TR201807065T4 - Tüberöz sklerozis tedavisi. - Google Patents

Tüberöz sklerozis tedavisi. Download PDF

Info

Publication number
TR201807065T4
TR201807065T4 TR2018/07065T TR201807065T TR201807065T4 TR 201807065 T4 TR201807065 T4 TR 201807065T4 TR 2018/07065 T TR2018/07065 T TR 2018/07065T TR 201807065 T TR201807065 T TR 201807065T TR 201807065 T4 TR201807065 T4 TR 201807065T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
inhibitor
compound
rapamycin
hydroxyethyl
kinase
Prior art date
Application number
TR2018/07065T
Other languages
English (en)
Inventor
Berg William
Benedetto John
Elmroth Ingrid
Lane Heidi
Lebwohl David
Sellers William
Stumm Michael
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37944274&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201807065(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0602123A external-priority patent/GB0602123D0/en
Priority claimed from GB0603568A external-priority patent/GB0603568D0/en
Priority claimed from GB0604593A external-priority patent/GB0604593D0/en
Priority claimed from GB0605760A external-priority patent/GB0605760D0/en
Priority claimed from GB0609698A external-priority patent/GB0609698D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TR201807065T4 publication Critical patent/TR201807065T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nörokütan bozuklukların tedavisinde kullanım için rapamisin türevleri.

Description

TARIFNAMETUBEROZ SKLEROZIS TEDAVISIMevcut basvuru, Tüberöz Sklerozis Koinpleksinin (TSC) aracilik ettigi bozukluklarin, örn., tüberöz sklerozisin tedavisi veengelleninesine yönelik yöntemler ile ilgilidir.Burada kullanildigi gibi nörokütan bozukluklar arasinda Tüberöz Sklerozis Kompleksinin (TLC) aracilik ettigi bozukluklar, örn., tüberöz Sklerozis ve ilgili bozukluklar ve nörofibromatoz tip 1 ve ilgili bozukluklar yer alir. Nörofibromatoz tip 1 (NFl) ve tüberöz Sklerozis konipleksi (TSC), etkilenen kisilerin artan siklikla tümörler gelistirdigiiki nörokütan bozuklugu temsil eder.TSC, yaygin iyi huylu hamartomalar, epilepsi, mental gerilik ve otizm ile karakterize edilen bir otozoinal baskin bozukluktur. TSC, tümör baskilayici genler, TSCl ve TSC2°deki inutasyonlar ile baglantilidir.
Bu iki genin herhangi birindeki mutasyon, klinik TSC belirtilerine yol açar. Genel klinik semptomlar arasinda nöbetler, mental gerilik, otizm, böbrek yetmezligi, f asya] an jiyofibromalar ve kardiyal Rabdomiyomalar yer alir ve ek olarak etkilenen çogu kiside, bazi iskelet bölgeleri içerisinde, özellikle de el ve ayak parmak kemiklerinde (parmak kemiklerinde) kist benzeri alanlar olur.
Karakteristik cilt lezyonlari arasinda bebeklikte gelisebilen derirenginin azalmis oldugu (hipopigmentasyon) sinirlari belirgin bölgeler ve yaklasik olarak dört yasta baslayan yanaklar ve burun üzerinde ortaya çikabilen nispeten küçük kirinizimsi nodüller yer alir. Bu kirinizimsi lezyonlar zamanla genisler, bir araya gelir (bütünlesir) ve sigil benzeri bir görünüm (sebasöz adenomalar) gelistirir. Cilt pigmentasyonunun artmis oldugu yassi, "kahve renginde" alanlar (cafe-au-lait lekeleri); tirnaklarin etrafinda veya altinda ortaya çikan fibröz nodüller (fibromalar); veya belde kaba, yükseltili "yumru seklinde" lezyonlar (sagri derisi peçler) dahil olinak üzere ilave Cilt lezyonlari da gelisebilir.
TSC°nin birçok özelligi, yapi olarak nörolojik olmasina ragmen renal disfonksiyon, hastaligin yaygin bir karakteristigidir. TSC hastalarinin yaklasik olarak %70-80°i, renal anjiyomiyolipomalar (AMLler) gelistirir. AMLler, düz kas, kan damari ve adipoz hücreler dahil üç farkli hücre tipinden olusan heterojen, iyi huylu tümörlerdir. TSC hastalari ayrica akciger hastaliginin Lenfanjiyoleiomiyomatoz (LAM) adiyla bilinen tahrip edici bir formunun belirtilerini de gösterir. LAM, agirlikli olarak menOpoz öncesi kadinlari vuran benzersiz ve nadir bir kistik pulmoner hastaliktir (akciger hastaligi). Zamanla kas hücreleri, akcigerlerden ve oraya hava, kan ve lenf akisini bloke ederek akcigerlerin, Vücudun geri kalanina oksijen tedarik etmesini engeller.
LAMli hastalarda siklikla asemptoinatik olan böbrek tümörleri de bulunabilir, örn., klinik semptomlar, dispnea, kronik öksürük, hirilti, pnömotoraks ve gögüs agrisidir. Bu semptomlar, LAM hücreleri akcigere gittikçe meydana gelir ve kötüleserek kistik parensinial tahribata ve ilerleyici solunum yetmezligine neden olur. LAM, bagimsiz bir durum (sporadik LAM) veya TSC°nin ikinci] bir durumu (TSC-LAM) olarak meydana gelebilir. AMLler, hem LAM (hastalarin %50°si gösterir) hem de TSC (hastalarin %701 gösterir) semptomatiktir ve iki bozukluktan gelen AMLler arasinda hiçbir radyolojik, morfolojik veya genetik fark yoktur.
Tüberöz sklerozis geni mutasyonlarinin, lenfanjiyoleiomiyomatozun (LAM) bir nedeni oldugu bildirilmistir. Mutasyonlar, LAM°li dört kadindan gelen anjiyomiyolipoma hücreleri ve LAM hücrelerinde bulunur. Mutasyonlar, normal akciger, böbrek veya kan hücrelerinde mevcut degildi; bu durum, bu LAM”li kadinlarin kalitsal hastalik, tüberöz sklerozise sahip olinadiklariiiin isaretidir. Tüberöz sklerozis ile sporadik LAM arasindaki bu genetik bagin tanimlanmasi, LAM arastirmasinda öneinli bir adimdir (bakiniz örn., "Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis ve Henske; PNAS 2000 97:6085-90).
TSC hastalarinin bir bölümü, yasami tehdit eden akut hidrosefalus ile sonuçlanan ventriküler obstrüksiyon meydana gelene kadar tipik olarak asemptomatik olan yavas ilerleyen tümörler olarak subependiinal dev hücre astrositomalari (SEGAlar) gelistirecektir. Bu tümörlerin derine konumlanmasindan ötürü cerrahi rezeksiyon zordurve siklikla anlainli morbidite ile baglantilidir.Sasirtici sekilde 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisinin tüberöz skleroziste etkili oldugu ve bu tür bir bilesigin, etkilenen kisilerin artan siklikla tümörler gelistirdigi nörokütan bozukluklarin, örn., ilgili bozukluklardahil tüberöz sklerozisin tedavisine yatkin oldugu bulunmustur.Bir yönde mevcut bulus, sunlari:1.l Asagidaki formüle ait bir bilesik buradaR1, CHftür,R2, -CHz-CHz-OH”dir, ve X, =O”dur,Tüber'oz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarin tedavisinde kullanilmak üzere -ki buradaki bozukluklar, renal anjiyomiyolipomalar (AML), lenfanjiyoleiomiyomatoz (LAM) ve/veya subependimal dev hücre astrositomalaridir (SEGAlar)- ve/Veya Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarile baglantili semptomlarin tedavisinde kullanilmak üzere iki buradaki semptomlar, nöbetlerdir- saglar; burada 40-0-(2-hidroksietil)- rapamisin, 2.5 mg°den 15 1ng”ye kadar olan dozajlarda oral yoldan uygulanir. Spesifik düzenekler, asagida bagimli isteinlerde belirtildigigibi sunulmustur.Mevcut bulus ayrica yukaridaki yönlere göre tedavide kullanilmak üzere 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile baglantili olarak farmas'otik açidan kabul gören en az bir eksipiyan içeren bir farmasötikkompozisyon da saglar.Mevcut bulus ayrica 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisini, nörok'utanbozukluklarin tedavisinde kullanim için de açiklar.Mevcut bulus ayrica sunlari sunar:1.2 Formül Pe ait bir bilesigi -ki buradaki R1, R2 ve X, yukarida taniinlandigi gibidir-, Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarin tedavisinde kullanilmak üzere, Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarda gerileme indüklemek için, Tüberöz Sklerozis Koinpleksinin aracilik ettigi bozukluklar ile baglantili semptomlari tedavi etmek için, Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklar ile baglantili bozukluklarin tedavisi için Ve/Veya Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarin inhibe edilmesi veya kontrol altinda tutulmasi için; öm., burada Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklar arasinda tüberöz Sklerozis, renal anjiyomiyolipomalar (ALM), lenfanjiyoleiomiyomatoz (LAM), subependimal ve/Veya devhücre astrositoinalari (SEGAlar) yer alir. 40-O-(Z-hidroksietil)-rapamisin ayrica everolimus adiyla da bilinir.40-O-(2-hidroksietil)-rapamisin ayrica burada "mevcut bulusa ait(göre) TSC bilesigi" olarak da adlandirilir.Mevcut bulus, sunlari sunar:1.3 Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarin, buiia ihtiyaci olan bir süjeye, terapötik açidan etkin miktarda mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi uygulaiimasini kapsayan tedavisinde kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin.1.4 Tüberöz Sklerozis Koinpleksiniii aracilik ettigi bozukluklarda gerileme indüklemeye yönelik olup, buna ihtiyaci olan bir s'ujeye, terap'otik açidan etkin miktarda mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi uygulanmasini kapsayan bir yöntemde kullaniiii için 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisiii.1.5 Tüber'oz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklarla baglantili semptomlarin, buna ihtiyaci olan bir sü jeye, terapötik açidan etkin miktarda mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi uygulanmasini kapsayan tedavisinde kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin. 1.6 Tüberöz Sklerozis Kompleksiniii aracilik ettigi bozukluklarin inhibe edilmesi veya kontrol altina alinmasina yönelik olup buna ihtiyaci olan bir süjeye, terapötik açidan etkin miktarda mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi uygulaninasiiii kapsayan bir yöntemde kullaniniiçin 40-0-(2-hidroksietiD-rapamisin.Mevcut bulus ayrica sunlari sunar: 1.7 1.1, 1.2 ila 1.6 altinda isaret edilen kullaiiim için bir bilesik; burada iiievcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)- rapamisindir (öm., burada ayrica "Bilesik A" olarak da adlandirilir).Tercih edilen bir yönde mevcut bulus, sunlari saglar:2.1 tüberöz sklerozis tedavisinde yukaridaki 1.1, 1.7 ve 1.2 ila 1.6 altinda isaret edilen kullaiiim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin.2.2 renal anjiyomiyolipomalarin (ALM) tedavisinde yukaridaki 1.1, 1.7 ve 1.2 ila 1.6 altinda isaret edilen kullanim için 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisin.2.3 lenfanjiyoleiomiyomatoz (LAM) tedavisinde yukaridaki 1.1, 1.7 ve 12 ila 1.6 altinda isaret edilen kullanim için 40-O-(2-hidroksietil)- rapamisin.2.4 örn., subependimal dev hücre astrositomalarindan (SEGAlar) kaynaklanan akut hidrosefalus tedavisinde yukaridaki 1.1, 1.7 ve 1.2 ila 1.6 altinda isaret edilen kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin.Orn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olinak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullanim için mevcut bulusa ait bilesik 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin tercihen bir farmasötik kompozisyon seklinde kullanilir.Bir baska yönde mevcut bulus, sunlari saglar:4.1 Orn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile baglantili olarak farmas'otik açidan kabul gören en az bir eksipiyan, örn., uygun tasiyici ve/veya seyrelticiyi, örn., dolgu inaddeleri, baglayicilar, ayristiricilar,akis kosullayicilar, yaglayicilar, sekerler veya tatlandiricilar, koku vericiler, prezervatifler, stabilizerler, nemlendirici ajanlar ve/veya emülsiferler, çözünürlestiriciler, ozmotik basinci regüle etme amaçli tuzlar ve/veya tamponlar dahil olmak üzere içeren bir farmas'otikkompozisyon.Mevcut bulusa ait bilesik 40-0-(2-hidroksieti1)-rapamisin, tek basina veya bir veya daha fazla, en az bir ikinci ilaç maddesi ile kombinasyon halinde mevcut bulusun sagladigi bir kullanim için ve bir farmasötikkompozisyon içinde kullanilabilir.Mevcut bulus ayrica sunlari sunar:5.1 örn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullaniin için mevcut bulusa ait bir TSC bilesiginin en az bir ikinci ilaç maddesi ile bir kombinasyonun.5.2 Om., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak 'üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altiiida tanimlanan bir kullanim için mevcut bulusa ait bir bilesigi en az bir ikinci ilaç maddesi ile kombinasyon halinde içeren bir farmasötik kombinasyon. .3 Om., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.] ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullanim için mevcut bulusa ait bir TSC bilesigiiii en az bir ikiiici ilaç maddesi ile kombinasyon halinde ve farmasötik açidan kabul gören bir veya daha fazla eksipiyan içeren bir farmasötik kompozisyon.5.4 Orn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlananbir kullaniin için en az bir ikinci ilaç maddesi ile kombinasyon halinde mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi.5.5 Orn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak üzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullanim için en az bir adet ikinci ilaç inaddesi ile kombinasyon halinde mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi.5.6 örn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak 'uzere yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan ve mevcut bulusa ait terap'otik açidan etkin miktarda bir TSC bilesiginin ve en az bir adet ikinci ilaç maddesinin, örn., bir farmasötik kombinasyon veya kompozisyon seklinde birlikte, ayni anda veya sirayla uygulanmasini kapsayan bir kullanim için mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi.5.7 Yukarida 5.6 altinda tanimlanan kullanim için mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi; burada mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi, aralikliolarak uygulanir.Kombinasyonlar, mevcut bulusa ait bir bilesigin ve en az bir ikinci ilaç maddesinin ayni formülasyon içerisinde oldugu sabit kombinasyonlari; ayri formülasyonlardaki mevcut bulusa ait bir bilesigin ve en az bir ikinci ilaç maddesinin, örn., birlikte uygulama talimatlari ile birlikte ayni ambalaj içinde tedarik edildigi kitleri; ve mevcut bulusa ait bir bilesigin ve en az bir ikinci ilaç maddesinin, ayri ayri ambalajlandigi ancak ayni anda veya sirali uygulama talimatlarinin verildigi serbest kombinasyonlari kapsar;örn., buradaki mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidr0ksietil)-rapamisindir.
Mevcut bulus ayrica sunlari sunar:5.8 Mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi olan birinci bir ilaç maddesi ve en az bir ikinci ilaç maddesinin yani sira kombine uygulama talimatlari içeren bir farmasötik paketini;5.9 Mevcut bulusa ait bir TSC bilesiginin yani sira en az bir ikinci ilaç maddesi ile birlikte uygulama talimatlari içeren bir farmasötik paketini;5.10 En az bir ikinci ilaç maddesinin yani sira mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi ile birlikte uygulama talimatlari içeren bir farmas'otik paketini;örn., yukarida tanimlandigi gibi tercih edilen yönler dahil olmak 'uzere 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlanan bir kullanimiçin.Mevcut bulusa ait kombinasyonlarla tedavi, tekli tedaviye kiyaslagelismeler saglayabilir.Mevcut bulus ayrica sunlari sunar:5.1 1 Bir miktar inevcut bulusa ait TSC bilesigi ve bir miktar ikinci ilaç maddesi içeren bir farmas'otik kombinasyonu -ki buradaki miktarlar, bir sinerjistik terap'otik etki üretmek için uygundur-;5.12 Mevcut bulusa ait bir TSC bilesiginin terapötik faydasini gelistirmeye yönelik olup mevcut bulusa ait terap'otik açidan etkin miktarda bir bilesigin ve bir ikinci ilaç maddesinin birlikte uygulanmasini, örn., ayni anda veya sirayla uygulanmasini kapsayan bir yöntemde kullanim için 40-0-(2-hidroksietiD-rapamisini,5.13 Bir ikinci ilaç maddesinin terapötik faydasini gelistirineyeyönelik olup mevcut bulusa ait terap'otik açidan etkin miktarda bir TSC bilesiginin ve bir ikinci ilaç maddesinin birlikte uygulaninasini, örn., ayni anda veya sirayla uygulanmasini kapsayan bir yöntemde kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisini,yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.] ila 2.4 altinda tanimlanankullanim için.Yukarida 5.11 ila 5.13 altinda tanimlanan bir farmasötik kombinasyonda, mevcut bulusa ait bir TSC bilesiginin veya bir ikinci ilaç maddesinin aktivitesi, tekli tedaviye kiyasla arttirilabilir, örn., kombine tedavi, sinerjistik etkilere neden olabilir veya örn., yukarida 1.1, 1.7, 1.2 ila 1.6 veya 2.1 ila 2.4 altinda tanimlandigi gibi kullanildigi durumda mevcut bulusa ait bir TSC bilesigine veya birkenioterapötik ajana direncin üstesinden gelebilir.Bir (farmasötik) kombinasyon, örn., 5.1 ila 5.13 altinda isaret edilen kompozisyon, sunlari içerira) mevcut bulusa ait bir TSC bilesigi olan birinci bir ajan veb) öm., bundan sonra veya bundan önce tanimlandigi gibi birkemoterapötik ajan olan bir ortak ajan olarak bir ikinci ilaç maddesi.Mevcut bulusun sagladigi tedaviye profilaksi (engelleme) de dahildir.Burada kullanildigi gibi bozukluklar, hastaliklari kapsar.Bu tür bir tedavi için uygun dozaj hiç süphesiz örnegin kullanilan bir bilesigin kimyasal yapisina ve farmakokinetik verilerine, uygulama moduna ve tedavi edilmekte olan durumlarin dogasina ve siddetine bagli olarak degiskenlik gösterecektir. Bununla birlikte genel olarakdaha büyük memelilerde, örnegin insanlarda tatminkar sonuçlar için endike edilen bir günlük dozaj, asagidaki gibi bir araligi kapsar- yaklasik 0.0001 g ila yaklasik 1.5 g, Örn., 0.001 g ila 1.5 g;- Vücut agirligindaki her bir kg basina yaklasik 0.001 mg ila vücut agirligindaki her bir kg basina yaklasik 20 mg, örn., Vücut agirligindaki her bir kg basina 0.01 mg ila Vücut agirligindaki her bir kg basina 20 mg,bunlar 'Örnegin günde dört kereye kadar bölünmüs dozlar halindeuygulanir.Mevcut bulusun sagladigi bir kullanim, kombinasyon, farmasötik kombinasyon veya farmasötik kompozisyonda mevcut bulusa ait bir bilesik 40-0-(2-hidroksieti1)-rapamisin, uygun sekilde, örn., mevcut bulusa ait bilesikler için bilinen dozajlarda, herhangi bir uygulama yoluyla, örn., enteral yoldan, örn., oral yoldan veya parenteral yoldan uygulanabilir. Orn., everolimus, örn., oral yoldan, 0.1 mg,den 15 mg”ye kadar olan, örn., 0.1 mg ila 10 mg arasindaki, örn. 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg veya 10 mg°lik, daha fazla tercihen 0.5 mg ila 10 mg arasindaki dozajlarda, örn., bir kati dispersiyon seklinde everolimus içeren örn., (disperse olabilir) tabletler seklinde uygulanabilir; örn., bir haftalik dozaj, örn., tedavi edilmekte olan hastaliga bagli olarak 70 mg'ye kadar, örn., 10 ila 70mg, örn., 30 ila 50 mg arasinda olabilir.Bir ikinci ilaç maddesi, uygun sekilde, örn., bir yönteme göre klasik sekilde, öm., tekli tedavi için belirlenmis bir ilaç için verilen uygulama endikasyonlarina benzer sekilde kombinasyon terapi içindeuygulanabilir.
Burada kullanildigi gibi bir ikinci ilaç maddesi, klasik bir yolla, örnegin enteral yoldan, örn., nazal, bukkal, rektal, oral uygulama dahil olmak üzere; parenteral yoldan, örn., intravenöz, intraarteryel, intrami'iski'iler, intrakardiyak, subk'ûtan, intraosseöz infûzyon, transderinal (bozulmamis deriden difüzyon), transmukozal (bir mukus membranindaii difüzyon), inhalasyoii yoluyla uygulama dahil olmak üzere; topikal yoldan, örn., epikî'itan, iiitranazal, intratrakeal uygulama dahil olinak üzere; intraperitonel (peritonel kavite içerisine infuzyon veya enjeksiyon); epidural (peridural) (epidural bosluguna enjeksiyon veya infûzyon); intratekal (serebrospinal sivi içerisine enjeksiyon veya infuzyon); intravitral (göz yoluyla uygulama); veya tibbi aygitlar, örn., lokal verme için örn., stentler yoluyla; örn., kapli veya kapli olmayan tabletler, kapsüller, (enjeksiyonluk) çözeltiler, infûzyon çözeltileri, kati çözeltiler, süspansiyonlar, dispersiyonlar, kati dispersiyonlar seklinde; örn., ampuller, siseler seklinde, kremler, heler, inacunlar, inhaler tozu, köpükler, tentî'irler, dudak boyalari, dainlalar, Spreyler seklinde veya fitiller seklindeuygulanabilir.Burada kullanildigi gibi bir ikinci ilaç maddesi, farmasötik açidan kabul gören bir tuz formunda veya serbest formda; istege göre bir solvat formunda uygulanabilir. Mevcut bulusa göre farmasötik kompozisyonlar, bir yönteme göre, örn., benzer sekilde klasik olarak, örn., karistirma, granüle etme, kaplama, çözündürme veya liyofilize etme prosesleriyle üretilebilir. Birim dozaj formlari, örnegin, yaklasik 0.1 mg ila yaklasik 1500 mg, örn., 1 mg ila yaklasik 1000 mg arasinda olabilir.Mevcut bulusa ait bir koinbinasyon içeren fariiiasötik koinpozisyonlar ve burada tarif edildigi gibi bir ikinci ilaç maddesi içeren farmasötik kompozisyonlar, uygun sekilde, örn., bir yönteme göre, öm., benzer sekilde klasik olarak veya mevcut bulusa ait bir farmasötikformülasyon için burada tarif edildigi gibi tedarik edilebilir.Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi hastaliklarin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanim, bir süjede kusurlu bir Tsc yolagiiiin sonucu olan hastaliklari kapsar.
Bir "kusurlu Tsc yolagi", Tsc yolagmm, Tsc yolagi içerisindeki bir hücre veya doku üzerinde oluinsuz etkilere neden olan, öm., fenotipik, genetik, biyokimyasal ve moleküler olarak tüberöz sklerozis hastaligi belirtisi veren bir biyolojik etkiyle sonuçlanan regülasyonunu kapsar.
Bir kusurlu TSC yolagi, uygun sekilde, örn., bir yönteme göre klasiksekilde tanimlanabilir.Tüberöz sklerozis, yapi olarak nörolojik olan disfonksiyonlari ve reiial disfonksiyonu kapsar. Tüberöz sklerozis hastaligi ile baglantili semptomlar ve hastaliklar arasinda öm., nöbetler, mental gerilik, otizm, böbrek yetmezligi, fasyal anjiyofibromalar ve kardiyal Rabdomiyomalar; bazi iskelet bölgelerinde, özellikle el ve ayak parmak kemiklerinde (parmak kemikleri) kist benzeri alanlar; cilt reiiginin azalmis oldugu kesin çizgileri olan alaiilar (hipopigmentasyon), yanaklar ve burun üzerinde belirebilen nispeten küçük kirmizimsi nodüller -ki bu kirmiziinsi lezyonlar giderek büyür, birbirine karisir (kaynasir) ve yumru benzeri bir görünüm (sebasöz adenomalar) gelistirir-, cilt pigmentasyonunun artmis oldugu yassi “kahve renginde” alanlar (cafe au lait lekeleri) gibi karakteristik ciltlezyonlari; örn., timaklarin etrafinda veya altinda ortaya çikari iyi huylu nodüller (fibroinalar); veya bel bölgesinde kaba, yükseltili, "yumru yumru" lezyonlar (sagri derisi peçler), bir organ veya vücut bölümünde, bunu teskil eden hücrelerin ebadinin artmasina bagli bir genislemeye veya asiri büyüineye karsilik gelen hipertrofi, örnegin sag ventriküler hipertrofi, hipertrofik kardiyomiyopati, iyi huylu prostatik hipertrofi; örn., düz kas, kan damari ve adipoz hücreler dahil olmak üzere üç farkli hücre tipinden olusan heterojen, iyi huylu tümörler halinde ortaya çikan renal anjiyoiniyolipomalar (AMLler); a tahrip edici akciger hastaligi formu, örn., lenfanjiyoleioiniyomatoz (LAM), akcigerlere ve oradan bloke hava, kan ve lenf akisi, LAM ile baglantili böbrek tümörleri, disapne, kronik öksürük, hirilti, pnömotoraks ve gögüs agrisi, kistik parensimal tahribat, ilerleyici solunum yetmezligiyer alir.Burada kullanildigi gibi "ikinci ilaç maddesi" teriiniyle, mevcut bulusa ait bir bilesik olan 40-O-(2-hidroksieti1)-rapamisinden baska bir kemoterapötik ajan kast edilir. Örnegin burada kullanildigi gibi ikinci bir ilaç maddesi, örn., anti-kanser ilaçlari, anti-enflamatuar ve/veya immüno-modüle edici ve/veya anti-alerjik ilaçlar, antipruritikler, astren jan ajanlar, lokal anestetikleri kapsar. Örnegin mevcut bulusa ait bir TSC bilesiginin durumunda burada kullanildigi gibi bir ikinci ilaç maddesi, örn., Tüberöz Sklerozis Kompleksinin aracilik ettigi bozukluklar ile baglantili semptomlarin tedavisinde faydali ilaçlari, örn., tüberöz sklerozis, renal anjiyomiyolipomalar (ALM), lenfanjiyoleioiniyomatoz (LAM), subependiinal ve/veya dev hücre astrositomalari (SEGAlar) ve/veya bunlarla baglantili semptoinlar ve/veya bozukluklarin tedavisindefaydali ilaçlari kapsar; Mevcut bulusa ait bir bilesik olan 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile bir kombinasyon ortagi olarak kullanima yatkin, Örn., mevcut bulusa göre kullanima yatkin anti-kanser ilaçlari arasinda, örn., sunlar bulunuri. bir steroid; `Örn. prednison.ii. nükleobaz, nükleosid, nükleotit ve nükleik asit metabolizinalarini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir adenosin-kinaz-inhibitör'û, örn., 7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4-a1nin, 5-iy0d0-7-ß-D-ribofuranosil- (9Cl) olarak da bilinen 5-Iy0d0tübersidin.iii. 5-FU-TS bagini güçlendiren bir adjuvan ve ayrica alkalin fosfatazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik, örn., lökovorin, levamisol.iV. adrenal korteks aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden ve kortikosteroidlerin periferal metabolizmasini degistirerek 17- hidroksikortikosteridlerde bir azalinaya neden olan bir adrenal korteks antagonisti, Örn., mitotan.V. bir AKT yolagi inhibitörü, örn., protein kinaz B (PKB), olarak da bilinen Akt°yi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik, örn., 3H-bis[ l ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-0n, 13,13a-dihidro- 9,10-di1net0ksi-3,3-diinetil-, (7aS, 13aS)-(9Cl) olarak da bilinen deguelin; ve l,4,5,6,8-pentaazaasenafitilen-3-amin, 1,5-dihidr0-5- metil-l -ß-D-ribofuranosil-(9Cl) olarak da bilinen trisiribin.vi. DNA alkilasyonuna neden olan ve DNA moleküllerinde kopmalara ve ayrica ikiz iplikçiklerin çapraz baglanmasina yol açan ve böylelikle DNA replikasyonuna ve RNA'nin transkripsiyonuna müdahale eden bir alkile edici ajan, öm., klorambusil, klormetin, siklofosfamid, ifosfamid, inelfalan, estramustin; nitrosüreler, örn., karmustin,fotemustin, loinustin, streptozosin (streptozotosin, STZ), BCNU; Gliadel; dakarbazin, örn., bir hidroklorid formunda inekloretamin, örn., bir hidroklorid formunda prokarbazin, tiyotepa, temozolomid, nitrojen hardali, mitomisin, altretamin, busülfan, estramustin, uramustin. Siklofosfamid, örn., CYCLOSTIN® ticari markasi altinda; ifosfamid, HOLOXAN® olarak, temozolomid, TEMODAR® olarak, nitrojen hardali, MUSTARGEN® olarak, estramustin, EMYCT® olarak, streptozosin, ZANOSAR® olarak piyasada satildigi sekilde uygulanabilir.Vii. yeni kan damarlari üretimini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden, `orn., metiyonin aminopeptidaz-2 (MetAP-Z), makrofaj enflamatuar protein-l (MIP-lalfa), CCLS, TGF-beta, lipoksigenaz, sikloksigenaz ve topoizomerazi hedefleyen veya direkt olarak p21, p53, CDKZ ve kolajen sentezini hedefleyen bir anjiyojenez inhibitörü, örnegin 2,4,6,8-dekatetraendioik asit, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metoksi-4- [(2R,3 R)-2-metil-3-(3-meti1-2-buteni1)oksiranil]- 1 -oksaspiro[2 .5]okt-6-il] ester, (2E,4E,6E,8E)-(9CI) olarak da bilinen fumagilin; 1,4- naftalendion, 5,8-dihidroksi-2-[( 1R)- 1 -hidroksi-4-metil-3-pentenil]- (9CI) olarak da bilinen sikonin; benzoik asit, 2-[[3-(3,4- dimetoksifenil)-l-okso-2-propenil]amino]-(9Cl) olarak da bilinen tranilast; ursolik asit; surainin; bengamid veya bunun bir türevi, talidomid, TNP-470.Viii. adrenal ve testiküler orijinli, normal ve malignan prostat dokusunun büyümesini uyaran androjenlerin etkisini bloke eden bir anti-androjen, örn., nilutamid; örn., US4636505°te açiklandigi gibi formüle edilebilen bikalutamid (CASODEX®).ix. östrojenlerin etkisini östrojen reseptör düzeyinde antagonize eden bir anti-östrojen, örnegin östrojen üretimini, yani androstendion vetestosteron substratlarinin ayri ayri estron ve estradiole dönüsümünü inhibe eden bir aromataz inhibitörü, öniegin atainestan, eksemestan, formestan, aminoglutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifen; bikalutamid; Hutamid; tamoksifen, tamoksifen sitrat; tamoksifen; fulvestran; raloksifen, raloksifen hidroklorid. Tamoksifen, örn., NOLVADEX® olarak piyasada satisi yapilan sekliyle ve raloksifen hidroklorid de, EVISTA® olarak piyasada satisi yapilan sekliyle uygulanabilir. Fulvestran, US4659516°da açiklandigi gibi formüle edilebilir ve F ASLODEX® olarak satilabilir.x. hiperkalsemi tedavisinde kullanilan bir anti-hiperkalsemi ajani, örn., galyum (III) nitrat hidrat ve pamidronat disodyum.xi. DNA sentezini inhibe ederek veya bozarak hücre ölümüne neden olan bir antimetabolit, örn., 6-mersapt0purin; sitarabin; fludarabin; fleksüridin; florourasil; 5-f10r0urasil(5-FU), floksüridin (5-FUdR), kapesitabin; raltitrekse; metotreksat; kladribin; gemsitabin; gemsitabin hidroklorid; tiyoguanin; 6-tiy0guanin, hidroksiüre; DNA de-metile edici ajanlar, örn., 5-azasitidin ve desitabin; edatreksat; folik asit antagonistleri, örn., pemetrekse. Kapesitabin ve gemsitabin, örn., XELODA® ve GEMZAR® gibi piyasada satisi yapilan sekilde uygulanabilir.Xii. bir hücrede bunun ölümüne yol açan normal olaylar dizisini indükleyen, örn., X baglantili memeli apoptoz proteini XIAP inhibitörünü seçici sekilde indükleyeii veya örn., BCL-XL”yi asagi regüle eden bir apoptoz indükleyici; öm., etanol, 2-[[3-(2,3- diklorofenoksi)pr0pil]amino] -(9Cl); gambojik asit; 2,5 - sikloheksadien-l,4-di0n, 2,5-dihidr0ksi-3-undesil olarak da bilinen embelin; arsenik trioksid (TRISENOX®).xiii. hücre döngüsünün GZ/M kontrol noktasindan initotik kontrol noktasi ve geç mitoza kadar tüm yol boyunca olan sonraki evrelerini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir aurora kinaz inhibitörü, örn., metanimidamid, N'-[1 -(3 -kl0r0-4-florofenil)-4-siyano-l H-pirazol-5 - il]-N,N-dimeti1-(9Cl) olarak da bilinen bini'iklein 2.xiV. insan ve murin B hücresi gelisimini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir Brutoii Tirozin Kinaz (BTK) inhibitörü, örn., terreik asit.xv. T hücresi aktivasyon yolagini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir kalsinevrin inhibitörü, örn., siklopropankarboksilik asit, 3-(2,2- dikloroetenil)-2,2-dimetil-siyano(3-fenoksifeni1)metil ester (9Cl) olarak da bilinen sipermetrin; siklopropankarboksilik asit, 3-(2,2- dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-siyano(3-fenoksifenil)metil ester, (lR,3R)-(9Cl) olarak da bilinen deltametrin; benzenasetik asit, 4- kloro-OL-(l-metileti1)-siyaiio(3-fenoksifeni1)metil ester (9Cl) olarak da bilinen fenvalerat; ve Tirfostin 8; ancak siklosporin veya FK506 dahil degildir.xvi. fosforilaz kinaz, miyosin hafif zincir kinazi ve CaM kinazlar I-IV dahil olmak 'uzere yapisal olarak alakali enzimlerin bir familyasini teskil eden CaM kinazlari hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir CaM kinaz II inhibitör'ü; örn., 5-izokinolinsülfonik asit, 4-[(28)-2-[(5- izokinolinilsülfonil)metilamino]-3-0kso-3-(4-fenil-l - piperazinil)propil]fenil ester (9Cl); benzensülfonamid, N-[Z-[[[3-(4- klorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidr0ksietil)-4- metoksi-(9Cl).xvii. Src familyasindan protein-tirozin kinazlar üzerindeki defosforile edici regülatör pTyr tortularini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden, çesitli enflamatuar ve immün bozukluklarin tedavisine yardimci olanbir CD45 tirozin fosfataz inhibitörü, örn., fosfonik asit, [[2-(4- bromofenoksi)-5-nitrofenil]hidr0ksimetil]-(9Cl).xviii. tümörlerde asiri eksprese edilmis defosforilat siklin bagimli kinazlari hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir CDC25 fosfataz inhibitörü; örn., 1,4-naftalendi0n, 2,3-bis[(2-hidr0ksietil)tiy0]-(9Cl).
XIX. antiapoptotik protein Bcl-Tnin asiri ekspresyonunu hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir CHK kinaz inhibitörü, örn., debromohimenialdisin. Bir CHK kinaz inhibitörünün hedefleri, CHK] ve/Veya CHK2°dir.xx. genistein, Olomusin ve/veya tirfostinlerin regüle edilmesi içiii bir kontrol ajani, örn., 4H-l-benzopiran-4-on, 7-hidr0ksi-3-(4- hidroksifenil)-(9Cl) olarak da bilinen daidzein; Izo-Olomusin ve Tirfostin l.xxi. cox-2 enzimini (siklooksigenaz-Z) hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir siklooksigenaz inhibitör'ü, örnegin Cox-2 inhibitörleri, örn., 1H-ind01-3-asetamid, 1-(4-klor0benzoil)-5 -metoksi-Z-metil-N-(Z- feniletil)-(9Cl); 5-alkille ikame edilmis 2-arilamin0fenilasetik asit ve türevleri, örn., selekoksib (CELEBREX®), rofekoksib (VIOXX®), etorikoksib, valdekoksib; veya bir 5-alkil-2-arilaminofenilasetik asit, öm., 5-metil-2-(2'-kloro-6'-floroanilin0)fenil asetik asit, lumirakoksib; ve selekoksib.xxii. TNF”nin indükledigi E-selektin ve vasküler adhezyon molekülü- lsin yukari regülasyonunu hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir CRAF kinaz inhibitörü, örn., 3-(3,5-dibromo-4-hidroksibenziliden)-5- iyodo-l,3-dihidr0indol-2-0n; ve benzamid, 3-(dimetilamin0)-N-[3-[(4- hidroksibenzoil)amino]-4-metilfeiiil]-(9C1). Raf kinazlari, hücre farklilasmasi, proliferasyonu ve apoptozunda hücre disi sinyal regüle edici kinazlar olarak 'Önemli bir rol oynarlar. cRAF kinazinhibitörünün bir hedefi, bununla sinirli olinamak üzere, RAF'l ”dir, xxiii. memeli hücre döngüsünün regülasyonunda rol oynayan siklin bagimli kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir siklin bagimli kinaz inhibitörü; örn., N9-izopropil-olomosin; olomusin; Benzoik asit, 2-k10ro-4-[[2-[[(1R)-1 -(hidr0ksimeti1)-2-metilpropi1]amin0]-9-(1 - metiletil)-9H-purin-6-il]amino]- (9CI) olarak da bilinen purvalanol B; roaskovitin; 2H-indol-2-on, 3-(1,3-dihidro-3-okso-2H-indol-2-iliden)- 1,3-dihidro-(9CI) olarak da bilinen indirubin; indolo[3,2- d][1]benzazepin-6(5H)-on, 9-br0mo-7,12-dihidro- (9CI) olarak da bilinen kenpaulon; l-Butanol, 2-[[6-[(3-klorofenil)amino]-9-(1- metiletil)-9H-purin-Z-il]amino]-3-metil-, (2R)-(9Cl) olarak da bilinen purvalanol A; indirubin-3'-monooksim. Hücre döngüsü ilerleyisi, siklin bagimli kinazlarin (Cdkler) ve siklinlerin aktiflesmesini ve müteakiben eylemsizlesmesini kapsayan bir dizi sirali olayla regüle edilir. Cdkler, regüle edici alt birimleri olan siklinlere baglanarak aktif heterodimerik kompleksler olusturan bir serin/treonin kinaz grubudur.
Bir siklin bagimli kinaz inhibitörünün hedeflerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olinamak üzere, CDK, AHR, CDKl, CDK2, CDKS, CDK4/6, GSK3beta ve ERK yer alir.xxiV. memeli hücre dönüsümü ve apoptozunda hayati bir rol oynayan sistein proteazini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir sistein proteazi inhibitörü; örn., 4-morfolinkarboksamid,N-[(lS)-3-floro-2- okso- 1 -(2 -feniletil)pr0pil]amino]-2-okso-l -(feriiln1etil)eti1]-(9Cl).xxv. DNA°ya baglanan ve DNA, RNA ve protein sentezini inhibe eden bir DNA interkalatörü; örn., plikamisin, daktinomisin.xxvi. DNA iplikçiginin kesilmesine neden olan ve DNA sentezinin inhibisyonuna, RNA ve protein sentezi inhibisyonuna yol açan bir DNA iplikçigi kirici, örn., bleomisin.xxvii. ubikitin zincirlerinin proteinlere transferini inhibe ederek bunlari, proteozom içinde degradasyon için isaretleyen E3 ligazini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir E3 Ligazi inhibitörü, örn., N- ((3,3,3-trifloro-Z-triflorometil)pr0piy0nil)sülfanilainid.xxviii. temel olarak hipofiz bezi üzerinde etkili olmakla erkeklerde hormonlarin baskilanmasina neden olan, net etkinin, testosteronda hadim düzeylerine kadar bir azalma oldugu, disilerde hem yumurtalik östrojen hem de androjen sentezinin inhibe edildigi bir endokrin hormonu, örn., löprolid; megestrol, megestrol asetat.xxix. reseptör tirozin kinazlarin (hoino veya heterodimerler olarak EGFR, ErbBZ, ErbB3, ErbB4) epidermal büyüme faktörü familyasinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler, öm., EGF reseptör tirozin kinaz familyasinin üyelerini, örn., EGF reseptörü, ErbB2, ErbB3 ve ErbB4'ü inhibe eden veya EGF veya EGF ile alakali ligandlara baglanan bilesikler, proteinler veya antikorlar ve özellikle de genel ve spesifik olarak WO 97022663da (6111., örnek 39”daki bilesik),EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EPO837063, USS747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 ve özellikle WO9630347 (örn., CP 358774 olarak bilinen bir bilesik), WO9633980 (örn, ZD 1839 olarak bilinen bir bilesik); ve WO 9503283°te (örn., ZM10518O olarak bilinen bir bilesik) açiklanan bilesikler, proteinler veya monoklonal antikorlar, örnegin trastuzuinab (HERCEPTIN®), setuksimab, iressa, CSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E24, E25, E62, E64, E2.ll, E6.3 veya E763, 7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin türevleri, örn., WOO30l354l”de açiklananlar, erlotinib, gefitinib. Erlotinib, örn., TARCEVA® olarak ve gefitinib de IRESSA® olarak piyasada satisi yapilan sekilde uygulanabilir, ABX-EGFR dahil olmak üzere epidermal büyüme faktörü reseptörüne karsi insan monoklonal antikorlari.XXX. bir EGFR, PDGFR tirozin kinaz inhibitörü, örn., EGFR kinaz inhibitörleri, örnegin tirfostin 23, tirfostin 25, tirfostin 47, tirfostin 51 ve tirfostin AG 825; 2-propenamid, 2-siyan0-3-(3,4-dihidr0ksifenil)- N-fenil-(ZE)-(9Cl); tirfostin Ag 1478; lavendustin A; 3- piridinasetonitril, 0t-[(3,5-diklorofenil)metilen]-, (0tZ)-(9CI); bir EGFR, PDGFR tirozin kinaz inhibitörünün bir örnegi, örnegin tirfostin 46. PDGFR tirozin kinaz inhibitörüne tirfostin 46 dahildir.
Bir EGFR kinaz inhibitörünün hedefleri arasinda guanilil siklaz (GC- C) HER2, EGFR, PTK ve tübülin yer alir.xxxi. Ras proteinini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir famesiltransferaz inhibitörü; örn., a-hidroksifarnesilfosfonik asit; butanoik asit, 2-[[(28)-2-[[(28,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3- mersaptopropil]a1nin0]-3 -1neti1pentil]0ksi]- 1 -0kso-3- fenilpropi1]amino]-4-(metilsülfonil)-, l-metiletil ester, (28)-(9cl); manumisin A; L-744,832 veya DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (Ionafarnib), EMS-214662,xxxii. Flk-l tirozin kinaz aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir Flk-l kinaz inhibitörü; örn., 2-propenamid, 2-siyano-3-[4- hidroksi-3,5 -bis(l -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9Cl). Bir Flk-l kinaz inhibitörünün bir hedefi, bununla sinirli olmamak üzere, KDR'dir.xxxiii. glikojen sintaz kinaz-yü (GSK3) hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir Glikojen sintaz kinaz-3 (GSK3) inhibitörü, örn., indirubin-3'-monooksim. Yüksek düzeyde konzerve, ubikitöz sekilde eksprese edilmis bir serin/treonin protein kinaz olan Glikojen Sintaz Kinaz-3 (GSK-3; tau protein kinaz I), birçok hücre prosesinin sinyaltransdüksiyon kaskadlarinda yer alir, protein sentezi, hücre proliferasyonu, mikrotübül birlestirme/ayirma ve apoptozda dahil olmak üzere bir çesit hücre fonksiyonu dizisinin regülasyonunda yer aldigi gösterilmis bir protein kinazdir.xxxiv. histon deasetilazi inhibe eden ve anti-proliferatif aktivite gösteren bir histon deasetilaz (HDAC) inhibitör'ü; örn., W002225773de açiklanan bilesikler, özellikle N-hidroksi-3-[4-[[(2- hidroksietil)[2-(l H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenainid ve N-hidroksi-3-[4-[[[2-(2-1neti1-lH-indol-3-il)-etil]- ainino]1netil]fenil]-2E-2-pr0penarnid ve bunlarin farinasötik açidan kabul gören tuzlari; suberoilanilid hidroksamik asit (SAHA); [4-(2- amino-fenilkarbamoil)-benzil]-karbainik asit piridin-3-ilmetil ester ve bunun türevleri; butirik asit, piroksamid, trikostatin A, oksamflatin, apisidin, depsipeptit; depudesin; trapoksin, siklo[L-alanil-D-alanil- (S,2S)--amino--oksooksiranoktanoil-D-prolil] (9Cl) olarak da bilinen HC toksini; sodyum fenilbutirat, suberoil bis-hidroksamik asit; Trikostatin A, EMS-27275, piroksamid, FR-901228 , valproik asit. xxxv. HSP90”in intrinsik ATPase aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden; ubikitin proteozoin yolagi yoluyla HSP90 isteinci proteinleri degrade eden, hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir HSP90 inhibitör'u. HSP90,1n intrinsik ATPase aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler 'Özellikle HSP90”1n ATPase aktivitesini inhibe eden bilesikler, proteinler veya antikorlar, örn., l7- alilamino,l7-demetoksigeldanamisin (17AAG), bir geldanamisin türevi; geldanamisin ile ilgili baska bilesikler; radisikol ve HDAC inhibitörleridir. Bir HSP90 inhibitörünün diger 'Örnekleri arasinda geldanamisin, 17-demet0ksi-l7-(2-propenilamino)-(9Cl) yer alir. Bir HSP90 inhibitörûnün potansiyel dolayli hedefleri arasinda FLT3, BCR-ABL, CHKl, CYP3A5*3 ve/veya NQ01*2 yer alir. xxxvi. NF-kappaB°yi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir I-kappa B-alfa kinaz inhibitörü (IKK); örn., 2-propennitril, 3-[(4- metilfenil)sülf0nil]-(2E)-(9Cl).xxxvii. fosfatidilinositol 3-kinaz, mikrotübülle baglantili protein ve 86 kinazlarin aktivitelerini modüle eden bir insülin reseptörü tirozin kinaz inhibitörü, öm., hidroksil-2-naftalenilmetilfosfonik asit, LY294002. xxxviii. Jun N-terminal kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir c-Jun N-terminal kiiiazi (JNK) kinaz inhibitörü, örn., pirazolantron ve/veya epigalosatekin galat. Serine yönelmis bir protein kinaz olan Jun N-terminal kinazi (J NK), c-Jun ve ATF2°nin fosforilasyonunda ve aktiflesmesinde yer alir ve metabolizma, büyüme, hücre farklilasmasi ve apoptozda anlamli bir rol oynar. Bir JNK kinaz inhibitörünün bir hedefi, bununla siiiirli olinamak üzere, DNMT'dir.xxxix. mitotik ve fazlar arasi hücre fonksiyonu için elzem olan mikrotübüler agi bozma görevi gören bir mikrotübül baglama ajani, örn., Vinblastin, Vinblastin sülfat; Vinca alkaloidler, Örn., vinkristin, vinkristin sülfat; Vindesin; vinorelbin; taksanlar, örn., dosetaksel; paklitaksel; diskodermolidler; kolsisin, epotilonlar ve bunlarin türevleri, örn., epotilon B veya bunun bir türevi. Paklitaksel, TAXOL® olarak; dosetaksel, TAXOTERE® olarak; Vinblastin sülfat, VlNBLASTlN R.P® olarak; ve vinkristin sülfat da, FARMISTIN® olarak satilir. Ayrica paklitakselin jenerik formlari ve ayrica paklitakselin çesitli dozaj formlari da dahildir. Paklitakselin jenerik formlari arasinda, bununla sinirli olmamak üzere, betaksolol hidroklorid yer alir. Paklitakselin çesitli dozaj formlari arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX® olarak satilan albümiii nanopartiküllü paklitaksel yer alir. Diskodermolid, örn., U85010099,da açiklanan sekilde elde edilebilir. Ayrica U86194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 ve WOOO31247°de açiklanan Epotilon türevleri de dahildir. Epotilon A ve/veya B özellikle tercih edilir.xl. Mitojenle aktiflesen proteini hedefleyen, azaltan veya iiihibe eden bir mitojenle aktiflesmis protein (MAP) kinaz inhibitörü; örn., benzensülfonamid, N-[2-[[[3-(4-klorofenil)-2- propeni1]metil]amino]meti1]feni1]-N-(2-hidr0ksieti1)-4-metoksi-(9Cl).
Mitojenle aktiflesmis protein (MAP) kinazlar, çesitli hücre disi uyaranlara tepki olarak aktiflesen ve hücre yüzeyinden çekirdege sinyal transdüksiyonuna aracilik eden bir protein serin/treonin kinazlar grubudur. Bunlar, enflamasyon, apoptotik hücre ölümü, onkogenik transformasyon, tümör hücresi envazyonu ve metastaz dahil olmak üzere birkaç fizyolojik ve patolojik hücre yolagini regüle eder.xli. MDM2°nin p53 tümör baskilayici ile etkilesimini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir MMD2 inhibitörü, örn., trans-4-iyod0, 4'- boranil-kalkon.xlii. bir MAP kinazi MEKinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir MEK inhibitörü; örn., Nexavar® (sorafenib tosilat), butandinitril, bis[amino[2-aminofenil)tiyo]metilen]-(9Cl). Bir MEK inhibitörünün bir hedefi, bununla sinirli olmamak üzere, ERK'dir. Bir MEK inhibitörünün dolayli bir hedefi, bununla sinirli olmamak üzere, Siklin Dl ”dir.xliii: tümörler etrafindaki doku yapisinda kaybi promote etmede ve tümör büyüinesini, anjiyojenezi ve inetastazi kolaylastirmada yer alan MMP-2 ve MMF-9 enzimleri dahil polipeptit baglarinin hidrolizini seçici sekilde katalize eden bir proteaz enzim sinifini hedefleyen,azaltan veya inhibe eden bir matris metaloproteinaz inhibitör (MMP) inhibitörü, örn., butandiamid, N-4-hidroksi-Nl-[(1S)-1-[[(ZS)-2- (hidroksimetil)- l -pirolidinil]karbonil]-2-metilpropil]-2-penti1-, (ZR)- (9Cl) olarak da bilinen aktinonin; epigalokatesin galat; kolajen peptidomimetik ve peptidomimetik olinayan inhibitörleri; tetrasiklin türevleri, örn., hidroksainat peptidoiniinetik inhibitörü batimastat; ve bunun oral yoldan biyo-saglanabilir analogu marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAAZll, EMS-279251, BAY 12- 9566, MM1270B veya AAJ996. Bir MMP inhibitörünün bir hedefi, bununla sinirli olinainak üzere, polipeptit deformilazdir.xliV. sinir büyüme faktörüne bagli pl40°`trk tirozin fosforilasyonunu hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir NGFR tirozin kinaz inhibitörü; örn., tirfostin AG 879. bir NGFR tirozin kinaz inhibitörünün hedefleri arasinda, bunlarla sinirli olmainak üzere, HERZ, FLKl, FAK, TrkA ve/Veya TrkC bulunur. Dolayli bir hedef, RAFl ekspresyonunu inhibe eder.xlv. bir MAPK familya üyesi olan p38-MAPKsyi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir p38 MAP kinaz inhibitörü, 'Örnegin bir SAPKZ/p38 kinaz inhibitörü; örn., fenol, 4-[4-(4-flor0fenil)-5-(4- piridinil)-l H-imidazol-Z-il]-(9Cl). Bir SAPKZ/p38 kinaz inhibitörünün bir örnegi, bununla sinirli olinamak üzere, benzamid, 3- (dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroksibenzoil)amino]-4-metilfenil]- (9Cl)°dir. Bir MAPK familya üyesi, tirozin ve treonin tortularinin fosforilasyonuyla aktiflesen bir serin/treonin kinazdir. Bu kinaz, birçok hücresel stres ve enflamatuar uyariyla fosforile olur ve aktiflesir, apoptoz ve enflamatuar reaksiyonlar gibi 'Önemli hücresel tepkilerin regülasyonunda yer aldigi düsünülür.lei. T hücre gelisimi ve aktiflesmesi için kritik lenfoide özel bir srcfamilyasi tirozin kinazi gibi bir enzim olan p56 tirozin kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir p56 tirozin kinaz inhibitörü, örn., 2-antrasenkarboksaldehid-9,10-dihidr0-3-hidr0ksi-lmetoksi- 9,10-di0kso-(9Cl), Tirfostin 46 olarak da bilinen damnasantal. Bir p56 tirozin kinaz inhibitörünün bir hedefi, bununla sinirli olmamak üzere, Lck'dir. Lck, CD4°ün sitoplazmik alanlari, CD8 ve IL-2 reseptörünün beta zinciri ile baglantilidir ve TCR aracili T hücresi aktiflestirmenin en erken adimlarinda yer aldigi düsünülür.xlvii. C-kit reseptörü tirozin kinazlarin (PDGFR familyasinin bir parçasi) aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden, örn., C-Kit reseptörü tirozin kinaz familyasinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden, özellikle c-Kit reseptörünü inhibe eden bir PDGFR tirozin kinaz inhibitörü. Bir PDGFR tirozin kinaz inhibitörünün hedeflerinin `Örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, PDGFR, FLT3 ve/Veya c-KIT yer alir; örn., tirfostin AG 1296; tirfostin 9; 1,3-butadien-l,1,3-trikarbonitril,2-amin0-4-(1H-ind01-5-il)- (9Cl); N-fenil-2-pirimidin-amin türevi, örn., imatinib, IRESSA® PDGF, normal hücrelerde hücre proliferasyonunun, kemotaksisinin ve canliliginin regüle edilmesinde ve ayrica kanser, ateroskleroz ve fibritoik hastalik gibi çesitli hastalik durumlarinda merkezi bir rol oynar. PDGF familyasi, hücresel etkilerini, iki reseptör tirozin kinaza farkli sekilde baglanarak gösteren dimerik izoforinlardan (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC ve PDGF-DD) olusur. PDGFR- OL ve PDGFR-ß'nin moleküler kütleleri ayri ayri ~l 70 ve 180 kDa°dir. leiii. PI 3-kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörü, örn., 3H-Fur0[4,3,2- de]inden0[4,5-h]-2-benzopiran-3 ,6,9-tri0n, l l-(aseti10ksi)-1,6b,7,8,9a, ,1 1,1 lb-oktahidro-1-(met0ksimetil)-9a,1 lb-dimetil-, (18,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI) olarak da bilinen W0rtmanin; 8-feni1- 2-(morfolin-4-il)-kromen-4-on; kersetin, kersetin dihidrat. PI 3-kinaz aktivitesinin, insülin, platelet türevli büyüme faktörü, insülin benzeri büyüme faktörü, epidermal büyüme faktörü, koloni uyarici faktör ve hepatosit büyüine faktörü dahil olmak üzere birçok horinonal ve büyüme faktörü uyaranina tepki olarak arttigi gösterilmis ve hücresel büyüme ve transformasyon ile alakali proseslerle iliskilendirilmistir.
Bir fosfatidilinositol 3-kinaz inhibitörünün bir hedefinin bir örnegi, bununla sinirli olinainak üzere, Pi3K”dir.Xlix. fosfatazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir fosfataz inhibitörü, örn., kantaridik asit; kantaridin; ve L-lösinamid, N-[4-(2- karboksietenil)benzoil]glisil-L-oi-glutamil-(E)-(9Cl). Fosfatazlar, fosforil grubunu çikarir ve proteini tekrar kendi orijinal defosforile haline getirir. Bu yüzden fosforilasyon-defosforilasyon döngüsü, bir moleküler"açma-kapama" anahtari sayilabilir.l. platinyuin içeren ve DNA moleküllerinde iplikçikler arasi ve iplikçikler içi çapraz baglanina olusturarak DNA sentezini inhibe eden bir platinyurn ajani; örn., karb0platin; cisplatin; oksaliplatin; cisplatinyum; satraplatin ve ZD0473 gibi platinyuin ajanlari.
Karboplatin, örn., CARBOPLAT® olarak ve oksaliplatin de ELOXATIN® olarak satilan sekliyle uygulanabilir.li. protein fosfatazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir protein fosfataz inhibitörü, örnegin bir PPl ve PP2 inhibitörü ve bir tirozin fosfataz inhibitörü. Bir PPl ve PPZA inhibitörünün örnekleri arasinda kantaridik asit ve/veya kantaridin yer alir. Bir tirozin fosfataz inhibitörünün örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olinainak üzere, L-P- broinotetramizol oksalat; 2(5H)-furanon,4-hidroksi-5-(hidroksimetil)- 3-(1-oksoheksadesil)-, (5R)-(9Cl); ve benzilfosfoiiik asit yer alir.
Burada kullanildigi gibi "bir PP] veya PP2 inhibitörü" terimi, Ser/Thr protein fosfatazlari hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. PPl dahil olmak üzere tip I fosfatazlar, Inhibitörü-l (1-1) ve Inhibit'or-Z (1-2) olarak bilinen iki isiyla dayanikli proteinle inhibe edilebilir. Bunlar tercihen bir fosforilaz kinaz alt birimini defosforile eder. Tip II fosfatazlar tekrar spontan sekilde aktif (PP2A), CA2+°ye bagli (PP2B) ve Mg2+°ye bagli (PPZC) fosfataz siniflarina ayrilir.
Burada kullanildigi gibi "tirozin fosfataz inhibitörü" terimi, tirozin fosfatazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir.
Protein tirozin fosfatazlar (PTPler), protein familyasina iiispeten yakin zamanda katilmistir. Bunlar, proteinlerin fosforile edilmis tirozin tortularindan fosfat gruplarini çikarir. PTPler, çesitli yapisal 'Özellikler sergiler ve hücre proliferasyonu, farklilasmasi, hücre adhezyonu ve motilitesi ve sito-iskelet islevinde 'Önemli roller oynar. Bir tirozin fosfataz inhibitörünün hedeflerinin `Örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, alkalin fosfataz (ALP), heparanaz, PTPase ve/Veya prostatik asit fosfataz yer alir.lii. bir PKC inhibitörü ve bir PKC delta kinaz inhibitörü: Burada kullanildigi gibi "bir PKC inhibitörü" terimi, protein kinaz C”nin yani sira bunun izozimlerini de hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Ubikitöz, fosfolipide bagli bir enzim olan protein kinaz C (PKC), hücre proliferasyonu, farklilasmasi ve apoptozla baglantili sinyal transdüksiyoiiunda yer alir. Bir PKC inhibitörünün bir hedefinin 'ornekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, MAPK ve/Veya NF-kappaB yer alir. Bir PKC inhibitörünün örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, l-H-pirolo-2,5-dion,3-[l-[3- (dimetilamino)propil]- 1H-indol-3-i1]-4-( 1 H-indol-3-i1)-(9Cl); bisindolilmaleimid IX; 4-oktadesen-1,3-diol, 2-amino-, (28,3R,4E)- (9Cl) olarak da bilinen sfingosin; 9,13-Epoksi-1H,9H-diindolo[l,2,3- ghz3',2',l'-lm]pirolo[3,4-j][l,7]benzodiazonin-l-on olarak da bilinen starosporin, EP0296110”da açiklananlar gibi starosporin türevleri, örn., midostaurin; 2,3,10, 1 1 ,12,1 3-heksahidr0-lO-metoksi-9-metil-l l- (metilamino)-, (9S,10R,l lR,l 3R)-(9CI); tirfostin 51; ve fenantr0[ l , l 0,9,8-opkra]perilen-7, l4-di0n, 1,3 ,4,6,8, l 3-heksahidr0ksi- ,11-dimetil-, stereoizomer (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-Ol, safingol, BAY 43-9006, briyostatin l, perifosin olarak da bilinen hiperisin; llmofosin; RO 318220 ve R0 320432; GO 6976; Isis 3521; LY33353l/LY379196 yer alir. Burada kullanildigi gibi "bir PKC delta kinaz inhibitörü" terimi, PKC°nin delta izozimlerini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Delta izoziin, klasik bir PKC izozimidir ve Ca2+'ye baglidir. Bir PKC delta kinaz inhibitörünün bir örnegi, buiiunla sinirli olmamak üzere, 2-Pr0pen-l- on, l-[6-[(3-asetil-2,4,6-trihidr0ksi-5-metilfenil)metil]-5,7-dihidr0ksi- 2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9Cl) olarak da bilinen Rotlerindir.liii. poliaminler spennidini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir poliainin sentezi inhibitörü, örn., (-)-2-diflor0meti10rnitin; Nl, N12- dietilspermin 4HC] olarak da bilinen DMFO. Poliaminler spermidin ve spermin, hücre proliferasyonunda hayati önem tasisa da kesin etki mekanizmalari hala net degildir. Tümör hücreleri, biyosentetik enzimlerin artmis aktivitesi ve yükselmis poliainin havuzlarinin yansittigi degismis bir poliamin homeostazisine sahiptir.liv. proteozomu hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir proteozom inhibitörü, öm., aklasinomisin A; gliotoksiii; PS-34l; MLN 341; bortezomib; velkad. Bir proteozom inhibitörünün hedeflerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, O(2)(-) üretenNADPH oksidaz, NF-kappaB ve/Veya famesiltransferaz, geraniltransferaz 1 yer alir.lv. PTPlBsyi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir PTPl B inhibitörü, bir protein tirozin kinaz inhibitör'û, örn., L-lösinamid, N-[4- (2-karboksietenil)benzoil]glisil-L-d-glutamil-,(E)-(9Cl).lVi. bir protein tirozin kinaz inhibitörü, örnegin bir SRC familyasi tirozin kinaz inhibitörü; bir Syk tirozin kinaz inhibitörü; ve bir J AK-2 ve/Veya JAK-3 tirozin kinaz inhibitörü. Burada kullanildigi gibi "bir protein tirozin kinaz inhibitör'û" terimi, protein tirozin kinazlari hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Protein tirozin kinazlar (PTKler), hücre proliferasyonu, farklilasmasi, metabolizmasi, göçü ve hayatta kalinasinin regülasyonunda anahtar bir rol oynar. Bunlar, reseptör PTKler ve reseptör disi PTKler seklinde siniflandirilir. Reseptör PTKler, bir transmembran segmenti olan tek bir polipeptit zinciri içerir. Bu segmentin hücre disi ucu, yüksek afiniteli bir ligand baglama alani içerirken sitoplazmik uç, katalitik n'uve ve regüle edici sekanslar ihtiva eder. Bir tirozin kinaz inhibitörünün hedeflerinin `ornekleri arasinda, bunlarla simrli olmamak üzere, ERKl, ERK2, Bruton'un tirozin kinazi (Btk), JAK2, ERK©, PDGFR ve/Veya F LT3 yer alir. Dolayli hedeflerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olinainak üzere, TNFalfa, NO, PGEZ, IRAK, iNOS, [CAM-l ve/veya E-selektin yer alir. Bir tirozin kinaz inhibitörünün örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olinainak üzere, tirfostin AG 126; tirfostin Ag 1288; tirfostin Ag 1295; geldanamisin; ve genistein yer alir.Reseptör disi tirozin kinazlar, Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk ve Syk familyalarinin üyeleridir. Bunlar, sitoplazmanin yani sira çekirdekte de yer alir. Bunlar, farkli kinaz regülasyonu, substratfosforilasyonu ve islev gösterir. Bu kinazlarin regülasyonunun bozulmasi ayrica birkaç insan hastaligi ile de iliskilendirilmistir.
Burada kullanildigi gibi "bir SRC familyasi tirozin kinaz inhibitör'u" terimi, SRC7yi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Bir SRC familyasi tirozin kinaz inhibitörûn'ûn örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amin, 1-(1,l-dimetiletil)-3-(l-naftalenil)- (9CI) olarak da bilinen PP] ve 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin, 3-(4-klorofenil)-l-(l,l- dimetiletil)- (9C1) olarak da bilinen PP2 yer alir.
Burada kullanildigi gibi "bir Syk tirozin kinaz inhibitörü" terimi, Syk°yi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Bir Syk tirozin kinaz inhibitör'unün hedeflerinin 'ornekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Syk, STAT3 ve/veya STATS yer alir.
Bir Syk tirozin kinaz inhibitörünün bir 'Örnegi, bununla sinirli olmamak üzere, 1,2-benzendiol, 4-[(lE)-2-(3,5-dihidroksifenil)etenil]- (9Cl) olarak da bilinen piseatanoldür.
Burada kullanildigi gibi "bir Janus (JAK-Z ve/veya JAK-3) tirozin kinaz inhibitörü" terimi, janus tirozin kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir bilesik ile ilgilidir. Janus tirozin kinaz inhibitör'u, anti- trombotik, anti-alerjik ve immüno-baskilayici özelliklere sahip olarak gösterilen anti-lösemi ajanlaridir. Bir JAK-Z ve/Veya JAK-3 tirozin kinaz inhibitörünün hedefleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, JAKZ, JAK3, STAT3 yer alir. Bir JAK-Z ve/veya JAK-3 tirozin kinaz inhibitörîinün dolayli bir hedefi, bununla sinirli olmamak üzere, CDK2”dir. Bir JAK-2 ve/Veya JAK-3 tirozin kinaz inhibitörünün 'ornekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, Tirfostin AG 490; ve 2-naftil Vinil keton yer alir.
C-Abl familyasi üyelerinin ve bunlarin gen füzyon ürünlerininaktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler arasinda örn., PD180970; AG957; veya NSC 680410 yer alir.lvii. retinoide bagli reseptörleri hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir retinoid, örn., izotretinoin, tretinoin.lviii. CHO hücrelerinde insülinle uyarilan nükleer ve sitosolik p70$6 kinazi hedefleyen, azaltan veya inhibe eden; kazein kinaz IFye bagli olabilen RNA polimerazi II transkripsiyonunu hedefleyen, azaltan veya inhibe eden; ve sigir oositlerinde germinal vesikül bozulmasini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bir RNA poliinerazi II uzama inhibitörü, Örn., 5,6-diklor0- l -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.lVix. serin/treonin kinazlari inhibe eden bir serin/treonin kinaz inhibitöri'i, örn., 1H-purin-2-amin(9Cl) olarak da bilinen 2- aminopurin. Bir serin/treonin kinaz inhibitörünün bir örnegi, bununla sinirli olmamak üzere, dsRNA°ya bagli protein kinaz (PKRYdir. Bir serin/treonin kinaz inhibitör'ûnün dolayli hedeflerinin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-l, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-l, HIF-l, eritr0p0ietin ve/veya CYPlAl yer alir.1x. kolesterol gibi sterollerin biyosentezini inhibe eden bir sterol biyosentez inhibitörü, örn., terbinadin. Bir sterol biyosentez inhibitörü için hedeflerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmainak üzere, skualen epoksidaz ve CYPZ D6 yer alir.lxi. bir topoizomeraz inhibitör'û; örnegin bir topoizomeraz I inhibitörü Ve bir topoizomeraz II inhibitörü. Bir topoizomeraz I inhibitör'ûnün örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotekan ve bunun analoglari, 9- nitrokamptotesin ve niakromoleküler kamptotesin konjugati PNU- 166148 (WO9917804”te Al olarak adlandirilan bilesik); 10-hidroksikamptotesin asetat tuzu; etoposid; idarubisin hidroklorid; irinotekan hidroklorid; teniposid; topotekan, topotekan hidroklorid; doksorubisin; epirubisin, epirubisin hidroklorid; mitoksantron, mitoksantron hidroklorid; danorubisin, danorubisin hidroklorid, dasatinib (EMS-354825) yer alir. Irinotekan, örn., CAMPTOSAR® markasiyla piyasada satilan sekilde uygulanabilir. Topotekan, öm., HYCAMTIN® markasiyla piyasada satilan sekilde uygulanabilir.
Burada kullanildigi gibi "topoizomeraz II inhibitörü" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, antrasiklinleri, örn., doksorubisin, ömegin lipozomal formülasyon, örn., CAELYX®, danorubisin, örnegin lipozomal formülasyon, örn., DAUNOSOME®, epirubisin, idarubisin ve nemorubisin; antrakinonlar mitoksantron ve losoksantron; ve podofilotoksinler etoposid ve teniposidi kapsar. Etoposid, ETOPOPHOS® olarak; teniposid, VM 26-BRISTOL® olarak; doksorubisin, ADRIBLASTIN® veya ADRIAMYCIN® olarak; epirubisin, FARMORUBICIN® olarak; idarubisin, ZAVEDOS® olarak ve mitoksantron, NOVANTRON® olarak satilir.lxii. normal ve patolojik an jiyo jenezin modülasyonu ile iliskilendirilen bilinen anjiyojenik büyüme faktörlerini ve sitokinleri hedefleyen, azaltan ve/Veya inhibe eden VEGFR tirozin kinaz inhibitörü. VEGF familyasi (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) ve bunlarin karsilik gelen reseptör tirozin kinazlari [VEGFR-l (Flt-l), VEGFR-2 (Flk-l, KDR) ve VEGFR-3 (F1t-4)], anjiyojenik ve lenfanjiyojeiiik süreçlerin birçok yönünün regüle edilmesinde muazzam ve vazgeçilmez bir rol oynar. Bir VEGFR tirozin kinaz inhibitörünün bir örnegi, 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-ind01inondur. VEGFR aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler, özellikle VEGF reseptör tirozin kinazi inhibe eden, bir VEGF reseptörünüinhibe eden ve VEGF°ye baglanan bilesikler, proteinler veya antikorlar ve özelikle de genel ve spesifik olarak WO9835958°de açiklanan bilesikler, proteinler veya monoklonal antikorlar, örn., 1-(4- kloroanilino)-4-(4-piridilmetil)fitalazin veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzu, örn., sukinat veya WOOOO9495, W00027820, W00059509, WO981 1223, WOOO27819 ve EP0769947”de açiklananlar; örn., M. Prewett ve arkadaslari tarafindan Cancer Research 59 (1999) 5209-5218°de, F. Yuan ve arkadaslari tarafindan Proc. Natl. Acad. Sci. ABD, cilt 93, sayfa 14765-14770, Aralik 19967da, Z. Zhu ve arkadaslari tarafindan Cancer Res. 58,1998,3209-32l4°te ve .1. Mordenti ve arkadaslari tarafindan Toxicologic Pathology, Cilt 27, no. 1, sayfa 14-21,1999°da; WOOO37502 ve WO9410202”de açiklananlar; M. S. O'Reilly ve arkadaslari tarafindan Cell 79,1994,3 15-328 ”de açiklanan Anjiyostatin; M. S. O'Reilly ve arkadaslari tarafindan Cell 88,1997,277-285”te açiklanan Endostatin; antranilik asit amidler; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; veya anti-VEGF antikorlari veya anti-VEGF reseptör antikorlari, öm. RhuMab (bevakizumabfdir.
Antikorla, bozulmamis monoklonal antikorlar, poliklonal antikorlar, en az 2 bozulmamis antikordan olusan multispesifik antikorlar ve arzu edilen biyolojik aktiviteyi sergiledigi sürece antikor fragmanlari kast edilir. Bir VEGF-RZ inhibitörünün bir örnegi, örn., aksitinibdir,lxiii. bir gonadorelin agonisti, örn., abareliks, goserelin, goserelin asetat,lxiV. hücre farklilasma süreçlerini indükleyen bir bilesik, örn., retinoik asit, alfa-, gama- veya ö-tokoferol veya alfa-, gamma- veya 6- tokotrienol.lxv. bir bisfosfonat, örnegin etridonik, klodronik, tiludronik,pamidronik, alendronik, ibandronik, risedronik ve zoledronik asit.lxvi. heparan sülfat degradasyonunu engelleyen bir heparanaz iiihibitör'u, öm., PI-8 8,lxvii. bir biyolojik tepki modifiye edici, tercihen alenfokin veya interferonlar, örn., interferon alfa,lxviii. bir teloineraz inhibitörü, örn., telomestatin,lxix. katekol-O-metil transferaz aracilari, öm., inhibitörleri, örn., entakapon,lxx. iSpinesib, perinetrekse (Alimta®), sunitinib (SU11248), dietilstilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y),lxxi. somatostatin veya bir somatostatin analogu, örn., oktreotid (Sandostatin® veya Sandostatin LAR®).lxxii. Büyüme Hormonu Reseptör Antagonistleri, öm., pegvizomant,filgrastim veya pegfilgrastini veya interferon alfa.Burada belirtildigi gibi bir anti-kanser ajani ile kombinasyon halindetedavi, radyoterapi ile baglantili olabilir.Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon haliiide kullanima yatkin, örn., mevcut bulusa göre kullanima yatkin anti-enflamatuar ve/veya immüno-modüle edici ilaçlar arasinda örn., sunlar bulunur:- kalsinevrin aracilari, örn., inhibitörleri, örn., siklosporin A, FK 506;- immuno-baskilayici özelliklere sahip askomisinler, örn., ABT-281, ASM981;- kortikosteroidler; siklofosfamid; azatiyopren; leflunomid; mizoribin; - mikofenolik asit veya tuz; Örn., sodyum, mikofenolat mofetil;- lS-deoksispergualin veya buiiun immüno-baskilayici bir hoinologu,analogu veya türevi; - bcr-abl tirozin kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- c-kit reseptör tirozin kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- PDGF reseptör tirozin kinaz aktivitesinin aracilari, öm., inhibitörleri, örn., Gleevec (imatinib);- p38 MAP kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- VEGF reseptör tirozin kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri; - PKC aktivitesinin, örn., W00238561 veya WOO382859”da açiklandigi gibi aracilari, örn., inhibitörleri, örn., Ornek 56 veya 70”e ait bilesik;- JAK3 kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri, örn., N-benzil- 3,4-dihidr0ksi-benziliden-siyanoasetamid a-siyano-(3,4-dihidr0ksi)- ]N-benzilsinamamid (Tirfostin AG 490), prodigiosin 25-C (PNU15 6804), [4-(4'-hidr0ksifenil)-amin0-6,7-dimet0ksikinazolin] (WHI-P l 3 1), [4-(3 '-broin0-4'-hidroksifenil)-amin0-6,7- dimetoksikinazolin] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibroino-4'-hidroksifeniD- amino-6,7-diinetoksikinazolin] WHI-P97, KRX-Zll, serbest formda veya farinasötik açidan kabul gören bir tuz formunda 3-{(3R,4R)-4- metil-3 -[metil-(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin0]-piperidin-1- il}-3-0kso-pr0piy0nitril, örn., mono-sitrat (CP-690,550 adiyla da biliiiir) veya W02004052359 veya W02005066156”da açiklandigi gibi bir bilesik ;- Sl P reseptör aktivitesinin aracilari, örn., agonistleri veya modülatörleri, örn., istege göre fosforile edilen FTY720 veya bunun bir analogu, örn., istege göre fosforile edilen 2-amin0-2-[4-(3- benziloksifeniltiy0)-2-klorofeni1]etil- l ,3-pr0pandiol veya 1- {4-[ l -(4- sikloheksil-3-triflorometi1-benziloksiimino)-eti1]-2-etil-benzil_}- azetidin-3-karb0ksilik asit veya bunun farmasötik açidan kabul görentuzlari;- immüno-baskilayici inonoklonal antikorlar, örn., lökosit reseptörleri, örn., Blys/BAFF reseptör'û, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CDS, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 reseptör'û, IL-l7 reseptör'û, IL-23 reseptör'û veya bunlarin ligandlarina yönelik monoklonal antikorlar;- diger immüno-modüle edici bilesikler, örn., CTLA4”ün veya bunun bir mutantiiiin hücre disi alanindan en az bir bölüme, örn., CTA44”'1`1n veya bunun bir mutantinin, CTLA4 disi bir protein sekansina, örn., CTLA4lg9ye (örnegin ATCC 68629 olarak adlandirilir) veya bunun bir mutantina birlesik en az bir hücre disi bölümüne sahip rekombinant baglayici bir molekül, örn., LEA29Y;- adhezyon molekülü aktivitelerinin aracilari, örn., inhibitörleri, örn., LFA-l antagonistleri, ICAM-l veya -3 antagonistleri, VCAM-4 antagonistleri veya VLA-4 antagonistleri,- CCR9 aktivitesinin aracilari, örn., antagonistleri,- MIF aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- 5-aminosalisilat (S-ASA) ajanlari, örn., s'ulfasalazin, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, örn., mesalamin içerikli ilaçlar; örn., heparin ile kombinasyon halinde mesalazin;- TNF-alfa aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri, örnegin TNF- alfaya baglanan antikorlar, örn., infliksimab (Remicade®), talidoinid, lenalidomid,- nitrik oksid salan steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAIDler), örnegin COX inhibe edici NO verici ilaçlar (CINOD);- fosfodiesteraz, örn., PDE4B aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri, - kaspaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- G proteinine birlesik reseptör GPBARI ,in aracilari, örn., agonistleri, - seramid kinaz aktivitesinin aracilari, örn., inhibitörleri;- 'çok fonksiyonlu anti-enflamatuar' ilaçlar (MFAIDler), öm., sitosolik fosfolipaz A2 (cPLAZ) inhibitörleri, örn., glikosaminoglikanlara bagli membrana kenetlenmis fosfolipaz A2 inhibitörleri;- antibiyotikler, örn., penisilinler, sefalosporinler, eritromisinler, tetrasiklinler, sülfonamidler, örn., sülfadiazin, sülfizoksazol; sülfonlar, örn., dapson; plevromutilinler, florokinolonlar, örn., metronidazol, kinolonlar, om., siprofloksasin; levofloksasin; probiyotikler ve komensal bakteriler, örn., Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;- antiviral ilaçlar, Örn., ribivirin, Vidarabin, asiklovir, gansiklovir, zanamivir, oseltamivir fosfat, famsiklovir, atazanavir, amantadin, didanosin, efavirenz, foskarnet, indinavir, lamivudin, nelfinavir,ritonaVir, sakinavir, stavudin, valasiklovir, valgansiklovir, Zidovudin.Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon halinde kullaniina yatkin, öm., mevcut bulusa göre kullanima yatkin anti-enflamatuar ilaçlar arasinda, örn., steroidal Olmayan anti-enflamatuar ajanlar (NSAIDler), örn., propiyonik asit türevleri (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksik asit, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenik asit ve tioksaprofen), asetik asit türevleri (indometasin, asemetasin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozik asit, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, Zidometasin ve zomepirak), fenamik asit türevleri (flufenamik asit, meklofenamik asit, mefenamik asit, niIlumik asit ve tolfenamik asit), bifenilkarboksilik asit türevleri(diflunisal ve flufenisal), oksikamlar (izoksikam, piroksikam, sudoksikam ve tenoksikan), salisilatlar (asetil salisilik asit, sülfasalazin) ve pirazolonlar (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); siklooksigenaZ-Z (COX- 2) inhibitörleri, örn., selekoksib; fosfodiesteraz tip IV (PDE-IV) inhibitörleri; kemokin reseptörleri, özellikle CCR-l, CCR-2 ve CCR-3 antagonistleri; kolesterol düsürücü ajanlar, öm., HMG-CoA reduktaz inhibitörleri (lovastatin, simvastatin ve pravastatin, fluvastatin, atorvastatin ve diger statinler), sekestranlar (kolestiramin ve kolestipol), nikotinik asit, fenofibrik asit türevleri (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat ve benzafibrat) ve probukol; antikolinerjik ajanlar, örn., muskarinik antagonistler (ipratropyum bromid); diger bilesikler, örn., teofilin, sülfasalaziri ve aminosalisilatlar, örn., 5-aminosalisilikasit ve bunlarin ön ilaçlari, anti-römatikler yer alir.Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon halinde kullaniina yatkin, örn., mevcut bulusa göre kullanima yatkin antialerjik ilaçlar arasinda 6111., antihistaminler (Hl- histamin antagonistleri), örn. bromofeniramin, klorfeniramin, deksklorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, siproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, setirizin, feksofenadin, deskarboetoksiloratadin ve steroidal olinayan anti-astimatikler, örn., ßZ-agonistleri (terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetarin, albuterol, bitolterol, salmeterol ve pirbuterol), teofilin, kromolin sodyum, atropin, ipratropyum bromid, lökotrien antagonistleri (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB- 106,203), lökotrien biyosentez inhibitörleri (zileuton, BAY-1005); bronkodilatörleri, anti-astimatikler (mast hücre stabilizerleri) yer alir.Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon halinde kullanima uygun, örn., mevcut bulusa göre kullanima uygun anestetikler arasinda örn., etanol, bupivakain, kloroprokain, levobupivakain, lidokain, mepivakain, prokain, ropivakain, tetrakain, desfluran, izofluran, ketamin, propofol, sevofluran, kodein, fentanil, hidromorfon, markain, meperidin, metadon, inorfin, oksikodon, reinifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufin, tramadol, benzokain, dibukain, etil klorid, ksilokain ve fenazopiridin yer alir.
Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon halinde kullanima uygun, örn., mevcut bulusa göre kullanima uygun antipruritikler arasinda örn., mentol, kamfor, yulaf ezmesi banyolari, pramoksin, kalamin losyonu, doksepin, klorfeniramin, Örn., bir hidroklorid seklinde siproheptadin, sülfapiridin, alüminyum asetat (alüminyum asetat), öm., bir hidroklroid seklinde veya bir pamoat seklinde hidroksizin (VISTAR1L®), feksofenadin, TRK-820, terfenadin, Burrow çözeltisi, Unna botu, katran emülsiyonu yer alir.
Mevcut bulusa ait bir bilesik, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin ile kombinasyon halinde kullanima uygun, örn., mevcut bulusa göre kullanima uygun astrenjan ajanlar arasinda örn., alum, yulaf ezmesi, cadi findigi, çok soguk su ve tuvalet ispirtosu, örn., Cerrahi Ispirto yer alir; astrenjan preparasyonlari arasinda gümüs nitrat, çinko oksid, çinko sülfat, Burow çözeltisi, benzoin tentürü, bitkisel maddeler, örn.,tanik ve galik asitler yer alir.
Patent basvurulari veya bilimsel yayinlardan alintilarin verildigi her bir durumda bilesikler ile ilgili söz konusu madde, benzer sekilde bunun farmas'otik açidan kabul gören tuzlarini, ilgili rasematlari, diyasteroizoinerleri, enantiyomerleri, tatomerleri ve ayrica mevcut oldugu yerde yukarida açiklanan bilesiklerin ilgili kristal modifikasyonlarini, örn., burada açiklanan solvatlari, hidratlari ve polimorflari da kapsar. Bulusa ait kombinasyonlarda aktif muhteviyatlar olarak kullanilan bilesikler, ayri ayri alinti yapilmis olan dokümanlarda veya ürün tarifnamesinde tarif edildigi gibi hazirlanabilir ve uygulanabilir. Yine yukarida belirtildigi gibi ikiden fazla ayri aktif muhteviyattan olusan kombinasyon da bu açiklamanin kapsamina girer; yani bu açiklamanin kapsaminda yer alan bir farmasötik kombinasyon, üç veya daha fazla aktif muhteviyat içerebilir. Ayrica birinci ajan ile ortak ajan, ayni muhteviyat degildir.
Ilaç maddelerinin kod numaralari, genel veya ticari isimlerle tanimlanan yapisi, Internetten, standart "The Merck Index" mecmuasinin güncel baskisindan veya veritabanlarindan, örn., Patents International, örn., IMS World Publicationsidan veya yukarida veasagida adi geçen yayinlardan alinabilir.Mevcut bulusa göre bir yöntemde kullanilan bilesiklerin aktivitesi, su sekilde gösterilebilir:- Tscl veya Tch kaybinin oldugu ve Akt yoluyla sinyallemede belirgin bir azalmanin oldugu MEF hücre dizileri üretilir. Serum, PDGF, EGF, insülin ve IGFl dahil olmak üzere bütün uyaranlara tepki olarak Akt aktivasyonunda azalma görülebilir. PDGF°ye tepki olarak azalan sinyallemenin dayanagi takip edilir ve PDGFROL vePDGFRß seviyelerinin, transkripsiyon/translasyonun azalmis olmasindan dolayi Tscl veya Tch sifir hücrelerde tutarli bir sekilde düstügü bulunur. Ek olarak PDGFRa”nin kisa veya uzun vadeli transfeksiyonla asiri ekspresyonu, çoklu büyüme faktörlerine tepki olarak Akt fosforilasyonu ve uyarmasinin artmasina yol açar. Ayrica PDGFRa°nin Tsc2 sifir veya Tscl sifir hücre dizlerinde stabil ekspresyonu, subkütan tümör modelinde tümör büyümesinin artmasina yol açar ki bu, bu asagi regülasyonun, TSC hastalarinda meydana gelen nispeten iyi huylu yapida tümörlerin belirlenmesindekritik oldugunun isaretidir.Ayrica serum, PDGF, EGF, insülin ve IGF1”in tamamindan asagi yönde sinyallerin, hem PDGFRO( hem de PDGFRß°dan yoksun olacak sekilde genetigi degistirilmis hücrelerde de azaldigi da gözlenebilir kibu, bu reseptörler arasinda cizirti oldugunun isaretidir.Tsc 1 veya Tsc 2 sifir MEFlerde, IGFl ile kombinasyon halinde bir Bilesik A”ya tepki sinyalleri kesfedilebilir. Bir lGF 1 inhibitörü olarakWortmanin kullanilabilir.Serum içerisinde Tscl-/- ve Tsc2-/- ve kontrol MEF hücre dizilerinin büyümesi, MTT deneyi kullanilarak tek biçimli yogunlukta plakalanmis hücrelerden olusan üç katli oyuklarda degerleiidirilebilir.
Büyüme tepkileri, her bir hücre dizisi için ayri ayri herhangi bir uyariolmadigindaki büyümeye göre iiormalize edilir.Hem Tscl sifir hem de kontrol hücre dizileriyle seruma kuvvetli bir büyüme tepkisi oldugu ancak bu hücrelerin IGFl uyarmasina büyümetepkisinin zayif oldugu ve Bilesik A”nin, bütün kosullar altinda büyümeyi anlainli sekilde azalttigi ve hücrelerin IGF] ”e her büyümetepkisini bloke ettigi ortaya konulabilir.Ayrica Tsc”li fare modellerinde bir Bilesik A ile tedavi denemeleri de yapilabilir (1 aylik çalisma). Birinci bir deneme, tümör gelisimi üzerinde cinsiyetiii etkisinin oldugu Tscl+/- farelerinde yapilir, bu yüzden sadece disi fareler üzerinde çalisilir. Ikinci bir deneme, böbrekte tümör olusum oranini arttirmak ve hizlandirmak için ENUkarsinojeni kullaniminin hayata geçirildigi Tch+/- farelerinde yapilir.Bilesik A”nin, Tscl+/- farelerde ve ayrica Tch+/- farelerde böbrek ve karaciger tümörlerinin azaltilmasinda belirgin bir etkisi oldugu ortayakonulabilir.Nörofibromatozda aktivite, NFl eksik hücre veya hayvan (fare) modellerinde, örn., TSC eksik hücre veya hayvan (fare) modellerine benzer sekilde belirlenebilir. Bilesik A, ilgili deneylerde aktivitegösterir. 46TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarm derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari: . US 4636505 A [0032] . us 4659516 A [0032] . WO 9702266 A [0032] - EP 0564409 A [0032] . wo 9903854 A [0032] . EP 0520722 A [0032] . EP 0566226 A [0032] . EP 0787722 A [0032] - EP 0837063 A [0032] . us 5747498 A [0032] . WO 9810767 A [0032] . wo 9730034 A [0032] . WO 9749688 A [0032] - wo 9738983 A [0032] . wo 9630347 A [0032] . wo 358774 A [0032] . WO 9633980 A [0032] . WO 9503283 A [0032] . ZM 105180 [0032]- wo 03013541 A [0032] . WO 0222577 A [0032] . FR 901228 [0032]. US 5010099 A [0032]. US 6194181 B [0032] . wo 980121 A [0032]- WO 9825929 A [0032] . wo 9808849 A [0032] - wo 9943653 A [0032] - wo 9822461 A [0032] . wo 0031247 A [0032] - EP 0296110 A [0032]. wo 9917804 A [0032] - WO 9835958 A [0032] - wo 0009495 A [0032] . wo 0027820 A [0032] - WO 0059509 A [0032] . wo 9811223 A [0032] - wo 0027819 A [0032] - EP 0769947 A [0032]. wo 0037502 A [0032] . wo 9410202 A [0032] - WO 0238561 A [0034] - wo 0382859 A [0034]- WO 2004052359 A [0034] . wo 2005066156 A [0034] Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:- Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis.
Carsillo, Astrinidis and l-lenske, 2000, vol.97, 6085-90 [0003]- M. PREWETT et al. Cancer Research, 1999, vol. 59,5209-5218 [0032]0 F. YUAN et al. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, December 1996, vol. 93, 14765- 14770 [0032]- Z. ZHU et al. Cancer Res., 1998, vol. 58, 3209-3214 [0032]' J. MORDENT I et al. Toxicologic Pathology, 1999,v01. 27 (1), 14-21 [0032] 0 M. S. O”REILLY et al. Cell, 1994, vol. 79, 315-328 [0032]' M. S. O`REILLY et al. Cell, 1997, vol. 88, 277-285 [0032]

Claims (4)

ISTEMLER
1. Tüber'oz Sklerozis Koinpleksinin aracilik ettigi bozukluklarin tedavisinde kullanim için -ki buradaki bozukluklar, renal anjiyoiniyolipoinalar (AML), lenfanjiyoleiomiyomatoz (LAM) ve/Veya subependimal dev hücre astrositomalaridir (SEGAlar)- ve/veya Tüber'oz Sklerozis Koinpleksinin aracilik ettigi bozukluklar ile baglantili semptomlarin tedavisinde kullaniin için -ki buradaki semptomlar, nöbetlerdir- 40-0-(2-hidroksieti1)-rapamisin; buradaki 40-O-(Z-hidroksieti1)-rapamisin, 2.5 mg”den 15 mg'ye kadar olan dozajlarda oral yoldan uygulanir.
2. Istein l°e göre bozukluklarin tedavisinde kullaniin için 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisin veya istein l”e göre semptomlarin tedavisinde kullanim için 40-0-(2-hidr0ksietil)-rapamisim buradaki 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisin, 2.5 ing”den 10 mglye kadar olan dozajlarda uygulanir.
3. Istem l°e göre bozukluklarin tedavisinde kullanim için 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisin veya istein l”e göre semptomlarin tedavisinde kullanim için 40-0-(2-hidroksietil)-rapamisin; buradaki 40-0-(2- hidroksietil)-rapamisin, 2.5 mg, 5 mg veya 10 mg°lik dozajlarda uygulanir.
4. 1 ila 4 arasi istemlerin birine göre tedavide kullanilinak üzere 40-0- (2-hidroksieti1)-rapamisin ile baglantili olarak farmas'otik açidan kabul gören en az bir eksipiyan içeren bir farmasötik kompozisyon.
TR2018/07065T 2006-02-02 2007-01-31 Tüberöz sklerozis tedavisi. TR201807065T4 (tr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0602123A GB0602123D0 (en) 2006-02-02 2006-02-02 Organic compounds
GB0603568A GB0603568D0 (en) 2006-02-22 2006-02-22 Organic compounds
GB0604593A GB0604593D0 (en) 2006-03-07 2006-03-07 Organic compounds
GB0605760A GB0605760D0 (en) 2006-03-22 2006-03-22 Organic compounds
GB0609698A GB0609698D0 (en) 2006-05-16 2006-05-16 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807065T4 true TR201807065T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=37944274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07065T TR201807065T4 (tr) 2006-02-02 2007-01-31 Tüberöz sklerozis tedavisi.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20100305150A1 (tr)
EP (2) EP3348265A1 (tr)
JP (2) JP5639743B2 (tr)
KR (2) KR20080090493A (tr)
CN (1) CN104000818B (tr)
AU (1) AU2007211613C1 (tr)
BR (1) BRPI0707684B1 (tr)
CA (1) CA2637255C (tr)
CY (1) CY1120741T1 (tr)
DK (1) DK1983984T3 (tr)
ES (1) ES2672627T3 (tr)
HK (1) HK1251156A1 (tr)
HU (1) HUE037890T2 (tr)
LT (1) LT1983984T (tr)
MX (1) MX339116B (tr)
PL (1) PL1983984T3 (tr)
PT (1) PT1983984T (tr)
RU (1) RU2473343C2 (tr)
SI (1) SI1983984T1 (tr)
TR (1) TR201807065T4 (tr)
WO (1) WO2007088034A2 (tr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE037890T2 (hu) 2006-02-02 2018-09-28 Novartis Ag Sclerosis tuberosa kezelése
US20130225603A1 (en) * 2010-09-27 2013-08-29 Serrata Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
US20130317053A1 (en) * 2011-01-31 2013-11-28 Osaka University Externally-used drug for treating skin disorder and method for producing same
US20150338425A1 (en) * 2011-11-14 2015-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment and prognosis of lymphangioleiomyomatosis
US9597339B2 (en) 2013-02-01 2017-03-21 Glialogix, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
US9925202B2 (en) 2013-03-04 2018-03-27 Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of lymphangioleiomyomatosis
ES2781756T3 (es) * 2013-03-19 2020-09-07 Univ Pompeu Fabra Antagonistas del receptor de canabinoide CB1 para la utilización en el tratamiento de enfermedades asociadas a anormalidades dendríticas neuronales
WO2015054280A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2015069217A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Baylor College Of Medicine Src kinase inhibition as treatment for lympangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
US20150265582A1 (en) * 2014-02-11 2015-09-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
EP4218742A1 (en) 2014-04-04 2023-08-02 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
KR20170095807A (ko) 2014-10-07 2017-08-23 램 테라퓨틱스, 인코포레이티드 폐 고혈압의 치료를 위한 흡입가능 라파마이신 제제
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
CN104490873A (zh) * 2014-11-25 2015-04-08 邹丽萍 一种治疗儿童结节性硬化症的药物
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
JP6541124B2 (ja) * 2015-03-23 2019-07-10 国立大学法人大阪大学 びまん性神経線維腫用の外用薬
AU2017311491A1 (en) 2016-08-10 2019-02-07 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Topical rapamycin therapy
AU2020226527A1 (en) 2019-02-20 2021-10-14 AI Therapeutics, Inc. Topical rapamycin formulations and their use in treating facial angiofibromas and other skin disorders

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
PT833828E (pt) * 1995-06-09 2003-02-28 Novartis Ag Derivados de rapamicina
US6565831B1 (en) * 1999-02-24 2003-05-20 Oncolytics Biotech Inc. Methods for preventing reovirus recognition for the treatment of cellular proliferative disorders
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
JP2005535332A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 結節性硬化症の診断法および治療法
US20050070567A1 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
US20040266811A1 (en) * 2002-11-08 2004-12-30 Weinstein David E. Methods for inducing regeneration, remyelination, and hypermyelination of nervous tissue
CA2514061A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Combinatorx, Incorporated Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20060173033A1 (en) * 2003-07-08 2006-08-03 Michaela Kneissel Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
WO2005016252A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
GB0327840D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20060160837A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1
HUE037890T2 (hu) 2006-02-02 2018-09-28 Novartis Ag Sclerosis tuberosa kezelése

Also Published As

Publication number Publication date
SI1983984T1 (en) 2018-06-29
CN104000818A (zh) 2014-08-27
JP2009525294A (ja) 2009-07-09
WO2007088034A3 (en) 2007-11-01
US20100305150A1 (en) 2010-12-02
WO2007088034A2 (en) 2007-08-09
CA2637255A1 (en) 2007-08-09
PT1983984T (pt) 2018-06-14
LT1983984T (lt) 2018-06-11
KR20140016439A (ko) 2014-02-07
HK1251156A1 (zh) 2019-01-25
HUE037890T2 (hu) 2018-09-28
EP3348265A1 (en) 2018-07-18
DK1983984T3 (en) 2018-06-14
ES2672627T3 (es) 2018-06-15
JP5639743B2 (ja) 2014-12-10
BRPI0707684A8 (pt) 2017-12-26
CN104000818B (zh) 2017-11-21
AU2007211613B2 (en) 2011-04-28
AU2007211613C1 (en) 2018-01-04
BRPI0707684A2 (pt) 2011-05-10
PL1983984T3 (pl) 2018-08-31
RU2008135131A (ru) 2010-03-10
KR20080090493A (ko) 2008-10-08
BRPI0707684B1 (pt) 2021-10-13
EP1983984B1 (en) 2018-03-07
MX339116B (es) 2016-05-12
JP2013224298A (ja) 2013-10-31
AU2007211613A1 (en) 2007-08-09
EP1983984A2 (en) 2008-10-29
CA2637255C (en) 2018-06-12
RU2473343C2 (ru) 2013-01-27
CY1120741T1 (el) 2019-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1983984T3 (en) Treatment of tuberous sclerosis
EP2275103B1 (en) mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
US20090023768A1 (en) Rapamycin derivatives for treating neuroblastoma
AU2017218980B2 (en) Tuberous Sclerosis treatment
MX2008009880A (en) Tuberous sclerosis treatment