Elas regulamdiversos fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, que incluem infla-mação, morte apoptótica da célula, transformação oncogênica, invasão decélula de tumor e a metástase.

xli. um inibidor de MDM2; que objetiva, reduz ou inibe a intera-ção de MDM2 e o supressor de tumor p53, tal como o trans-4-iodo, 41-boranil chalcona.

xlii. um inibidor MEK; que objetiva, reduz ou inibe a atividade dequinase da MAP quinase MEK; tal como tal como Naxavar® (tosilato de so-rafenib), butanadinitrila, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI). Um objeti-vo para um inibidor MEK inclui porém não está limitado a ERK. Um objetivoindireto de um inibidor MEK inclui porém não está limitado à, ciclina D1.

xlii. um inibidor de um inibidor de uma matriz de metaloproteina-se (MMP); que objetiva, reduz ou inibe uma classe da enzima proteinase quecatalisa seletivamente a hidrólise das ligações de peptídeo incluindo as en-zimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda da es-trutura de tecido em torno de tumores e que facilitam o crescimento de tumo-res, a angiogênese e a metástase, tal como a actionina que também é co-nhecida como butanodiamida, N-4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil] carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-,(2R)-(9CI); gaiato de epigaloca-tecina; inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos do colágeno;derivados da tetraciclina, por exemplo, o inibidor de hidroxamato peptidomi-mético batimastat; e o seu análogo biodisponível marimastat, prinomastat,metastat, naovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566,MMI270B ou AAJ996. Um objetivo de um inibidor de MMP inclui porém nãoestá limitado a polipeptídio deformilase.

xliv. um inibidor da tirosina quinase NFGR; que objetiva, reduzou inibe o fator de crescimento de nervos dependente de p140c"fricda fosfori-lação da tirosina; tal como o tirfostin AG 879. Os alvos de um inibidor da tiro-sina quinase NGFR incluem, porém não estão limitados a, HER2, FLK1,FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um objetivo indireto inibe a expressão de RAF1.

xlv. um inibidor da quinase p38 MAP, incluindo um inibidor daquinase SAPK2/p38; que objetiva, reduz ou inibe a p-38 MAPK que é ummembro da família MAPK, tal como tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-ímidazol-2-il]-(9CI). Um exemplo de um inibidor da SAPK2/p38quinase inclui, porém não está limitado a benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI). Um membro da família MAPK éuma quinase serina/treonina ativada através da fosforilação dos resíduos detirosina e treonina. Esta quinase que é fosforilada e ativada através de mui-tos estresses celulares e estímulos inflamatórios, é considerada como es-tando envolvida na regulação de respostas celulares importantes tais como aapoptose e as reações inflamatórias.

xvi. um inibidor da tirosina quinase p56; que objetiva, reduz ouinibe a tirosina quinase p56 que é uma enzima que uma família especificapara o linfóide src da tirosina quinase importante para o desenvolvimento e aativação de células T; tal como o damnacantal, que também é conhecidocomo que também é conhecido como 2-antracenacarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo-(9CI), tirfostina 46. Um objetivo de um inibidorda p56 tirosina quinase inclui, porém não está limitado ao Lck. O Lck estáassociado com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta doreceptor IL-2, e é considerado como estando envolvido nas etapas prelimina-res da ativação da célula T mediada por TCR.

xvii. um inibidor da tirosina quinase PDGFR: objetivando, redu-zindo ou inibindo a atividade do receptor C-kit da tirosina quinase (parte dafamília PDGFR) tal como objetivando, reduzindo ou inibindo a atividade doreceptor C-kit da família da tirosina quinase, inibindo especialmente o recep-tor C-kit. Os exemplos de objetivos de um inibidor da tirosina quinase PDG-FR incluem porém não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal comotirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); derivado da N-fenil-2-pirimidina-amina, como por exem-plo, imatinib, IRESSA®. A PDGF representa um papel principal na regulaçãoda proliferação de células, quimiotaxia, e a sobrevivência nas células nor-mais bem como em diversos estados de doença tais como câncer, ateroscle-rose, e doenças fibróticas. A família PDGF é composta por isoformas diméri-cas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exer-cem os seus efeitos celulares através da ligação de forma diferencial a doisreceptores dastirosinas quinases. PDGFR-α e a PDGFR-β tem massas mo-leculares de -170 e 180 kDa, respectivamente.

xlvii. um inibidor da fosfatidilinositol 3-quinase; que objetiva, re-duz ou inibe a Pl 3-quinase, tal como a wortmanina, que também é conheci-da como 3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-l,6b,7,8,9a, 10,11,11 b-octaídro-1 -(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-,(1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR)- (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer-cetina, diidrato de quercetina. A atividade da Pl 3-quinase tem sido mostradacomo um aumento em resposta a uma quantidade de estímulos de fatoreshormonais e de crescimento, incluindo a insulina, fator de crescimento deri-vado de plaquetas, fator de crescimento do tipo da insulina, fator de cresci-mento da epiderme, fator de estimulação de colônia, e fator de crescimentode hepatócitos, e tem sido implicada em processos relacionados com ocrescimento e a transformação celular. Um exemplo de um objetivo de uminibidor de uma fosfatidilinositol 3-quinase inclui porém não está limitado aPi3K.

xlix. um inibidor da fosfatase; que objetiva, reduz ou inibe a fos-fatase; tal como o ácido cantarídico, cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)-(9CI). As fosfatases removem ogrupo fosforila e restauram a proteína ao seu estado original desfosforilado.Por esse motivo, o ciclo de fosforilação - desfosforilação pode ser conside-rado como um interruptor molecular "on-off".

I. Agente de platina; que contém platina e inibe a síntese do DNAatravés da formação de reticulação interfilamento e intra filamento das molé-culas do DNA; tais como a carboplatina, cisplatina; oxaliplatina; cisplatino;satraplatina e agentes de platina tais como o ZD0473. A carboplatina podeser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, porexemplo, como CARBOPLAT®; e a oxaliplatina como ELOXATINA®.

li. Um inibidor da proteína fosfatase, que inclui um inibidor PP1 ePP2 e um inibidor da tirosina fosfatase; que objetiva, reduz ou inibe a proteí-na fosfatase. Os exemplos de um inibidor PP1 ou PP2 incluem o ácido can-tarídico e/ou a cataridina. Os exemplos de um inibidor da proteína fosfataseincluem, porém não estão limitados ao oxalato de L-P- bromotetramisola;2(5H)-furanona,4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R)-(9CI); e oácido benzilfosfônico.

A expressão "inibidor PP2 ou PP2", na forma usada aqui, nestepedido de patente, refere-se a um composto que objetiva, reduz ou inibe asfosfatases da proteína Ser/Thr. As fosfatases do tipo I, que incluem o PP1podem ser inibidas através de duas proteínas estáveis ao calor conhecidascomo o inibidor-1 (1-1) e o inibidor 2 (I-2). Eles desfosforilam de preferênciauma subunidade da fosforilase quinase. As fosfatases do tipo Il são divididasem classes de fosfatase espontaneamente ativas (PP2A), dependente deCA2+ (PP2B), e dependente de Mg2+ (PP2C).

A expressão "inibidor da tirosina fosfatase", na forma usada a-qui, neste pedido de patente, refere-se a compostos que objetivam, reduzemou inibem a tirosina fosfatase. As proteínas tirosina fosfatases (PTPs) sãoadições relativamente recentes a família da fosfatase. Elas removem o grupofosfatase a partir dos resíduos de tirosina forforilados das proteínas. PTPsexibem características estruturais diversas e têm papéis importantes na re-gulação da proliferação, diferenciação de células, adesão e mobilidade decélulas e função cito esquelética. Os exemplos de objetivos de um inibidorda tirosina fosfatase incluem, porém não estão limitados a fosfatase alcalina(ALP) heparanase, PTPase e/ou fosfatase prostática acida

lii. um inibidor de PCK e um inibidor PCK de delta quinase: a ex-pressão "um inibidor PCK", na forma usada aqui, neste pedido de patente,refere-se a um composto que objetiva, reduz ou inibe a proteína quinase Cbem como as isozimas da mesma. A proteína quinase C (PKC) uma enzimaubíqua dependente de fosfolipídio, está envolvida na transdução de sinalassociada com a proliferação, diferenciação e apoptose de células. Os e-xemplos de um alvo para um inibidor PKC incluem, porém não estão Iimita-dos a , MAPK e/ou NF-kapaB. Os exemplos de um inibidor PKC incluem,porém não estão limitados a [1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-(9CI); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadecena-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é co-nhecida como 9,13-Epóxi-1 H,9H-diindolo[1 ^,S-gh^'^', 1 '-lm]pírrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados da estaurosporina tais como os descri-tos na EP 0296110, como por exemplo, midostaurin; 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tir-fostin 51; e hipericina, que também é conhecida as fenantro[1,10,9,8-opqra]perilena-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11 -dimetil-, estereoi-sômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1,perifosina; illmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521;LY333531/LY379196. A expressão "um inibidor da PKC delta quinase", naforma usada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto queobjetiva, reduz ou inibe as delta isozimas da PKC. A delta isozima PKC iso-zima convencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor daPKC delta quinase inclui, porém não está limitado a, Rottlerin, que também éconhecida como 2-Propen-1-ona, l-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9CI).

liii. um inibidor da síntese da poliamina; que objetiva, reduz ouinibe as poliaminas espermidinas; tal como DMFO, que também é conhecidocomo (-)-2-diflúorometilornitina; N1, N12-dietilespermina 4HCI. As poliaminasespermidina e espermina são de vital importância com relação à proliferaçãode células, embora o mecanismo preciso de ação das mesmas não seja cla-ro. As células de tumor tem uma homeostase de poliamina alterada refletidapelo atividade aumentada das enzimas biossintéticas e elevados conjuntosde poliaminas.

Iiv. um inibidor da proteossoma; que objetiva, reduz ou inibe aproteosoma, tal como aclacinaomicina A; gliotoxin; PS-341; MLN 341; borte-zomib; velcade. Os exemplos de objetivos de um inibidor da proteosoma in-cluem, porém não estão limitados a, 0(2)(-)-gerando a NADPH oxidase, NF-kapaB, e/ou farnasiltransferase, geraniltransferase I.

Iv. um inibidor de PTP1B; que objetiva, reduz ou inibe PTP1B,um inibidor da proteína tirosina quinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI).

Ivi. um inibidor da proteína tirosina quinase incluindo um inibidorda família SRC da tirosina quinase; um inibidor de uma SyK tirosina quina-se; e um inibidor de uma JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase.

A expressão "um inibidor de proteína tirosina quinase", comousada aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que objetiva,reduz ou inibe a proteína tirosina quinases. A proteína tirosina quinases(PTKs) tem um papel chave na regulação da proliferação, diferenciação, me-tabolismo, migração e sobrevivência das células. Elas são classificadas co-mo PTKs receptoras e PTKs não receptoras. As PTKs receptoras contêmuma única cadeia de polipeptídeo com um segmento de transmembrana . Ofinal extracelular desse segmento contém um domínio de Iigante -Iigante dealta afinidade, enquanto que o final citoplásmico compreende um núcleo ca-talítico e as seqüências reguladoras. Os exemplos de objetivos de um inibi-dor da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, ERK1, ERK2,Bruton1S tirosina quinase (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR, e/ou FLT3. Os e-xemplos de objetivos indiretos incluem, porém não estão limitados a, TNFaI-fa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Os exemplos de uminibidor da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, tirfostinaAG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanâmicina; e genisteína.

As tirosina quinases não receptoras incluem membros das famí-lias Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e SyK . Elas estão localizadas nocitoplasma bem como no núcleo. Elas exibem a regulação separada da qui-nase, fosforilação e função do substrato. A desregulação de tais quinasestambém tem sido ligada a diversas doenças humanas.

A expressão "um inibidor da família SRC da tirosina quinase",como usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto queobjetiva, reduz ou inibe a SRC. Os exemplos de um inibidor da família aSRC da tirosina quinase incluem, porém não estão limitados a, PP1, quetambém é conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1 -naftalenil)- (9CI); e PP2, que também é conhecido como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1 -dimetiletil)- (9CI).A expressão "um inibidor da SyK tirosina quinase", como usadoaqui, neste pedido de patente, refere-se a um composto que objetiva, reduzou inibe a SyK . Os exemplos de objetivos para um inibidor da SyK tirosinaquinase incluem, porém não estão limitados a, SyK , STAT3, e/ou STAT5.

Um exemplo de um inibidor da SyK tirosina quinase inclui, porém não estálimitado a, piceatanol, que também é conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-diídroxifenil)etenil]- (9CI).

A expressão "um inibidor de uma Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tiro-sina quinase", como usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a umcomposto que objetiva, reduz ou inibe a janus tirosina quinase. Os inibidoresda Janus tirosina quinase são mostrados como agentes antileucêmicos compropriedades antitrombóticas, antialérgicas e imunossupressoras. Os objeti-vos de um inibidor da JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase incluem, porém nãoestão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um objetivo indireto de um inibidorda JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclui, porém não está limitado aCDK2, Os exemplos de um inibidor JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclu-em, porém não estão limitados a, Tirfostina AG 490; e a 2-naftil vinil cetona.

Os compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividadedos membros da família c-Abl e os produtos de fusão de genes da mesma,incluem, por exemplo, PD180970; AG957; ou NSC 680410.

lvii. um retinóide; que objetiva, reduz ou inibe receptores depen-dentes do retinóide; tais como isotretinoina, tretinoina.

lviii. um inibidor do alongamento da RNA polimerase II; que obje-tiva, reduz ou inibe uma p70S6 quinase nuclear e citosólica estimulada pelainsulina nuclear em células CHO; objetiva, reduz ou inibe a transcrição daRNA polimerase II, que pode ser dependente da caseína quinase II; e objeti-va, reduz ou inibe a quebra da vesícula germinal de oócitos bovinos; tal co-mo 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazola.

lvix. um inibidor da serina/treonina quinase; que inibe as seri-na/treonina quinases; tal como a 2-aminopurina, também conhecida como1 H-purin-2-amina (9CI). Um exemplo de um objetivo de um inibidor da seri-na/treonina quinase inclui, porém não está limitado á proteína quinase de-pendente do dsRNA (PKR). Os exemplos de objetivos indiretos de um inibi-dor da serina/treonina quinase incluem, porém não estão limitados a, MCP-1, NF-kapaB, elF2alfa, C0X2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1,CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.

Ix. um inibidor da biossíntese do esterol; que inibe a biossíntesede este róis tal como o colesterol; tal como terbinadina. Os exemplos de obje-tivos para um inibidor da biossíntese de um esterol incluem porém não estãolimitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6.

Ixi. um inibidor da topoisomerase; incluindo um inibidor da topoi-somerase I e um inibidor da topoisomerase II. Os exemplos de um inibidorda topoisomerase I incluem porém não estão limitados a, topotecan, gimate-can, irinotecan, camptotecan e os análogos do mesmo, 9-nitrocamptotecinae o conjugado macro molecular da campotecina PNU-166148 (o compostodesignado como as A1 no WO 9917804); sal de acetato da ΙΟ-hidroxicamptotecina; etoposida; cloridrato de idarubicina; cloridrato de irino-tecan; teniposida; topotecano, cloridrato de topotecano; doxorubicina; epiru-bicina, cloridrato de epirubicina; mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona;daunorubicina, cloridrato de daunorubicina, dasatinib (BMS-354825). O Irino-tecan pode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercia-lizado, por exemplo, sob a marca comercial CAMPTOSAR®. O Topotecanpode ser administrado, por exemplo, na forma em que ele é comercializado,por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTIΝ®. A expressão "inibidor datopoisomerase II", como usado aqui, neste pedido de patente, inclui porémnão está limitado as antraciclinas, tais como as doxorubicina, incluindo aformulação lipossômica, por exemplo, CAELYX®, daunorubicina, incluindo aformulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirubicina, idarubi-cina e nemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e aspodofilotoxinas etoposida e teniposida. A Etoposida é comercializada comoETOPOFOS®; a teniposida como VM 26-BRISTOL®; a doxorubicina comoADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCINA®; a epirubicina como FARMORUBI-CIN®, a idarubicina como a ZAVEDOS®; e a mitoxantrona como a NOVAN-TRON®.Ixii. inibidor da VEGFR tirosina quinase; que objetiva, reduz e/ouinibe fatores de crescimento angiogênico conhecidos e citoquinas implicadasna modulação de angiogenêse patológica e normal. A família VEGF (VEG F-A, VEGF-B1 VEGF-C1 VEGF-D) e os seus receptores de tirosina quinasescorrespondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (FIk-I1KDR)1 e VEGFR-3 (Flt-4)] atuam em um papel preeminente e indispensável na regulação das múlti-plas facetas dos processos angiogênicos e linfogênicos. Um exemplo de uminibidor da VEGFR tirosina quinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Os compostos que objetivam, reduzem ou inibem a atividade daVEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem oreceptor VEGF da tirosina quinase, inibem um receptor VEGF ou se ligam àVEGF, e são especificamente aqueles compostos, proteínas ou anticorposmonoclônicos genericamente e especificamente descritos no WO 9835958,como por exemplo, 1- (4- cloroanilino)-4- (4-piridilmetil) ftalazina ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, o sucinato, ou no WO0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223, WO 0027819 e na EP0769947; por exemplo, aqueles como os descritos por M. Prewett et al emCâncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al em Proc. Natl. A-cad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dez. 1996, por Z. Zhu et al emCâncer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti et al em Toxicologic Pa-thology, Vol. 27, n9 1, pp 14-21,1999; no WO 0037502 e no WO 9410202;Angiostatina, descrita por M. S. O1ReiIIiy et al, Cell 79,1994,315-328; Endos-tatina descrita por M. S. O1ReiIIy et al, Cell 88,1997,277-285; amidas do áci-do antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGFou anticorpos de receptor anti-VEGF, como por exemplo RhuMab (bevaci-zumab). Por anticorpo é significado anticorpos monoclônicos intactos, anti-corpos policlônicos anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelomenos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos, contanto que elesexibam a atividade biológica desejada. Um exemplo de um inibidor deVEGF-R2,por exemplo, inclui o axitinib.

lxiii. um agonista da gonadorelina, tal como abarelix, goserelina,acetato de goserelina,Ixiv. um composto que induz os processos de diferenciação decélulas, tais como o ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, ga-ma- ou 8-tocotrienol.

Ixv. um bisfosfonato, por exemplo, incluindo os ácidos etridônico,clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico ezoledrônico.

Ixvi. um inibidor da heparanase que impede a degradação dosulfato de heparano, como por exemplo, o PI-88.

Ixvii. um modificador de uma resposta biológica, de preferência aalinfoquina ou os interferons, como por exemplo, o interferon alfa,

Ixviii. um inibidor da telomerase, como por exemplo, a telomesta-tin,

Ixix. mediadores, tais como os inibidores de catecol-O-metiltransferase, por exemplo, entacapona.

Ixx: ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248),

dietilstilbestrol (DES)1 BMS224818 (LEA29Y).

Ixxi. somatostatina ou um análogo da somatostatina, tal comooctreotida (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).

Ixxii. antagonistas do receptor do hormônio de crescimento, taiscomo pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa.

O tratamento em combinação com um fármaco anti câncer talcomo indicado aqui, neste pedido de patente, pode estar associado com aradioterapia.

Os fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que sãoprováveis de serem úteis em combinação com um composto da presenteinvenção, tanto um composto TSC como um composto NF1, como por e-xemplo, prováveis de serem úteis de acordo com a presente invenção, inclu-em, por exemplo:

- mediadores, por exemplo, inibidores, da calcineurina, por e-xemplo, ciclosporina A, FK 506;

- ascomicinas que tenham propriedades de imunossupressão,por exemplo, ABT-281, ASM981;- corticosteróides; ciclofosfamida; azatioprena; leflunomida; mi-zoribina;

- ácido micofenólico ou sal; por exemplo, micofenolato mofetil desódio;

- 15-deoxispergualina ou um homólogo de imunossupressão,análogo ou derivado da mesma;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da bcr-abltirosina quinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptorc-kit da tirosina quinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade do receptorPDGF da tirosina quinase, por exemplo, Gleevec (imatinib);

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da p38 MAPquinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores, as atividade do receptorVEGF da tirosina quinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de PKC, porexemplo, como os descritos no WO 0238561 ou no WO 0382859, por exem-plo, o composto dos Exemplos 56 ou 70;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade da JAK3 qui-nase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida oc-ciano-(3,4-diidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tirfostin AG 490), prodigiosin 25-C(PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), ^^'^'-dibromo-^-hidroxilfeniO-amino-ej-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também desig-nado como CP-690.550), ou uma composto como o descrito no WO2004052359 ou WO 2005066156;

- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores da ativi-dade do receptor S1P, por exemplo, FTI720 opcionalmente fosforilado ou umanálogo do mesmo, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou o ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

- anticorpos monoclônicos supressores de imunização, por e-xemplo, anticorpos monoclônicos com relação aos receptores de leucócito,por exemplo, o receptor Blys /BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8,CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, re-ceptor IL-17, receptor IL-23, ou os Iigantes dos mesmos;

- outros compostos moduladores da imunização, por exemplo,uma molécula recombinante de ligação que tenha pelo menos uma parte dodomínio extracelular de CTLA4 ou uma mutante da mesma, por exemplo,pelo menos uma parte extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma jun-tado a uma seqüência de proteína não CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (porexemplo, designada como ATCC 68629) ou um mutante da mesma, por e-xemplo, LEA29Y;

-mediadores, por exemplo, inibidores das atividades de adesãode moléculas, por exemplo, antagonistas LFA-1, antagonistas ICAM-1 ou -3,antagonistas VCAM-4 ou antagonistas VLA-4,

- mediadores, por exemplo, antagonistas da atividade de CCR9,

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de MIF,

- agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como a sulfasalazi-na, Azulfidina®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Cola-zal®, por exemplo, fármacos que contenham mesalamina; por exemplo, me-salazina em combinação com a heparina;

- mediadores, por exemplo, inibidores, da atividade de TNF-alfa,por exemplo, incluindo os anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, por exemplo,infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida,

- fármacos antiinflamatórios não-esteróides que liberam o óxidonítrico (NSAIDs), incluindo, por exemplo fármacos COX inibindo fármacosdoadores de NO (CINOD);

- fosfordiesterase, por exemplo, mediadores, tal como inibidoresda atividade de PDE4B,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da caspase,

- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor acoplado àproteína G GPBAR1,

- mediadores, por exemplo, inibidores da atividade da ceramidaquinase,

- fármacos "multifuncionais antiinflamatórios" (MFAIDs), por e-xemplo, inibidores da fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tal como inibidoresda fosfolipase A2 ancorada na membrana ligados aos glicosaminoglicanos;

- antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,tetraciclinas, sulfonamidas, tais como a sulfadiazina, sulfisoxazola; sulfonas,tais como a dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por exemplo, metro-nidazola, quinolonas tal como a ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos,bactérias comensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;

- fármacos antiviróticos tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir,ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, aman-tadina, didanosina, efavirenz, foscarnat, indinavir, lamivudina, nelfinavir, rito-navir, saquinavir.estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.

Os fármacos antiinflamatórios que são prováveis como sendoúteis em combinação com um composto da presente invenção, tanto umcomposto TSC como um composto NF1, por exemplo, prováveis de seremúteis de acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, agentesantiinflamatórios não-esteróides (NSAIDs) tais como os derivados do ácidopropiônico (alminaoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fenobufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno,cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno,suprofeno, ácido tioprofenóico, e tioxaprofeno), derivados do ácido acético(indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofena-co, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco,sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, e zomepiraco), derivados doácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico,ácido niflúmico e ácido tolfenoâmico), derivados do ácido bifenoil carboxílico(diflunisal e flufenoisal), oxicamos (isoxicamo, piroxicamo, sudoxicamo θ te-noxicanos), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazina) e as pirazolonas(apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenobutazona, fenoil-butazona); inibidores da ciclooxigenase-2 (COX- 2) tal como celecoxib; inibi-dores da fosfodiasterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos receptores daquimocina, especialmente CCR-1, CCR-2, e CCR-3; agentes de abaixamen-to do colesterol tais como os inibidores da HMG-CoA (lovastatina, sinvastati-na e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras estatinas), seqüestran-tes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbri-co (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), e probucol; agentes an-ticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos (brometo de ipratropio);outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina e salicilatos de amino,por exemplo, o ácido 5-amino salicílico e os pro-fármacos dos mesmos, anti-reumáticos.

Os fármacos antialérgicos que são prováveis de serem úteis emcombinação com um composto da presente invenção, tanto um compostoTSC como um composto NF1, por exemplo, prováveis de serem úteis deacordo com a presente invenção incluem, por exemplo;

antiistaminas (antagonistas da H1-histamina), por exemplo, bro-mofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, di-fenidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prome-tazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina pirila-mina, astemizola, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarbo-etoxiloratadina, e antiasmáticos não-esteróides tais como os agonistas de β2(terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salme-terol e pirbuterol), teofillina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratropi-o, antagonistas da Ieucotriena (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast,pobilukast, SKB-106.203), inibidores da biossíntese da Ieucotriena (zíleuton,BAI-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de células mas-tócitos).

Anestésicos que são prováveis de serem úteis em combinaçãocom um composto da presente invenção, tanto um composto TSC como umcomposto NF1, como por exemplo, prováveis de serem úteis de acordo coma presente invenção, incluem, por exemplo o etanol, bupivacaína, cloropro-caína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetra-caína, desflurana, isoflurana, cetamina, propofol, sevoflurana, codeína, fen-tanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona,remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaí-na, cloreto de etila, xilocaína, e fenazopiridina. Agentes anti-prurido, que sãoprováveis de serem úteis em combinação com um composto da presenteinvenção, tanto um composto TSC como um composto NF1, como por e-xemplo, prováveis de serem úteis de acordo com a presente invenção, inclu-em, por exemplo, mentol, cânfora, "imensão" de farelo de aveia, pramoxina,loção de calamina, doxepina, clorfeniramina, ciproeptadina, por exemplo, naforma de um cloridrato, sulfapiridina, acetato de alumínio (acetato de alumí-nio), hidroxizina por exemplo, na forma de um cloridrato ou na forma de umpamoato (VISTARIL®), fexofenadina, TRK-820, terfenadina, solução de Bur-row, "Bola de Unna", emulsão de alcatrão.

Os agentes adstringentes que são prováveis de serem úteis emcombinação com um composto da presente invenção, tanto um compostoTSC como um composto NF1, como por exemplo, prováveis de serem úteisde acordo com a presente invenção, incluem, por exemplo, alume, farelo deaveia, "Hamamelis", água bastante fria, e esfregação com álcool, como porexemplo, Espírito Cirúrgico; as preparações adstringentes incluem o nitratode prata, oxido de zinco, sulfato de zinco, solução de Burow, tintura de ben-joim, substâncias vegetais tais como tal como os ácidos tânico e gálico.

Em cada caso nos quais citações de pedidos de patente ou pu-blicações científicas são oferecidos, a matéria de interesse que se relacionaaos compostos é incorporada aqui, dentro do presente pedido de patente porreferência, estão da mesma forma compreendidos os sais farmaceuticamen-te aceitáveis dos mesmos, os racematos, diastereômeros, enanciômeros,tautômeros correspondentes bem como as modificações de cristal corres-pondentes dos compostos acima descritos quando presentes, como por e-xemplo, solvatos, hidratos e polimorfos que estão descritos nos mesmos. Oscompostos usados como ingredientes ativos nas combinações da invençãopodem ser preparados e administrados como descritos nos documentos ci-tados ou na descrição do produto, respectivamente. Também estão dentrodo âmbito da invenção as combinações de mais do que dois ingredientesativos separados como mostrado acima, isto é, uma combinação farmacêuti-ca dentro do âmbito desta invenção pode incluir TRE ou mais ingredientesativos. Além disso, ambos o primeiro agente e o co-agente não são o ingre-diente idêntico.

A estrutura das substâncias de fármaco identificadas por núme-ros de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser tomadas a partirda Internet, da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou apartir de bases de dados, como, por exemplo, Patents International, por e-xemplo, IMS World Publications, ou as publicações mencionadas acima ouabaixo. O teor correspondente das mesmas fica incorporado aqui, neste pe-dido de patente, por referência.

A atividade dos compostos usados em um método de acordocom a presente invenção pode ser exibida como se segue.

São geradas linhas de células MEF nas quais existe a perda detanto Tscl como Tsc2 e que tem uma redução profunda na sinalização atra-vés de Akt. A ativação reduzida de Akt pode ser observada em resposta atodos os estímulos, incluindo soro, PDGF, EGF, insulina e IGF1. A base comrelação à diminuição da sinalização em resposta do PDGF foi procurada, efoi descoberto que os níveis de PDGFRa e de PDGFRp são diminuídos demodo consistente nas células nulas Tsc2 e Tscl, devido à transcrição/ trans-lação reduzida. Além disso, a expressão em excesso da PDGFRa atravésda transfecção de curto ou longo prazo leva a uma fosforilação e estimula-ção aumentada de Akt em resposta aos múltiplos fatores de crescimento.Além disso, a expressão estável do PDGFRa nas linhas de células nulasTcs 1 e Tcs2 leva a um crescimento aumentado de tumor in vivo no modelode tumor subcutâneo, indicando que esta regulação para baixo é importantena determinação da natureza relativamente benigna de tumores que ocor-rem nos pacientes de TSC.Também pode ser observado que a sinalização a jusante de to-dos dos soro,PDGF, EGF1 insulina e IGF 1 também é reduzida nas célulasque são manipuladas geneticamente para não ter ambos o PDGFRa e aPDGFRp1 indicando a reticulação entre esses receptores

A sinalização nas MEF Tsc 1 ou Tsc 2 nulas em resposta ao IFG1 em combinação dom um Composto A pode ser explorada. A wortmaninapode ser usada como um inibidor de IGF 1.

O crescimento das linhas de células Tscl -/e e Tsc 2 e das célu-las de controle MEF no soro pode ser avaliado em cavidades em triplicata decélulas colocadas em placas em uma densidade uniforme com a utilizaçãoda análise MTT. As respostas de crescimento são normalizadas de modoindividual com relação a cada linha de células, com relação ao crescimentona ausência de qualquer estímulo

Pode ser demonstrado que existe uma resposta robusta decrescimento com relação ao soro AM ambas as linhas de células nulas Tcs 1e células de controle, porém existe uma pequena resposta de crescimentodessas células com relação ao estimulo por IGF1 e que o Composto A reduzde forma significativa o crescimento sob todas as condições, e bloqueiaqualquer resposta de crescimento das células com relação ao IGF1.

Também podem ser executados testes de tratamento com umComposto A em modelos de camundongo (estudo de 1 mês). Um primeiroteste é executado nos camundongos Tsc2 +/-, nos quais existe um efeito desexo sobre o desenvolvimento do tumor de tal forma que somente são estu-dados os camundongos fêmeas. Um segundo teste é executado em camun-dongos Tscl +/-, no qual o uso de ENU carcinogênico é realizado para oaumento e a aceleração da taxa de formação de tumor no rim.

Pode ser demonstrado que o Composto A tem um efeito drásticona redução dos tumores do rim e do fígado em camundongos Tscl +/- etambém em camundongos Tsc2 +/-.

A atividade na neurofibromatose pode ser determinada em célu-las deficentes de NF1 ou em modelos animais (camundongos), por exem-plo, de forma análoga as células deficientes em TSC ou em modelos animais(camundongos). O composto A exibe atividade nas analises corresponden-tes.

Claims (15)

1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>na qualRi é CH3 ou C3.6alquinila,R2 é H1 -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-0-(Ci-8)alquila, por exemplo,-CH2-CH2-O-CH2-CH3,eXé = 0, (Η, H) ou (H1OH),contanto que R2 seja outro que não H quando X for =O e Ri for CH3,ou o composto ABT578, o composto CCI779, o composto AP23573, ou ocomposto TAFA-93, para ser usado no tratamento de distúrbios neuro cutâ-neos.

2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em queo composto é selecionado a partir de um composto da fórmula I, como defi-nido na reivindicação 1, o composto ABT578 ou o composto TAFA-93m e noqual o uso é selecionado a partir do uso para o tratamento de distúrbios me-diados através do Complexo da esclerose tuberosa, para induzir a regressãode distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, para otratamento de sintomas associados com as doenças mediadas através doComplexo da esclerose tuberosa, para o tratamento de distúrbios associa-dos com os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tubero-sa.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 para o tratamentoda neurofibromatose do tipo 1 (NF1), para a indução da regressão de distúr-bios mediados através da NF1, para o tratamento de sintomas associadoscom a NF1, e/ou para a inibição ou o controle de distúrbios mediados atra-vésdaNFI.

4. Método para o tratamento de distúrbios mediados através doComplexo da esclerose tuberosa, para a indução da regressão de distúrbiosmediados através do Complexo da esclerose tuberosa, para o tratamento desintomas associados com as doenças mediadas através do Complexo daesclerose tuberosa, para o tratamento de distúrbios associados com distúr-bios mediados através do Complexo da esclerose tuberosa, e/ou para inibirou controlar os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tube-rosa, em que os distúrbios mediados através do Complexo da esclerose tu-berosa são selecionados a partir de esclerose tuberosa, angiomiolopomasrenais (ALM), Iinfangioleiomiomatose (LAM), astrocitoma subependimal e/oude células gigantes (SEGAs), que compreende a administração a um sujeitoque esteja necessitando da mesma de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto de acordo com a reivindicação 2.

5. Método para o tratamento da neurofibromatose do tipo 1(NF1), para a indução da regressão de distúrbios mediados através da NF1,para o tratamento de sintomas associados com a NF1, e/ou para a inibiçãoou o controle de distúrbios mediados através da NF1, que compreende aadministração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido na rei-vindicação 1.

6. Composto para ser usado ou um método como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o composto é seleciona-do a partir de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapâmicina, 16-pent--2-inilóxi-32-deoxorapâmicina,-16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, 16-pent-2- inilóxi-32 (S ouR)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.

7. Composto para ser usado ou um método como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que o composto é o 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 2, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para o usocomo definido na reivindicação 2 ou para ser usado em um método como odefinido na reivindicação 4.

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1, 3, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para serusado como definido na reivindicação 3 ou para ser usado em um métodocomo o definido na reivindicação 5.

10. Composição farmacêutica que compreende um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 2, 6 ou 7, em associaçãocom pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso comodefinido na reivindicação 2 ou para uso em um método como o definido nareivindicação 4.

11. Composição farmacêutica que compreende um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 3, 6 ou 7, em associa-ção com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para usocomo definido na reivindicação 3 ou para uso em um método como o defini-do na reivindicação 5.

12. Combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1, 2, 6 ou 7, com pelo menos uma segunda substân-cia de fármaco, para uso como definido na reivindicação 2, ou para uso emum método como o definido na reivindicação 4.

13. Combinação de um composto como definido em qualqueruma das reivindicações 1, 3, 6 ou 7, com pelo menos uma segunda substân-cia de fármaco, para uso como definido na reivindicação 3, ou para uso emum método como o definido na reivindicação 5.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para usoem combinação com uma segunda substância de fármaco, para uso comodefinido na reivindicação 2, ou para uso em um método como definido nareivindicação 4.

15. Uso de um composto como o definido em qualquer uma dasreivindicações 1, 3, 6 ou 7, para a fabricação de um medicamento para usoem combinação com uma segunda substância de fármaco, para uso comodefinido na reivindicação 3, ou para uso em um método como o definido nareivindicação 5.