PT1983984T - Tratamento da esclerosa tuberosa - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA ESCLEROSA TUBEROSA" 0 presente pedido refere-se a métodos para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa (TSC), e. g., esclerose tuberosa.

Os distúrbios neurocutâneos, como aqui utilizados, incluem distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa (TSC), e. g., esclerose tuberosa e distúrbios relacionados e neurofibromatose tipo 1 e distúrbios relacionados. A neurofibromatose tipo 1 (NFl) e o complexo esclerose tuberosa (TSC) representam dois distúrbios neurocutâneos nos quais os indivíduos afetados desenvolvem tumores com maior frequência. 0 TSC é um distúrbio autossómico dominante caracterizado por hamartomas benignos generalizados, epilepsia, atraso mental e autismo. 0 TSC está ligado a mutações nos genes supressores de tumor, TSC1 e TSC2. A mutação em qualquer um desses dois genes leva às manifestações clinicas do TSC. Os sintomas clínicos comuns incluem convulsões, atraso mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais e Rabdomiomas cardíacos e, além disso, muitos indivíduos afetados têm áreas tipo quistos dentro de certas regiões do esqueleto, particularmente nos ossos dos dedos das mãos e dos pés (falanges). As lesões características da pele incluem áreas acentuadamente definidas de menor coloração da pele (hipopigmentação) que se podem desenvolver durante a infância e nódulos avermelhados relativamente pequenos que podem aparecer nas bochechas e no nariz a partir, aproximadamente, dos quatro anos de idade. Estas lesões avermelhadas eventualmente aumentam, misturam-se (coalescem) e desenvolvem uma aparência semelhante a verrugas (adenomas sebáceos) . Podem também desenvolver-se lesões cutâneas adicionais, incluindo áreas planas "cor de café" com aumento da pigmentação da pele (manchas café com leite); nódulos fibrosos, benignos (fibromas) surgindo ao redor ou debaixo das unhas; ou lesões "nodosas" (placas de shagreen (?)) ásperas, elevadas na parte inferior das costas.

Embora muitas das características do TSC sejam de natureza neurológica, a disfunção renal é uma característica comum da doença. Aproximadamente 70-80% dos pacientes com TSC desenvolvem angiomiolipomas renais (AMLs). Os AMLs são tumores benignos heterogéneos compostos por três tipos distintos de células, incluindo músculo liso, vaso sanguíneo e células adiposas. Os doentes com TSC apresentam também evidências de uma forma devastadora de doença pulmonar denominada Linfangioleiomiomatose (LAM). A LAM é uma doença pulmonar cística (pulmão) única e rara que atinge predominantemente mulheres na pré-menopausa. Com o tempo, as células musculares bloqueiam o fluxo de ar, sangue e linfa de e para os pulmões, impedindo que os pulmões proporcionem oxigénio para o resto do corpo. Os tumores renais, que muitas vezes são assintomáticos, podem também ser encontrados em doentes com LAM, e. g., sintomas clínicos são dispneia, tosse crónica, sibilância, pneumotórax e dor torácica. Estes sintomas ocorrem e pioram à medida que as células LAM migram para o pulmão, causando destruição parenquimatosa cística e insuficiência respiratória progressiva. A LAM pode ocorrer como uma condição independente (LAM esporádica) ou como um estado secundário do TSC (TSC-LAM). Os ALMs são sintomas tanto da LAM (50% dos doentes apresentam) e do TSC (70% dos doentes apresentam) e não há diferenças radiológicas, morfológicas ou genéticas entre os ALMs dos dois distúrbios. É relatado que as mutações do gene da esclerose tuberosa são uma causa de linfangioleiomiomatose (LAM). As mutações foram encontradas nas células do angiomiolipoma e nas células LAM de quatro mulheres com LAM. As mutações não estavam presentes em células normais do pulmão, rim ou sangue, indicando que essas mulheres com LAM não tinham a doença hereditária, esclerose tuberosa. A identificação desta ligação genética entre a esclerose tuberosa e a LAM esporádica é um passo importante na investigação da LAM (ver, e. g., "Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic lymphangioleiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis e Henske; PNAS 2000 97:6085-90).

Uma parte dos doentes com TSC desenvolverá astrocitomas subependimários das células gigantes (SEGAs), que são tumores de progressão lenta que são tipicamente assintomáticos até que ocorra obstrução ventricular, resultando em hidrocefalia aguda com risco de vida. Devido à localização profunda desses tumores, a resseção cirúrgica é difícil e frequentemente associada à morbidade significativa.

Surpreendentemente, a 40-0-(2-hidroxietil)-rapa-micina demonstrou ser eficaz na esclerose tuberosa e tal composto é propício para o tratamento de distúrbios neurocutâneos nos quais os indivíduos afetados desenvolvam tumores numa frequência aumentada, como a esclerose tuberosa, incluindo distúrbios relacionados.

Num aspeto, a presente invenção proporciona 1.1 Um composto de fórmula

I e. g., incluindo um composto de fórmula

Is em que Ri é CH3,

para utilização no tratamento de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, em que os distúrbios são angiomiolipomas renais (AML), linfangioleiomiomatose (LAM) e/ou astrocitomas subependimários das células gigantes (SEGAs); e/ou para utilização no tratamento de sintomas associados com distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, em que os sintomas são convulsões, em que a 40-0- (2-hi-droxietil)-rapamicina é administrada oralmente em dosagens de 2,5 mg até 15 mg . São proporcionadas formas de realização específicas como definido abaixo nas reivindicações dependentes. A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo 40-0-(2-hidroxie-til)-rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de acordo com os aspetos acima. A presente invenção divulga também 40-0-(2-hi-droxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de distúrbios neurocutâneos. A presente invenção proporciona ainda 1.2 Um composto de fórmula I em que Ri, R2 e X são como definidos acima, para utilização no tratamento de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, para induzir a regressão de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, para tratar sintomas associados a distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, para o tratamento de distúrbios associados com distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa e/ou para inibir ou controlar distúrbios mediados pelo Complexo Esclerose Tuberosa, e. g., em que distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa incluem esclerose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALM), linfangioleiomiomatose (LAM), astrocitomas subependimais e/ou de células gigantes (SEGAs). A 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é também conhecida sob o nome everolimo. A 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é também aqui designada como "composto TSC de (de acordo com) a presente invenção". A presente invenção proporciona 1.3 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, compreendendo a administração a um indivíduo em sua necessidade de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto TSC da presente invenção. 1.4 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização num método de indução de regressão de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, compreendendo a administração a um indivíduo em sua necessidade de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto TSC da presente invenção. 1.5 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de sintomas associados a distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, compreendendo a administração a um indivíduo em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto TSC da presente invenção. 1.6 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização num método de inibição ou controlo de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, compreendendo a administração a um indivíduo em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto TSC da presente invenção. A presente invenção proporciona ainda 1.7 Um composto para utilização como indicado em 1.1, 1.2 a 1.6, em que um composto da presente invenção é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina (e. g., aqui também designado como "Composto A").

Num aspecto preferido, a presente invenção proporciona 2.1 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização como indicado em 1.1, 1.7 e 1.2 a 1.6 acima, para tratamento da esclerose tuberosa. 2.2 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização como indicado em 1.1, 1.7 e 1.2 a 1.6 acima, para o tratamento de angiomiolipomas renais (ALM). 2.3 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização como indicado em 1.1, 1.7 e 1.2 a 1.6 acima, para tratamento da linfangioleiomiomatose (LAM). 2.4 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização como indicado em 1.1, 1.7 e 1.2 a 1.6 acima, para tratamento da hidrocefalia aguda, e. g., resultante de astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs). 0 composto da presente invenção 40-0-(2-hidroxietil) -rapamicina para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima, é, de um modo preferido, utilizado na forma de uma composição farmacêutica.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona 4.1 Uma composição farmacêutica compreendendo 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e. g., um transportador e/ou diluente apropriado, e. g., incluindo agentes de volume, ligantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou edulcorantes, fragrâncias, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões; para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 0 composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil )-rapamicina, pode ser utilizado para qualquer utilização e em qualquer composição farmacêutica como proporcionada pela presente invenção, isoladamente ou em combinação com uma ou mais, pelo menos uma, segunda substância medicamentosa. A presente invenção proporciona também 5.1 Uma combinação de um composto TSC da presente invenção com pelo menos uma segunda substância medicamentosa, para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 5.2 Uma combinação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância medicamentosa, para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 5.3 Uma composição farmacêutica compreendendo um composto TSC da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância medicamentosa e um ou mais excipiente (s) farmaceuticamente aceitável(s), para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 5.4 Um composto TSC da presente invenção em combinação com uma segunda substância medicamentosa, para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 5.5 Um composto TSC da presente invenção em combinação com pelo menos uma segunda substância medicamentosa para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. 5.6 Um composto TSC da presente invenção para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo aspectos preferidos como definido acima, compreendendo co-administrar, concomitantemente ou em sequência, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto TSC da presente invenção e pelo menos uma segunda substância medicamentosa, e. g., sob a forma de uma combinação ou composição farmacêutica. 5.7 Um composto TSC da presente invenção para utilização como definido em 5.6 acima, em que um composto TSC da presente invenção é administrado intermitentemente.

As combinações incluem combinações fixas, nas quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância medicamentosa estão na mesma formulação; kits, nos quais um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância medicamentosa, em formulações separadas, são proporcionados na mesma embalagem, e. g., com instruções para co-administração; e combinações livres em que um composto da presente invenção e pelo menos uma segunda substância medicamentosa são embalados separadamente, mas são dadas instruções para administração concomitante ou sequencial; e. g., em que um composto da presente invenção é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina. A presente invenção proporciona também 5.8 Embalagem farmacêutica compreendendo uma primeira substância medicamentosa que é um composto TSC da presente invenção e pelo menos uma segunda substância medicamentosa, para além das instruções para administração combinada; 5.9 Embalagem farmacêutica compreendendo um composto TSC da presente invenção, além de instruções para administração combinada com, pelo menos, uma segunda substância medicamentosa; 5.10 Embalagem farmacêutica compreendendo pelo menos uma segunda substância meciamentosa além das instruções para administração combinada com um composto TSC da presente invenção; para qualquer utilização como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima, e. g., incluindo os aspectos preferidos como definido acima. O tratamento com combinações de acordo com a presente invenção pode proporcionar melhorias em comparação com o tratamento único. A presente invenção proporciona também 5.11 Uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto TSC da presente invenção e uma quantidade de uma segunda substância medicamentosa, em que as quantidades são apropriadas para produzir um efeito terapêutico sinérgico; 5.12 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no método para melhorar a utilidade terapêutica de um composto TSC da presente invenção compreendendo co-administrar, e. g., concomitantemente ou em sequência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e uma segunda substância medicamnetosa. 5.13 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no método para melhorar a utilidade terapêutica de uma segunda substância medicamentosa compreendendo a co-administrar, e. g., concomitantemente ou em sequência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto TSC da presente invenção e uma segunda substância medicamentosa para utilização conforme definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima.

Numa combinação farmacêutica como definido em 5.11 a 5.13 acima, a actividade de um composto TSC da presente invenção ou uma segunda substância medicamentosa pode ser melhorada em comparação com o tratamento único, e. g., o tratamento combinado pode resultar em efeitos sinérgicos ou pode ultrapassar a resistência contra um composto TSC da presente invenção ou um agente quimioterapêutico, e. g., quando utilizado como definido em 1.1, 1.7, 1.2 a 1.6, ou 2.1 a 2.4 acima.

Uma combinação (farmacêutica), e. g., uma composição conforme indicado em 5.1 a 5.13 compreende a) um primeiro agente que é um composto TSC da presente invenção e b) uma segunda substância medicamentosa como um co-agente que é um agente quimioterapêutico, e. g., como definido a seguir ou acima. 0 tratamento proporcionado pela presente invenção inclui profilaxia (prevenção). Os distúrbios como aqui utilizados incluem doenças.

Para tal tratamento, a dosagem apropriada variará, naturalmente, dependendo, por exemplo, da natureza química e dos dados farmacocinéticos de um composto utilizado, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e gravidade dos estados a serem tratados. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo humanos, uma dose diária indicada inclui um intervalo - de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g; - de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 mg/kg de peso corporal a 20 mg/kg de peso corporal, por exemplo administrado em doses divididas até quatro vezes por dia.

Numa utilização, combinação, combinação farmacêutica ou composição farmacêutica proporcionada pela presente invenção, um composto da presente invenção, 40-0- (2-hi-droxietil)-rapamicina, pode ser administrado como apropriado, e. g., em dosagens que são conhecidas para compostos da presente invenção, por qualquer via de administração, e. g., entericamente, e. g., oralmente ou parentericamente. E. g., o everolimo pode ser administrado, e. g., oralmente, em doses de 0,1 mg a 15 mg, tal como 0,1 mg a 10 mg, e. g. , 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, de um modo mais preferido, de 0,5 mg a 10 mg, e. g., sob a forma de comprimidos (dispersiveis); e. g., compreendendo everolimo na forma de uma dispersão sólida; e. g., uma dosagem semanal pode incluir até 70 mg, e. g., 10 a 70 mg, tal como 30 a 50 mg, e. g., dependendo da doença a ser tratada.

Uma segunda substância medicamentosa pode ser administrada em terapia de combinação como apropriado, e. g., de acordo com um método convencional, e. g., analogamente às indicações de administração dadas para um fármaco especificado para tratamento único.

Uma segunda substância medicamentosa como aqui utilizada pode ser administrada por qualquer via convencional, por exemplo, entericamente, e. g., incluindo administração nasal, bucal, rectal, oral; parentericamente, e. g., incluindo intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardiaca, subcutânea, infusão intra-óssea, transdérmica (difusão através da pele intacta), transmucosa (difusão através de uma membrana mucosa), administração inalatória; topicamente; e. g., incluindo administração epicutânea, intranasal e intratraqueal; intraperitoneal (infusão ou injeção na cavidade peritoneal); epidural (injeção ou infusão no espaço epidural); intratecal (injeção ou infusão no liquido cefalorraquidiano); intravitrea (administração pelo olho); ou através de dispositivos médicos, e. g., para entrega local e. g., stents; e. g., sob a forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, soluções (injetáveis), soluções para perfusão, soluções sólidas, suspensões, dispersões, dispersões sólidas; e. g., na forma de ampolas, frascos, sob a forma de cremes, géis, pastas, pó para inalação, espumas, tinturas, palitos para lábios, gotas, sprays ou sob a forma de supositórios.

Uma segunda substância medicamentosa como aqui utilizada pode ser administrada na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser fabricadas de acordo, e. g., analogamente, com um método convencional, e. g., por mistura, granulação, revestimento, dissolução ou processos de liofilização. As formas de dosagem unitária podem conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1500 mg, tal como 1 mg a cerca de 1000 mg.

As composições farmacêuticas compreendendo uma combinação da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo uma segunda substância medicamentosa como aqui descrita, podem ser proporcionadas como apropriado, e. g., de acordo, e. g., analogamente, com um método como o convencional, ou como aqui descrito para uma composição farmacêutica da presente invenção. A utilização num método para tratamento de doenças mediadas através do Complexo Esclerose Tuberosa inclui doenças que são o resultado de uma via Tsc defeituosa num indivíduo.

Uma "via Tsc defeituosa" inclui a regulação da via Tsc que resulta num efeito biológico que causa efeitos adversos numa célula ou tecido no interior da via Tsc, e. g., fenotipicamente, geneticamente, bioquimicamente e molecularmente, manifestando-se na doença de esclerose tuberosa. Uma via TSC defeituosa pode ser identificada como apropriado, e. g., de acordo com um método convencional. A esclerose tuberosa inclui disfunções que são de natureza neurológica e disfunção renal. Sintomas e doenças associadas à doença da esclerose tuberosa, incluem, e. g., convulsões, atraso mental, autismo, insuficiência renal, angiofibromas faciais e Rabdomiomas cardíacos; áreas tipo cistos dentro de certas regiões do esqueleto, particularmente ossos dos dedos das mãos e dos pés (falanges); lesões cutâneas características, incluindo áreas definidas de menor coloração da pele (hipopigmentação), nódulos avermelhados relativamente pequenos que podem aparecer nas bochechas e no nariz, as lesões avermelhadas eventualmente aumentam (coalescem) e desenvolvem uma aparência semelhante a verrugas (adenomas sebáceos), áreas planas "cor de café" com aumento da pigmentação da pele (manchas café com leite); nódulos benignos, fibrosos (fibromas), e. g., surgindo ao redor ou abaixo das unhas; ou lesões "nodosas" ásperas, elevadas, (manchas shagreen) na parte inferior das costas, hipertrofia que se refere ao aumento ou crescimento excessivo de um órgão ou parte do corpo devido a um aumento no tamanho das suas células constituintes incluindo, e. g., hipertrofia ventricular direita, cardiomiopatia hipertrófica, hipertrofia benigna da próstata; angiomiolipomas renais (AMLs), e. g., manifestando-se em tumores benignos heterogéneos, e. g., composto por três tipos distintos de células, incluindo músculo liso, vaso sanguíneo e células adiposas; uma forma devastadora de doença pulmonar, como linfangioleiomiomatose (LAM), bloqueio do fluxo de ar, sangue e linfa de e para os pulmões, tumores renais associados a LAM, dispneia, tosse crónica, sibilância, pneumotórax e dor torácica, destruição do parênquima cístico, insuficiência respiratória progressiva.

Pela expressão "segunda substância medicamentosa" como aqui utilizada, entende-se qualquer agente quimioterapêutico que não seja um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina. Por exemplo, uma segunda substância medicamentosa como aqui utilizada inclui, e. g., fármacos anticancerígenos, fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomoduladores e/ou antialérgicos, antipruriginoso, agentes adstringentes, anestésicos locais.

Por exemplo, no caso de um composto TSC da presente invenção, uma segunda substância medicamentosa, tal como aqui utilizada, inclui, e. g., fármacos que são úteis no tratamento de sintomas associados a distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, tais como fármacos úteis para o tratamento de esclerose tuberosa, angiomiolipomas renais (ALM), linfangioleiomiomatose (LAM), astrocitomas subependimários e/ou de células gigantes (SEGAs) e/ou sintomas e/ou distúrbios associados a estes; Fármacos anticancerigenos que são propensos a serem úteis como um parceiro de combinação com qualquer composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapa-micina, e. g., propenso a ser útil de acordo com a presente invenção, e. g., incluem i. um esteróide; e. g., prednisona. ii. um inibidor da cinase de adenosina; que é direcionado para, diminui ou inibe o metabolismo de nucleobases, nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos, como a 5-iodotubercidina, que também é conhecida como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina, 5-iodo-7-3-D-ribofura-nosil-(9C1). iii. um adjuvante; que aumenta a ligação 5-FU-TS, bem como um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a fosfatase alcalina, tal comoa a leucovorina, levamisole. iv. um antagonista do córtex adrenal; que é direcionado para, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e altera o metabolismo periférico dos corticosteróides, resultando numa diminuição dos 17-hidroxicorticosteróides, tal como o mitotano. v. um inibidor da via AKT; tal como um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a Akt, também conhecida como proteína cinase B (PKB), tal como a deguelina, que também é conhecida como 3H-bis[1]benzopi-rano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-di-hidro-9,10-dimetoxi-3,3-dimetil-, (7aS,13aS)- ( 9C1); e triciribina, que também é conhecida como 1,4,5,6,8-penta-aza-acenafti-len-3-amina, 1,5-di-hidro-5-metil-l-p-D-ribofurano-sil-(9C1). vi. um agente alquilante; que causa alquilação do ADN e resulta em quebras nas moléculas de ADN, bem como reticulação das cadeias gémeas, interferindo assim na replicação do ADN e na transcrição do ARN, tais como clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; nitrosureias, tais como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, e. g., na forma de um cloridrato, procarbazina, e. g., na forma de cloridrato, tiotepa, temozolomida, mostarda nitrogenada, mitomicina, altretamina, busulfano, estramustina, uramustina. A ciclofosfamida pode ser administrada, e. g., na forma como é comercializada, e. g., sob a marca comercial CYCLOSTIN®; ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®, mostarda nitrogenada como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®, estreptozocina como ZANOSAR®. vii. um inibidor da angiogénese; que é direcionado para, diminui ou inibe a produção de novos vasos sanguíneos, e. g., que é direcionado para metionina-aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macrófagos (MIP-1), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase e topoisomerase, ou que indirectamente é direcionada para a síntese de p21, p53, CDK2 e colagénio, e. g., incluindo a fumagilina, que é conhecida como ácido 2,4, 6, 8-decatetraedióico, éster de mono[(3R, 4S, 5S, 6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-me-til-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2.5]oct-6-ilo] , (2E, 4E,6E,8E)-(9C1); shiconina, que também é conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-di-hidroxi-2-[(IR)-l-hidroxi-4-me- til-3-pentenil]-(9C1); tranilast, que é também conhecido como ácido benzóico, 2-[ [3-(3,4-dimetoxifenil)-l-oxo-2-propenil]amino]-(9C1) ; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um seu derivado, talidomida, TNP-470. viii. um anti-androgénio; que bloqueia a ação dos androgénios de origem adrenal e testicular que estimulam o crescimento de tecido prostático normal e maligno, como a nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que pode ser formulada, e. g., conforme o documento US4636505. ix. um anti-estrogénio; que antagoniza o efeito dos estrogénios ao nível do receptor de estrogénio, e. g., incluindo um inibidor de aromatase, que inibe a produção de estrogénio, i. e., a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respetivamente, e. g., incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminoglutetimida, rogletimida, piridoglu- tetimida, trilostano, testolactona, cetoconazole, vorozole, fadrozole, anastrozole, letrozole, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, cloridrato de raloxifeno. 0 tamoxifeno pode ser, e. g., administrado na forma como é comercializado, e. g., NOLVADEX®; e o cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA®. 0 fulvestrant pode ser formulado como descrito eno documento US4659516 e é comercializado como FASLODEX®. x. um agente anti-hipercalcémia; que é utilizado para tratar hipercalcémia, tal como o hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato dissódico. xi. um antimetabolito; que inibe ou interrompe a síntese de ADN, resultando em morte celular, como a 6-mer-captopurina; citarabina; fludarabina; flexuridina; fluorouracilo; 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR) , capecitabina; raltitrexedo; metotrexato; cladribina; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxiureia; agentes desmetilantes de ADN, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; antagonistas do ácido fólico, tais como pemetrexedo. A capecitabina e a gemcitabina podem ser administradas, e. g., na forma comercializada, como XELODA® e GEMZAR®. xii. um indutor da apoptose; que induz a série normal de acontecimentos numa célula que leva a sua morte, e. g., induzir seletivamente o inibidor mamífero ligado em X da proteína de apoptose XIAP ou, e. g., regulação negativa de BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclo-rofenoxi)propil]amino]-(9C1); ácido gambógico; embelina, que também é conhecida como 2,5-ciclo-hexadieno-l,4-diona, 2,5-di-hidroxi-3-undecilo; trióxido de arsénio (TRISENOX®). xiii. um inibidor da cinase de aurora; que seja direcionado para, diminua ou iniba os estágios posteriores do ciclo celular desde o ponto de regulação G2/M até ao ponto de regulação mitótico e mitose tardia; como o binucleina 2, que também é conhecido como metanimidamida, Ν' -[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-lH-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9C1). xiv. um inibidor da Cinase de Tirosina de Bruton (BTK); que é direcionado para, diminui ou inibe o desenvolvimento de células B humanas e murinas; como o ácido terreico. xv. um inibidor de calcineurina; que é direcionado para, diminui ou inibe a via de ativação das células T, como a cipermetrina, que também é conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster 3-(2,2-dicloroete-nil)-2,2-dimetil-ciano(3-fenoxifenil)metílico(9 C1); del-tametrina, que também é conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metílico, (1R,3R)-(9C1); fenvalerato, que também é conhecido como ácido benzenacético, éster 4-cloro-a-(1-metiletil)-ciano(3-feno-xifenil)metálico(9C1); e Tirfostina 8; mas excluindo ciclosporina ou FK506. xvi. um inibidor da cinase II de CaM; que é direcionado para, diminui ou inibe as cinases de CaM; constituindo uma familia de enzimas estruturalmente relacionadas que incluem cinase de fosforilase, cadeia leve da cinase de miosina e cinases I-IV de CaM; tais como ácido 5-isoquinolinossulfónico, éster de 4-[ (2S)-2-[(5-isoqui-nolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-l-piperazi-nil)propil]fenilo (9C1); benzenossulfonamida, N—[2—[[[3—(4— clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hi-droxietil)-4-metoxi-(9C1). xvii. um inibidor da tirosina fosfatase CD45; que é direcionado para, diminui ou inibe os resíduos pTyr reguladores desfosforilantes nas proteínas cinases de tirosina da família Src, o que ajuda no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunológicos; tais como ácido fosfórico, [ [2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofe-nil]hidroximetil]- (9C1) . xviii. um inibidor da fosfatase CDC25; que é direcionado para, diminui ou inibe as cinases dependentes de ciclina desfosforiladas sobreexpressas em tumores; tal como 1,4-naftalenodiona,2,3-bis[(2-hidroxi-etil)tio]- (9C1) . xix. um inibidor da cinase de CHK; que é direcionado para, diminui ou inibe a sobreexpressão da proteína antiapoptótica Bcl-2; como a desbromo-hime-nialdisina. Os alvos de um inibidor da cinase CHK são CHKl e/ou CHK2. xx. um agente de controlo para a regulação de genisteina, olomucina e/ou tirfostinas; tal como a daidzeina, que também é conhecida como 4H-l-benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)- ( 9C1); Iso-Olomoucina e Tirfostina 1. xxi. um inibidor da ciclo-oxigenase; e. g., incluindo inibidores da Cox-2; que é direcionado para, diminui ou inibe a enzima cox-2 (ciclo-oxigenase-2); tal como lH-indol-3- acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9C1); ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo e derivados, e. g., celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, e. g., ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumira-coxib; e celecoxib. xxii. um inibidor da cinase de cRAF; que é direcionado para, diminui ou inibe a regulação positiva da E-selectina e da molécula-1 de adesão vascular induzida pelo TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-di-hidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetila-mino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil) amino]-4-metilfenil]-(9Cl) .

As cinases de Raf desempenham um papel importante como cinases reguladoras do sinal extracelular na diferenciação, proliferação e apoptose celular. Um alvo de um inibidor da cinase de cRAF inclui, mas não está limitado a, RAFl. xxiii. um inibidor da cinase dependente de ciclina; que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase dependente de ciclina desempenhando um papel na regulação do ciclo celular de mamíferos; tal como N9-isopro-pil-olomoucina; olomoucina; purvalanol B, que também é conhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(IR)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-pu-rin-6-il]amino]-(9CI); roascovitina; indirrubina, que também é conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-di-hidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-di-hidro-(9C1); cenpaulona, que também é conhecida como indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-di-hidro-(9C1); purvalanol A, que também é conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)- (9C1); indirrubina-3'-mono-oxima. A progressão do ciclo celular é regulada por uma série de eventos sequenciais que incluem a ativação e subsequente inativação de cinases dependentes da ciclina (Cdks) e ciclinas. As Cdks são um grupo de cinases de serina/treonina que formam complexos heterodiméricos ativos por ligação às suas subunidades, ciclinas reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não estão limitados a, CDK, AHR, CDKl, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK. xxiv. um inibidor da protease de cisteína; que é direcionado para, diminui ou inibe a protease da cisteina, que desempenha um papel vital na renovação celular e na apoptose de mamíferos; tal como 4-morfolinocarboxamida, N-[ (IS)-3-fluoro-2-oxo-l-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-(9C1). xxv. um intercalador de ADN; que se liga ao ADN e inibe a síntese de ADN, ARN e proteína; tal como a plicamicina, dactinomicina. xxvi. um disjuntor da cadeia de ADN; o que causa a cisão da cadeia de ADN e resulta na inibição da síntese de ADN, inibição do ARN e síntese proteica; como a bleomicina. xxvii. um inibidor da ligase E3; que é direcionado para, diminui ou inibe a ligase E3 que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina para as proteínas, marcando-as para degradação no proteossoma; tal como a N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)próprionil)sulfanila-mida. xxviii. uma hormona endócrina; que, agindo principalmente na glândula pituitária, causa a supressão de hormonas nos machos, sendo o efeito concreto uma redução da testosterona aos níveis de castração; nas fêmeas foram inibidos tanto o estrogénio ovariano quanto a síntese androgénica; tal como o leuprolide; megestrol, acetato de megestrol. xxix. compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a atividade da família do factor de crescimento epidérmico de cinases de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeros) , tais como compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família da cinase de tirosina do receptor EGF, e. g., o receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a ligandos EGF ou relacionados com EGF e são, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente divulgados no documento WO9702266, e. g., o composto do ex. 39, nos documentos EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, W09730034, W09749688, W09738983 e especialmente, WO9630347, e. g., um composto conhecido como CP 358774, no documento WO9633980, e. g., um composto conhecido como ZD 1839; e no documento WO9503283, e. g., um composto conhecido como ZM105180, e. g., incluindo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-djpirimidina que são, e. g., divulgados no documento W003013541, erlotinib, gefitinib. 0 erlotinib pode ser administrado na forma como é comercializado, e. g., TARCEVA® e gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o recetor do fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR. xxx. um inibidor da cinase de tirosina de EGFR, PDGFR; tais como inibidores da cinase de EGFR incluindo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-di-hidroxifenil)-N-fenil-(2E)-(9C1); tirfostina AG 1478; lavendustina A; 3-piridinoacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofe-nil)metileno]-, (aZ)-(9Cl); um exemplo de um inibidor de cinases de tirosina de EGFR, PDGFR, inclui e. g., a tirfostina 46. Um inibidor da cinase de tirosina PDGFR incluindo a tirfostina 46. Os alvos de um inibidor da cinase do EGFR incluem guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR, PTK e tubulina. xxxi. um inibidor da farnesiltransferase; que é direcionado para, diminui ou inibe a proteína Ras; tal como o ácido α-hidroxifarnesilfosfónico; ácido butanóico, éster de 2- [ [ (2S)-2- [ [ (2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopro- pil]amino]-3-metilpentil]oxi]-l-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)- -metiletílico, (2S)—(9C1); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (Ionafarnib), BMS-214662. xxxii. um inibidor da cinase de Flk-1; que é direcionado para, diminui ou inibe a atividade da cinase de tirosina Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E)-(9C1) . Um alvo de um inibidor de cinase de Flk-1 inclui, mas não está limitado a, KDR. xxxiii. um inibidor da cinase-3 da glicogénio sintase (GSK3); que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase-3 da glicogénio sintase (GSK3); tal como indirrubina-3'-mono-oxima. A Cinase-3 da Glicogénio Sintase (GSK-3; proteína tau cinase I), uma proteína cinase de serina/treonina expressa de forma ubíqua, altamente conservada, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos processos celulares. É uma proteína cinase que se demonstrou estar envolvida na regulação de um conjunto diverso de funções celulares, incluindo síntese proteica, proliferação celular, diferenciação celular, montagem/desmontagem de microtúbulos e apoptose. xxxiv. um inibidor da histona desacetilase (HDAC); que inibe a histona desacetilase e que possui atividade antiproliferativa; tais como os compostos divulgados no documento WO0222577 especialmente a N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil) [2 - (lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; o ácido suberoilanilida-hidroxílico (SAHA); éster piridin-3-ilmetílico do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido; depudecina; trapoxina, toxina HC, que também é conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(S,2S)-amino-oxo-oxiranocta-noil-D-prolil] (9C1); fenilbutirato de sódio, ácido suberoil-bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico. xxxv. um inibidor de HSP90; que é direcionado para, diminui ou inibe a atividade intrinseca da ATPase de HSP90; degrada, é direcionado para, diminui ou inibe as proteínas clientes de HSP90 através da via do proteossoma da ubiquitina. Os compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a atividade ATPásica intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade ATPásica de HSP90, e. g., 17-alilamino, 17-desmetoxigdanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados com geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-desmetoxi-17-(2-propenilamino)- (9C1) . Os alvos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHKl, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. xxxvi. um inibidor da cinase de B-alfa I-kapa (IKK); que é direcionado para, diminui ou inibe a NF-kapaB, tal como o 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E)- (9C1) . xxxvii. um inibidor da cinase de tirosina do recetor da insulina; que modula as atividades da 3-cinase de fosfatidilinositol, proteína associada a microtúbulos e S6 cinases; tal como o ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfórico, LY2 94 0 02 . xxxviii. um inibidor da cinase de c-Jun N-terminal (JNK); que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase Jun N-terminal; tal como pirazolantrona e/ou gaiato de epigalocatequina. A cinase Jun N-terminal (JNK), uma proteína cinase dirigida pela serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel significativo no metabolismo, crescimento, diferenciação celular e apoptose. Um alvo para um inibidor da cinase JNK inclui, mas não está limitado a, DNMT. xxxix um agente ligante de microtúbulos; que atua rompendo a rede microtubular que é essencial para a função celular mitótica e de interfase; tal como a vinblastina, sulfato de vinblastina; alcaloides de vinca, tais como a vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tais como o docetaxel; paclitaxel; discodermólidos; colchicina, epotilonas e seus derivados, e. g., epotilona B ou um seu derivado. 0 paclitaxel é comercializado como TAXOL®; o docetaxel como TAXOTERE®; o sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P®; e o sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Também estão incluídas as formas genéricas de paclitaxel, bem como várias formas de dosagem de paclitaxel. As formas genéricas de paclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, paclitaxel de nanopartícuias de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. A discodermolida pode ser obtida, e. g., conforme o documento US5010099. Também estão incluídos os derivados de Epotolina que são divulgados nos documentos US6194181, WO98/0121, W09825929, WO9808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Os especialmente preferidos são a Epotolina A e/ou B. xl. um inibidor da cinase de proteína ativada por mitogénio (MAP); que é direcionado para, diminui ou inibe a proteína ativada por mitogénio, como a benzenossulfonamida, N- [2- [ [ [3- (4-clorofenil)-2-prope- nil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxilo (9C1). As cinases de proteínas ativadas por mitogénio (MAP) são um grupo de cinases de proteínas serina/treonina que são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e medeiam a transdução de sinal desde a superfície celular até ao núcleo. Eles regulam vários fenómenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celular apoptótica, transformação oncogénica, invasão de células tumorais e metástase. xli. um inibidor de MDM2; que é direcionado para, diminui ou inibe a interação do MDM2 e do supressor tumoral p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil-calcona. xlii. um inibidor de MEK; que é direcionado para, diminui ou inibe a atividade cinase da cinase MAP de MEK; tais como Nexavar® (tosilato de sorafenib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]- (9C1) . Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a, ciclina Dl. xliii: um inibidor de metaloproteinase de matriz (MMP); que é direcionado para, diminui ou inibe uma classe de enzimas proteases que catalisam seletivamente a hidrólise de ligações polipeptídicas incluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura tecidual ao redor de tumores e facilitando o crescimento tumoral, angiogénese e metástase, tal como a actinonina, que também é conhecida como butanodiamida, N-4-hidroxi-Nl-[(IS)-1-[[(2 S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidi-nil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-,(2R)-(9C1); gaiato de epigalocatequina; inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colagénio; derivados de tetraciclina, e. g., inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat; e o seu análogo biodisponivel oralmente marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, mas não está limitado a, polipéptido deformilase. xliv. um inibidor da cinase de tirosina de NGFR; que é direcionado para, diminui ou inibe a fosforilação de tirosina pl40c~tríc dependente do fator de crescimento nervoso; tal como a tirfostina AG 879. Os alvos de um inibidor da cinase de tirosina de NGFR incluem, mas não estão limitados a, HER2, FLKl, FAK, TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a expressão de RAF1. xlv. um inibidor da cinase p38 de MAP, incluindo um inibidor da cinase SAPK2/p38; que é direcionado para, diminui ou inibe a p38-MAPK, que é um membro da família MAPK, tal como o fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-lH-imidazol-2-il]-(9C1). Um exemplo de um inibidor da cinase SAPK2/p38 inclui, mas não está limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxiben- zoil)amino]-4-metilfenil]-(9C1). Um membro da família MAPK é uma cinase de serina/treonina ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treonina. Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos stresses celulares e estímulos inflamatórios, que se acredita estarem envolvidos na requlação de respostas celulares importantes, como a apoptose e reações inflamatórias. xlvi. um inibidor da cinase p56 de tirosina; que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase p56 de tirosina, que é uma enzima que é uma cinase de tirosina da família src específica para linfóides, crítica para o desenvolvimento e ativação de células T; como o damnacantal, que também é conhecido como 2-antracenocarboxaldeído-9,10-di-hidro-3-hidroxi-l-metoxi-9,10-dioxo-(9C1), a tirfostina 46. Um alvo de um inibidor da cinase p56 de tirosina inclui, mas é não limitado a, Lck. 0 Lck está associado com os domínios citoplasmáticos de CD4, CD8 e da cadeia beta do receptor de IL-2 e acredita-se que esteja envolvido nos primeiros passos da ativação de células T mediada por TCR. xlvii. um inibidor da cinase PDGFR de tirosina; direcionado para, diminuindo ou inibindo a atividade das cinases recetoras C-kit de tirosina (parte da famia PDGFR), tais como o direcionamento, diminuição ou inibição da atividade da família da cinase do receptor c-Kit de tirosina, inibindo especialmente o receptor c-Kit. Exemplos de alvos de urn inibidor da cinase PDGFR de tirosina incluem, mas não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como a tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo, 2-amino-4-(lH-indol-5-il)-(9C1); derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, e. g., imatinib, IRESSA®. 0 PDGF desempenha um papel central na regulação da proliferação celular, quimiotaxia e sobrevivência em células normais, bem como em vários estados patológicos, tais como cancro, aterosclerose e doença fibrótica. A família de PDGF composta por isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), exercem os seus efeitos celulares ligando-se diferencialmente a dois recetores de cinases de tirosina. As PDGFR-or e PDGFR-β possuem massas moleculares de ~170 e 180 kDa, respetivamente. xlviii. um inibidor da 3-cinase de fosfatidilinositol; que é direcionado para, diminui ou inibe a 3-cinase de PI; como a wortmanina, que também é conhecida como 3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2- benzopirano-3,6,9-triona, 11- (acetiloxi)- 1,6b,7,8,9a,10,11,llb-octa-hidro-1-(metoximetil)-9a,11b-dimetil- (IS, 6bR, 9aS, HR, llbR) - (9C1) ; 8-fenil-2- (morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quercetina, quercetina di-hidratada.

Demonstrou-se que a atividade da 3-cinase de PI aumenta em resposta a vários estímulos hormonais e de fator de crescimento, incluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento epidérmico, fator estimulante de colónias e fator de crescimento de hepatócitos e tem sido implicado em processos relacionados ao crescimento e transformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor da 3-cinase de fosfatidilinositol inclui, mas não está limitado a, Pi3K. xlix. um inibidor da fosfatase; que é direcionado para, diminui ou inibe a fosfatase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)- (9C1) . As fosfatases removem o grupo fosforilo e restauram a proteína ao seu estado desfosforilado original. Assim, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como um interruptor "ligado-desligado" molecular. 1. um agente de platina; que contém platina e inibe a síntese de ADN, formando ligações cruzadas inter e intra cadeias das moléculas de ADN; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina; agentes satraplatina e platina tais como ZD0473. A carboplatina pode ser administrada, e. g., na forma como é comercializada, e. g., CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®. li. um inibidor da proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PPl e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que é direcionado para, diminui ou inibe a proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PPl e PP2A incluem ácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor da tirosina fosfatase incluem, mas não estão limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisole; 2(5H)- furanona, 4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxo-hexadecil)-(5R)-(9C1); e ácido benzilfosfórico. A expressão "um inibidor de PPl ou PP2", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a proteína fosfatase Ser/Thr. As fosfatases do tipo I, que incluem PPl, podem ser inibidas por duas proteínas termoestáveis conhecidas como Inibidor-1 (I — 1) e Inibidor-2 (1-2). Estes desfosforilam, de um modo preferido, uma subunidade da cinase de fosforilase. As fosfatases do tipo II são subdivididas em classes de fosfatases espontaneamente ativas (PP2A), CA2+-dependente (PP2B) e Mg2+-dependentes (PP2C) . A expressão "inibidor da fosfatase de tirosina", como aqui utilizado, refere-se a compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a fosfatase de tirosina. As proteínas fosfatases de tirosina (PTPs) são adições relativamente recentes à família das fosfatases. Estas removem grupos fosfato de resíduos de tirosina fosforilados de proteínas. Os PTPs exibem características estruturais diversas e desempenham papéis importantes na regulação da proliferação celular, diferenciação, adesão e mobilidade celular e função citoesquelética. Exemplos de alvos de um inibidor da fosfatase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase e/ou fosfatase ácida prostática. lii. um inibidor de PKC e um inibidor da cinase PKC delta: a expressão "um inibidor de PKC", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a proteína cinase C bem como as suas isozimas. A proteína cinase C (PKC), uma enzima ubíqua dependente de fosfolípidos, está envolvida na transdução de sinal associada à proliferação, diferenciação e apoptose celular. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, MAPK e/ou NF-kapaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, l-H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-il]-4-(lH-indol-3-il)-(9C1); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-l,3-diol, 2-amino-(2S,3R,4E)- (9C1); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-epoxi-lH,9H-di-indolo[1, 2,3-

gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonina-l-ona, derivados da estaurosporina, tal como descrito no documento EP0296110, e. g., midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-ll- (metilamino) - (9S, 10R, HR, 13R) - (9C1) ; tirfostina 51; e hipericina, que também é conhecida como fenantro[1,10,9,8-opra]perileno-7,14-diona, estereoisómero 1,3,4,6,8,13-hexa-hidroxi-10,11-dimetilo (6C1,7C1,8C1,9C1), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina, ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. A expressão "um inibidor da cinase PKC delta", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe as isoenzimas delta da PKC. A isoenzima delta é uma isoenzima convencional da PKC e é Ca2+-dependente. Um exemplo de um inibidor da cinase PKC delta inclui, mas não está limitado a, Rotlerina, que também é conhecida como 2-propen-l-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4, 6-tri-hidroxi-5-metilfenil)metil]-5,7-di-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-8-il]-3-fenil(2E)-(9C1). liii. um inibidor da síntese de poliamina; que é direcionado para, diminui ou inibe a poliamina espermidina; tal como DMFO, que também é conhecido como (-)-2-difluo-rometilornitina; Nl,Nl2-dietilspermina 4HC1. As poliaminas espermidina e espermina são de vital importância para a proliferação celular, embora o seu mecanismo de ação preciso não seja claro. As células tumorais apresentam uma homeostase alterada da poliamina, refletida pelo aumento da atividade das enzimas biossintéticas e dos elevados reservatórios de poliamina. liv. um inibidor de proteossoma; que é direcionado para, diminui ou inibe o proteossoma, como a aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomibe; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem, mas não estão limitados a, oxidase 0(2)(-)-produtora de NADPH, NF-kapaB e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I. lv. um inibidor de PTPlB; que é direcionado para, diminui ou inibe a PTPlB, um inibidor da proteína cinase de tirosina; tais como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E)- (9C1) . lvi. um inibidor da proteína cinase de tirosina incluindo um inibidor da cinase de tirosina da família SRC; um inibidor da cinase Syk de tirosina; e um inibidor da cinase JAK-2 e/ou JAK-3 de tirosina; a expressão "um inibidor da proteína cinase de tirosina", tal como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe as proteínas cinases de tirosina. As proteínas cinases de tirosina (PTKs) desempenham um papel fundamental na regulação da proliferação, diferenciação, metabolismo, migração e sobrevivência das células. Estas são classificadas como recetores PTK e não recetores PTKs. 0 recetor PTKs contém uma única cadeia polipeptídica com um segmento transmembranar. A extremidade extracelular deste segmento contém um domínio de ligação de alta afinidade ao ligando, enquanto a extremidade citoplasmática compreende o núcleo catalítico e as sequências reguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, ERKl, ERK2, cinase de tirosina de Bruton (Btk), JAK2, ERK^, PDGFR e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem, mas não estão limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de cinase de tirosina incluem, mas não estão limitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.

As cinases de tirosina não recetoras incluem membros das famílias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk e Syk. Estes estão localizados no citoplasma, assim como no núcleo. Exibem regulação de cinase distinta, fosforilação de substrato e função. A desregulação dessas cinases tem também sido associada a várias doenças humanas. A expressão "um inibidor da cinase de tirosina da famia SRC", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe o SRC. Exemplos de um inibidor de cinase de tirosina da famia SRC incluem, mas não estão limitados a, PPl, que também é conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)-(9C1); e PP2, que também é conhecido como lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3- (4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9C1). A expressão "um inibidor da cinase Syk de tirosina", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a Syk. Exemplos de alvos para um inibidor da cinase Syk de tirosina incluem, mas não estão limitados a, Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor da cinase Syk de tirosina inclui, mas não está limitado a, piceatanol, que também é conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-di-hidroxifenil)etenil]- (9C1) . A expressão "um inibidor da cinase Janus de tirosina (JAK-2 e/ou JAK-3)", como aqui utilizado, refere-se a um composto que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase Janus de tirosina. 0 inibidor de cinase Janus de tirosina apresenta agentes anti-leucémicos com propriedades antitrombóticas, anti-alérgicas e imunossupressoras. Os alvos de um inibidor da cinase JAK-2 e/ou JAK-3 de tirosina incluem, mas não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor da cinase JAK-2 e/ou JAK-3 de tirosina inclui, mas não está limitado a, CDK2. Exemplos de um inibidor da cinase JAK-2 e/ou JAK-3 de tirosina incluem, mas não estão limitados a, Tirphostin AG 490; e 2-naftilvinilcetona.

Compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de genes, e. g., incluiem PD180970; AG957; ou NSC 680410. lvii. um retinóide; que é direcionado para, diminui ou inibe recetores dependentes de retinóides; tal como a isotretinoína, tretinoína. lviii. um inibidor de alongamento da ARN polimerase II; que é direcionado para, diminui ou inibe a cinase p70S6 nuclear e citosólica estimulada pela insulina em células CHO; que é direcionado para, diminui ou inibe a transcrição da ARN polimerase II, que pode ser dependente da cinase II de caseína; e é direcionado para, diminui ou inibe a desintegração da vesícula germinal em oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-l-beta-D-ribofuranosilben- zimidazole. lvix. um inibidor da cinase de serina/treonina; que inibe as cinases de serina/treonina; tal como a 2-aminopurina, também conhecida como lH-purina-2-amina (9C1) . Um exemplo de um alvo de um inibidor da cinase de serina/treonina inclui, mas não está limitado a, proteína cinase dependente de ARNds (PKR) . Exemplos de alvos indiretos de um inibidor da cinase de serina/treonina incluem, mas não estão limitados a, MCP-1, NF-kapaB, elF2alfa, C0X2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1 , HIF-1, eritropoietina e/ou CYPlAl. lx. um inibidor da biossíntese de esterol; que inibe a biossíntese de esteróis, tais como o colesterol; como a terbinadina. Exemplos de alvos para um inibidor da biossíntese de esteróis incluem, mas não estão limitados a, esqualeno epoxidase e CYP2D6. lxi. um inibidor da topoisomerase; incluindo um inibidor da topoisomerase I e um inibidor da topoisomerase II. Exemplos de um inibidor da topoisomerase I incluem, mas não estão limitados a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (o composto designado por Al no documento WO9917804); sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etopósido; cloridrato de idarrubicina; cloridrato de irinotecano; teniposido; topotecano, cloridrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona; daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, dasatinib (BMS-354825). 0 irinotecano pode ser administrado, e. g., na forma como é comercializado, e. g., sob a marca registada CAMPTOSAR®. 0 topotecano pode ser administrado, e. g., na forma como é comercializado, e. g., sob a marca registada HYCAMTIN®. A expressão "inibidor de topoisomerase II", tal como aqui utilizado, inclui, mas não está limitado a, antraciclinas, tal como a doxorrubicina, incluindo a formulação lipossómica, e. g., CAELYX®, daunorrubicina, incluindo a formulação lipossómica, e. g., DAUNOSOME®, epirubicina, idarrubicina e nemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas, etopósido e teniposido. 0 etopósido é comercializado como ETOPOPHOS®; o teniposido como VM 26-BRISTOL®; a doxorrubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; a epirrubicina como FARMORUBICIN®; a idarrubicina como ZAVEDOS®; e amitoxantrona como NOVANTRON®. lxii. um inibidor de cinase VEGFR de tirosina; que é direcionado para, diminui e/ou inibe os fatores de crescimento angiogénico conhecidos e as citocinas envolvidas na modulação da angiogénese normal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e as suas correspondentes cinases de tirosina recetoras [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) e VEGFR- 3 (Flt-4)] desempenham um papel primordial e indispensável na regulação das múltiplas facetas dos processos angiogénico e linfangiogénico. Um exemplo de um inibidor de cinase VEGFR de tirosina inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indoli-nona. Os compostos que são direcionados para, diminuem ou inibem a atividade VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a cinase de tirosina do recetor VEGF, inibem um receptor VEGF ou ligam-se a VEGF e são, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais divulgados genericamente e especificamente no documento W09835958 e. g., l—(4 — cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e. g., o succinato ou nos documentos W00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 e EP0769947; e. g., aqueles como descrito por M. Prewett et al., em Cancer Research 59(1999) 5209-5218, por F. Yuan e outros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, dez. 1996, por Z. Zhu et al., em Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti et al., em Toxicologic Pathology, vol. 27, N.° 1, pp 14-21,1999; nos documentos W00037502 e W09410202; angiostatina, descrita por M. S. O'Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328; endostatina descrita por M. S. O'Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos anti-recetor VEGF, e. g., RhuMab (bevacizumab) . Por anticorpo entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a actividade biológica desejada. Um exemplo de um inibidor de VEGF-R2, e. g., inclui axitinib. lxiii. um agonista de gonadorelina, tal como o abarelix, goserelina, acetato de goserelina. lxiv. um composto que induz processos de diferenciação celular, tais como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol. lxv. um bisfosfonato, e. g., incluindo ácido etridónico, clodrónico, tiludónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico e zoledrónico. lxvi. um inibidor da heparanase que impede a degradação do sulfato de heparano, e. g., Pl-88. lxvii. um modificador da resposta biológica, de um modo preferido, alinfocina ou interferões, e. g., interferão alfa. lxviii. um inibidor da telomerase, e. g., telomestatina. lxix. mediadores, tais como inibidores da catecol-O-metiltransferase, e. g., entacapone. lxx: ispinesib, permetrexedo (Alimta®), sunitinib (SU11248), dietilestilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y). lxxi somatostatina ou um análogo da somatostatina, como o octreótido (Sandostatin® ou

Sandostatin LAR®). lxxii. antagonistas dos receptores da Hormona de Crescimento, como o pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferão alfa. 0 tratamento em combinação com um fármaco anticancerígeno, tal como aqui indicado, pode estar associado à radioterapia.

Os fármacos anti-inflamatórios e/ou imunomoduladores que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0- (2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propenso a ser útil de acordo com a presente invenção, e. g., incluir - mediadores, e. g., inibidores de calcineurina, e. g., ciclosporina A, FK 506;a - ascomicinas com propriedades imunossupressoras, e. g., ABT-281, ASM981; - corticosteróides; ciclofosfamida; azatioprene; leflunomida; mizoribina; ácido ou sal micofenólico; e. g., sódio, micofenolato mofetilo; - 15-desoxispergualina ou um seu homólogo análogo ou derivado imunossupressor; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase bcr-abl de tirosina; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase de tirosina do receptor c-kit; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase de tirosina do recetor de PDGF, e. g., Gleevec (imatinib); - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase MAP p38; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase de tirosina do recetor VEGF; - mediadores, e. g., inibidores da atividade de PKC, e. g., como divulgado nos documentos WO0238561 ou WO0382859, e. g., o composto do Exemplo 56 ou 70; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase JAK3, e. g., N-benzil-3,4-di-hidroxi-benzilideno-ci-anoacetamida a-ciano-(3,4-di-hidroxi)-]N-benzilcinamamida (Tirfostina AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4' -hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6, 7- dimetoxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'- hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-3-oxo-propionitrilo, em forma livre ou sob uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, e. g., mono-citrato (também chamado CP-690,550), ou um composto conforme os documentos W02004052359 ou W02 005066156; - mediadores, e. g., agonistas ou moduladores da atividade do recetor SIP, e. g., FTY720 opcionalmente fosforilado ou um seu análogo, e. g., 2-amino-2-[4-(3-ben-ziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-ciclo-hexil- 3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil]-2-etil-benzil}-aze-tidina-3-carboxílico ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; anticorpos monoclonais imunossupressores, e. g., anticorpos monoclonais para recetores de leucócitos, e. g., receptor Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, recetor de IL-12, recetor de IL-17, recetor de IL-23 ou os seus ligandos; - outros compostos imunomoduladores, e. g., uma molécula de ligação recombinante possuindo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um seu mutante, e. g., pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um seu mutante ligado a uma sequência de proteína não CTLA4, e. g., CTLA41g (por ex. designada ATCC 68629) ou um seu mutante, e. g., LEA29Y; - mediadores, e. g., inibidores de atividades de moléculas de adesão, e. g., antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4; - mediadores, e. g., antagonistas da atividade CCR9; - mediadores, e. g., inibidores da atividade MIF; 5-aminosalicilato (5-ASA), tais como sulfasalazina, Azulfidina®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, e. g., medicamentos contendo mesalamina; e. g., mesalazina em combinação com heparina; - mediadores, e. g., inibidores da atividade do TNF-alfa, e. g., incluindo anticorpos que se ligam ao TNF-alfa, e. g., infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida, ácido nítrico libertando fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID), e. g., incluindo fármacos doadores de NO inibidores da COX (CINOD); - fosfordiesterase, e. g., mediadores, tais como inibidores da atividade de PDE4B; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da caspase; - mediadores, e. g., agonistas do receptor GPBARl acoplado à proteina G; - mediadores, e. g., inibidores da atividade da cinase de ceramida; fármacos anti-inflamatórios multifuncionais (MFAID), e. g., inibidores da fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tais como inibidores da fosfolipase A2 ancorados na membrana ligados a glicosaminoglicanos; antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tais como a sulfadiazina, sulfisoxazole; sulfonas, tal como a dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, e. g., metronidazol; quinolonas, tais como a ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactérias comensais, e. g., Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; fármacos anti-viricos, como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclina, valganciclovir, zidovudina.

Os fármacos anti-inflamatórios que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, incluem, e. g., agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) tal como os derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozic, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados do ácido fenâmico (ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxican), salicilatos (ácido acetilsalicilico, sulfasalazina) e as pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib; inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); antagonistas dos recetores de quimiocinas, especialmente CCR-1, CCR-2 e CCR-3; agentes redutores do colesterol, tais como inibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina e pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estatinas), sequestrantes (colestiramina e colestipol), ácido nicotinico, derivados do ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato); probucol; agentes anticolinérgicos, tais como antagonistas muscarinicos (brometo de ipratrópio); outros compostos tais como teofilina, sulfasalazina e aminossalicilatos, e. g., ácido 5-aminosalicílico e os seus prófmacos, anti-reumáticos.

Os fármacos antialérgicos que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, e. g., incluem anti-histamínicos (antagonistas de histamina-Hl), e. g., bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metidilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, cipro-heptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizole, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina e anti-asmáticos não esteroides, tais como agonistas β2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol e pirbuterol), teofilina, cromoglicato de sódio, atropina, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrienos (zafirlucaste, montelucaste, pranlucaste, iralucaste, pobilucaste, SKB- 106,203), inibidores da biossintese de leucotrienos (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, antiasmáticos (estabilizadores de mastócitos).

Os anestésicos que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, e. g., incluem, e. g., etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaina, lidocaina, mepivacaina, procaína, ropivacaína, tetracaina, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etilo, xilocaína e fenazopiridina.

Os anti-pruriginosos que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propensos a serem úteis de acordo com a presente invenção, e. g., incluem mentol, cânfora, banhos de aveia, pramoxina, loção de calamina, doxepina, clorfeniramina, cipro-heptadina, e. g., sob a forma de um cloridrato, sulfapiridina, acetato de alumínio (acetato de alumínio), hidroxizina, e. g., sob a forma de um cloridrato ou na forma de um pamoato (VISTARIL®), fexofenadina, TRK-820, terfenadina, solução de Burrow, bota de Unna, emulsão de alcatrão.

Os agentes adstringentes que são propensos a serem úteis em combinação com um composto da presente invenção, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e. g., propenso a ser útil de acordo com a presente invenção, e. g., incluem alume, aveia, hamamélis, água muito fria e álcool isopropilico, e. g., Surgical Spirit; As preparações adstringentes incluem nitrato de prata, óxido de zinco, sulfato de zinco, solução de Burow, tintura de benjoim, substâncias vegetais, tais como ácidos tânico e gálico.

Em cada caso em que são dadas citações de pedidos de patente ou publicações cientificas, o assunto relacionado aos compostos compreende igualmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os racematos correspondentes, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros bem como as modificações cristalinas correspondentes dos compostos acima descritos onde os presentes, e. g., solvatos, hidratos e polimorfos, que são ai divulgados. Os compostos utilizados como ingredientes ativos nas combinações da invenção podem ser preparados e administrados como descrito nos documentos citados ou na descrição do produto, respetivamente. Também dentro do âmbito desta divulgação está a combinação de mais do que dois ingredientes ativos separados como apresentado acima, i. e., uma combinação farmacêutica no âmbito desta divulgação pode incluir três ingredientes ativos ou mais. Além disso, tanto o primeiro agente como o co-agente não são o ingrediente idêntico. A estrutura das substâncias medicamentosas identificadas por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da Internet, edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, e. g., Patents International, e. g., IMS World Publications, ou as publicações mencionadas acima e abaixo. A sensibilidade dos compostos utilizados num método de acordo com a presente invenção pode ser apresentada como se segue: São produzidas linhas celulares MEF em que há perda de Tscl ou Tsc2 e que têm uma diminuição profunda na sinalização através de Akt. A diminuição da ativação da Akt pode ser observada em resposta a todos os estímulos, incluindo soro, PDGF, EGF, insulina e IGFl. A base para a sinalização diminuída em resposta ao PDGF é procurada e verifica-se que os níveis de PDGFRa e PDGFRp estão consistentemente diminuídos em células nulas em Tscl ou Tsc2, devido à transcrição/tradução reduzida. Além disso, a subreexpressão de PDGFRa por transfeção de curto ou longo prazo leva ao aumento da fosforilação e estimulação de Akt em resposta a múltiplos fatores de crescimento. Além disso, a expressão estável de PDGFRa em linhas celulares nulas em Tsc2 ou Tscl conduz a um crescimento tumoral aumentado in vivo no modelo de tumor subcutâneo, indicando que esta regulação negativa é crítica na determinação da natureza relativamente benigna dos tumores que ocorrem em doentes com TSC.

Pode também ser observado que a sinalização a jusante de todo o soro, PDGF, EGF, insulina e IGFl é também reduzida em células que são geneticamente modificadas para não apresentarem PDGFRa e PDGFRp, indicando ligações cruzadas entre estes receptores.

Pode ser explorada a sinalização em MEFs nulos em Tsc 1 ou Tsc 2 em resposta a IGFl em combinação com um Composto A. A Wortmanina pode ser utilizada como um inibidor do IGFl. 0 crescimento de Tscl-/- e Tsc2 -/- e o controlo das linhas celulares MEF no soro podem ser avaliados em poços em triplicado de células plaqueadas a uma densidade uniforme utilizando o ensaio MTT. As respostas de crescimento são normalizadas individualmente para cada linha celular, até o crescimento na ausência de qualquer estimulação.

Pode ser demonstrado que existe uma resposta robusta de crescimento ao soro pelas linhas celulares nulas de Tscl e de controlo, mas existe pouca resposta de crescimento destas células à estimulação de IGFl e que o Composto A reduz significativamente o crescimento em todas as condições e bloqueia qualquer crescimento em resposta das células ao IGFl.

Também podem ser realizados ensaios de tratamento com um Composto A em modelos de ratinho de Tsc (estudo de 1 mês). Um primeiro ensaio é realizado nos ratinhos Tscl +/-, nos quais há um efeito sexual no desenvolvimento do tumor, de modo que apenas são estudados os ratinhos fêmeas. Um segundo ensaio é realizado em ratinho Tsc2 + /-, nos quais a utilização do carcinógeno ENU é realizado para aumentar e acelerar a taxa de formação de tumor no rim.

Pode ser demonstrado que o Composto A tem um efeito dramático na redução de tumores renais e hepáticos em ratinhos Tscl + /- e também em ratinhos Tsc2 +/-. A atividade na neurofibromatose pode ser determinada em modelos de células ou animais deficientes em NFl (ratinhos), e. g., análogo a modelos de células ou animais deficientes em TSC (ratos). 0 composto A demonstra atividade nos ensaios correspondentes.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, em que os distúrbios são angiomiolipomas renais (LMA) , linfangioleiomiomatose (LAM) e/ou astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs); e/ou para utilização no tratamento de sintomas associados a distúrbios mediados através do Complexo Esclerose Tuberosa, em que os sintomas são convulsões; em que a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é administrada oralmente em doses de 2,5 mg até 15 mg.
2. 2. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de distúrbios de acordo com a reivindicação 1 ou 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de sintomas de acordo com a reivindicação 1, em que 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é administrada em doses de 2,5 mg até 10 mg.
3. 3. 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de distúrbios de acordo com a reivindicação 1 ou 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina para utilização no tratamento de sintomas de acordo com a reivindicação 1, em que a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é administrada em doses de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.
4. 4. Composição farmacêutica compreendendo 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina em associação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 4638505 A * OS 618*181 S US 46S8S16 A - WG 986121 A WO @702266 A * WO @025020 A EF 0564469 A * WO 9833849 A WO 9903854 A * WO 9043853 A EF 0520722 Ã * WO 9822481 A EF 0556228 A * WO 0031247 A EF 0757722 A * EF 0295110 A EF 0537063 A * WO 9917804 A US 5747405 A * WO 0535955 A WO 9810787 A * WO Q0D9495 A WO @730034 A * WO 0027520 A WO @749658 A * WO 0059509 A WO @738953 A * WO 9511223 A WO @630347 A * WO 0027519 A WO 358774 A * EF 0789947 A WO 9833980 A. * WO 0037502 A WO 9503283 A * WO 9410202 A ZM 105180 * WO 0238581 Â WO 03013841 A: * WO 0382888 A WO 0222577 A » WO 20848S235S A FR 901228 » WO 2008088188 A US 5010099 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição Mutations ΪΤ5- She tuberous ssi&roiís complex gaite * Z, ZHU «t âi. Carter Res . !S93, «si. 58,3209*3214 7SC2 are s cause of spofatoc hyrrphysagíOÍesOíTjyo* msíosis C-scsíA.-' A&triiiiíès sim HrnsUe 20COt vol * 7 SSQRDEtiTi et si. Toxicoíogic Psihok-gy. 199S. 57,6055-30 vsi. 27 Π), Í4-21 IS&tVQÍ.SS. * Itt. S. O'REILLY et ai. Cft«. Í8&4 voi 73,315-328 5208-3318 F.YUANetaí.FTOc.ft/sff.íceet Sei. USA Decsm&sr * tó. S. Q'REiLtV et ai. Ceii, IS57, vd. S3, 277-235 1996. voí 53 12755-14770