KR20080100346A - 신경아세포종을 치료하기 위한 라파마이신 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 임의로 제2 약물 성분과 함께 신경아세포종의 치료에 사용하기 위한 라파마이신 유도체에 관한 것이다.

신경아세포종, 라파마이신 유도체, 제2 약물 성분, 제1 약물 성분.

Description

신경아세포종을 치료하기 위한 라파마이신 유도체{RAPAMYCIN DERIVATIVES FOR TREATING NEUROBLASTOMA}

본 발명은 라파마이신 유도체를 사용한 신경아세포종 치료에 관한 것이다.

라파마이신 유도체는 예를 들어, 급성 동종이식 거부반응의 치료 시에 예를 들어, 면역억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌으며, 추가로 이들을 특히 고형 종양, 특히 진행된 고형 종양의 치료를 위한 암 화학요법에 유용하도록 하는 강력한 항증식 특성을 갖는다.

신경아세포종은 부신, 경부, 흉부 또는 척수의 신경조직에서 악성 (암) 세포를 형성하는 질병이다. 신경아세포종은 가장 통상적인 두개외 소아암 및 영아기에 나타나는 가장 통상적인 종양이다. 이것은 신경아세포 (다능성 교감신경 세포)로부터 유래하는 교감신경 신경계의 태생 악성종양 (embryonal malignancy)이다. 발생기 배아에서, 이들 세포는 함입하여, 축삭을 따라서 이동하고, 교감신경절, 부신수질 및 그 밖의 다른 부위에 존재하며, 예를 들어, 악성 (암) 세포는 부신, 경부, 흉부 또는 척수의 신경조직에서 형성된다. 신경아세포종은 종종 부신의 신경조직에서 시작한다. 여기에는 두 개의 부신이 있는데, 하나가 상복부의 배부에 있는 각각의 신장의 상부에 있다. 부신은 심박수, 혈압, 혈당, 및 신체가 스트레스에 반응하는 방식을 조절하는 것을 돕는 중요한 호르몬을 생산한다. 신경아세포종은 또한 흉부에서, 경부에서 척추에 가까운 조직에서, 또는 척주에서 시작할 수도 있다. 신경아세포종은 가장 빈번하게는 영유아기 중에, 통상적으로는 5세 미만의 소아에게서 시작한다. 이것은 때때로 출생 이전에 형성되지만, 통상적으로는 후에 종양이 성장하여 증상을 야기하기 시작할 때에 발견된다. 태 발생 중의 신경아세포의 기원 및 이동 패턴은 이들 종양이 나타나는 다수의 해부 부위를 설명하며; 종양의 위치는 연령에 따라서 변하는 것으로 보인다. 종양은 복강 내에서 나타날 수 있거나 (예를 들어, 40% 부신, 25% 척추주위 신경절), 다른 부위 (예를 들어, 15% 흉곽, 5% 골반, 3% 경부 종양, 12% 기타)를 포함할 수 있다. 신경아세포종이 진단될 때쯤에, 암은 통상적으로 가장 빈번하게는 림프절, 뼈, 골수, 간 및 피부에 전이된다 (확산된다). 대부분의 환자들은 종양 성장과 관련된 징후 및 증상을 나타내지만, 작은 종양은 태아 초음파 상의 유아에게서 검출된다. 큰 복부 종양은 종종 증가된 복부 둘레 및 그 밖의 다른 국소적 증상 (예를 들어, 통증)울 야기한다. 척추주위 아령상 종양은 척추관 내로 연장되어, 척수를 침해하여 신경적 기능부전을 야기할 수 있다.

본 발명에 따르면, 놀랍게도 라파마이신 유도체가 신경아세포종 및 이와 연관된 장애를 치료하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.

한가지 관점에서, 본 발명은 다음을 제공하며, 예를 들어, 여기에서 이하의 1.1 내지 1.8에서는 라파마이신 유도체가 바람직하게 단일 활성 약제로 사용된다:

1.1. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종을 치료하는 방법.

1.2. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종의 성장을 억제하는 방법.

1.3. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종의 퇴행, 예를 들어, 종양 종괴 (mass) 감소를 유도하는 방법.

1.4. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종 침습성 또는 신경아세포종 성장과 연관된 증상을 치료하는 방법.

1.5. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종의 전이성 확산을 예방하고, 미소전이의 성장을 예방 또는 억제하는 방법.

1.6. 신경아세포종과 연관된 질병의 치료가 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종과 연관된 질병을 치료하는 방법.

1.7. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종을 억제하거나 제어하는 방법.

1.8. 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 화학요법제의 활성을 증진시키거나 신경아세포종에 대한 화학요법제의 내성을 극복하는 방법.

본 발명에 따라 신경아세포종을 치료하는 방법에는 상기 1.2 내지 1.8에 정의된 바와 같은 어떤 방법이라도 포함된다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 다음을 제공하며, 예를 들어, 여기에서 이하의 2.1 내지 2.8에서는 라파마이신 유도체가 바람직하게 단일 활성 약제로 사용된다:

2.1. 신경아세포종의 치료에 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.2. 신경아세포종의 성장을 억제하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.3. 신경아세포종의 퇴행, 예를 들어, 종양 종괴 감소를 유도하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.4. 신경아세포종 침습성 또는 신경아세포종 성장과 연관된 증상을 치료하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.5. 신경아세포종의 전이성 확산을 예방하고, 미소전이의 성장을 예방 또는 억제하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.6. 신경아세포종과 연관된 질병을 치료하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.7. 신경아세포종을 억제하거나 제어하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

2.8. 화학요법제의 활성을 증진시키거나, 신경아세포종에 대한 화학요법제의 내성을 극복하기 위해 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

본 발명에 따라 신경아세포종의 치료에 사용하기 위한 라파마이신 유도체에는 상기 2.2 내지 2.8에 정의된 바와 같은 어떤 유도체라도 포함된다.

추가의 관점에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

3.1. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 어떤 방법 또는 용도에서라도 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 라파마이신 유도체.

3.2. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 어떤 방법 또는 용도에서라도 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 라파마이신 유도체의 용도.

본 발명에 의해서 제공되는 방법 또는 용도에서, 라파마이신 유도체는 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

4.1. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 어떤 방법 또는 용도에서라도 사용하기 위한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 충진제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당류 또는 감미제, 방향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염류 및/또는 완충제 등을 포함한 적절한 담체 및/또는 희석제와 함께 라파마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.

본 명세서에서 사용된 신경아세포종에는 예를 들어, 다음의 경우가 포함된다:

- 척수공을 통해서 척추관 내로 성장한 척추주위의 교감신경절로부터 발생하고, 척수를 침해하여 허약, 파행 (limping), 마비, 및 방광 및 장 기능부전까지의 존재를 야기할 수 있는 종양;

- 무증상성일 수 있으며, 통상적으로 다른 이유로 획득한 영상화 시험에 의해서 진단되는 흉곽 신경아세포종 (후종격). 나타나는 징후 또는 증상은 무의미한 것일 수 있으며, 흉부 방사선사진을 찍게 하는 경미한 기도 폐색 또는 만성적인 기침을 포함할 수 있다;

- 호르너 증후군을 발생시킬 수 있는, 경부까지 확장되는 흉곽 종양. 원발성 경부 신경아세포종은 드물지만, 특히 포유나 호흡의 곤란이 있는 1세 미만의 유아에게서 경부의 종괴의 감별진단에서는 고려되어야 한다;

- 6개월 미만의 유아의 적은 비율에서 간, 피부 및 골수에 국한된 작은 원발성 종양 및 전이성 질병으로 나타나는 신경아세포종. 이러한 유형의 종양이 신생아에게서 나타난다면 피부 병변은 선천성 풍진과 혼동될 수 있으며, 환자가 심각한 피부 침습이 있는 경우에는 용어 블루베리 머핀 (blueberry muffin)이 사용될 수 있다;

- 소수의 환자는 근간대성 경련 및 무작위적인 눈 운동이 존재하는 것을 특징으로 하는 부신생물성 증후군인 안간대 및 간대성근경련을 나타낸다.

신경아세포종의 가장 통상적인 증상은 이것이 성장함에 따라서 인접한 조직을 누르는 종양에 의해서, 또는 뼈에 확산된 암에 의해서 야기된다. 신경아세포종의 증상에는 예를 들어, 복부 (복부 종괴), 경부 또는 흉부에서의 소괴 (lump), 돌출성 눈, 종양에 의해서 야기된 조절되지 않는 눈 운동, 전이 (종양 확산)에 의해서 야기된 눈 주위의 영역의 팽윤 및 좌상, 눈 주위의 다크서클 (검은 눈), 골 통증, 유아에게서 팽윤된 위 및 호흡 문제, 유아에게서 피부 아래의 통증이 없는 푸른색 소괴, 예를 들어, 척수 침습이 있는 경우에 나타나는 허약 또는 마비 (신체 부분을 움직이는 능력의 상실), 통증이 포함된다. 신경아세포종의 덜 통상적인 징후에는 예를 들어, 발열, 숨가쁨, 피곤한 느낌, 쉬운 좌상 또는 출혈 (예를 들어, 골수 침습이 있는 경우에는 빈혈 또는 좌상이 존재할 수 있다), 점상출혈 (출혈에 의해서 야기된 피부 아래의 평평한 핀포인트 스포트 (pinpoint spot)), 고혈압, 증가된 심박수, 심한 장액성 설사 (종양에 의한 신장 또는 방광의 압박이 배뇨의 변화를 야기할 수 있다), 종양에 의해서 생성된 물질에 의해서 야기된 설사 (혈관작용성 장 펩타이드 또는 VIP), 경련성 근육 운동, 조절되지 않는 눈 운동, 다리, 발목, 발 또는 음낭의 팽윤이 포함된다. 이전 및 이하에서 종양, 종양 질병, 암종 또는 암이 언급되는 경우에는, 또한 종양 및/또는 전이의 위치가 어떠하든지 원래의 기관 또는 조직에서 및/또는 어떤 다른 위치에서의 전이도 대안으로 또는 추가하여 내포된다.

본 발명에 따른 방법 또는 용도에서 제공되는 라파마이신 유도체에는 위치 40 및/또는 16 및/또는 32에서 치환된 라파마이신이 포함된다. 이러한 라파마이신 유도체에는 40-O-알킬-라파마아신 유도체, 예를 들어, 40-O-하이드록시알킬-라파마이신 유도체, 예를 들어, 40-O-(2-하이드록시)-에틸-라파마이신 (에버롤리무스 (everolimus));

헤테로사이클릴에 의해서 40 위치에서 치환된 라파마이신 유도체, 예를 들어, 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(또한, ABT578로 공지됨);

32-데옥소라파마이신과 같은 32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-하이드록시-라파마이신 유도체;

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신과 같은 16-O-치환된 라파마이신 유도체;

40 위치의 산소에서 아실화된 라파마이신 유도체, 예를 들어, 40-[3-하이드록시-2-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CCI779 또는 템시롤리무스 (temsirolimus)로도 공지됨);

예를 들어, 40-O-디메틸포스피닐-라파마이신과 같은 AP23573을 포함하는, WO9802441 또는 WO0114387에 기술된 것과 같은 라파마이신 유도체 (또한, 때때로 라파로그 (rapalogs)로 명명됨);

40-O-(2-에톡시)에틸-라파마이신을 포함하는, 명칭 바이오리무스 (biolimus) (바이오리무스 A9)로 기술된 화합물, 및 명칭 TAFA-93, AP23464, AP23675 또는 AP23841로 기술된 화합물; 또는

예를 들어, WO2004101583, WO9205179, WO9402136, WO9402385 및 WO9613273에 기술된 것과 같은 라파마이신 유도체가 포함된다.

본 발명에 따른 방법 또는 용도에서 제공되는 바람직한 라파마이신 유도체에는 하기 화학식 Is의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물, 또는 예를 들어, 조타롤리무스 (zotarolimus)로도 명명되는 화합물 ABT578, 예를 들어, 템시롤리무스로도 명명되는 화합물 CCI779, 화합물 AP23573 (아리아드 (Ariad)로부터 제공됨), 예를 들어, 40-(디메틸포스피닐)-라파마이신, 또는 화합물 TAFA-93 (이소테크니카 (Isotechnika)로부터 제공됨)이 포함된다:

상기 식에서,

R₁은 CH₃ 또는 C_{3 -6} 알키닐이고,

R₂는 H, -CH₂-CH₂-OH 또는 -CH₂-CH₂-O-(C_{1 -8})알킬, 예를 들어, -CH₂-CH₂-O-CH₂- CH₃이며,

X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,

단 X가 =O이고, R₁이 CH₃인 경우에 R₂는 H가 아니다.

본 발명에 따른 방법 또는 용도에서 제공되는 바람직한 라파마이신 유도체에는 R₁, R₂ 및 X가 상기 정의한 바와 같고, 단 X가 =O이고 R₁이 CH₃인 경우에 R₂는 H가 아닌 화학식 I의 화합물이 포함된다.

화학식 I의 화합물에는 R₁이 메틸이고, X가 =O이며, R₂가 -CH₂-CH₂-O-H₂-CH₃인 화학식 I의 화합물인 바이오리무스-9와 같은 바이오리무스가 포함된다.

화학식 I의 바람직한 화합물에는

40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 및/또는

32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-라파마이신, 및/또는

16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디하이드로-40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 예를 들어, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 및/또는 32-데옥소라파마이신, 예를 들어, 명칭 에버롤리무스로도 또한 공지되어 있는 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신이 포함된다.

본 발명에 따른 방법 또는 용도에서 제공되는 라파마이신 유도체는 또한, 본 명세서에서 "본 발명의(에 따른) 화합물(들)"로 명명된다.

본 발명의 어떠한 화합물이라도 예를 들어, 상기 1.1 내지 1.8, 2.1 내지 2.8, 3.1, 3.2, 4에서 정의된 바와 같은 본 발명에 의해서 제공되는, 모든 방법, 용도 및 모든 약제학적 조성물에서 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 적어도 하나의 제2 활성 약물과 함께 사용될 수 있으며, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

다른 관점에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

5.1. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도를 위한, 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 성분의 조합물;

5.2. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도를 위한, 적어도 하나의 제2 약물 성분과 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조합물;

5.3. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도를 위한, 적어도 하나의 제2 약물 성분 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물;

5.4. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도를 위해 제2 약물 성분과 함께 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용 도;

5.5. 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도를 위한 의약을 제조하기 위한 제 2 약물 성분과 조합된 본 발명의 화합물;

5.6. 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 성분을, 예를 들어, 약제학적 배합물 또는 조성물의 형태로 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하여, 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 방법;

5.7. 본 발명의 화합물을 간헐적으로 투여하는 상기 5.6에서 정의한 바와 같은 방법;

예를 들어, 여기에서 상기 정의한 바와 같은 5.1 내지 5.7에서는 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

조합물은 본 발명의 화합물, 및 적어도 하나의 제2 약물 성분이 동일한 제제 내에 존재하는 고정된 조합물; 별개의 제제 내의 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 제2 약물 성분이, 예를 들어, 공동-투여를 위한 설명서와 함께 동일한 포장 내에 제공되는 키트; 및 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제2 약물 성분이 별개로 포장되지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 설명서가 제공되는 자유 조합물 (free combination)이 포함된다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 바람직한 관점을 포함한, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도에서 사용하기 위한,

5.8. 조합된 투여를 위한 설명서와 함께 본 발명의 화합물인 제1 약물 성분 및 적어도 하나의 제2 약물 성분을 포함하는 약제학적 패키지 (package);

5.9. 적어도 하나의 제2 약물 성분과의 조합된 투여를 위한 설명서와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 패키지;

5.10. 본 발명의 화합물과의 조합된 투여를 위한 설명서와 함께 적어도 하나의 제2 약물 성분을 포함하는 약제학적 패키지를 제공하며,

예를 들어, 여기에서 상기 정의한 바와 같은 5.8 내지 5.10에서는 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

본 발명에 따른 조합물에 의한 치료는 단일 치료에 비해서 개선을 제공할 수 있다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도에서 사용하기 위한,

5.11. 일정량의 본 발명의 화합물 및 일정량의 제2 약물 성분 (여기에서, 일정량은 상승적 치료학적 효과를 발생시키는데 적합한 것이다)을 포함하는 약제학적 조합물;

5.12. 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 성분을 공동-투여, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여 본 발명의 화합물의 치료학적 유용성을 개선시키는 방법;

5.13. 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 성분을 공동-투여, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여 제2 약물 성분의 치료학적 유용성을 개선시키는 방법을 제공하며,

예를 들어, 여기에서 상기 정의한 바와 같은 5.11 내지 5.13에서는 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

상기 5.1 내지 5.13에서 정의한 바와 같은 약제학적 조합물, 조성물, 패키지 또는 방법에서, 예를 들어, 상기 1.1 내지 1.8 또는 2.1 내지 2.8에서 정의한 바와 같은 모든 방법 또는 용도에서 사용하는 경우에, 본 발명의 화합물 또는 제2 약물 성분의 활성은 단일 치료에 비해서 증진될 수 있는데, 예를 들어, 조합된 치료는 상승적 효과를 야기할 수 있거나, 본 발명의 화합물 또는 화학요법제에 대한 저항성을 극복할 수 있다.

상기 5.1 내지 5.13에서 정의한 바와 같은 (약제학적) 조합물, 패키지 또는 조성물은

a) 본 발명의 화합물인 제1 약제 및

b) 공동-약제로서, 예를 들어, 이하 또는 이전에 정의한 바와 같은 화학요법제인 제2 약물 성분을 포함하며,

예를 들어, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

본 발명에 의해서 제공되는 것으로서 치료에는 예방 (방지)이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 것으로서 장애는 질병을 포함한다.

이러한 치료를 위해서 적절한 투약량은 물론, 예를 들어, 사용된 화합물의 화학적 성질 및 약력학적 데이타, 개별적인 호스트 (host), 투여의 방법 및 치료되는 상태의 성질 및 중증도에 따라서 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 더 큰 포유동물, 예를 들어, 인간에게서 만족스러운 결과를 얻기 위해서 지시된 1일 투약량은, 예를 들어, 하루에 4 회까지 분할된 용량으로 투여되는 0.001 g 내지 1.5g과 같은 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g; 체중 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 체중 ㎏당 20 ㎎과 같은 체중 ㎏당 약 0.001 ㎎ 내지 체중 ㎏당 약 20 ㎎의 범위를 포함한다.

본 발명에 의해서 제공되는 방법, 용도, 조합물, 약제학적 조합물 또는 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 경우에 따라, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 대해서 공지된 투약량으로 어떤 투여 경로에 의해서나, 예를 들어, 장내로, 예를 들어, 경구로, 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에버롤리무스는 예를 들어, 경구적으로 0.1 ㎎ 내지 10 ㎎, 예를 들어, 0.1 ㎎, 0.25 ㎎, 0.5 ㎎, 0.75 ㎎, 1 ㎎, 2.5 ㎎, 5 ㎎, 또는 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 10 ㎎과 같은 0.1 ㎎으로부터 15 ㎎까지의 투약량으로, 예를 들어, 고체 분산액의 형태로 에버롤리무스를 포함하는 예를 들어, (분산성) 정제의 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 주간 투약량에는 예를 들어, 치료할 질병에 따라서 70 ㎎까지, 예를 들어, 30 내지 50 ㎎과 같은 10 내지 70 ㎎이 포함될 수 있다. 본 발명의 다른 라파마이신 유도체는 유사하게, 예를 들면 유사한 투여량 범위로 투여될 수 있다.

제2 약물 성분은 경우에 따라, 예를 들어, 통상적인, 예를 들어, 단일 치료를 위해서 명시된 약물에 대해 제시된 투여 지시와 유사한 방법에 따라서 병용 치료법으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 제2 약물 성분은 예를 들어, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제, 캅셀제, (주사용) 용액, 주입 용액, 고체 용액, 현탁액, 분산액, 고체 분산액의 형태로, 예를 들어, 앰플, 바이알의 형태로, 크림, 겔, 페이스트, 흡입용 분말, 포움, 팅크제, 립스틱, 점적제, 스프레이의 형태로, 또는 좌제의 형태로 통상적인 경로에 의해서, 예를 들어, 코, 협측, 직장, 경구 투여 등을 포함하여 장내로; 정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내 주입, 경피 (온전한 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 투여 등을 포함하여 비경구적으로; 피부상 (epicutaneous), 비내, 기관내 투여 등을 포함하여 국소적으로; 복강내로 (복강 내로 주입 또는 주사); 경막외로 (경막주위) (경막외 공간에 주사 또는 주입); 초내 (뇌척수액 내로 주사 또는 주입); 초자체내로 (눈을 통한 투여); 또는 예를 들어, 국소 전달을 위한 의료장치, 예를 들어, 스텐트 (stent)를 통해서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 제2 약물 성분은 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 유리 형태로, 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라서, 예를 들어, 유사하게, 예를 들어, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해서 제조될 수 있다. 단위 투약형은 예를 들어, 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎와 같이 약 0.1 ㎎ 내지 약 1500 ㎎을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 제2 약물 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 경우에 따라서, 예를 들어, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 유사하게, 또는 본 발명의 약제학적 조성물에 대해서 본 명세서에 기술된 바와 같이 제공될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "제2 약물 성분"은 본 발명의 화합물 이외의 모든 화학요법제를 의미하며, 예를 들어, 단 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외된다.

예를 들어, 본 명세서에서 사용된 것으로서 제2 약물 성분은 예를 들어, 항암제, 소염제 및/또는 면역조절제 및/또는 항앨러지제를 포함한다.

예를 들어, 본 명세서에서 사용된 것으로 제2 약물 성분은 예를 들어, 신경아세포종 또는 그와 연관된 증상의 치료에 유용한 약물을 포함한다.

본 발명의 화합물과의 조합 파트너로 유용한 경향이 있는, 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 항암제에는 예를 들어, 다음의 약물이 포함된다:

i. 스테로이드, 예를 들어, 프레드니손.

ii. 뉴클레오베이스 (nucleobase), 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 대사를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 아데노신-키나제-억제제, 예를 들어, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 5-로도투베르시딘.

iii. 5-FU-TS 결합을 증진시키는 보조제뿐만 아니라 알칼리성 포스파타제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어, 로이코보린, 레바미솔.

iv. 부신피질의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하고, 코르티코스테 로이드의 말초 대사를 변화시켜 17-하이드록시코르티코스테로이드의 감소를 야기하는 부신피질 길항제, 예를 들어, 미토테인.

v. AKT 경로 억제제; 예를 들어, 단백질 키나제 B (PKB)로 또한 공지되어 있는 Akt를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어, 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디하이드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-, (7aS, 13aS)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 데구엘린; 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디하이드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실; KP372-1 (QLT394)로 또한 공지되어 있는 트리시리빈.

vi. DNA의 알킬화를 야기하여 DNA 분자의 파괴뿐만 아니라 한 쌍의 스트랜드의 교차결합을 일으킴으로써 DNA 복제 및 RNA의 전사를 저해하는 알킬화제, 예를 들어, 클로마부실, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 에스트라무스틴; 카무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신 (스트렙토조토신, STZ), BCNU와 같은 니트로소우레아; 글리아델 (Gliadel); 다카르바진, 메클로레타민 (예를 들어, 하이드로클로라이드의 형태), 프로카바진 (예를 들어, 하이드로클로라이드의 형태), 티오테파, 테모졸로마이드, 질소 머스타드, 미토마이신, 알트레타민, 부설판, 에스트라무스틴, 우라무스틴. 사이클로포스파마이드는 예를 들어, 그것이 상표 사이클로스틴 (CYCLOSTIN®)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있으며; 이포스파마이드는 홀록산 (HOLOXAN®)으로서, 테모졸로마이드는 테모다르 (TEMODAR®)로서, 질소 머스타드는 머스타젠 (MUSTARGEN®)으로서, 에스트라무스틴은 에믹트 (EMYCT®)로서, 스트렙토조신은 자노사르 (ZANOSAR®)로서 투여될 수 있다.

vii. 새로운 혈관의 생성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는, 예를 들어, 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포 염증성 단백질-1 (MIP-1알파), CCLt, TGF-베타, 리폭시게나제, 사이클로옥시게나제, 및 토포이소머라제를 포적화하거나, p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 간접적으로 억제하는 혈관형성 억제제, 예를 들어, 2,4,6,8-데카테트라엔디오산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]옥트-6-일] 에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl)로 공지된 푸마질린; 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디하이드록시-2-[(1R)-1-하이드록시-4-메틸-3-펜테닐]-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 쉬코닌; 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 트라닐라스트; 우르솔산; 수라민; 벤가마이드 또는 그의 유도체, 탈리도마이드, TNP-470을 포함.

viii. 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐의 작용을 차단하는 항안드로겐, 예를 들어, 닐루타마이드; 예를 들어, US4636505에 기술된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타마이드 (캐소덱스 (CASODEX®)).

ix. 예를 들어, 에스트로겐 생산, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 아로마타제 억제제를 포함하는, 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 길항하는 항에스트로겐, 예를 들어, 아타메스테인, 엑세메스테인, 포르메스테인, 아미노글루테트이미드, 로 글레트이미드, 피리도글루테트이미드, 트리로스테인, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 토레미펜; 비칼루타마이드; 플루타마이드; 타목시펜, 타목시펜 시트레이트; 타목시펜; 플루베스트란트; 랄록시펜, 랄록시펜 하이드로클로라이드. 타목시펜은 예를 들어, 그것이 예를 들어, 놀바덱스 (NOLVADEX®)로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있으며; 랄록시펜 하이드로클로라이드는 에비스타 (EVISTA®)로 판매된다. 플루베스트란트는 US4659516에 기술된 바와 같이 제제화될 수 있으며, 파슬로덱스 (FASLODEX®)로 판매된다.

x. 고칼슘혈증을 치료하기 위해서 사용되는 항고칼슘혈증제, 예를 들어, 갈륨 (III) 니트레이트 하이드레이트; 및 파미드로네이트 디나트륨.

xi. DNA의 합성을 억제하거나 붕괴시켜 세포사멸을 일으키는 항대사물질, 예를 들어, 6-머캅토퓨린; 시타라빈; 플루다라빈; 플렉스유리딘; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스유리딘 (5-FUdR), 카페시타빈; 랄티트렉시드; 메토트렉세이트; 클라드리빈; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 티오구아닌; 6-티오구아닌, 하이드록시우레아; DNA 탈메틸화제, 예를 들어, 5-아자사이티딘 및 데시타빈; 에다트렉세이트; 엽산 길항제, 예를 들어, 페메트렉시드. 카페시타빈 및 젬시타빈은 예를 들어, 젤로다 (XELODA®) 및 젬자르 (GEMZAR®)와 같은 판매되는 형태로 투여될 수 있다.

xii. 세포에서 그의 사멸로 유도하는 정상적인 일련의 현상을 유도하는, 예를 들어, 세포소멸 단백질 XIAP의 X-결합된 포유동물 억제제를 선택적으로 유도하거나, 또는 예를 들어, BCL-xL을 하향조절하는 세포소멸 유도제, 예를 들어, 에탄 올, 2[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]-(9Cl); 감보그산; 2,5-사이클로헥사디엔-1,4-디온, 2.5-디하이드록시-3-운데실로 또한 공지되어 있는 엠벨린; 아르세닉 트리옥사이드 (트리세녹스 (TRISENOX®)).

xiii. G2/M 체크포인트로부터 유사분열 체크포인트 (checkpoint) 및 후기 유사분열까지의 전체의 세포주기의 후기 단계를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 오로라 (aurora) 키나제 억제제, 예를 들어, 메탄이미드아미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 비누클레인 2.

xiv. 인간 및 쥐 B 세포 발육을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 브루톤 타이로신 키나제 (Bruton's Tyrosine Kinase; BTK) 억제제, 예를 들어, 테레산.

xv. T 세포 활성화 경로를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어, 사이클로프로판카복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)로 또한 공지되어 있는 사이퍼메트린; 사이클로프로판카복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R,3R)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 델타메트린; 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르 (9Cl)로 또한 공지되어 있는 펜발레레이트; 및 티르포스틴 (Tyrphostin) 8; 단 사이클로스포린 또는 FK506은 제외.

xvi. 포스포릴라제 키나제, 마이오신 경쇄 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소의 집단을 구성하는 CaM 키나제를 표적화하거나, 감 소시키거나 억제하는 CaM 키나제 II 억제제, 예를 들어, 5-이소퀴놀린설폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐설포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르 (9Cl); 벤젠설폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl).

xvii. 다양한 염증성 및 면역 장애의 치료를 도와주는, Src-집단 단백질-타이로신 키나제 상에서 조절성 pTyr 잔기의 데포스포릴화를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 CD45 타이로신 포스파타제 억제제, 예를 들어, 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]하이드록시메틸]-(9Cl).

xviii. 종양에서 과발현된 데포스포릴레이트 사이클린-의존성 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 CDC25 포스파타제 억제제, 예를 들어, 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-하이드록시에틸)티오]-(9Cl).

xix. 항세포소멸성 단백질 Bcl-2의 과발현을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 CHK 키나제 억제제, 예를 들어, 데브로모하이메니알디신. CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다.

xx. 제니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제, 예를 들어, 4H-1-벤조피란-4-온, 7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 다이드제인; 이소-올로모우신 (Iso-Olomousine), 및 티르포스틴 1.

xxi. 효소 cox-2 (사이클로옥시게나제-2)를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는, 예를 들어, Cox-2 억제제를 포함하는 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에 틸)-(9Cl); 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어, 셀레콕시브 (셀레브렉스 (CELEBREX®)), 로페콕시브 (비옥스 (VIOXX®)), 에토리콕시브, 발데콕시브; 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 및 셀레콕시브.

xxii. TNF에 의해서 유도된 E-셀렉틴 및 혈관부착분자-1의 상향-조절을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 cRAF 키나제 억제제, 예를 들어, 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디하이드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-하이드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl). Raf 키나제는 세포 분화, 증식, 및 세포소멸에서 세포외 신호-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적에는 RAF-1이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xxiii. 포유동물 세포주기의 조절에서 역할을 하는 사이클린 의존성 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예를 들어, N9-이소프로필-올로모우신; 올로모우신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일]아미노]-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 푸르발라놀 B; 로아스코비틴; 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디하이드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디하이드로-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 인디루빈; 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디하이드로-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 켄파울론; 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 푸르발라 놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심. 세포주기 진행은 사이클린 의존성 키나제 (Cdks) 및 사이클린의 활성화 및 후속 불활성화를 포함하는 일련의 순차적 현상에 의해서 조절된다. Cdks는 그들의 조절 서브유니트에 결합함으로써 활성 헤테로다이머성 컴플렉스를 형성하는 일군의 세린/트레오닌 키나제이다. 사이클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예로는 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

xxiv. 포유동물 세포성 턴오버 (turnover) 및 세포소멸에 필수불가결한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제, 예를 들어, 4-모르폴린카복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-(9Cl).

xxv. DNA에 결합하고, DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 DNA 인터칼레이터 (intercalator), 예를 들어, 플리카마이신, 닥티노마이신.

xxvi. DNA 스트랜드 절단을 야기하며, DNA 합성의 억제, RNA 및 단백질 합성의 억제를 제공하는 DNA 스트랜드 파괴제 (breaker); 예를 들어, 블레오마이신.

xxvii. 유비퀴틴 쇄의 단백질에 대한 전이를 억제하여 이들을 프로테아좀에서의 분해에 대해 표지하는 E3 리가제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하여 E3 리가제 억제제, 예를 들어, N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)설파닐아미드.

xxviii. 주로 뇌하수체 상에서 작용함으로써 남성 (순수한 효과는 테스토스테론을 거세 수준으로 감소시키는 것이다) 및 여성 (난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 둘 다를 억제한다)에게서 호르몬의 억제를 야기하는 엔도크린 호르몬, 예를 들어, 류프롤라이드; 메제스트롤, 메제스트롤 아세테이트.

xxiv. 수용체 타이로신 키나제 (호모- 또는 헤테로다이머로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피성장인자 집단의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어, EGF 수용체 타이로신 키나제 집단의 구성원, 예를 들어, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4을 억제하거나, EGF 또는 EGF-관련된 리간드에 결합하며, 특히 WO9702266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물), EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및 특히 WO9630347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO9633980 (예를 들어, ZD 1839로 공지된 화합물); 및 WO9503283 (예를 들어, ZM105180으로 공지된 화합물)에 일반적으로 및 구체적으로 기술된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체인 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 트라스투주마브 (헤르셉틴 (HECEPTIN®)), 세툭시마브, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (예를 들어, WO03013541에 기술됨), 에를로티니브, 제피티니브 (에를로티니브는 그의 판매되는 형태, 예를 들어, 타르세바 (TARCEVA®)로 투여될 수 있고, 제피티니브는 이레사 (IRESSA®)로 투여될 수 있다), ABX-EGFR을 포함하는 표피성장인자 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체.

xxx. EGFR, PDGFR 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어, 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐-(2E)-(9Cl); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴 A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ)-(9Cl)을 포함한 EGFR 키나제 억제제; EGFR, PDGFR 타이로신 키나제 억제제의 예로는 예를 들어, 티르포스틴 46이 포함된다. 티르포스틴 46을 포함하는 PDGFR 타이로신 키나제 억제제. EGFR 키나제 억제제의 표적에는 구아닐릴 사이클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및 튜불린이 포함된다.

xxxi. Ras 단백질을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, a-하이드록시파르네실포스폰산; 부타노산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캅토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸설포닐)-, 1-메틸에틸 에스테르, (2S)-(9Cl); 마누마이신 A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파르니브 (R115777), SCH66336 (로나파르니브), BMS-214662.

xxxii. Flk-1 타이로신 키나제 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 Flk-1 키나제 억제제, 예를 들어, 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-하이드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-(2E)-(9Cl). Flk-1 키나제 억제제의 표적에는 KDR이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xxxiii. 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3) 억제제, 예를 들어, 인디루빈-3'-모노옥심. 고도로 보존되고, 편재하여 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3; 타우 단백질 키나제 1)은 다수의 세포성 과정의 신호전달 캐스케이드에 포함되며, 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미소관 접합/분해, 및 세포소멸을 포함하는 세포성 기능의 다양한 어레이 (array)의 조절에 포함되는 것으로 나타난 단백질 키나제이다.

xxxiv. 히스톤 데아세틸라제를 억제하며, 항증식 활성을 갖는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어, WO0222577에 기술된 화합물, 특히 N-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염; 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록스아미드, 트리코스타틴 A, 옥스암플라틴, 아피시딘, 뎁시펩타이드; 데푸데신; 트라폭신, 사이클로[L-알라닐-D-알라닐-(□S,2S)-□-아미노-□-옥소옥시란옥타노일-D-프롤릴] (9Cl)로 또한 공지되어 있는 HC 톡신; 나트륨 페닐부티레이트, 수베로일 비스-하이드록삼산; 트리코스타틴 (Trichostatin) A, BMS-27275, 피록스아미드, FR-901228, 발프로산.

xxxv. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하며; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통한 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 HSP90 억제제. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, 겔다나마이신 유도체인 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG); 다른 겔다나마이신-관련된 화합물; 래디시콜 및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의 다른 예에는 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-(9Cl)이 포함된다. HSP90 억제제의 잠재적인 간접적 표적에는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 및/또는 NQ01*2가 포함된다.

xxxvi. NF-카파B를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK), 예를 들어, 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)설포닐]-(2E)-(9Cl).

xxxvii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미소관-연관된 단백질, 및 S6 키나제의 활성을 변조시키는 인슐린 수용체 타이로신 키나제 억제제; 예를 들어, 하이드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002.

xxxviii. Jun N-말단 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제, 예를 들어, 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트. 세린-지시된 단백질 키나제인 Jun N-말단 키나제 (JNK)는 c-Jun 및 ATF2의 포스포릴화 및 활성화에 포함되며, 대사, 성장, 세포 분화 및 세포소멸에 중요한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제의 표적에는 DNMT가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xxxix. 세포분열 및 분열중간기 세포 기능에 필수적인 미소관 네트워크를 붕괴시킴으로써 작용하는 미소관 결합제, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트; 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 비노렐빈; 탁산, 예를 들어, 도세탁셀; 파클리탁셀; 디스코더몰라이드; 콜치신, 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어, 에포틸론 B 또는 그의 유도체. 파클리탁셀은 탁솔 (TAXOL®)로 판매되며; 도세탁셀은 탁소테레 (TAXOTERE®)로; 빈블라스틴 설페이트는 빈블라스틴 (VINBLASTIN) R.P®으로; 및 빈크리스틴 설페이트는 파르미스틴 (FARMISTIN®)으로 판매된다. 또한, 파클리탁셀의 일반적 형태뿐만 아니라 파클리탁셀의 다양한 투약형도 포함된다. 파클리탁셀의 일반적 형태에는 베탁소롤 하이드로클로라이드가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. 파클리탁셀의 다양한 투약형에는 아브락산 (ABRAXANE®), 온크솔 (ONXOL®), 사이토탁스 (CYTOTAX®)로 판매되는 알부민 나노입자 파클리탁셀이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 디스코더몰라이드는 예를 들어, US5010099에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에 기술된 에포톨린 유도체도 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포톨린 A 및/또는 B이다.

xl. 미토겐-활성화된 단백질을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제-억제제, 예를 들어, 벤젠설폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-(9Cl). 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 대한 반응으로 활성화되며, 세포 표면으로부터 핵으로의 신호전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제의 군이다. 이들은 염증, 세포소멸성 세포 사멸, 종양원성 변형, 종양세포 침습 및 전이를 포함하는 몇 가지 생리적 및 병리적 세포 현상을 조절한다.

xli. MDM2 및 p53 종양 억제자의 상호작용을 표적화하거나, 감소시키거나 억 제하는 MDM2 억제제, 예를 들어, 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘.

xlii. MAP 키나제 MEK의 키나제 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 MEK 억제제, 예를 들어, 넥사바르 (Nexavar®)(소라페니브 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-(아미노페닐)티오]메틸렌]-(9Cl). MEK 억제제의 표적에는 ERK가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 간접적 표적에는 사이클린 D1이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xliii. 종양 주위의 조직 구조의 상실을 촉진시키고, 종양 성장, 혈관형성 및 전이를 촉진시키는데 포함되는 효소 MMP-2 및 MMP-9를 포함하는, 폴리펩타이드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉진시키는 프로테아제 효소의 부류를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제, 예를 들어, 부탄디아미드, N-4-하이드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 액티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩타이드 유사성 및 비-펩타이드 유사성 억제제; 테트라사이클린 유도체, 예를 들어, 하이드록사메이트 펩타이드 유사성 억제제 바티마스타트; 및 그의 경구적으로-생체이용가능한 유사체 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, 네오바스타트, 타노마스타트, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996. MMP 억제제의 표적에는 폴리펩타이드 데포르밀라제가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xliv. 신경성장인자 의존성 p140 ^{c - trk} 타이로신 포스포릴화를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 NGFR 타이로신-키나제-억제제, 예를 들어, 티르포스틴 AG 879. NGFR 타이로신-키나제-억제제의 표적에는 HER2, FLK1, FAK, TrkA, 및/또는 TrkC가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 간접적인 표적은 RAF1의 발현을 억제한다.

xlv. MAPK 집단의 구성원인 p38-MAPK를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는, SAPK2/p38 키나제 억제제를 포함하는 p38 MAP 키나제 억제제, 예를 들어, 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-(9Cl). SAPK2/p38 키나제 억제제의 예로는 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-하이드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-(9Cl)이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. MAPK 집단 구성원은 타이로신 및 트레오닌 잔기의 포스포릴화에 의해서 활성화된 세린/트레오닌 키나제이다. 이 키나제는 세포소멸 및 염증성 반응과 같은 중요한 세포성 반응의 조절에 포함되는 것으로 생각되는 다수의 세포성 스트레스 및 염증성 자극에 의해서 포스포릴화되고 활성화된다.

xlvi. T-세포 발생 및 활성화에 매우 중요한 림프구-특이적 src 집단 타이로신 키나제 효소인 p56 타이로신 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 p56 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어, 2-안트라센카복스알데히드, 9,10-디하이드로-3-하이드록시-1-메톡시-9,10-디옥소-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 담나칸탈, 티르포스틴 46. p56 타이로신 키나제 억제제의 표적에는 Lck가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. Lck는 CD4, CD8 및 IL-2 수용체의 베타-쇄의 세포질성 영역과 결합하며, TCR-매개된 T-세포 활성화의 가장 빠른 단계에 포함되는 것으로 생 각된다.

xlvii. c-Lit 수용체 타이로신 키나제 집단의 활성의 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 것과 같이 C-kit 수용체 타이로신 키나제 (PDGFR 집단의 부분)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 PDGFR 타이로신 키나제 억제제. PDGFR 타이로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 PDGFR, FLT3 및/또는 c-KIT가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다; 예를 들어, 티르포스틴 AG 1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어, 이마티니브, 이레사 (IRESSA®). PDGF는 세포 증식, 화학주성, 및 정상세포뿐만 아니라 암, 아테롬성 경화증 및 섬유증성 질병과 같은 다양한 질병 상태에서의 생존을 조절하는데 중추적 역할을 한다. PDGF 집단은 두 개의 수용체 타이로신 키나제에 차별적으로 결합함으로써 그들의 세포성 효과를 나타내는 다이머성 이소형태 (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)로 구성된다. PDGFR-α 및 PDGFR-β는 각각 ~170 및 180 kDa의 분자량을 갖는다.

xlviii. PI 3-키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제, 예를 들어, 3H-퓨로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타하이드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 워르트만닌; 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 쿠에르세틴, 쿠에르세틴 디하이드레이트. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유도된 성장인자, 인슐린-양 성장인자, 표피성장인자, 콜로니-자극인자. 및 간세포 성장인자를 포함하는 다수의 호르몬 및 성장인자 자극에 대한 반응으로 증가를 나타내며, 세포 성장 및 변형에 관련된 과정에 연루된다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예로는 Pi3K가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

xlix. 포스파타제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 포스파타제 억제제, 예를 들어, 칸타리드산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-(E)-(9Cl). 포스파타제는 포스포릴기를 제거하고, 단백질을 그의 원래 탈포스포릴화된 상태로 복구시킨다. 따라서, 포스포릴화-탈포스포릴화 주기는 분자 "온-오프 (on-off)" 스위치인 것으로 간주될 수 있다.

l. 백금을 함유하며, DNA 분자의 스트랜드간 및 스트랜드내 교차결합을 형성함으로써 DNA 합성을 억제하는 백금제, 예를 들어, 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 사트라플라틴, 및 ZD0473과 같은 백금제. 카르보플라틴은 예를 들어, 이것이 판매되는 형태로, 예를 들어, 카르보플라트 (CARBOPLAT®)으로, 옥살리플라틴은 엘록사틴 (ELOXATIN®)으로 투여될 수 있다.

li. 단백질 포스파타제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는, PP1 및 PP2 억제제 및 타이로신 포스파타제 억제제를 포함하는 단백질 포스파타제 억제제. PP1 및 PP2A 억제제의 예로는 칸타리드산 및/또는 칸타리딘이 포함된다. 타이로신 포스파타제 억제제의 예로는 L-P-브로모테트라미솔 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 및 벤질포스폰산이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "PP1 또는 PP2 억제제"는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. PP1을 포함하는 제1형 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 공지된 두 개의 열-안정성 단백질에 의해서 억제될 수 있다. 이들은 포스포릴라제 키나제의 서브유니트를 선택적으로 탈포스포릴화시킨다. 제II형 포스파타제는 포스파타제의 자발적으로 활성인 (PP2A), CA^{2 +}-의존성 (PP2B), 및 Mg^{2 +}-의존성 (PP2C) 부류로 소분할된다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "타이로신 포스파타제 억제제"는 타이로신 포스파타제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 타이로신 포스파타제 (PTPs)는 포스파타제 집단에 비교적 최근에 부가된 것이다. 이들은 단백질의 포스포릴화된 타이로신 잔기로부터 포스페이트기를 제거한다. PTPs는 다양한 구조적 특징을 나타내며, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 운동성, 및 세포골격성 기능의 조절에 중요한 역할을 한다. 타이로신 포스파타제 억제제의 표적의 예로는 알칼리성 포스파타제 (ALP), 헤파라나제, PTPase, 및/또는 전립선산 포스파타제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제: 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "PKC 억제제"는 단백질 키나제 C뿐만 아니라 그의 이소자임을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 편재하는 포스포리피드-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 세포소멸과 연관된 신호전달에 포함된다. PKC 억제제의 표적의 예로는 MAPK 및/또는 NF-카파B가 포함되나, 이들 로 제한되지는 않는다. PKC 억제제의 예로는 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-(9Cl); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올, 2-아미노, (2S,3R,4E)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 스핑고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온으로 또한 공지되어 있는 스타우로스포린, EP0296110에 기술된 것과 같은 스타우로스포린 유도체, 예를 들어, 미도스타우린; 2,3,10,11,12,13-헥사하이드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-(9S,10R,11R,13R)-(9Cl); 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-오프크라]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사하이드록시-10,11-디메틸-, 입체이성체 (6Cl,7Cl,8Cl,9Cl)로 또한 공지되어 있는 하이페리신, UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 리모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 (Isis) 3521; LY333531/LY379196이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "PKC 델타 키나제 억제제"는 PKC의 델타 이소자임을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 델타 이소자임은 통상적인 PKC 이소자임이며, Ca²⁺-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예로는 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리하이드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디하이드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8일]-3-페닐-, (2E)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 로틀레린 (Rottlerin)이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.

liii. 폴리아민 스페르미딘을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 폴리아 민 합성 억제제, 예를 들어, (-)-2-디플루오로메틸오르니틴으로 또한 공지되어 있는 DMFO; N1,N12-디에틸스페르미딘 4HCl. 폴리아민 스페르미딘 및 스페르민은 세포 증식에 대단히 중요하지만, 이들의 정확한 작용기전은 불분명하다. 종양세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 상승된 폴리아민 풀 (pools)에 의해서 반영되는 변형된 폴리아민 항상성을 갖는다.

liv. 프로테아좀을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 프로테오좀 억제제, 예를 들어, 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조미브; 벨케이드. 프로테오좀 억제제의 표적의 예로는 O(2)-발생성 NADPH 옥시다제, NF-카파B 및/또는 파르네실트랜스퍼라제, 제라닐트랜스퍼라제 I이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

lv. 단백질 타이로신 키나제 억제제 PTP1B를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 PTP1B 억제제, 예를 들어, L-류신아미드, N-[4-(2-카복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E)-(9Cl).

lvi. SRC 집단 타이로신 키나제 억제제; Syk 타이로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 타이로신 키나제 억제제를 포함하는 단백질 타이로신 키나제 억제제. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "단백질 타이로신 키나제 억제제"는 단백질 타이로신 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 단백질 타이로신 키나제 (PTKs)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 조절에 주된 역할을 한다. 이들은 수용체 PTKs 및 비-수용체 PTKs로 분류된다. 수용체 PTKs는 경막 절편을 갖는 단일 폴리펩타이드 쇄를 함유한다. 이 절편의 세 포외 말단은 고친화성 리간드-결합 영역을 함유하는 반면에, 세포질성 말단은 촉매적 코어 및 조절서열을 포함한다. 타이로신 키나제 억제제의 표적의 예로는 ERK1, ERK2, 브루톤 타이로신 키나제 (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR, 및/또는 FLT3이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 간접적 표적의 예로는 TNF알파, NO, PGE2 IRAK, iNOS, ICAM-1 및/또는 E-셀렉틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 타이로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag 1295; 젤다나마이신; 및 제니스테인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 비-수용체 타이로신 키나제에는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, 및 Syk 집단의 구성원이 포함된다. 이들은 세포질뿐만 아니라 핵에도 위치한다. 이들은 분명한 키나제 조절, 기질 포스포릴화 및 기능을 나타낸다. 이들 키나제의 탈조절은 또한, 몇 가지의 인간 질병과 연관된다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "SRC 집단 타이로신 키나제 억제제"는 SRC를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. SRC 집단 타이로신 키나제 억제제의 예로는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 PP2가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "Syk 타이로신 키나제 억제제"는 Syk를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. Syk 타이로신 키나제 억제제에 대한 표적의 예로는 Syk, STAT3 및/또는 STAT5가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. Syk 타이로신 키나제 억제제에는 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디하 이드록시페닐)에테닐]-(9Cl)로 또한 공지되어 있는 피세아타놀이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "야누스 (Janus)(JAK-2 및/또는 JAK-3) 타이로신 키나제 억제제"는 야누스 타이로신 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물에 관한 것이다. 야누스 타이로신 키나제 억제제는 항혈전성, 항앨러지성 및 면역억제성 특성을 갖는 항백혈병제로 제시된다. JAK-2 및/또는 JAK-3 타이로신 키나제 억제제의 표적에는 JAK2, JAK3, STAT3이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 타이로신 키나제 억제제의 간접적 표적에는 CDK2가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. JAK-2 및/또는 JAK-3 타이로신 키나제 억제제의 예로는 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. c-Abl 집단 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어, PD180970; AG957; 또는 NSC 80410을 포함한다.

lvii. 예를 들어, 이소트레티노인 (13-시스-레티노산)과 같이 DNA 상의 레티노산 반응성 요소와 상호작용하는 약제를 포함하는, 레티노이드 의존성 수용체를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 레티노이드, 예를 들어, 이소트레티노인, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐.

lviii. CHO 세포에서 인슐린-자극된 핵 및 사이토졸성 p70S6 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하고; 카제인 키나제 II에 의존적일 수 있는 RNA 폴리머라제 II 전사를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하며; 소 난모세포에서 난핵포 붕괴를 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 RNA 폴리머라제 II 연장 억제제, 예 를 들어, 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸.

lvix. 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 1H-퓨린-2-아민(9Cl)로 또한 공지된 아미노퓨린. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예로는 dsRNA-의존성 단백질 키나제 (PKR)가 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예로는 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴, 및/또는 CYP1A1이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

lx. 콜레스테롤과 같은 스테롤의 생합성을 억제하는 스테롤 생합성 억제제, 예를 들어, 터비나딘. 스테롤 생합성 억제제에 대한 표적의 예로는 스쿠알렌 에폭사이드 및 CYP2D6이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

lxi. 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는 토포이소머라제 억제제. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테칸 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (WO9917804에서 A1으로 지정된 화합물); 10-하이드록시캄프토테신 아세테이트 염; 에토포사이드; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 테니포사이드; 토포테칸; 토포테칸 하이드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신, 에피루비신 하이드로클로라이드; 미톡산트론, 미톡산트론 하이드로클로라이드; 다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다사티니브 (BMS-354825)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어, 그의 판매되는 형태로, 예를 들어, 상표 캄프토사르 (CAMPTOSAR®)로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어, 그의 판매되는 형태로, 예를 들어, 상표 하이캄틴 (HYCAMTIN®)으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 리포좀성 제제, 예를 들어, 카엘릭스 (CAELYX®)를 포함하는 독소루비신, 리포좀성 제제, 예를 들어, 다우노좀 (DAUNOSOME®)을 포함하는 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포토필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 에토포사이드는 에토포포스 (ETOPOPHOS®)로; 테니포사이드는 VM 26-BRISTOL®로; 독소루비신은 아드리블라스틴 (ADRIBLASTIN®) 또는 아드리아마이신 (ADRIAMYCIN®)으로; 에피루비신은 파르모루비신 (FARMORUBICIN®)으로; 이다루비신은 자베도스 (ZAVEDOS®)로; 미톡산트론은 노반트론 (NOVANTRON®)으로 판매된다.

lxii. 정상적 및 병리학적 혈관형성의 변조에 연루된 공지된 혈관형성 성장인자 및 사이토킨을 표적화하고, 감소시키고/시키거나, 억제하는 VEGFR 타이로신 키나제 억제제. VEGF 집단 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그들의 상응하는 수용체 타이로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1, VEGFR-2 (Flk-1, KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 혈관형성 및 림프관형성 과정의 다수의 국면을 조절하는데 탁월하고 필수적인 역할을 한다. VEGFR 타이로신 키나제 억제제의 예로는 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논이 포함된다. VEGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히, VEGF 수용체 타이로신 키나제를 억제하거나, VEGF 수용체를 억제하거나, VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO9835958 (예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 석시네이트), 또는 WO0009495, WO0027820, WO0059509, WO9811223, WO0027819 및 EP0769947에 일반적이고 구체적으로 기술된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어, 문헌 [M. Prewett et al., Cancer Research 59 (1999) 5209-5128; F. Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp 14765-14770, Dec. 1996; Z. Zhu et al., Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214; 및 J. Mordenti et al., Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 의해서; WO0037502 및 WO9410202에 기술된 화합물; 문헌 [M.S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328]에 기술된 앤지오스타틴; 문헌 [M.S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285]에 기술된 엔도스타틴; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 또는 안티-VEGF 항체 또는 안티-VEGF 수용체 항체, 예를 들어, RhuMab (베바시주마브)이다. 항체는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2 개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한은 항체 단편을 의미한다. VEGF-R2의 예로는 예를 들어, 악시티니브가 포함된다.

lxiii. 고나도렐린 아고니스트, 예를 들어, 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트.

lxiv. 세포 분화과정을 유도하는 화합물, 예를 들어, 레티노산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 8-토코트리에놀.

lxv. 예를 들어, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하는 비스포스포네이트.

lxvi. 헤파란 설페이트 분해를 방지하는 헤파라나제 억제제, 예를 들어, PI-88.

lxvii. 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 알림포킨 또는 인터페론, 예를 들어, 인터페론 알파.

lxviii. 텔로머라제 억제제, 예를 들어, 텔로메스타틴.

lxix. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제제와 같은 조정제 (mediators), 예를 들어, 엔타카폰.

lxx. 이스피네시브, 퍼메트렉시드 (알림타 (Alimta®)), 수니티니브 (SU11248), 디에틸스틸베스트롤 (DES), BMS224818 (LEA29Y).

lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 예를 들어, 옥트레오타이드 (산도스타틴 (Sandostatin®) 또는 산도스타틴 LAR®).

lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제, 예를 들어, 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀, 또는 인터페론 알파.

본 명세서에 나타낸 바와 같은 항암제와의 조합물에 의한 치료는 방사선요법과 결합될 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하는데 유용한 경향이 있는, 예를 들어, 본 발명에 따라 유용한 경향이 있는 소염성 및/또는 면역조절성 약물에는 예를 들어, 다음의 물질들이 포함된다:

- 칼시뉴린의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, 사이클로스포린 A, FK 506;

- 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어, ABT-281, ASM981;

- 코르티코스테로이드; 사이클로포스파마이드; 아자티오프렌; 레플루노마이드; 미조리빈;

- 마이코페놀산 또는 염; 예를 들어, 나트륨, 마이코페놀레이트 모페틸;

- 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체;

- bcr-abl 타이로신 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- c-kit 수용체 타이로신 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- PDGF 수용체 타이로신 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, 글리벡 (이마티니브);

- p38 MAP 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- VEGF 수용체 타이로신 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- 예를 들어, WO0238561 또는 WO0382859에 기술된 것과 같은 PKC 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, 실시예 56 또는 70의 화합물;

- JAK3 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, N-벤질-3,4-디하이드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디하이드록시)]-N-벤질신나마마이드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-하이드 록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-하이드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 모노-시트레이트 형태 (또한, CP-690,550으로 불림)의 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴, 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에 기술된 바와 같은 화합물;

- S1P 수용체 활성의 조정제, 예를 들어, 아고니스트 또는 변조제, 예를 들어, 임의로 포스포릴화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어, 임의로 포스포릴화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질]-아제티딘-3-카복실산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

- 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, IL6 수용체 (예를 들어, 토실리주마브), IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체;

- 그 밖의 다른 면역조절성 화합물, 예를 들어, CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 영역의 적어도 일부분, 예를 들어, CTLA4 또는 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 그의 돌연변이체, 예를 들어, CTLA4lg (예를 들어, ATCC 68629로 기탁됨)의 적어도 세포외 부분을 갖는 재조합체 결합분자, 예를 들어, LEA29Y; 또는 안티-CTLA4 약제, 예를 들어, 이필리무마브;

- 부착분자 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제;

- CCR9 활성의 조정제, 예를 들어, 길항제;

- MIF 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 약제, 예를 들어, 설파살라진, 아줄피딘 (Azulfidin®), 아사콜 (Asacol®), 디펜툼 (Dipentum®), 펜타사 (Pentasa®), 로와사 (Rowasa®), 카나사 (Canasa®), 콜라잘 (Colazal®), 예를 들어, 메살라민을 함유하는 약물; 예를 들어, 헤파린과 조합된 메살라진;

- 예를 들어, TNF-알파에 결합하는 항체를 포함한, TNF-알파 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, 인플릭시마브 (레미케이드 (Remicade®)), 탈리도마이드, 레날리도마이드, 골리무마브, 아달리무마브 (휴미라 (Humira®), 인간 TNF 알파에 대해 특이적인 완전한 인간 면역글로불린 G (IgG1) 모노클로날 항체), 에타너셉트 (엔브렐 (Enbrel®)), 세르톨리주마브 페골 (심지아 (Cimzia®), CDP 870);

- 예를 들어, COX-억제성 NO-공여성 약물 (CINOD)을 포함하는 산화질소 방출성 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAIDs);

- 포스포르디에스테라제, 예를 들어, PDE4B 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- 카스파제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- G 단백질 커플링된 수용체 GPBAR1의 조정제, 예를 들어, 아고니스트;

- 세라미드 키나제 활성의 조정제, 예를 들어, 억제제;

- '다작용성 소염성' 약물 (MFAIDs), 예를 들어, 사이토졸성 포스포리파제 A2 (cPLA2) 억제제, 예를 들어, 글리코사미노글리칸에 결합된 막-고정된 포스포리파제 A2 억제제;

- 항생제, 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 설폰아미드, 예를 들어, 설파디아진, 설피속사졸; 설폰, 예를 들어, 댑손; 플류로무틸린, 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 메트로니다졸, 퀴놀론, 예를 들어, 시프로플록사신; 레보플록사신; 프로바이오틱 (probiotic) 및 공생 세균, 예를 들어, 락토바실루스 (Lactobacillus), 락토바실루스 류테리 (Lactobacillus reuteri);

- 항바이러스 약물, 예를 들어, 리비비린, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 자나미비르, 오셀타미비르 포스페이트, 팜시클로비르, 아타자나비르, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카르네트, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 시바시르, 지도부딘;

- 혈액 단백질 "보체 5a"의 조정제, 예를 들어, 억제제, 예를 들어, 펙셀리주마브;

- 혈청 인 조절제, 예를 들어, 세벨라머 카보네이트 (레나겔 (Renageel®)); 신질환 환자에게서 높은 혈청 포스페이트 수준을 감소시키는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 란타눔 카보네이트 (포스레놀 (Fosrenol®)).

본 발명의 화합물과의 조합에 유용할 수 있는, 예를 들어, 본 발명에 따라 유용할 수 있는 소염성 약물에는 예를 들어, 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDs), 예 를 들어, 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클린다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시감 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브; 포스포디에스테라제 제IV형 (PDE-IV)의 억제제; 케모킨 수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의 길항제; 콜레스테롤 저하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 그 밖의 다른 스타틴), 격리제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브린산 및 유도체 (젬피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜; 항콜린작용제, 예를 들어, 무스카린 길항제 (이프라트로피움 브로마이드); 그 밖의 다른 화합물, 예를 들어, 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트, 예를 들어, 5-아미노살리실산 및 그의 프로드럭, 항류마티스제가 포함된다.

본 발명의 화합물과의 조합에 유용할 수 있는, 예를 들어, 본 발명에 따라 유용할 수 있는 항앨러지성 약물에는 예를 들어, 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예를 들어, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴라민, 아스테미졸, 터페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 및 비-스테로이드성 항천식제, 예를 들어, β2-아고니스트 (터부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤 및 퍼부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); 기관지확장제, 항천식제 (비만세포 안정화제)가 포함된다.

본 발명에 따른 방법에서 바람직한 화학요법제에는 예를 들어, 다음의 약물이 포함된다:

- 알킬화제, 예를 들어, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 멜팔란,

- 백금제, 예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴,

- 토포이소머라제 억제제, 예를 들어, 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어, 독소루비신, 에토포사이드,

- 예를 들어, 빈크리스틴을 포함하는 미소관 결합제,

- 레티노이드, 예를 들어, 이소트레티노인 (13-시스-레티노산),

- 성장 호르몬-수용체 길항제, 예를 들어, 필그라스팀,

- AKT 경로 억제제, 예를 들어, 데구엘린, KP372-1 (QLT394),

- HSP90 억제제, 예를 들어, 젤다나마이신,

- Flk-1 키나제 억제제,

- 타이로신 키나제 억제제,

- 수용체 타이로신 키나제 (EGFR, ErbB2)의 표피성장인자 집단의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물.

두 개 또는 그 이상의 조합된 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 화학요법제은 함께 또는 순차적으로 사용될 수 있다.

상기 명시된 바와 같은 신경아세포종의 치료를 위한, 예를 들어, 제2 약물 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 유용성은 시험관내에서, 동물시험 방법에서, 및 임상에서, 예를 들어, 적절한 신경아세포종 세포주 시험 (세포소멸 시험, 세포증식 시험 및 신경아세포종 조직에서 신경아세포의 레이저 현미해부술)에 의해서 입증될 수 있다. 이러한 시험방법은 공지되어 있거나, 적절한 것으로, 예를 들어, 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 그와 유사하게 제공될 수 있다.

특허출원 또는 과학문헌에 대한 언급이 있는 각각의 경우에, 화합물에 관한 내용은 이에 의해서 본 출원에 참고로 포함되며, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 그의 약제학적으로 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성체, 에난티오머, 호변이성체뿐만 아니라 존재하는 경우에, 상술한 화합물의 상응한 결정성 변형체, 예를 들어, 수화물 및 다형체도 마찬가지로 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용된 화합물은 인용된 문헌에서, 또는 제품 설명서에서 각각 기술된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 범주 내에는 상술한 바와 같은 두 개를 초과하는 별개의 활성성분의 조합물이 포함되는데, 예를 들어, 본 발명의 범주 내의 약제학적 조합물은 3 개의 활성성분 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 또한, 제1 약제 및 공동-약제 둘 다는 동일한 성분이 아니다. 코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 식별되는 약물 성분의 구조는 표준 요약서 ["The Merck Index"]의 인터넷 현재 발행판으로부터, 데이타베이스 [예를 들어, Patents International, 예를 들어, IMS World Publications], 또는 상기 및 이하에 언급된 문헌으로부터 채택될 수 있다. 그의 상응하는 내용은 이에 의해서 참고로 포함된다.

Claims (10)

1. 신경아세포종의 치료가 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 라파마이신 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 신경아세포종을 치료하는 방법.
2. 신경아세포종의 치료를 위해서 사용하기 위한 라파마이신 유도체.
3. 제1항 또는 제2항에 따른 방법 또는 용도에서의 의약의 제조에 사용하기 위한 라파마이신 유도체.
4. 제1항 또는 제2항에 따른 방법 또는 용도에서 사용하기 위한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 라파마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신 유도체가 단일 활성약제로 사용되는 방법, 용도 또는 약제학적 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신 유도체가 제2 약물 성분과 함께 사용되며, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외되는 방법, 용도 또는 약제 학적 조성물.
7. 조합된 투여에 대한 설명서와 함께, 라파마이신 유도체인 제1 약물 성분 및 적어도 하나의 제2 약물 성분을 포함하며, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외되는 약제학적 패키지.
8. 적어도 하나의 제2 약물 성분과의 조합 투여에 대한 설명서와 함께, 라파마이신 유도체를 포함하며, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외되는 약제학적 패키지.
9. 라파마이신 유도체와 조합된 투여에 대한 설명서와 함께, 적어도 하나의 제2 약물 성분을 포함하며, 여기에서 라파마이신 유도체와 LFA-1 억제제, 또는 MEK 억제제 및/또는 타이로신 키나제 억제제의 조합물은 제외되는 약제학적 패키지.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 라파마이신 유도체가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 화합물 ABT578, 화합물 CCI779, 화합물 AP23573, 및 화합물 TAFA-93으로부터 선택되는 방법, 용도, 약제학적 조성물, 또는 약제학적 패키지:

    <화학식 I>

    

    상기 식에서,

    R₁은 CH₃ 또는 C_{3 -6} 알키닐이고,

    R₂는 H, -CH₂-CH₂-OH 또는 -CH₂-CH₂-O-(C_{1 -8})알킬, 예를 들어, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃이며,

    X는 =O, (H, H) 또는 (H, OH)이고,

    단 X가 =O이고, R₁이 CH₃인 경우에 R₂는 H가 아니다.