CN101389337A - 用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物 - Google Patents

Abstract

任选地与第二种药物联合用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物。

Description

用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物

本发明涉及用雷帕霉素衍生物治疗神经母细胞瘤。

已经发现雷帕霉素衍生物例如可用作免疫抑制剂，例如用于治疗急性同种异体移植物排斥，并且还具有有效的抗增殖特性，该性质使其可用于癌症的化疗，特别是可用于治疗实体瘤，尤其是晚期实体瘤。

神经母细胞瘤是一种在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。

神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外癌症并且是最常见的在婴儿期发生的肿瘤。其是由成神经细胞(多能交感神经细胞)产生的交感神经系统的胚胎恶性肿瘤。在胚胎发育中，这些细胞内陷、沿着轴索移动并定居于交感神经神经节、肾上腺髓质和其它部位，例如在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性(癌)细胞。

神经母细胞瘤常常初发于肾上腺的神经组织中。有两个肾上腺，在上腹部背侧的两个肾的顶端各有一个。肾上腺产生一些帮助控制心率、血压、血糖的重要激素，并且是机体对应激产生反应的途径。神经母细胞瘤也可初发于胸部、靠近颈部脊柱的神经组织或脊髓中。

神经母细胞瘤最常见的是从幼童期开始，通常发生于小于5岁的儿童中。其有时在出生前形成，但是通常发现的较晚，当肿瘤开始生长并造成症状时才被发现。

在胎儿发育期间神经母细胞瘤的起源和迁移模式说明了发生这些肿瘤的许多解剖学部位；肿瘤部位似乎随着年龄而发生变化。肿瘤可发生于腹腔(例如40％肾上腺、25％脊柱旁神经节)或涉及其它部位(例如15％胸廓、5％骨盆、3％宫颈肿瘤、12％其它)。

在神经母细胞瘤被诊断出来时，该癌症通常已经转移(扩散)，最常见地是扩散到淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤。

虽然在产前超声中已经在婴儿中探测到了小肿瘤，但是大多数患者在肿瘤生长时才出现与其有关的迹象和症状。大的腹腔肿瘤常常导致腹围增加和其它局部症状(例如疼痛)。脊柱旁的哑铃形肿瘤可延伸到脊椎管中、侵入到脊髓中并造成神经机能障碍。

根据本发明，已令人吃惊地发现，雷帕霉素衍生物可用于治疗神经母细胞瘤和与其有关的病症。

本发明一方面提供了：

1.1一种治疗神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.2一种抑制神经母细胞瘤生长的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.3一种诱导神经母细胞瘤消退例如降低肿瘤质量的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.4一种治疗神经母细胞瘤侵入性或与神经母细胞瘤生长有关的症状的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.5一种预防神经母细胞瘤转移性扩散或用于预防或抑制微小转移生长的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.6一种治疗与神经母细胞瘤有关的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.7一种抑制或控制神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

1.8一种增强化疗剂活性或克服神经母细胞瘤对化疗剂的耐药性的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物；

例如，其中上面1.1至1.8中优选地用雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。

本发明的治疗神经母细胞瘤的方法包括如上面1.2至1.8下所定义的任何一种方法。

本发明另一方面提供了

2.1雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤的用途。

2.2雷帕霉素衍生物用于抑制神经母细胞瘤生长的用途。

2.3雷帕霉素衍生物用于诱导神经母细胞瘤消退，例如降低肿瘤质量的用途。

2.4雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤侵入性或与神经母细胞瘤生长有关的症状的用途。

2.5雷帕霉素衍生物用于预防神经母细胞瘤转移性扩散或用于预防或抑制微小转移生长的用途。

2.6雷帕霉素衍生物用于治疗与神经母细胞瘤有关的疾病的用途。

2.7雷帕霉素衍生物用于抑制或控制神经母细胞瘤的用途。

2.8雷帕霉素衍生物用于增强化疗剂活性或用于克服神经母细胞瘤对化疗剂的耐药性的用途；

例如，其中上面2.1至2.8中优选地用雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。

本发明用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物包括上面2.2至2.8下定义的任何方法。

本发明另一方面提供了

3.1用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途、例如包括上面所定义的优选方面的药物的雷帕霉素衍生物。

3.2雷帕霉素衍生物用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途、例如包括上面所定义的优选方面的药物的用途。

在本发明所提供的方法或用途中，可以使用雷帕霉素衍生物，其优选以药物组合物的形式进行应用。

本发明另一方面提供了

4.1一种包含雷帕霉素衍生物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，所述赋形剂是例如适宜的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖类或甜味剂、香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂；其用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面。

本文所用的神经母细胞瘤例如包括

-由脊柱旁的交感神经节通过脊柱孔生长到脊椎管中和在脊髓上侵入的肿瘤，其可导致出现神经病学症状，包括虚弱、跛行、麻痹，并且甚至有膀胱和肠机能障碍；

-胸廓神经母细胞瘤(后纵隔)，其可以是无症状的并且通常通过观察由其它原因获得的影像被诊断出来。出现的迹象或症状可能无关紧要并且可能涉及轻微的呼吸道阻塞或使得需要拍胸片的久咳，

-延伸到颈的可能产生霍纳综合征的胸廓肿瘤。原发性宫颈神经母细胞瘤很少见，但是在颈部物质的鉴别诊断中，尤其是在需要喂养或呼吸困难的年龄不足1岁的婴儿中应被考虑；

-在年龄不足6个月的一小部分婴儿中，出现具有小的原发性肿瘤和局限于肝、皮肤和骨髓的转移性疾病的神经母细胞瘤。如果在新生儿中发生这种类型的肿瘤，皮肤损害可能与先天性风疹混淆，并且如果患者患有严重的皮肤问题，则可以使用术语蓝莓麦芬(blueberry muffin)；-一小部分患者有视性眼阵挛和肌阵挛(一种特征在于存在肌阵挛性反射和随机眼部活动的瘤外综合征)。

最常见的神经母细胞瘤症状是由肿瘤生长时压迫附近组织或癌扩散到骨中造成的。神经母细胞瘤的症状例如包括腹部肿块、颈或胸部肿块、眼睛膨出、由肿瘤造成的眼睛活动失控、由转移瘤(肿瘤扩散)造成的眼睛周围区域肿胀和挫伤、眼周黑圈(“黑眼圈”)、骨疼痛、婴儿胃胀和呼吸问题、婴儿皮肤下无痛的蓝色肿块、虚弱或麻痹(不能移动身体的某一部分)(例如如果涉及骨髓则可能出现这种情况)、疼痛。较不常见的神经母细胞瘤迹象包括例如发烧、呼吸急促、感觉疲倦、容易擦伤或出血(例如如果涉及骨髓则可能存在贫血或擦伤)、瘀点(皮肤下由出血造成的扁平的针尖大小的点)、高血压、心率增加、严重的水泻(肿瘤对肾或膀胱的压迫可能造成排尿变化)、由肿瘤产生的物质造成的腹泻(血管活性肠肽或VIP)、急动肌肉活动、眼睛活动失控、腿、踝关节、脚或阴囊肿胀。

此外，不管肿瘤和/或转移的位置如何，在上下文中提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，也包括初始器官或组织和/或任何其它部位中的转移。

在本发明方法或用途中提供的雷帕霉素衍生物包括在40和/或16和/或32位上被取代的雷帕霉素。

该类雷帕霉素衍生物包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，

在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-脱氧雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

在40位氧上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被称为CCI779或特罗莫司(temsirolimus))，

如WO9802441或WO0114387中公开的雷帕霉素衍生物(有时也被称为雷帕霉素类似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基膦基-雷帕霉素，

以百利莫司(biolimus)(百利莫司A9)的名称公开的化合物，包括40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、AP23464、AP23675或AP23841的名称公开的化合物；或

例如在WO2004101583、WO9205179、WO9402136、WO9402385和WO9613273中公开的雷帕霉素衍生物。

在本发明的方法或用途中提供的优选雷帕霉素衍生物包括下式的化合物

例如包括下式的化合物

其中

R₁是CH₃或C_3-6炔基，

R₂是H、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH₂-O-(C_1-8)烷基，例如-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃，

且

X是＝O、(H，H)或(H，OH)，

前提是当X是＝O且R₁是CH₃时R₂不是H，

或化合物ABT578，例如也被称为唑他莫司(zotarolimus)、化合物CCI779，例如也被称为特罗莫司(temsirolimus)、化合物AP23573(得自Ariad)，例如40-(二甲基膦基)-雷帕霉素、或化合物TAFA-93(得自Isotechnika)。

在本发明的方法和用途中提供的优选的雷帕霉素衍生物包括其中R₁、R₂和X如上面所定义的式I的化合物，前提是当X是＝O且R₁是CH₃时R₂不是H。

式I的化合物包括百利莫司，如百利莫司-9，其是其中R₁是甲基、X是＝O且R₂是-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃的式I的化合物。

优选的式I化合物包括

40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或

32-脱氧雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

如

40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和/或32-脱氧雷帕霉素，

例如40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，其也被称为依维莫司。

在本发明方法和用途中提供的雷帕霉素衍生物在本文中也被称为“本发明的化合物”。

本发明的任何化合物都可单独或者与一种或多种，例如至少一种第二种药物联合用于任何方法中、用于本发明所提供的任何用途和任何药物组合物中，例如用于如上面1.1至1.8、2.1至2.8、3.1、3.2或4下所定义的方法、用途和药物组合物中，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂、或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

本发明另一方面提供了

5.1用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括

上面所定义的优选方面的本发明化合物与至少一种第二种药物的组合；

5.2一种用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面的药物组合，其包含本发明化合物与至少一种第二种药物的联合；

5.3一种用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面的药物组合物，其包含本发明化合物与至少一种第二种药物的联合和一种或多种可药用的赋形剂；

5.4本发明化合物用于制备与第二种药物联用用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面的药物的用途；

5.5用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面的药物的与至少一种第二种药物联合的本发明化合物；

5.6上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面，其包括将治疗有效量的本发明化合物和至少一种第二种药物共同给药、并行给药或顺序给药，例如以药物组合或组合物的形式进行给药；

5.7上面5.6下所定义的方法，其中本发明化合物被间歇给药；

例如，在上面所定义的5.1至5.7中，优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂、或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

组合包括其中本发明化合物和至少一种第二种药物位于相同制剂中的固定组合；药盒，其中在同一包装中提供了位于独立制剂中的本发明化合物和至少一种第二种药物，并且具有用于共同给药的说明；和自由组合，其中本发明化合物和至少一种第二种药物被独立包装，但是提供用于并行或顺序给药的说明。

本发明另一方面提供了

5.8一种药物包装，其包含是本发明化合物的第一种药物和至少一种第二种药物，以及用于联合给药的说明；

5.9一种药物包装，其包含本发明化合物，以及用于与至少一种第二种药物联合给药的说明；

5.10一种药物包装，其包含至少一种第二种药物，以及用于与本发明化合物联合给药的说明；

其被用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面；

例如，在上面所定义的5.8至5.10中优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

与单一治疗相比，用本发明的组合进行治疗可以提供改善。

本发明另一方面提供了

5.11一种药物组合，其包含一定数量的本发明的化合物和一定数量的第二种药物，其中所述数量适宜产生协同治疗作用；

5.12一种改善本发明化合物的治疗效用的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物和第二种药物共同给药，例如并行或顺序给药；

5.13一种改善第二种药物的治疗效用的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物和第二种药物共同给药，例如并行或顺序给药

其用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途中；

例如，在上面所定义的5.11至5.13中优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

在上面5.1至5.13下所定义的药物组合、组合物、包装或方法中，与单一治疗相比，本发明化合物或第二种药物的活性被增强，例如联合治疗可产生协同作用或可以克服对本发明化合物或化疗剂的耐药性，例如当用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途中时。

上面5.1至5.13下所定义的(药物)组合、包装或组合物包含

a)是本发明化合物的第一种活性剂，和

b)作为共同给药剂的是化疗剂的第二种药物，例如如上下文所定义的物质；例如，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

本发明所提供的治疗包括预防(阻止)。本文所用的病症包括疾病。

对于该类治疗而言，适宜剂量当然将根据例如所用化合物的化学性质和药动学数据、主体、给药方式以及所治疗病症的性质和严重程度来进行变化。但是，为了在较大哺乳动物中获得令人满意的结果，所示日剂量范围通常包括

-约0.0001g至约1.5g，如0.001g至1.5g；

-约0.001mg/kg体重至约20mg/kg体重，如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，

例如，其可以以最多一天四次的分割剂量形式进行给药。

在本发明所提供的方法、用途、组合、药物组合或药物组合物中，本发明化合物可以酌情以本发明化合物已知的剂量进行给药，可以通过任何途径例进行给药，例如可肠道给药例如口服给药或可以胃肠外给药。例如依维莫司可以以0.1mg至高至15mg，如0.1mg至10mg，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg，更优选0.5mg至10mg的剂量被口服给药，例如以(可分散)片剂的形式进行给药；例如包含依维莫司的固体分散体形式；例如其周剂量可包括高至70mg，例如10至70mg，如30至50mg，其取决于所治疗的疾病。本发明的其它雷帕霉素衍生物可类似给药，例如以相似剂量范围给药。

第二种药物可以酌情在联合治疗中给药，例如根据常规方法进行给药，例如与具体药物单一治疗给出的给药适应征类似地进行给药。

本文所用的第二种药物可以用任何常规途径进行给药，例如可以肠道给药，例如包括鼻、颊、直肠、口服给药；胃肠外给药，例如包括静脉内、动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输入、经皮(通过完整皮肤进行扩散)、经粘膜(通过粘膜进行扩散)、吸入给药；局部给药；例如包括表皮、鼻内、气管内给药；腹膜内给药(输入或注射到腹膜腔内)；硬膜外给药(注射或输入到硬膜外空间中)；鞘内给药(注射或输入到脑脊髓液中)；玻璃体内给药(通过眼睛进行给药)；或者通过医学装置例如用于局部传递的医学装置，例如支架进行给药；例如以包衣或未包衣片剂、胶囊、(可注射)溶液、输液、固体溶液、混悬液、分散体、固体分散体形式进行给药；例如以安瓿剂、小瓶形式、霜剂、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾形式或者以栓剂形式进行给药。

本文所用的第二种药物可以以可药用盐形式或游离形式进行给药；任选地以溶剂化物形式进行给药。

本发明的药物组合物可以根据常规方法例如与常规方法类似地来进行制备，例如可以通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。单位剂型可包含例如约0.1mg至约1500mg，如1mg至约1000mg。

包含本发明组合的药物组合物和包含本文所述第二种药物的药物组合物可以酌情，例如根据常规方法或本文关于本发明药物组合物所述的方法被提供，例如用与这些方法类似的方法提供。

本文所用的术语“第二种药物”是指除本发明化合物外的任何化疗剂，例如前提是不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

例如，本文所用的第二种药物包括例如抗癌药、抗炎药和/或免疫调节药和/或抗过敏药。

例如，本文所用的第二种药物包括例如用于治疗神经母细胞瘤或其相关症状的药物。

倾向于用作组合伴侣与本发明化合物联用，例如倾向于用于本发明的抗癌药例如包括

i.甾族化合物；例如泼尼松。

ii.腺苷-激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代谢，如5-碘块菌素，其也被称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基(9Cl)。

iii.增强5-FU-TS键的助剂以及靶向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物，如亚叶酸、左旋咪唑。

iv.肾上腺皮质拮抗剂；其靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性和改变皮质类固醇的外周代谢，从而导致17-羟基皮质类固醇降低，如米托坦。

v.AKT途径抑制剂；如靶向、降低或抑制Akt(也被称为蛋白激酶B(PKB))的化合物，如鱼藤素，其也被称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮)，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9Cl)；和曲西立滨，其也被称为1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)，

vi.烷化剂；其造成DNA烷基化和导致DNA分子以及双股交联破裂，从而干扰了DNA复制和RNA转录，如氮芥类，例如苯丁酸氮芥、恩比兴、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀；亚硝基脲类，如卡莫司汀、福莫司汀、罗莫司汀、链佐星(链唑霉素，STZ，)、BCNU；Gliadel；达咔巴嗪、双氯乙基甲胺，例如为盐酸盐形式、丙卡巴肼，例如为盐酸盐形式、噻替哌、替莫唑胺、氮芥、丝裂霉素、六甲密胺、白消安、雌莫司汀、乌拉莫司汀。环磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商标

市售的形式进行给药；异环磷酰胺可以以

形式进行给药，替莫唑胺可以以形式进行给药，氮芥可以以形式进行给药，雌莫司汀可以以

形式进行给药，链佐星可以以的形式进行给药。

vii.血管发生抑制剂；其靶向、降低或抑制新血管的产生，例如其靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂肪氧合酶、环氧合酶和拓扑异构酶，或者其直接靶向p21、p53、CDK2和胶原合成，例如包括烟曲霉素，其也被称为2，4，6，8-十碳四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也被称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也被称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-(9Cl)；熊果酸；苏拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。

viii.抗雄激素药；其阻断了刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸源的雄激素作用，如尼鲁米特；比卡鲁胺(

)，其例如可以如US4636505中所公开的那样来进行制备。

ix.抗雌激素药；其在雌激素受体水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制剂，其抑制雌激素产生即底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇的转化，

例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨鲁米特、罗利米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如的形式进行给药；和盐酸雷洛昔芬以的形式市售。氟维司群可以如US4659516中公开的那样配制和以

的形式市售。

x.抗高钙血症药；其被用于治疗高钙血症，如硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

xi.抗代谢物；其抑制或破坏DNA合成，从而导致细胞死亡，如6-巯基嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；6-硫鸟嘌呤、羟基脲；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；依达曲沙；叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨和吉西他滨例如可以以市售形式，如

和

的形式进行给药。

xii.细胞凋亡诱导剂；其诱导了一系列导致细胞死亡的正常细胞事件，例如选择性诱导了细胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色体的(X-linked)哺乳动物抑制剂，或者例如下调BCL-xL；如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；恩贝酸，其也被称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基；三氧化二砷()。

xiii.极光(aurora)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制从G2/M检查点的细胞周期的后期阶段(通向有丝分裂检查点和末期有丝分裂的所有通路)；如Binucleine 2，其也被称为甲脒，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

xiv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；其靶向、降低或抑制人和鼠科动物B细胞发育；如土曲霉酸。

xv.神经钙蛋白抑制剂；其靶向、降低或抑制T细胞活化途径，如氯氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9Cl)；溴氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9Cl)；杀灭菊酯，其也被称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9Cl)；和酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)8；但是不包括环孢菌素或FK506。

xvi.CaM激酶II抑制剂；其靶向、降低或抑制CaM激酶；组成一族结构相关的酶，该酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV；如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。

xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脱磷酸调节的pTyr残基，其可帮助治疗许多炎性和免疫病症；如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9Cl)。

xviii.CDC25磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制肿瘤中过表达的脱磷酸细胞周期蛋白依赖性激酶；如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9Cl)。

xix.CHK激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的过表达；如脱溴Hymenialdisine。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。

xx.用于调节染料木素、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂类的控制剂；如黄豆甙元，其也被称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)；异-奥罗莫星和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

xxi.环氧合酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂；其靶向、降低或抑制酶cox-2(环氧合酶-2)；如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来考昔(

)、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib)；和塞来考昔。

xxii.cRAF激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-1的上调；如3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。Raf激酶在细胞分化、增殖和凋亡中作为细胞外信号转导调节激酶起着重要的作用。cRAF激酶抑制剂的靶点非限制性地包括RAF1。

xxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，在哺乳动物细胞周期的调节中起作用；如N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B，其也被称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；Roascovitine；靛玉红，其也被称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9CI)；Kenpaullone，其也被称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂卓-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；Purvalanol A，其也被称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；靛玉红-3’-单肟。细胞周期进程被一系列连续事件调节，该事件包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的活化和随后的灭活。Cdks是通过与其调节亚基，细胞周期蛋白结合形成活性杂二聚体复合体的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂靶点的实例非限制性地包括CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。

xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；其靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞翻转和细胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶；如4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)。

xxv.DNA嵌合剂；其与DNA结合并抑制DNA、RNA和蛋白合成；如普卡霉素、更生霉素。

xxvi.DNA链断裂剂；其造成DNA链分裂和导致DNA合成抑制、抑制了RNA和蛋白合成；如博来霉素。

xxvii.E3连接酶抑制剂；其靶向、降低或抑制E3连接酶，该酶抑制泛素链向蛋白的转移，从而使其在蛋白酶体中降解；如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺酰胺。

xxviii.内分泌激素；其通过主要作用于脑垂体腺上而造成男性体内激素抑制，净作用是睾酮降低至阉割水平；对女性而言，卵巢雌激素和雄激素合成都被抑制；如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。

xxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子族受体酪氨酸激酶(均或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 9702266(例如实施例39的化合物)、EP0564409、WO9903854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5747498、WO9810767、WO9730034、WO9749688、WO9738983并且尤其是WO9630347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO9633980(例如被称为ZD1839的化合物)；和WO 9503283(例如被称为ZM105180的化合物)中一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如包括曲妥单抗、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物(其例如在WO03013541中被公开)、Erlotinib、Gefitinib。Erlotinib可以以其市售形式例如形式被给药，和Gefitinib可以以

形式被给药，作用于表皮生长因子受体的人单克隆抗体包括ABX-EGFR。

xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；如EGFR激酶抑制剂包括酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9Cl)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。EGFR激酶抑制剂的靶点包括鸟苷酸环化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。

xxxi.法尼基转移酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9cl)；手霉素A；L-744,832或DK8G557、Tipifarnib(R115777)、SCH66336(Lonafarnib)、BMS-214662，

xxxii.Flk-1激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。Flk-1激酶抑制剂的靶点非限制性地包括KDR。

xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；其靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)；如靛玉红-3’-单肟。在许多细胞过程的信号转导级联中都涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)——一种高保守、普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是一种已经表明参与调节不同组细胞功能的蛋白激酶，所说细胞功能包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管组装/分解和细胞凋亡。

xxxiv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；其抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性；如在WO0222577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐；辛二酰基苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯以及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、Oxamflatin、Apicidin、缩酚酸肽；Depudecin；Trapoxin，HC毒素，其也被称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(S，2S)--氨基--氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸钠、辛二酰基二-异羟肟酸；曲古柳菌素A、BMS-27275、Pyroxamide、FR-901228、丙戊酸。

xxxv.HSP90抑制剂；其靶向、降低或抑制HSP90内在的ATP酶活性；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)。HSP90抑制剂潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5^＊3和/或NQ01^＊2。

xxxvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；其靶向、降低或抑制NF-κB，如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9Cl)。

xxxvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；其调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶的活性；如羟基l-2-萘基甲基膦酸、LY294002。

xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制JunN-末端激酶；如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸盐。Jun N-末端激酶(JNK)——一种丝氨酸指向的蛋白激酶参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点非限制性地包括DNMT。

xxxix.微管结合剂；其通过破坏对于有丝分裂和分裂间期细胞功能很重要的微管网络而起作用；如长春碱、硫酸长春碱；长春花生物碱，如长春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，如多西紫杉醇；紫杉醇；海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱、埃坡霉素类以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以

形式销售；多西紫杉醇以

形式销售；硫酸长春碱以VINBLASTIN

形式销售；和硫酸长春新碱以

形式销售。还包括紫杉醇的属类形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的属类形式非限制性地包括盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以

的形式销售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海绵内酯例如可以如US5010099中所公开的那样获得。还包括在US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461和WO0031247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

xl.促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制促细胞分裂剂激活蛋白，如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶组，其响应许多细胞外刺激而活化并且介导从细胞表面向细胞核的信号转导。其调节一些生理学和病理学细胞现象，包括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭、和转移。

xli.MDM2抑制剂；其靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制剂的相互作用；如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

xlii.MEK抑制剂；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；如(Sorafenib甲苯磺酸盐)，丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]。MEK抑制剂的靶点非限制性地包括ERK。MEK抑制剂的间接靶点非限制性地包括细胞周期蛋白D1。

xliii：基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；其靶向、降低或抑制选择性催化多肽键水解的蛋白酶类，包括参与促进肿瘤周围组织结构丧失和促进肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9，如放线酰胺素，其也被称为丁二酰胺，N-4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶素没食子酸盐；胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如，异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他；以及其可生物可口服的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦诺司他、TAA211、BMS-279251、BAY12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制剂的靶点非限制性地包括多肽脱甲酰基酶。

xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化；如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶点非限制性地包括HER2、FLK1、FAK、TrkA、和/或TrkC。一种间接靶点抑制RAF1的表达。

xlv.p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成员)，如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]。MAPK族成员是由酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。这种激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为其参与调节重要的细胞响应如细胞凋亡和炎症反应。

xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其是一种对T-细胞发育和活化很关键的淋巴组织特异性src族酪氨酸激酶)；如虎刺素，其也被称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)，酪氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点非限制性地包括Lck。Lck与CD4、CD8的胞质区域和IL-2受体的β-链有关，并且认为其参与TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤。

xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括PDGFR、FLT3和/或c-KIT；如酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、

。PDGF在正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维变性疾病中细胞增殖、趋化性和存活的调节中起重要作用。PDGF族由二聚亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和PDGF-DD)组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥其细胞作用。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有

170和180kDa的分子量。

xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制PI3-激酶；如渥曼青霉素，其也被称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮素、槲皮素二水合物。已经表明作为对许多激素和生长因子(包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子)刺激的响应，PI3-激酶活性增加，并且参与与细胞生长和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括Pi3K。

xlix.磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制磷酸酶；如斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺、N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)-(9Cl)。磷酸酶除去磷酰基和将蛋白恢复为其最初的脱磷酸化状态。因此，该磷酸化-脱磷酸化循环可被看作分子“开关”。

l.铂剂；其包含铂和通过形成DNA分子的股间和股内交联来抑制DNA合成；如卡铂；顺铂(cisplatin)；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum)；沙铂和铂剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式，例如

的形式给药；和奥沙利铂可以以

的形式给药。

li.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例非限制性地包括L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl)；和苄基膦酸。

本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被两种被称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白抑制。其优先对磷酸化酶激酶的一个亚基去磷酸化。II型磷酸酶被细分为自发起效(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)磷酸酶。

本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被归入磷酸酶族。其从蛋白被磷酸化的酪氨酸残基上除去磷酸酯基团。PTPs表现出不同的结构特性并且在细胞增殖、分化、细胞粘附和运动性、以及细胞支架功能的调节中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。

lii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂：本文所用的术语“PKC抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)(一种普遍存在的磷脂依赖性酶)参与与细胞增殖、分化和细胞凋亡有关的信号转导。PKC抑制剂的靶点实例非限制性地包括MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例非限制性地包括1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其也被称为4-十八碳烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9Cl)；十字孢碱，其也被称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二偶氮宁(benzodiazonin)-1-酮、十字孢碱衍生物如在EP0296110中公开的物质，例如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，其也被称为菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)、UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；莫福辛(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196。本文所用的术语“PKC δ激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制PKC的δ同工酶的化合物。该δ同工酶是一种常规的PKC同工酶并且是Ca²⁺-依赖性的。PKC δ激酶抑制剂的实例非限制性地包括楸毒素，其也被称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。

liii.聚胺合成抑制剂；其靶向、降低或抑制聚胺类精脒；如DMFO，其也被称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。该聚胺类精脒和精胺对于细胞增殖而言十分重要，但是仍然还不清楚其精确的作用机理。肿瘤细胞具有改变的聚胺内环境稳定，这一点可通过生物合成酶活性增加和聚胺汇集水平升高反映出来。

liv.蛋白体抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白酶体，如阿克拉霉素A；胶霉菌素；PS-341；MLN341；Bortezomib；Velcade。蛋白体抑制剂的靶点实例非限制性地包括O(2)(-)-产NADPH氧化酶，NF-κB和/或法尼基转移酶，香叶基转移酶I。

lv.PTP1B抑制剂；其靶向、降低或抑制PTP1B——一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂；如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)。

lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

本文所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活的调节中起重要作用。其被分为受体PTKs和非-受体PTKs。受体PTKs包含具有跨膜部分的单多肽链。这种部分的细胞外末端包含高亲合力配体结合区域，而其胞质末端包含催化核和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括ERK1、ERK2，Bruton’s酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、DGFR、和/或FLT3。间接靶点的实例非限制性地包括TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1、和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1295；格尔德霉素；和染料木素。

非-受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk族成员。其位于胞浆以及细胞核中。其表现出不同的激酶调节、底物磷酸化作用和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病有关。

本文所用的术语“SRC族酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括PP1，其也被称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9Cl)；和PP2，其也被称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9Cl)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括Syk、STAT3、和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括Piceatannol，其也被称为1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9Cl)。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑制剂是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性的抗白血病药。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点非限制性地包括CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

靶向、降低或抑制c-Abl族成员或其基因融合产物活性的化合物，例如包括PD180970；AG957；或NSC 680410。

lvii.类视色素；其靶向、降低或抑制类视色素依赖性受体；如异维甲酸、维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀，例如包括与DNA上的视黄酸应当元素相互作用的物质，如异维甲酸(13-顺式-维甲酸)。

lviii.RNA聚合酶II延长抑制剂；其靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的核和胞质p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II转录(其可能依赖于酪蛋白激酶II)；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂；如5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

lvix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；其抑制丝氨酸/苏氨酸激酶；如2-氨基嘌呤，也被称为1H-嘌呤-2-胺(9Cl)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶点实例非限制性地包括MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、红细胞生成素、和/或CYP1A1。

lx.甾醇生物合成抑制剂；其抑制甾醇类如胆固醇的生物合成；如Terbinadine。甾醇生物合成抑制剂的靶点实例非限制性地包括角鲨烯环氧酶、和CYP2D6。

lxi.拓扑异构酶抑制剂；包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、吉马替康(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其类似物、9-硝基喜树碱以及大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO9917804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；托泊替康、盐酸托泊替康；多柔比星；表柔比星、盐酸表柔比星；米托蒽醌、盐酸米托蒽醌；柔红霉素、盐酸柔红霉素、达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商标

市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商标

市售的形式进行给药。本文中所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，

、柔红霉素，包括脂质体制剂，例如，

、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉甙类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以

形式市售；替尼泊苷以VM

形式市售；多柔比星以或

形式市售；表柔比星以

形式市售；伊达比星以

形式市售；和米托蒽醌以形式市售。

lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低和/或抑制已知参与正常和病理性血管发生的调节的血管原性生长因子和细胞因子。VEGF族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)以及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)过程的许多方面中起最重要和不可缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或者与VEGF结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是这些在下面资料中一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体：WO9835958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，例如其琥珀酸盐；WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947；例如M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中。F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在ToxicologicPathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999中所述的这些物质；WO0037502和WO9410202；M.S.O′Reilly等人，Cell79，1994，315-328所述的血管他汀；M.S.O′Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述的内皮他汀；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐单抗)。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段(只要其表现出所需生物学活性即可)。VEGF-R2抑制剂的实例例如包括阿昔替尼(axitinib)。

lxiii.促性腺激素释放激素激动剂，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林，

lxiv.诱导细胞分化过程的化合物，如视黄酸、α-、γ-或8-生育酚或α-、γ-或8-生育三烯酸。

lxv.二膦酸盐，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

lxvi.防止硫酸肝素降解的类肝素酶抑制剂，例如PI-88，

lxvii.生物学响应改性剂，优选Alymphokine或干扰素类，例如干扰素α，

lxviii.端粒末端转移酶抑制剂，例如特洛他汀(telomestatin)，

lxix.调节剂，如儿茶酚-O-甲基转移酶的抑制剂，例如恩他卡朋，lxx：Ispinesib、Permetrexed、Sunitinib(SU11248)、己烯雌酚(DES)、BMS224818(LEA29Y)，

lxxi.生长抑素或生长抑素类似物，如奥曲肽(

或Sandostatin 

)。

lxxii.生长激素受体拮抗剂，如培维索孟、非格司亭或吡非司亭(pegfilgrastim)或干扰素α。

与抗癌药如这里所示抗癌药联合进行的治疗可以与放疗联用。

倾向于与本发明化合物联用，例如倾向于用于本发明的抗炎和/或免疫调节药包括例如

-调节剂，例如神经钙蛋白的抑制剂，例如环孢菌素A、FK 506；

-具有免疫抑制性质的子囊霉素类，例如ABT-281、ASM981；

-皮质类固醇类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；来氟米特；咪唑立滨；

-麦考酚酸或盐；例如麦考酚酸莫酯钠；

-15-脱氧司加林(spergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；

-调节剂，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制剂；

-调节剂，例如c-kit受体酪氨酸激酶活性的抑制剂；

-调节剂，例如PDGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，例如Gleevec(伊马替尼)；

-调节剂，例如p38MAP激酶活性的抑制剂，

-调节剂，例如VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，

-调节剂，例如PKC活性的抑制剂，例如WO0238561或WO0382859中所公开的化合物，例如实施例56或70的化合物；

-调节剂，例如JAK3激酶活性的抑制剂，例如N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬酸盐(也被称为CP-690,550)、或如WO2004052359或WO2005066156中公开的化合物；

-调节剂，例如S1P受体活性的激动剂或调节剂，例如任选地被磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选地被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐；

-免疫抑制的单克隆抗体，例如，白细胞受体例如Blys/BAFF受体、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL6受体(例如Tocilizumab)、IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或其配体的单克隆抗体；

-其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外区域例如至少CTLA4或其与非CTLA4蛋白序列相连的突变体的至少细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被称为ATCC 68629)或其突变体的重组结合分子，例如LEA29Y；或抗-CTLA4剂，如Ipilimumab；

-调节剂，例如粘附分子活性的抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，

-调节剂，例如CCR9活性的拮抗剂，

-调节剂，例如MIF活性的抑制剂，--5-氨基水杨酸盐(5-ASA)活性剂，如柳氮磺吡啶、

例如包含美沙拉秦的药物；例如与肝素联合的美沙拉秦；

-调节剂，例如TNF-α活性的抑制剂，例如包括结合TNF-α的抗体，例如英夫利昔单抗

、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)、Golimumab、阿达木单抗(

，对人TNFα有特异性的全人免疫球蛋白G(IgG1)单克隆抗体)、依那西普

、Certolizumab pegol(

CDP 870)，

-释放氧化氮的非甾体抗炎药(NSAID)，例如包括COX-抑制性供NO药(CINOD)；

-磷酸二酯酶，例如调节剂，如PDE4B活性的抑制剂，

-调节剂，例如半胱天冬酶活性的抑制剂，

-调节剂，例如G蛋白偶合受体GPBAR1的激动剂，

-调节剂，例如神经酰胺激酶活性的抑制剂，

-‘多功能抗炎’药(MFAID)，例如细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂，如与氨基葡聚糖相连的膜-锚定的磷脂酶A2抑制剂；

-抗生素类，如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类，如磺胺嘧啶、磺胺异噁唑；砜类，如氨苯砜；截短侧耳素类、氟喹诺酮类例如甲硝唑、喹诺酮类如环丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的细菌例如乳酸杆菌属、罗伊乳杆菌；

-抗病毒药，如利巴韦林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、磷酸奥塞米韦、泛昔洛韦、阿扎那韦(atazanavir)、金刚烷胺、地达诺新、依法韦仑、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、civacir、齐多夫定，

-血清磷控制剂，例如碳酸司维拉姆(

)；降低肾病患者体内高血清磷酸盐水平的磷酸盐结合剂，如碳酸镧(

)。

倾向于与本发明化合物联用例如倾向于用于本发明的抗炎药包括例如非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、舒林酸、噻庚乙酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯灭酸、甲酚那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基甲酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺西康)、水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；环氧合酶-2(COX-2)抑制剂如塞来考昔；IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；趋化因子受体，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3的拮抗剂；降低胆固醇的物质如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀类)、螯合剂类(消胆胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝特、氯贝特(clofibrat)、非诺贝特和苯扎贝特)、和普罗布考；抗胆碱能药如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物如茶碱、柳氮磺胺吡啶和氨基水杨酸酯类，例如5-氨基水杨酸以及其前体药物、抗风湿剂。

倾向于与本发明化合物联合，例如倾向于用于本发明的抗变态反应药例如包括抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱乙氧羰基氯雷他定和非甾体平喘药如β2-激动剂(叔丁喘宁、异丙喘宁、非诺特罗、异他啉、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、异拉司特、泊比司特、SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；支气管扩张药、平喘药(肥大细胞稳定剂)。

本发明方法中优选的化疗药例如包括

-烷化剂，例如环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、美法仑，

-铂剂，例如卡铂、顺铂，

-拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂，如多柔比星、依托泊苷；

-微管结合剂；例如包括长春新碱，

-类视色素；例如异维甲酸(13-顺式-视黄酸)，

-生长激素受体拮抗剂，例如非格司亭，

-AKT途径抑制剂；如鱼藤素、KP372-1(QLT394)，

-HSP90抑制剂；例如格尔德霉素，

-Flk-1激酶抑制剂；

-酪氨酸激酶受体，

-靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子族(EGFR、ErbB2)活性的化合物。

联合的两种或多种化合物，例如本发明化合物和一种或多种化疗剂可以一起或顺序使用。

可以离体、用动物试验法以及在临床上证明本发明化合物用于治疗上面详细说明的神经母细胞瘤的实用性，例如与第二种药物联合的实用性，例如可以用适宜的神经母细胞瘤细胞系试验(细胞凋亡试验、细胞增殖试验和神经母细胞瘤组织中成神经细胞的激光显微解剖)来证明。该类试验是已知的，或者可以根据例如常规方法或与常规方法类似的方法被酌情提供。

在引用专利申请或科技公开物的各种情况中，涉及所述化合物的主题在这里被引入到本申请中作为参考，例如同样包括其中公开的其可药用的盐、相应外消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及存在情况中上面所公开化合物相应的结晶变型，例如溶剂化物、水合物和多晶型物。在本发明组合物中用作活性成分的化合物可以分别如所列举文献或产品说明书中所述那样进行制备和给药。本发明范围内还包括两种以上独立的上述活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合可包括三种或更多的活性成分。此外，第一种活性剂和共同给药剂不是相同的成分。

用代号、属名或商标名确定的药物的结构可得自互联网、标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库例如Patents International例如IMS WorldPublications或者上限文所提及的公开物。其相应内容在这里被引入作为参考。

Claims (10)

1.一种治疗神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。

2.雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤的用途。

3.雷帕霉素衍生物用于制备用于如权利要求1或2中任意一项所述的方法或用途中的药物的用途。

4.用于如权利要求1或2中任意一项所述的方法或用途中的药物组合物，其包含雷帕霉素衍生物和至少一种可药用的赋形剂。

5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法、用途或药物组合物，其中用雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。

6.如前面任意一项权利要求所述的方法、用途或药物组合物，其中将雷帕霉素衍生物与第二种药物联用，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

7.一种药物包装，其包含是雷帕霉素衍生物的第一种药物和至少一种第二种药物以及用于联合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

8.一种药物包装，其包含雷帕霉素衍生物和用于与至少一种第二种药物联合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

9.一种药物包装，其包含至少一种第二种药物和用于与雷帕霉素衍生物联合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。

10.如前面任意一项权利要求所述的方法、用途、药物组合物、药物包装，其中雷帕霉素衍生物选自下式的化合物

其中

R₁是CH₃或C_3-6炔基，

R₂是H、-CH₂-CH₂-OH或-CH₂-CH₂-O-(C_1-8)烷基，例如-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃，

并且

X是＝O、(H，H)或(H，OH)，

前提是当X是＝O且R₁是CH₃时R₂不是H，

或化合物ABT578、e、化合物CCI779、化合物AP23573或化合物TAFA-93。