BRPI0708160A2 - tratamento de neuroblastoma - Google Patents

Abstract

TRATAMENTO DE NEUROBLASTOMA. Um derivado de rapamicina para uso no tratamento de neurobiastoma, opcionalmente em combinação com uma segunda substância de fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTODE NEUROBLASTOMA".

A presente invenção refere-se ao tratamento de neuroblastomaatravés de uso de derivados de rapamicina.

Derivados de rapamicina foram constatados serem úteis porexemplo como imunossupressor, por exemplo no tratamento de rejeição a-guda de aloenxerto e possuem propriedades anti-proliferativas adicional-mente potentes o que os tornam úteis para quimioterapia de câncer, particu-larmente para o tratamento de tumores sólidos, especialmente de tumoressólidos avançados.

Neuroblastoma é uma doença na qual células (câncer) malignasformam-se em tecido nervoso da glândula adrenal, pescoço, peito, ou medu-la espinhal.

Neuroblastoma é o câncer na infância extracraniano mais co-mum e o tumor mais comum ocorrendo durante a infância. Ele é uma malig-nidade embrional do sistema nervoso simpático originando de neuroblastos(células simpáticas pluripotentes). No desenvolvimento de embrião, estascélulas invaginam, migram ao longo do neuroeixo, e povoam os gângliossimpáticos, medula adrenal, e outros sítios, por exemplo células malignas(câncer) formam-se no tecido nervoso da glândula adrenal, pescoço, peito,ou medula espinhal.

Neuroblastoma"freqüentemente começa no tecido nervoso dasglândulas adrenais. Há duas glândulas adrenais, uma no topo de cada rimnas costas do abdômen superior. As glândulas adrenais produzem hormô-nios importantes que ajudam controlar freqüência cardíaca, pressão sangüí-nea, açúcar do sangue, e o modo que o corpo reage ao estresse. Neuro-blastoma pode também começar no peito, em tecido nervoso perto da espi-nha no pescoço, ou na medula espinhal.

Neuroblastoma mais freqüentemente começa durante infânciaprecoce, geralmente em criança mais jovem do que 5 anos. Ele às vezesforma-se antes do nascimento mas é geralmente constatado mais tarde,quando o tumor começa a desenvolver-se e causa sintomas.Padrão de origem e migração de neuroblastos durante fetal de-senvolvimento explica os múltiplos sítios anatômicos onde estes tumoressão encontrados; localização de tumores parece para variar com a idade.Tumores podem ser encontrados na cavidade abdominal (por exemplo 40%adrenal, 25% gânglios para-espinhais) ou envolvem outros sítios (por exem-plo 15% torácico, 5% péivico, 3% tumores cervicais, 12% diversos).

Pelo tempo que neuroblastoma é diagnosticado, o câncer ge-ralmente metastizou-se (dispersão), mais freqüentemente aos linfonodos,ossos, medula óssea, fígado, e pele.

A maior parte dos pacientes apresentaram-se com sinais e sin-tomas relacionados a desenvolvimento de tumor, ainda que tumores peque-nos fossem detectados em bebês em ultra-som pré-natal. Grandes tumoresabdominais freqüentemente resultam em circunferência abdominal aumen-tada e outros sintomas locais (por exemplo, dor). Tumores dumb-bell para-espinhais podem estender-se no canal espinhal, invadir a medula espinhal,e causar neurológica disfunção.

De acordo com a presente invenção surpreendentemente foiconstatado que derivados de rapamicina são propensos ao tratamento deneuroblastomas e distúrbios associados com isso.

Em um aspecto a presente invenção fornece:

1.1 Um método para tratamento de neuroblastomas, compreen-dendo administração a um sujeito em necessidade deste de uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

1.2 Um método para inibição de desenvolvimento de neuroblas-tomas, compreendendo administração a um sujeito em necessidade destede uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

1.3 Um método para indução de regressão de neuroblastoma,por exemplo redução de massa de tumor, compreendendo administração aum sujeito em necessidade deste de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um derivado de rapamicina.

1.4 Um método para tratamento de invasividade de neuroblas-toma ou sintomas associados com desenvolvimento de neuroblastoma,compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

1.5 Um método para prevenção de dispersão metastática deneuroblastomas ou para prevenção ou inibição de desenvolvimento de mi-crometástase, compreendendo administração a um sujeito em necessidadedeste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapa-micina.

1.6 Um método para o tratamento de uma doença associadacom neuroblastomas, compreendendo administração a um sujeito em ne-cessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

1.7 Um método para inibição ou controle de neuroblastomas,compreendendo administração a um sujeito em necessidade deste de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

1.8 Um método para realce da atividade de um agente quimote-rapêutico ou para superação da resistência a um agente quimoterapêuticocontra neuroblastomas, compreendendo administração a um sujeito em ne-cessidade deste de uma quantidade terapeuticamente eficaz dé um deriva-do de rapamicina;

por exemplo em que um derivado de rapamicina em 1.1 a 1.8acima é usado de preferência como um único agente ativo,

Um método para tratamento de neuroblastomas de acordo cõma presente invenção inclui qualquer método tal como definido sob 1.2 a 1.8acima.

Em outro aspecto a presente invenção fornece:

2.1 Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento deneuroblastomas.

2.2 Um derivado de rapamicina para uso para inibição de de-senvolvimento de neuroblastomas.

2.3 Um derivado de rapamicina para uso para indução de re-gressão de neuroblastoma, por exemplo redução de massa de tumor.

2.4 Um derivado de rapamicina para uso para tratamento deinvasividade de neuroblastoma ou sintomas associados com desenvolvi-mento de neuroblastoma.

2.5 Um derivado de rapamicina para uso para prevenção dedispersão metastática de neuroblastomas ou para prevenção ou inibição dedesenvolvimento de micrometástase.

2.6 Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento deuma doença associada com neuroblastomas.

2.7 Um derivado de rapamicina para uso para inibição ou con-trole.

2.8 Um derivado de rapamicina para üso para realce da ativida-de de um agente quimoterapêutico ou para superação de resistência a umagente quimoterapêutico contra neuroblastomas;

por exemplo em que um derivado de rapamicina em 2.1 a 2.8acima é usado de preferência como um único agente ativo,

Um derivado de rapamicina para uso para o tratamento de neu-roblastomas de acordo com a presente invenção inclui qualquer método talcomo definido sob 2.2 a 2.8 acima.

Em aspectos adicionais a presente invenção fornece

3.1 Um derivado de rapamicina para uso na manufatura de ummedicamento para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos talcomo definido acima.

3.2 O uso de um derivado de rapamicina para a manufatura deum medicamento para uso em qualquer método ou uso tal como definidosob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidostal como definido acima.

Em um método ou para uso fornecido pela presente invenção,um derivado de rapamicina pode ser usado, de preferência, na forma deuma composição farmacêutica.

Em outro aspecto a presente invenção fornece:

4.1 Uma composição farmacêutica compreendendo um deriva-do de rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceu-ticamente aceitável, por exemplo portador e/ou diluente apropriado, por e-xemplo incluindo cargas, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores defluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragâncias, preservativos, estabi-lizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais pararegulação de pressão osmótica e/ou tampões; para uso em qualquer méto-do ou uso tai como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemploincluindo aspectos preferidos tal como definido acima.

Neuroblastoma tal como usado aqui por exemplo inclui

- tumores originando-se dos gânglios simpáticos para-espinhaisdesenvolvidos pelo forame espinhal no canal espinhal e invadindo a medulaespinhal os quais podem resultar na presença de sintomas neurológicos,incluindo fraqueza, claudicação, paralisia, e até disfunção de bexiga e intes-tino;

- neuroblastomas torácicos (mediastino posterior) os quais po-dem ser assintomáticos e geralmente são diagnosticados através de image-amento de estudos obtidos para outras razões. Exibição de sinais ou sinto-mas pode ser insignificante e envolve obstrução de via aérea branda ou tos-se crônica, levando a uma radiografia de peito,

- tumores torácicos estendendo-se ao pescoço os quais podemproduzir síndrome de Horner. Neuroblastoma cervical primário é raro masdeve ser considerado no diagnóstico diferencial de massas do pescoço, es-pecialmente em bebês niais jovens do que 1 ano com dificuldades alimenta-res ou respiratórias;

- em uma pequena proporção de bebês mais jovens do que 6meses, neuroblastoma presente com um pequeno tumor primário e doençametastática confinada ao fígado, pele, e medula óssea. Se este tipo de tu-mor é encontrado em recém-nascidos, lesões de pele pode ser confundidascom rubéola congenital, e, se o paciente possui envolvimento de pele seve-ro, o termo bolinho de mirtilo pode ser usado;

- um pequeno número de pacientes apresentam-se com opso-clono e mioclonia, uma síndrome paraneoplásica caracterizada pela presen-ça de movimento espasmódico mioclônico e movimentos aleatórios de olho.Os sintomas mais comuns de neuroblastoma são causados pelaprensa de tumor em tecidos próximos quando ele desenvolve-se ou por ex-pansão de câncer até o osso. Sintomas de neuroblastoma por exemplo in-cluem inchaço no abdômen (massa abdominal), pescoço, ou peito, forma-ção de protuberância nos olhos, movimento de olho não controlado causadopelo tumor, incnação e contusão da área ao redor dos olhos, causados pormetástases (dispersão de tumor), círculos escuros ao redor dos olhos ("o-Ihos negros"), dor óssea, estômago inchado e problemas de respiração embebês, inchaços azulados indolores sob a pele em bebês, fraqueza ou para-lisia (perda de capacidade para mover uma parte do corpo), por exemplopresente se houver envolvimento de medula espinhal, dor. Sinais menoscomuns de neuroblastoma incluem por exemplo febre, deficiência respirató-ria, sensação cansada, contusão fácil ou sangramento (nemia ou contusãopode estar presente por exemplo se houver envolvimento de medula óssea),petéquias (uniforme, manchas da cabeça de um alfinete sob a pele causa-das por sangramento), pressão sangüínea alta, freqüência cardíaca aumen-tada, diarréia aguada severa (compressão de rim ou bexiga pelo tumor podecausar mudanças em urinação), diarréia causada por uma substância pro-duzida pelo tumor (peptídeo intestinal vasoativo ou VIP), movimentos mus-culares espasmódicos, movimento de olho não controlado, inchação daspernas, tornozelos, pés, ou escroto.

Onde aqui previamente e subseqüentemente, um tumor, umadoença de tumor, um carcinoma ou um câncer é mencionado, também me-tástase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outra localização sãoimplícitos alternativamente ou além disso, qualquer que seja a localizaçãodo tumor e/ou metástase.

Derivados de rapamicina fornecidos em um método ou uso deacordo com a presente invenção incluem rapamicina substituída na posição40 e/ou 16 e/ou 32.

Tais derivados de rapamicina incluem derivados de 40-0-alquil-rapamicina, por exemplo derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, porexemplo 40-0-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus), derivados de rapami-cina os quais são substituídos na posição 40 por heterociclila, por exemplo40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578), derivadosde 32-desoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, tais como32-desoxorapamicina, derivados de rapamicina 16-0-substituída tais como16-pent-2-inílóxi-32-desoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-rapamicina, ou 16-pent-2-iniióxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina os quais são acilados no oxigênio naposição 40, por exemplo 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779 ou temsirolimus), derivadosde rapamicina tal como descrito em WO 9802441 ou WO 0114387 (tambémàs vezes designados como rapálogos), por exemplo incluindo AP23573, taiscomo 40-0-dimetilfosfinil-rapamicina, compostos descritos sob o nome bio-limus (biolimus A9), incluindo 40-0-(2-etoxi)etil-rapamicina, e compostosdescritos sob o nome TAFA-93, AP23464, AP23675 ou AP23841; ou deri-vados de rapamicina como por exemplo descrito em WO/2004/101583, WO9205179, WO 9402136, WO 9402385 e WO 9613273.

Um derivado de rapamicina preferido fornecido em um métodoou uso de acordo com a presente invenção inclui um composto de fórmula

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por exemplo incluindo um composto de fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

R1 é CH3 ou C3-Balquinila,

R2 é H, -CH2-CH2-OH ou -CH2-CH2-O-(C1-8)alquila, por exemplo-CH2-CH2-O-CH2-CH3,

e

Xé = O1(H,H)OU(H,OH)1com a condição de que R2 seja diferente de H quando X é =O e R1 é CH3,

ou o composto ABT578, por exemplo também designado comozotarolimus, o composto CCI779, por exemplo também designado comotemsirolimus, o composto AP23573 (de Ariad), por exemplo 40-(dimetilfos-finil)-rapamicina, ou o composto TAFA-93 (de Isotechnika).

Um derivado de rapamicina preferido fornecido em um métodoou uso de acordo com a presente invenção inclui um composto de fórmula Iem que R1, R2 e X são tal como definido acima, com a condição de que R2 édiferente de H quando X é =O e R1 é CH3,

Um composto de fórmula I inclui biolimus, tais como biolimus-9,que é um composto de fórmula I em que Ri é metila, X é =O e R2 é -CH2-CH2-O-CH2-CH3.

Compostos preferidos de fórmula I incluem40-O-(2-hidroxietii)-rapamicina, e/ou32-desoxorapamicina, e/ou16-pent-2-inilóxi-32-desoxorapamicina, e/ou16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, e/ou16-pent-2- inilóxi-32 (S orR)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina,tal como

40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e/ou 32-desoxorapamicina,por exemplo 40-0-(2-hidrOxieíii)-rapamicina que é também co-nhecida sob o nome everolimus.

Derivados de rapamicina fornecidos em um método ou uso deacordo com a presente invenção são também designados aqui como "Com-posto(s) de (acordo com) a presente invenção".

Qualquer composto da presente invenção pode ser usado emqualquer método, para qualquer uso e em qualquer composição farmacêuti-ca tal como fornecido pela presente invenção, por exemplo tal como definidosob 1.1 a 1.8, 2.1 a 2.8, 3.1, 3.2 ou 4. acima, sozinho ou em combinaçãocom uma ou mais, pelo menos uma, segunda substância de fármaco, porexemplo em que combinações de um derivado de rapamicina com um inibi-dor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, sãoexcluídas.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece

5.1 Uma combinação de um composto da presente invençãocom pelo menos uma segunda substância de fármaco, para qualquer méto-do ou uso tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou -2.1 a 2.8 acima, por exemploincluindo aspectos preferidos tal como definido acima;

5.2 Uma combinação farmacêutica compreendendo um com-posto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segundasubstância de fármaco, para qualquer método ou uso tal como definido sob1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos talcomo definido acima;

5.3 Uma composição farmacêutica compreendendo um com-posto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segundasubstância de fármaco e um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente acei-táveis, para qualquer método ou uso tal como definido sob para qualquermétodo ou uso tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por e-xemplo incluindo aspectos preferidos tal como definido acima;

5.4 O uso de um composto da presente invenção para a manu-fatura de um medicamento para uso em combinação com uma segundasubstância de fármaco, para uso em qualquer método ou tal como definidosob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exempio inciuinao aspectos preferidostal como definido acima;

5.5 Um composto da presente invenção em combinação compelo menos uma segunda substância de fármaco para a manufatura de ummedicamento para uso em qualquer método ou üso tal como definido sob1.1 a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos talcomo definido acima;

5.6 Qualquer método tal como definido sob 1.1 a 1.8 ou 2.1 a2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal como definido aci-ma, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em seqüên-cia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco, por exemplona forma de uma combinação farmacêutica ou composição;

5.7 Um método tal como definido sob 5.6 acima, em que umcomposto da presente invenção é administrado intermitentemente;por exemplo em que em 5.1 a 5.7 tal como definido acima depreferência, combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor deLFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas,

Combinações incluem combinações fixas, nas quais um com-posto da presente invenção, e pelo menos uma segunda substância de fár-maco estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presen-te invenção e pelo menos uma segunda substância de fármaco em formula-ções separadas são fornecidos na mesma embalagem, por exemplo cominstrução para co-administração; e combinações livres nas quais um com-posto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância de fár-maco são embalados separadamente, mas instrução para administraçãoconcomitante ou seqüencial são dadas.Em outro aspecto a presente invenção fornece

5.8 Uma embalagem farmacêutica compreendendo uma primei-ra substância de fármaco que é um composto da presente invenção e pelomenos uma segunda substância de fármaco, junto de instruções para admi-nistração combinada;

5.S Uma embalagem farmacêutica compreendendo um compos-to da presente invenção junto de instruções para administração combinadacom pelo menos uma segunda substância de fármaco;

5.10 Uma embalagem farmacêutica compreendendo pelo me-nos uma segunda substância de fármaco junto de instruções para adminis-tração combinada com um composto da presente invenção;

para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima, por exemplo incluindo aspectos preferidos tal comodefinido acima;

por exemplo em que em 5.8 a 5.10 tal como definido acima depreferência, combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor deLFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.

Tratamento com combinações de acordo com a presente inven-ção pode fornecer melhoras comparado com tratamento único.

Em outro aspecto a presente invenção fornece

5.11 Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quan-tidade de- um composto da presente invenção e uma quantidade de umasegunda substância de fármaco, em que as quantidades são apropriadaspara produzir um efeito terapêutico sinérgico;

5.12 Um método para melhoramento da utilidade terapêutica deum composto da presente invenção compreendendo co-administração, porexemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segundasubstância de fármaco;

5.13 Um método para melhoramento da utilidade terapêutica deuma segunda substância de fármaco compreendendo co-administração, porexemplo concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segundasubstância de fármaco.

para uso em qualquer método ou uso tal como definido sob 1.1a 1.8 ou 2.1 a 2.8 acima;

por exemplo em que em 5.11 a 5.13 tal como definido acima depreferência, combinações de um derivado de raparnicina com um inibidor deLFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.

Em uma combinação farmacêutica, composição, embalagem oumétodo tal como definido sob 5.1 a 5.13 acima, a atividade de um compostoda presente invenção ou uma segunda substância de fármaco pode ser re-alçada comparado com tratamento único, por exemplo tratamento combina-do pode resultar em efeitos sinérgicos ou pode superar resistência contraum composto da presente invenção ou um agente quimoterapêutico, porexemplo quando usado em qualquer método ou uso tal como definido sob1.1 a 1.8, ou 2.1 a 2.8 acima.

Uma combinação (farmacêutica), embalagem ou composição,tal como definido sob 5.1 a 5.13 compreende

a) um primeiro agente que é um composto da presente inven-ção e

b) uma segunda substância de fármaco como um co-agente queé um agente quimoterapêutico, por exemplo tal como definido mais adianteou aqui previamente;

por exemplo em que combinações de um derivado de raparnici-na com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosi-na cinase, são excluídas.

Tratamento tal como fornecido pela presente invenção incluiprofilaxia (prevenção). Distúrbios, tal como empregado aqui, incluem doen-ças.

Para tal tratamento, a dosagem apropriada, certamente, variarádependendo da, por exemplo, natureza química e dos dados farmacocinéti-cos de um composto usado, do hospedeiro individual, do modo de adminis-tração e da natureza e severidade das condições sendo tratadas. No entan-to, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por e-xemplo humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa

- de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g;

- de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kgde peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de pesocorporal, por exempio administrada em doses divididas até quatro vezes emum dia.

Em um método, uso, combinação, combinação farmacêutica oucomposição farmacêutica fornecido pela presente invenção um composto dapresente invenção pode ser administrado quando apropriado, por exemploem dosagens as quais são conhecidas para compostos da presente inven-ção, através de qualquer rotina de administração, por exemplo entericamen-te, por exemplo oralmente, ou parenteralmente. Por exemplo everolimuspode ser administrado, por exemplo oralmente, em dosagens de 0,1 mg até15 mg, tal como 0,1 mg a 10 mg. Por exemplo 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg,0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, mais preferivelmente de 0,5 mg a10 mg, por exemplo na forma de comprimidos (dispersíveis); por exemplocompreendendo everolimus na forma de uma dispersão sólida; por exemplouma dosagem semanal pode incluir até 70 mg, por exemplo 10 a 70 mg, talcomo 30 a 50 mg, e.e. dependendo da doença sendo tratada. Outros deri-vados de rapamicina da presente invenção podem ser administrados analo-gamente, por exemplo em faixas de dosagem similares.'

Uma segunda substância de fármaco pode ser administrada emterapia de combinação quando apropriado, por exemplo de acordo com ummétodo como convencional, por exemplo analogamente às indicações deadministração dadas para um fármaco especificado para tratamento único.

Uma segunda substância de fármaco tal como usado aqui podeser administrada através qualquer rotina convencional, por exemplo enteri-camente, por exemplo incluindo administração nasal, bucal, retal, oral,; pa-renteralmente, por exemplo incluindo infusão intravenosa, intraarterial, in-tramuscular, intracardíaca, subcutânea, intraóssea, administração transdér-mica (difusão por meio da pele intacta), transmucosa (difusão por meio deuma membrana de mucosa), inalatória; topicamente; por exemplo incluindoadministração epicutânea, intranasal, intratraqueal; intraperitoneal (infusãoou injeção na cavidade peritoneal); epidural (peridural) (injeção ou infusãono espaço epidural); intratecal (injeção ou infusão no fluido cerebroespinal);intravítrea (administração por meio do olho); ou por meio de dispositivosmédicos, por exempio para liberação iocai, por exemplo sondas;

por exemplo na forma de comprimidos revestidos ou não reves-tidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções de infusão, soluções de sóli-dos, suspensões, dispersões, dispersões de sólidos; por exemplo na formade ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pastas, pó inalador, espu-mas, tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de supositórios.

Uma segunda substância de fármaco tal como usado aqui podeser administrada na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou naforma livre; opcionalmente na forma de um solvato.

Composições farmacêuticas de acordo com a presente inven*ção podem ser manufaturadas de acordo, por exemplo analogamente, comum método como convencional, por exemplo através de processos de mistu-ra, granulação, revesimento, dissolução ou liofilização. Formas de dosagemunitária podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.

Composições farmacêuticas compreendendo uma combinaçãoda presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo umasegunda substância de fármaco tal como descrito aqui, podem ser forneci-das quando apropriado, por exemplo de acordo, por exemplo analogamente,com um método como convencional, ou tal como descrito aqui para umacomposição farmacêutica da presente invenção.

Pelo termo "segunda substância de fármaco" tal como usadoaqui pretende-se qualquer agente quimoterapêutico diferente de um com-posto da presente invenção, por exemplo com a condição de que combina-ções de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidorde MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, sejam excluídas.

Por exemplo, uma segunda substância de fármaco tal como u-sado aqui inclui por exemplo fármacos anti-câncer, fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomodulatórios e/ou antialérgicos.

Por exemplo, uma segunda substância de fármaco tal como u-sado aqui inclui por exemplo fármacos os quais são úteis no tratamento deneuroblastomas ou sintomas associados com isso.

Fármacos anticâncer os quais são propensos a serem úteis co-mo um parceiro da combinação com um composto da presente invenção,por exemplo propenso a ser útil de acordo com a presente invenção, porexemplo incluem

i. um esteróide; por exemplo prednisona.

ii. um inibidor de adenosina-cinase; que alveja, diminui ou inibemetabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e nucléico ácido,tais como 5-iodotubercidina, que é também conhecida como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-3-D-ribofuranosil-(9Cl).

iii. um adjuvante; que realça a ligação de 5-FU-TS assim comoum composto que alveja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal como Ieu-covorina, levamisol.

iv. um antagonista de adrenal córtex; que alveja, diminui ou ini-be a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico de corti-coesteróides, resultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticoesteróides,tais como mitotano.

v. um inibidor de trilha de AKT; tal como um composto que alve-ja, diminui ou inibe Akt, também conhecido como proteína cinase B (PKB),tal como deguelina, que é também conhecida como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS,13aS)-(9CI); e triciribina, que é também conhecida como 1,4,5,6,8-pentaaza-acenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1 -β-D-ribofuranosila; KP372-1 (QLT394),

vi. um agente de alquilação; que causa alquilação de DNA eresulta em quebras nas moléculas de DNA assim como reticulação dos fila-mentos gêmeos, desta forma interferindo com replicação de DNA e transcri-ção de RNA, tal como clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida,melfalan, estramustina; nitrosueras, tais como carmustina, fotemustina, Io-mustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazi-na, mecloretamina, por exemplo na forma de um hidrocloreto, procarbazina,por exemplo na forma de um hidrocloreto, tiotepa, temozolomida, mostardade nitrogênio, mitomicina, altretamina, bussulfano, estramustina, uramustina.Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela écomercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYC LOSTIN®; iíosía-mida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®, mostarda denitrogênio como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®, estreptozo-cina como ZANOSAR®.

vii. um inibidor de angiogênese; que alveja, diminui ou inibe aprodução de novos vasos sangüíneos, por exemplo que alveja metioninaaminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macrófago (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ouque indiretamente alveja síntese de p21, p53, CDK2 e colágeno, por exem-plo incluindo fumagilina, que é conhecida como ácido 2,4,6,8-decatetraeno-dióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); shikonin, que étambém conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-dihidróxi-2-[(1 R)-1 -hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); tranilast, que é também conhecido como ácidobenzóico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI); ácido ursó-lico; suramina; bengamida ou um derivado deste, talidomida, TNP-470.

viii. um anti-androgênio; que bloqueia a ação de androgêriios deorigem adrenal e testicular os quais estimulam o desenvolvimento de tecidoprostático normal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®),que pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito em US4636505.

ix. um anti-estrogênio; que antagoniza o efeito de estrogêniosno nível de receptor de estrogênio, por exemplo incluindo um inibidor de a-romatase, que inibe a produção de estrogênio, isto é a conversão dos subs-tratos androstenodiona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamen-te,

por exemplo incluindo atamestano, exemestano, formestano,aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ce-toconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida;flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxi-feno, hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser por exemplo adminis-trado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e hidrocloreto de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. Fulvestrant po-de ser formulado tal como descrito em U84659516 e é comercializado comoFASLODEX®.

x. um agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hiper-calcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato disódio.

xi. um antimetabólito; que inibe ou interrompe a síntese de DNAresultando em morte celular, tal como 6-mercaptopurina; citarabina; fludara-bina; flexuridina; fluorouracila; 5-fluorouracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR),capecitabina; raltitrexed; metotrexato; cladribina; gencitabina; hidrocloreto degencitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxiuréia; agentes de desmetilaçãode DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; antagonistas deácido fólico tais como pemetrexed. Capecitabina e gencitabina podem seradministrados por exemplo na forma comercializada, tal como XELODA® eGEMZA R®.

xii. um indutor de apoptose; que induz a série normal de eventosem uma célula que resulta em sua morte, por exemplo indução seletivamen-te do inibidor de mamífero X-Iigado de proteína de apoptose XIAP, ou porexemplo sub-regulação de BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]-(9CI); ácido gambógico; embelina, que é também conhecidacomo 2,5-ciclohexadieno-1,4-diona, 2,5-dihidróxi-3-undecila; trióxido arsêni-co (TRISENOX®)

xiii. um inibidor de aurora cinase; que alveja, diminui ou inibefases posteriores do ciclo celular da barreira G2/M por todo o caminho até abarreira mitótica e mitose tardia; tal como binucleína 2, que é também co-nhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- (9CI).

xiv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); que alveja,diminui ou inibe desenvolvimento de célula humana e de murino B; tais co-mo ácido terreico.

xv. um inibidor de calcineurina; quê alveja, diminui ou inibe atrilha de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é também conheci-da como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,çiano(3-fenoxifenil)metila (9Cl); deltametrina, que é também conhe-cida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metila, (1R,3R)-(9Cl); fenvalerato, que é tam-bém conhecido como ácido benzenoacético, éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-,ciano(3-fenoxifenil)metila (9CI); e Tirfostina 8; mas excluindo ciclosporina ouFK506.

xvi. um inibidor de CaM cinase II; que alveja, diminui ou inibeCaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente relacio-nadas que incluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina, eCaM cinases l-IV; tais como ácido 5-isoquinolinasulfônico, éster de 4-[(2S)--2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenila (9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil3amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI).

xvii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45; que alveja, diminuiou inibe resíduos de pTyr reguladora de desfosforilação em tirosina cinasesde proteína de família de Src, que ajuda no tratamento de uma variedade dedistúrbios inflamatórios e imunes; tais como ácido fosfônico, [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitrofenil]hidroximetil]-(9CI).

xviii. um inibidor de fosfatase CDC25; que alveja, diminui ou ini-be cinases dependente de ciclina desfosforiladas super-expressas em tumo-res; tais como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroietil)tio]-(9CI).

xix. um inibidor de CHK cinase; que alveja, diminui ou inibe su-per-expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como desbromohimeni-aldisina. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2.

xx. um controle de agente para regulação de genisteína, olomu-cina e/ou tirfostinas; tal como daidzeína, que é também conhecida como 4H-- 1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9CI); Iso-Olomoucina, e Tir-fostina 1.xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo incluindo inibido-res de Cox-2; que alveja, diminui ou inibe a enzima cox-2 (ciclooxigenase-2);tal como 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenifetil)-(9Cl); ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e deri-vados, por exemplo celecoxibe (CELEBREX®), rofecoxibe (VIOXX®), etori-coxibe, valdecoxibe; ou um ácido õ-aiquii-2-arilaminofeniiacético, por exem-plo, ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxibe; ecelecoxibe.

xxii. um inibidor de cRAF cinase; que alveja, diminui ou inibe asuper-regulação de E-selectina e molécula-1 de adesão vascular induzidapor TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidro-indol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI). Raf cinases desempenham um importante papel como re-gulação de sinal extracelular de cinases em diferenciação celular, prolifera-ção, e apoptose. Um alvo de um inibidor de cRAF cinase inclui, mas nãoestá limitado, a RAF1.

xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que alveja,diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando um papel naregulação do ciclo celular do mamífero; tal como N9-isopropil-olomoucina;olomoucina; purvalanol B, que é também conhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-6-iljamino]- (9CI);Tõascovitina; indirrubina, que é também conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro- (9CI); cenpau-lona, que é também conhecida como indolo[3,2-d][1jbenzazepin-6(5H)-ona,- 9-bromo-7,12-diidro- (9CI); purvalanol A, que é também conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-(2R)- (9CI); indirrubina-3'-monooxima. Progressão de ciclo celular é regula-da por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativação e subse-qüente inativação de ciclinas dependentes de cinase (Cdks) é ciclinas. Cdkssão um grupo de serina/treonina cinases que formam complexos heterodi-méricos ativos através de ligação a suas sub-unidades reguladoras, ciclinas.

Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente de ciclina incluem,mas não são limitados a, CDK1 AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta,e ERK.

xxiv. um inibidor de cisteína protease; que alveja, diminui ou ini-be cisteína protease que desempenha um papel vital em regeneração celu-lar e apoptose de mamífero; tal como 4-morfolinacarboxamida,N-[(1S)-3-fÍuoro-2-oxo-i-(2-fehiíetii)propii]amino]-2-oxo-i-(feniimetii)e^

xxv. um intercalador de DNA; que liga-se a DNA e inibe síntesede DNA, RNA1 e proteína; tal como plicamicina, dactinomicina.

xxvi. um quebrador de filamento de DNA; que causa cissão defilamento de DNA e resulta em inibição de DNA síntese, inibição de síntesede RNA e proteína; tal como bleomicina.

xxvii. um inibidor de E3 Ligase; que alveja, diminui ou inibe a E3ligase que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina a proteínas, sinali-zando-as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida.

xxviii. um hormônio endócrino; que através de ação principal-mente na glândula pituitária causa a supressão de hormônios em machos, oefeito de rede sendo uma redução de testosterona a níveis de castração; emfêmeas, síntese de estrogênio e androgênio ambos ovarianos sendo inibida;tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.

xxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de* fator de desenvolvimento epidérmico de tirosina cinases recepto-ras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais comocompostos, proteínas ou anticorpos os quais inibem membros da família detirosina cinase receptora de EGF, por exemplo receptor de EGF, ErbB2,ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou Iigandos relacionados a EGF, e sãoem particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais ge-nericamente e especificamente descritos em WO 9702266, por exemplo ocomposto de ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226,EP0787722, ΕΡ0837063, US5747498, W09810767, W09730034,W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo umcomposto conhecido como CP 358774, W09633980, por exemplo um com-posto conhecido como ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo um compostoconhecido como ZM105180, por exemplo incluindo trastuzumab (HERCEP-TlN®), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4,E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d] pi-rimidina os quais são por exemplo descritos em WO03013541, erlotinib, ge-fitinib. Erlotinib pode ser administrado na forma como ele é comercializado,por exemplo TARCEVA®, e gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclo-nais humanos contra o receptor de fator de desenvolvimento epidérmico in-cluindo ABX-EGFR.

XXX- um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGFR; tal comoinibidores de cinase de EGFR incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidro-xifenil)-N-fenil-(2E)-(9CI); tirfostina Ag 1478; lavendustin A; 3-piridinaaceto-nitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); um exemplo de um inibidorde tirosina cinase de EGFR, PDGFR por exemplo inclui tirfostina 46. Inibidorde tirosina cinase de PDGFR incluindo tirfostina 46. Alvos de um inibidor decinase de EGFR incluem guanilila ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubu-lina.

xxxi. um inibidor de farnesiltransferase; que alveja, diminui ouinibe a proteína de Ras; tal como ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido bu-tanóico, éster de 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil] a-mino]-3-metilpentil]oxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonll)-,1-metila, (2S)-(9cl); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777),SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,

xxxii. um inibidor de cinase Flk-I; que alveja, diminui ou inibeatividade de tirosina cinase Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9CI). Um alvo de uminibidor de cinase Flk-1 inclui, mas é não limitado a, KDR.

xxxiii. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); quealveja, diminui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal como indirru-bina-3'-monooxima. Glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3; proteína cinase Ide tau), uma proteína cinase serina/treonina ubiqüamente expressa alta-mente conservada, é envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múl-tiplos processos celulares, que é uma proteína cinase que foi mostrada estarenvolvida na regulação de uma série diversa de funções celulares, incluindosíntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, constru-ção/desconstrução de microtúbulo, e apoptose.

xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe ahistona desacetilase e que possui atividade anti-proliferativa; tal como com-postos descritos em W00222577, especialmente N-hidròxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]meti|]fenil]-2E-2-propenamida e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes; ácido hidroxâmico de suberoilanilida(SAHA); éster de piridina-3-ilmetila de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados deste; ácido butírico, piroxamida, tricostatinaA, oxamflatina, apicidina, depsipeptídeo; depudecina; trapoxina, toxina deHC, que é também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(DS,2SJ-D-amino--oxooxiranooctanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido bis-hidroxâmico de suberoíla; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico.

xxxv. um inibidor de HSP90; que alveja, diminui ou inibe a ativi-dade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as

proteínas clientes de HSP90 por meio da trilha de ubiquitina proteossoma.Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrín-seca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos osquais inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outroscompostos relacionados a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI). Alvos indiretos potenciais de um inibi-dor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01 *2.

xxxvi. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK); que alveja, di-minui ou inibe NFcapaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E)-(9CI).xxxvii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina; quemodula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada a mi-crotúbulo, e S6 cinases; tais como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico,LY294002.

xxxviii. um inibidor de cinase, cinase de terminal N de c-Jun(JNK); que alveja, diminui ou inibe cinase de terminai N de Jun; tai comopirazolantrona e/ou gaiato de epigalocatequina. Cinase de terminal N de Jun(JNK), uma proteína cinase direcionada a serina, é envolvida na fosforilaçãoe ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um significante papel no meta-bolismo, desenvolvimento, diferenciação celular, e apoptose. Um alvo paraum inibidor de JNK cinase inclui, mas não é limitado a, DNMT.

xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age através deruptura da rede microtubular que é essencial para função celular de interfa-se e mitótica; tal como vimblastina, sulfato de vimblastina; alcalóides de vin-ca, tais como vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxa-nos, tais como docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colchicina, epotilonase derivados destes, por exemplo epotilona B ou um derivado deste. Paclita-xel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®; sulfatode vimblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina comoFARMISTIN®. Também incluídas são as formas genéricas de paclitaxel as-sim como várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas depaclitaxel incluem, mas não são Iimitafdas a, hidrocloreto de betaxolol. Váriasformas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não são limitadas a paclitaxel denanopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®,CYTOTAX®. Discodermolida pode ser obtido, por exemplo, tal como descri-to em US5010099. Também incluídos são derivados de Epotolina os quaissão descritos em US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849,W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmente preferidos sãoEpotolina A e/ou B.

xl. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);que alveja, diminui ou inibe proteína ativada por mitógeno, tal como benze-nossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI). As proteína cinases ativadas por mitógeno(MAP) são um grupo de proteína serina/treoniná cinases que são ativadasem resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam trans-dução de sinal da superfície celular ao núcleo. Elas regulam diversos fenô-menos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celu-lar apoptótica, transformação oncogênica, invasão celular de tumor, e me-tástase.

xli. um inibidor de MDM2; que alveja, diminui ou inibe a intera-ção de MDM2 e o supressor de tumor de p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil-calcona.

xlii. um inibidor de MEK; que alveja, diminui ou inibe a atividadede cinase de MEK de MAP cinase; tal como Nexavar® (tosilato de sorafe-nib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI). Um alvo deum inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a ERK. Um alvo indireto deum inibidor de MEK inclui, mas não é limitado a, ciclina D1.

xliii: um inibidor, inibidor metaloproteinase matriz (MMP); quealveja, diminui ou inibe uma classe de enzima de protease que seletivamen-te catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluindo as enzimasMMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estruturade tecido ao redor de tumores e facilitamento de desenvolvimento de tumor,angiogênese, e metástase tais como actinonina, que é também conhecidacomo butanodiamida, N-4-hidróxi-N1 -[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirro-lidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatequina;inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno; derivadosde tetraciclina, por exemplo, batimastat inibidor peptidomimético de hidro-xamato; e seu marimastat análogo oralmente biodisponível, prinomastat,metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566,MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor MMP inclui, mas não é limita-do a, polipeptídeo deformilase.

xliv. Um inibidor de tirosina cinase de NGFR; que alveja, diminuiou inibe fosforilação de tirosina p^40o~trk dependente de fator de cresimentode nervoso; tal como tirfostina AG 879. Alvos de um inibidor de tirosina cina-se de NGFR incluem, mas não são limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA,e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1.

xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;

o qual alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro defamília de MAPK, tai como fenol, 4-[4-(4-fiuorofenii)- 5-(4-piridinii)-1 ri-imida-zol-2-il]-(9CI). Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, masnão é limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI). Um membro de família de MAPK é uma serina/treoninacinase ativada através de fosforilação de resíduos de tirosina e treonina.Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos estímulos de estresses e in-flamatórios celulares, acreditada estar envolvida na regulação de respostascelulares importantes tais como apoptose e reações inflamatórias.

xlvi. um inibidor de tirosina cinase de p56; que alveja, diminui ouinibe tirosina cinase de p56, que é uma enzima que é uma tirosina cinase defamília de src específica de linfóide crítica para desenvolvimento e ativação decélula T; tal como damnacantal, que é também conhecido como 2-antra-cenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1metóxi-9,10-dioxo-(9CI), tirfostina46. Um alvo de um inibidor de tirosina cinase de p56 inclui, mas não é Iimi-tado a, Lck. Lck está associado com os domínios citoplasmátiços de CD4,CD8 e a beta-cadeia do receptor de IL-2, e acredita-se que esteja envolvidonas etapas mais iniciais de ativação de célula T mediada por TCR.

xlvii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR; alvejando, dimi-nuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras de C-kit (parteda família de PDGFR), tal como alvejando, diminuindo ou inibindo a ativida-de da família de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente inibindo oreceptor de c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase dePDGFR inclui, mas não são limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal comotirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo i-matinib, IRESSA®. PDGF desempenha um papel central na regulação deproliferação celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais assimcomo em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose, e do-ença fibrótica. A família de PDGF é composta de isoformas diméricas(PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), as quais exer-cem seus efeitos celulares por ligação diferencialmente a duas tirosina cina-ses receptoras. PDGFR-α e PDGFR-β possuem massas moleculares de-170 e 180 kDa, respectivamente.

xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que alveja, diminuiou inibe Pl 3-cinase; tal como wortmannin, que é também conhecido como3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetiloxi)-1,6b,7,8,9a, 10,11,11 b-octahidro-1 -(metoximetil)-9a, 11 b-dimetil-,(1S,6bR,9aS,11 R,11bR)- (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer-cetina, dihidrato de quercetina. Atividade de Pl 3-cinase mostrou aumentarem resposta a diversos estímulos de fator hormonal e de desenvolvimento,incluindo insulina, fator de desenvolvimento derivado das plaquetas, fator dedesenvolvimento do tipo de insulina, fator de desenvolvimento epidérmico,fator estimulador de colônia, e fator de desenvolvimento de hepatócito, eimplicou em processos relacionados a desenvolvimento e transformaçãocelular. Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinaseinclui, mas não é limitado a, Pi3K.

xlix. um inibidor de fosfatase; que alveja, diminui ou inibe fosfa-tase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carbo-xietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)-(9CI). Fosfatases removem o grupo defosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforilado original. Emconseqüência, o ciclo de fosforilação- desfosforilação pode ser consideradocomo uma mudança "in-off" molecular.

I. um agente de platina; que contém platina e inibe síntese deDNA através de formação de reticulação de interfilamento e intrafilamentode moléculas de DNA; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cispla-tina; satraplatina e agentes de platina tais como ZD0473. Carboplatina podeser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por e-xemplo CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®.

li. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor deΡΡ1 e ΡΡ2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que alveja, diminui ou inibeproteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem ácidocantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfataseincluem, mas não são limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona,4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5R)-(9CI); e ácidobenzilfosfônico.

O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína fosfatases deSer/Thr. Fosfatases de tipo I, as quais incluem PP1, podem ser inibidas porduas proteínas estáveis a calor conhecidas como inibidor-1 (1-1) e inibidor-2(I-2). Elas preferencialmente desfosforilam uma sub-unidade de fosforilasecinase. Fosfatases de tipo Il são subdivididas em classes espontaneamenteativas (PP2A), dependentes de CA2+ (PP2B), e dependentes de Mg2+(PP2C) de fosfatases.

O termo "inibidor de tirosina fosfatase", tal como usado aqui,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe tirosina fosfatase. Pro-teína tirosina fosfatases (PTPs) são relativamente adições recentes à famíliade fosfatase. Elas removem grupos de fosfato de resíduos de tirosina fosfo-rilada de proteínas. PTPs exibem diversos aspectos estruturais e desempe-nham importantes papéis na regulação de proliferação celular, diferencia-ção, adesão celular e motilidade, e função citoesquelético. Exemplos de al-vos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não são limitados a,alcalina fosfatase (ALP), heparanase, PTPase, e/ou ácido prostático fosfa-tase.

lii. Um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase: otermo "um inibidor de PKC", tal como usado aqui, refere-se a um compostoque alveja, diminui ou inibe proteína cinase C assim como suas isozimas.Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo ubíqüo, éenvolvida em transdução de sinal associada com proliferação celular, dife-renciação, e apoptose. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC inclu-em, mas não são limitados a, MAPK e/ou NF-capaB. Exemplos de um inibi-dor de PKC incluem, mas não são limitados a, 1-H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9CI); bisindolilmaleimidaIX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-,(2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1 H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1 '-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1 -ona, derivadosde estaurosporina tais tal como descrito em EP0296110, por exemplo mi-dostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-l 1 -(metilamino)-,(9S,10R,11R,13R)- (9CI); tirfostina 51; e hipericina, que é também conheci-da como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahi-dróxi-10,11-dimetil-, estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-01 ,safingol,BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina;llmofosina ; RO 318220 e RO 320432;GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de PKCdelta cinase", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, di-minui ou inibe as delta isozimas de PKC. A delta isozima é uma convencio-nal isozima de PKC e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidorde PKC delta cinase inclui, mas não é limitado a, Rottlerin, que é tambémconhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9CI).

liii. um inibidor de síntese de poliamina; que alveja, diminui ouinibe espermidina de poliaminas; tais como DMFO, que é também conheci-do como (-)-2-difluorometilornitina; 4HCI de N1, N12-dietilespermina. As po-liaminas espermidina e espermina são de vital importância para proliferaçãocelular, ainda qüe seu mecanismo preciso de ação seja impuro. Células detumor possuem uma horneostase de poliamina alterada refletida por ativida-de aumentada de enzimas biosintéticas e misturas de poliamina elevadas.

liv. Um inibidor de proteossoma; que alveja, diminui ou inibe pro-

teassoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; borte-zomib; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem,mas não são limitados a, NADPH oxidase de geração de 0(2)(-), NF-capaB,e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.

Iv. um inibidor de PTP1B; que alveja, diminui ou inibe PTP1B,um inibidor de proteína de tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E)-(9CI),Ivi. Um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidorde tirosina cinase de família de SRC; um inibidor de tirosina cinase de Syk;e um inibidor de tirosina cinase de JAK-2 e/ou JAK-3;

O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", tal como usa-do aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína tiro-sina cinases. Proteína tirosina cinases (PTKs) desempenham um papei cha-ve na regulação de proliferação celular, diferenciação, metabolismo, migra-ção, e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKsnão receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia de polipeptídeo únicocom um segmento de transmembrana. O terminal extracelular deste seg-mento contém um domínio de ligação de ligando de alta afinidade, enquantoo terminal citoplasmático compreende o núcleo catalítico e as seqüênciasreguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase incluem,mas não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk),JAK2, ERK 1/2, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem,mas não são limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não sãolimitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; gelda-namicina; e genisteína.

Tirosina cinases não receptoras incluem membros dás famíliasde Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas estão localizadas no cito-"* plasma assim como no núcleo. Elas exibem regulação de cinase distinta,fosforilação de substrato, e função. Desregulação destas cinases tambémfoi ligada a diversas doenças humanas.

o termo "um inibidor de família de SRC de tirosina cinase", talcomo usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe S-RC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase de família de SRC incluem,mas não são limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)- (9CI); e PP2, queé também conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro-fenil)-1 -(1,1 -dimétiletil)- (9CI).

O termo "um inibidor de tirosina cinase de Syk", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplosde alvos para um inibidor de tirosina cinase de Syk incluem, mas não sãolimitados a, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de tirosi-na cinase de Syk inclui, mas não é limitado a, piceatanol, que é também co-nhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxifenil)etenil]- (9CI).

O termo "um inibidor de tirosina cinase de Janus (JAK-2 e/ouJAK-3)", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminuiou inibe tirosina cinase de janus. Inibidor de tirosina cinase de Janus sãoagentes anti-leucêmicos mostrados com propriedades anti-trombóticas, anti- alérgicas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de tirosina cinase deJAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3.Um alvo indireto de um inibidor de tirosina cinase de JAK-2 e/ou JAK-3 in-clui, mas não é limitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de tirosina cinasede JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, mas não são limitados a, tirfostina AG 490; ecetona de vinila de 2-naftila.

Compostos os quais alvejam, diminuem ou inibem a atividadede membros de família de c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por e-xemplo incluem PD180970 ; AG957; ou NSC 680410.

Ivii. um retinóide; que alveja, diminui ou inibe receptores depen-dentes de retinóide; tais como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaro-teno, por exemplo incluindo um agente os quais interagem com elementosresponsivos a ácido retinóico em DNA, tais como isotretinoína (ácido 13-c"/s-retinóico).

Iviii. um inibidor de prolongamento de RNA polymerase II; quealveja, diminui ou inibe p70S6 cinase nuclear e citosólica estimulada por in-sulina em células de CHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA poly-merase II, que pode ser dependente em caseína cinase II; e alveja, diminuiou inibe colapso de vesícula germinal em ovócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.

Ivix. um inibidor de serina/treonina cinase; que inibe seri-na/treonina cinases; tal como 2-aminopurina, também conhecida como 1H-purín-2-amina(9CI). Um exemplo de um alvo de um inibidor serina/treoninacinase inclui, mas não é limitado a, proteína cinase dependente de dsRNA(PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidor de serina/treonina cinaseincluem, mas não são limitados a, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2,RANTES1 IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1,erythropoietin, e/ou CYP1A1.

Ix. um inibidor de biosíniese de esteroi; que inibe a biosíntesede esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos pa-ra um inibidor de biosíntese de esteroi incluem, mas não são limitados a,esqualeno epoxidase, e CYP2D6.

Ixi. Um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de to-poisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidorde topoisomerase I incluem, mas não são limitados a, topotecano, gimate-cano, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e oconjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (o composto de-signado como A1 em W09917804); sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposida; hidrocloreto de idarrubicina; hidrocloreto deirinotecano; teniposida; topotecano, hidrocloreto de topotecano; doxorrubici-na; epirrubicina, hidrocloreto de epirrubicina; mitoxantrona, hidrocloreto demitoxantrona; daunorrubicina, hidrocloreto de daunorrubicina, dasatinib(BMS-354825). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na formacomo ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTO-SAR®. Topotecano pode ser administrado, por exemplo,' na forma como eleé comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN®. Otermo "inibidor de topoisomerase II", tal como usado aqui, inclui, mas não é limitado a, as antraciclinas, tais como doxorrubicina, incluindo formulaçãolipossômica, por exemplo, CAELYX®, daunorrubicina, incluindo formulaçãolipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarubicina e ne-morubicina; as antraquinones mitoxantrona e losoxantrona; e o podofilotoxi-nas etoposida e teniposida. Etoposida é comercializada como ETOPO-PHOS®; teniposida como VM 26-BRISTOL®; doxorrubicina como ADRI-BLASTIN® ou ADRIAmicina®; epirrubicina como FARMORUBICIN® idaru-bicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.Ixii. inibidor de tirosina cinase de VEGFR; que alveja, diminuie/ou inibe os fatores de desenvolvimento angiogênico conhecidos e citoci-nas implicadas na modulação de angiogênese normal e patológica. A famíliade VEGF (VEGF-A, VEGF-B1 VEGF-C, VEGF-D) e suas correspondentestirosina cinases receptoras [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), eVEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um pape! superior e indispensável na regu-lação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e línfangiogênicos.Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de VEGFR inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos os quais alvejam, diminu-em ou inibem a atividade de VEGFR são especialmente compostos, proteí-nas ou anticorpos os quais inibem a tirosina cinase receptora de VEGF, ini-bem um receptor de VEGF ou ligam-se a VEGF, e são em particular aquelescompostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especifi-camente descrito em W09835958, por exemplo 1- (4- cloroanilino)-4- (4-piridilmetil) ftalazina ou um sal aceitável farmacêutico deste, por exemplo osucinato, ou em WO 0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223,WO 0027819 e EP 0769947; por exemplo aqueles tais como descrito por M.Prewett e outros in Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan eoutros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996,por Z. Zhu e outros in Câncer Res. 58,1998,3209-3214, e por J. Mordenti eoutros in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999; emW00037502 e W09410202; Angiostatina, descrita por M. S. O1ReiIIy e ou-tros, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O1ReiIIy e outros,Cell 88,1997,277-285; amidas de ácido antranílicos; ZD4190; ZD6474;SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos receptores anti-VEGF, por exemplo RhuMab (bevacizumab). Por anticorpo pretende-se an-ticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecí-ficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anti-corpos já que eles exibem a atividade biológica desejada. Um exemplo deum inibidor de VEGF-R2 por exemplo inclui axitinib,

Ixiii. um agonista de gonadorrelina, tal como abarelix, gosse-rrelina, acetato de gosserrelina,Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular,tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-toco-trienol.

Ixv. um bisfosfonato, por exemplo incluindo ácido etridônico,clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico ezoledrônico.

Ixvi. um inibidor de heparanase que previne degradação de sul-fato de heparana, por exemplo PI-88,

Ixvii. um modificador de resposta biológica, de preferência alin-focina ou interferons, por exemplo interferon alfa,

Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo telomestatina,Ixix. mediadores, tais como inibidores de catecol-O-metiltrans-ferase, por exemplo entacapona,

Ixx: ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), die-tilstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y),

Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal comooctreotide (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).

Ixxii. Antagonistas de Receptor de Hormônio de Crescimento,tais como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa.

Tratamento em combinação com um fármaco anti-câncer, talcomo indicado aqui, pode ser associado com radioterapia.

Fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomodulatórios os quaissão propensos a serem úteis em combinação com um composto da presen-te invenção, por exemplo propenso a serem úteis de acordo com a presenteinvenção, por exemplo incluem

- mediadores, por exemplo inibidores, de calcineurina, por e-xemplo ciclosporina A, FK 506;

- ascomicinas possuindo propriedades imunossupressoras, porexemplo ABT-281, ASM981;

- corticoesteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida;mizoribina;

- ácido ou sal micofenólico; por exemplo mofetila de micofenola-to de sódio;

- 15-desoxispergualina ou um homólogo, análogo ou derivadoimunossupressor desta;

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosinacinase de bcr-abl;

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosinacinase receptora de c-kit;

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosinacinase receptora de PDGF, por exemplo Gleevec (imatinib);

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de p38 MAPcinase,

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de tirosinacinase receptora de VEGF,

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de PKC, porexemplo tal como descrito em W00238561 ou W00382859, por exemplo ocomposto de exemplo 56 ou 70;

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de JAK3 ci-nase, por exemplo N-benzil-3,4-dihidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinnamamida (tirfostina AG 490), prodigiosina25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5,-dibromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina]"WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, na forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável, por exemplo mono-citrato (também cha-mado CP-690,550), ou um composto tal como descrito em W02004052359ou W02005066156;

- mediadores, por exemplo agonistas ou moduladores de ativi-dade de receptor de S1P, por exemplo FTY720 opcionalmente fosforiladoou um análogo deste, por exemplo 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-azetidina-3-carboxílico ou seus sais farmaceutícamente aceitáveis;

- anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, an-ticorpos monoclonais a receptores de leucócitos, por exemplo, receptor deBlys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86, receptor de IL6 (por exemplo tocilizumab), re-ceptor de !L-12, receptor de IL-17, receptor de IL-23 ou seus iigandos;

- outros compostos imunomodulatórios, por exemplo uma molé-cula de ligação recombinante possuindo pelo menos uma porção do domínioextracelular de CTLA4 ou um mutante deste, por exemplo uma porção ex-tracelular pelo menos de CTLA4 ou um mutante deste ligado a uma seqüên-cia de proteína de não CTLA4, por exemplo CTLA4lg (por ex. ATCC 68629designado) ou uma mutante deste, por exemplo LEA29Y; ou um agente anti-CTLA4, tal como ipilimumab:

- mediadores, por exemplo inibidores de atividades de moléculade adesão, por exemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou

-3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4,

- mediadores, por exemplo antagonistas de atividade de CCR9,

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de MlF,

- agentes de 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como sulfasalazina,Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Cola-zal®, por exemplo fármacos contendo mesalamina; por exemplo mesalazinaem combinação com heparina;

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de TNF-alfa,por exemplo incluindo anticorpos os quais ligam-se a TNF-alfa, por exemploinfliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, golimumab, adalimumab(Humira®, anticorpo monoclonal de imunoglobulina G (IgGI) totalmente hu-mano que é específico para TNF alfa humano), etanercept (Enbrel®), pegolde certolizumab (Cimzia®, CDP 870),

- fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) de Iibe-ração de óxido nítrico, por exemplo incluindo fármacos de doação de NO deinibição de COX (CINOD);

- fosfordiesterase, por exemplo mediadores, tais como inibidoresde atividade de PDE4B*

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de caspase,

- mediadores, por exemplo agonistas, do receptor acoplado aproteína G GPBAR1,

- mediadores, por exemplo inibidores, de atividade de ceramidacinase,

- fármacos 'anti-inflamatórios multi-funcionais' (MFAIDs), porexemplo inibidores de fosfolipase A2 citosólica (cPLA2), tais como inibidoresde fosfolipase A2 de âncora de membrana ligados a glicosaminoglicanos;

- antibióticos, tais como penicilinas, cefalòsporinas, eritromici-nas, tetraciclinas, sulfonamidas, tais como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfo-nas, tais como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por exemplo me-tronidazol, quinolonas tais como ciprofloxacino; levofloxacino; pró-bióticos ebactérias comensais, por exemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;

- fármacos antivirais, tais como ribivirina, vidarabina, aciclovir,ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, aman-tadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, rito-navir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, civacir, zidovudina,

- mediadores, por exemplo inibidores da proteína de sangue"complemento 5a", tais como pexelizumab,

- agentes de controle de fósforo de soro, por exemplo carbonatode sevelamer (Renagel®); aglutinaníes de fosfato que reduz níveis de fosfa-to de soro altos em pacientes de doença renal, tais como carbonato de Ian-tânio (Fosrenol®).

Anti-inflamatórios fármacos os quais são propensos a seremúteis em combinação com um composto da presente invenção, por exemplopropenso a serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem porexemplo agentes antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como deri-vados de ácido propiônico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico,carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno,indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno,pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico, e tioxaprofeno), derivados deácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanac, diclofena-co, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furofenaco, ibufenaco, isoxe-pac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, e zomepirac), deri-vados de ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácidomefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bife-nilcarboxíüco (diflunisa! e flufenisa!), oxicams (isoxicam, piroxicarn, sudoxi-cam e tenoxican), salicilatos (ácido salicílico de acetila, sulfasalazina) e aspirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbuta-zona, fenilbutazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX- 2) tais como ce-lecoxibe; inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dosreceptores de quimioçina, especialmente CCR-1, CCR-2, e CCR-3; agentesde redução de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA redutase (lovas-tatina, simvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, e outras esta-tinas), seqüestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotínico, derivadosde ácido fenofíbrico (genfibrozila, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), eprobucol; agentes anticolinérgicos tais como antagonistas muscarínicos(brometo de ipratrópio); outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina eaminosalicilatos, por exemplo ácido 5-aminosalicílÍco e pró-drogas deste,anti-reumáticos.

Fármacos antialérgicos os quais são propensos a serem úteisem combinação com um composto da presente invenção, por exemplo pro-penso a serem úteis de acordo com a presente invenção, por exemplo in-cluem antihistaminas (antagonistas de H1-histamina), por exemplo bromofe-niramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difeni-dramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina,trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina,astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenàdina, descarboetoxilo-ratadina, e anti- asmáticos não esteroidais tais como p2-agonistas (terbutali-na, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol epirbuterol), teofilina, cromolina sódica, atropina, brometo de ipratrópio, anta-gonistas de Ieucotrieno (zafirlucaste, montelucaste, pranlucaste, iralucaste,pobilucaste, SKB-106,203), inibidores de biosíntese de Ieucotrieno (zileuton,BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizantes de mastócito).

Uma fármaco quimoterapêutico preferido em um método de a-cordo com a presente invenção por exemplo incluem

- uma agente de alquilação, por exemplo ciclofosfamida, ifosfa-mida, tiotepa, melfalan,

- um agente de platina, por exempio carbopiatina, cispiatina,

- um inibidor de topoisomerase, por exemplo um inibidor de to-pisomerase I, tal como doxorrubicina, etoposida;

- um agente de ligação de microtúbulo; por exemplo incluindovincristina,

- um retinóide; por exemplo isotretinoína (ácido 13-c/'s-retinóico),

- um antagonista de Receptor de Hormônio de Crescimento, porexemplo filgrastim,

- um inibidor de trilha de AKT; tal como deguelina, KP372-1(QLT394),

- um inibidor de HSP90; por exemplo geldanamicina,

- um inibidor de cinase de Flk-1;

- um receptor de tirosina cinase,

- um composto alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fator de desenvolvimento epidérmico de tirosina cinases recepto-ras (EGFR, ErbB2).

Dois ou mais compostos combinados, por exemplo um compos-to da presente invenção e um ou mais agentes quimoterapêuticos, podemser usados juntos ou seqüencialmente.

Utilidade de compostos da presente invenção, por exemplo emcombinação com uma segunda substância de fármaco, para o tratamentode neuroblastoma como aqui acima especificado, pode ser demonstrada invitro, em métodos de teste de animal assim como em clínica, por exemplopor teste de linhagem celular de neuroblastoma apropriado (ensaio de apop-tose, ensaio de proliferação celular e microdissecação a laser de neuroblas-tos em tecido de neuroblastoma). Tais ensaios são conhecidos, ou podemser fornecidos quando apropriado, por exemplo de acordo, por exemplo ana-logamente, com um método como convencional.

Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publica-ções científicas são dadas, o assunto referindo-se aos compostos é pormeio deste incorporado no presente pedido através de referência, por e-xemplo compreendidos são também os sais aceitáveis farmacêuticos deste,os correspondentes racematos, diaestereoisômeros, enantiômeros, tautô-meros assim como as correspondentes modificações de cristal de compos-tos acima descritos onde presente, por exemplo solvatos, hidratos e polimor-fo, os quais são descritos neste. Os compostos usados como ingredientesativos nas combinações da invenção podem ser preparados e administradostal como descrito nos documentos citados ou na descrição de produto, res-pectivamente. Também dentro do escopo desta invenção é a combinaçãode mais do que dois ingredientes ativos separados como apresentado aci-ma, isto é uma combinação farmacêutica dentro do escopo desta invençãopoderiam incluir três ingredientes ativos ou mais. Além disso, tanto o primei-ro agente quanto o co-agente não são o ingrediente idêntico.

A estrutura da substância de fármacos identificada por númerosde código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da Internet, edi-ção atual do compêndio padrão "o índice Merck" ou de bases de dados, porexemplo, Patentes Internacionais, por exemplo, Publicações Mundiais IMS,ou as publicações mencionadas acima e abaixo. O conteúdo corresponden-te deste é por meio deste incorporado através de referência.

Claims (10)

1. Método para tratamento de neuroblastomas, compreendendoadministração a um sujeito em necessidade deste de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um derivado de rapamicina.

2. Derivado de rapamicina para uso para o tratamento de neu-roblastomas.

3. Derivado de rapamicina para uso na manufatura de um medi-camento em um método ou uso de acordo com quaisquer uma das reivindi-cações 1 ou 2.

4. Composição farmacêutica compreendendo um derivado derapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceutica-mente aceitável, para uso em um método ou uso de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 ou 2.

5. Método, um uso ou uma composição farmacêutica de acordocom quaisquer uma das reivindicações 1 a 4, em que um derivado de rapa-micina é usado como um único agente ativo.

6. Método, um uso ou uma composição farmacêutica de acordocom quaisquer precedentes reivindicações em que um derivado de rapami-cina é usado em combinação com uma segunda substância de fármaco emque combinações de um derivado de rapamicina com um inibidor de LFA-1,ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase, são excluídas.

7. Embalagem farmacêutica "compreendendo uma primeirasubstância de fármaco que é um derivado de rapamicina e pelo menos umasegunda substância de fármaco, junto de instruções para administraçãocombinada em que combinações de um derivado de rapamicina com uminibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou um inibidor de tirosina cinase sãoexcluídas.

8. Embalagem farmacêutica compreendendo um derivado derapamicina junto de instruções para administração combinada com pelo me-nos uma segunda substância de fármaco, em que combinações de um deri-vado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou uminibidor de tirosina cinase são excluídas.

9. Embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos umasegunda substância de fármaco junto de instruções para administraçãocombinada com derivado de rapamicina, em que combinações de um deri-vado de rapamicina com um inibidor de LFA-1, ou inibidor de MEK e/ou uminibidor de tirosina cinase são excluídas,

10. Método, um uso, uma composição farmacêutica, uma emba-lagem farmacêutica de acordo com quaisquer precedentes reivindicaçõesem que um derivado de rapamicina é selecionado de um composto de fór-mulaem queR1 é CH3 ou C3.6alquinila,R2 é H, -CH2-CH2-OH ou -CHjrCHrO-íC^alquila, por exemplo-CH2-CH2-O-CH2-CH3, eX é = O, (Η, H) ou (H, OH),com a condição de que R2 é diferente de H quando X é =O e Ri é CH3,ou o composto ABT578, e, o composto CCI779, o composto AP23573, ou ocomposto TAFA-93.