ES2316995T3 - Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. - Google Patents
Uso de rapamicina y derivados de rapamicida para el tratamiento de la perdida osea. Download PDFInfo
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Abstract
R 2 es H o -CH 2-CH 2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R 2 sea distinto de H cuando X es =O y R 1 es CH 3, o un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo cuando R2 es -CH2-CH2-OH, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
Description
Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para
el tratamiento de la pérdida ósea.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de derivados de rapamicina.
La rapamicina es un macrólido lactámico
inmunosupresor que es producido por Streptomyces
hygroscopicus.
Un derivado de rapamicina es una rapamicina
sustituida, por ejemplo una rapamicina sustituida con O en 40, por
ejemplo como las descritas en US 5 258 389, WO 94/09010, WO
92/05179, US 5 118 677, US 5 118 678, US 5 100 883, US 5 151 413, US
5 120 842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, una
rapamicina sustituida con O en 16, por ejemplo como las divulgadas
en WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, o una rapamicina
hidrogenada en 32, por ejemplo como las descritas en WO 96/41807 y
US 5 256 790.
Derivados de rapamicina preferidos son
compuestos de fórmula I
en la
que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3-6}, R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo
o tetrazolilo, y X es =O, (H, H) o (H, OH), con tal de que R_{2}
sea distinto de H cuando X es =O y R_{1} es CH_{3}, o un éter
fisiológicamente hidrolizable de los mismos cuando R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH.
Derivados de rapamicina de fórmula I son
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina
(Compuesto A en lo sucesivo en la presente memoria),
40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina
(también denominada CCI779),
40-epi-(tetrazolil)-rapamicina
(también denominada ABT578), 32-desoxorrapamicina,
16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorrapamicina
o TAFA-93. Aún más preferido es el Compuesto A.
Derivados de rapamicina también incluyen los
denominados rapálogos, por ejemplo como los divulgados en WO
98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo AP23573, AP23464 o AP23841.
Se ha encontrado que la rapamicina y los
derivados de la misma tienen, sobre la base de la actividad
observada, por ejemplo, unión a macrofilina-12
(también conocida como proteína de unión a FK-506 o
FKBP-12), por ejemplo según se describe en WO
94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como
inmunosupresor, por ejemplo en el tratamiento del rechazo agudo de
aloinjertos.
Se ha encontrado ahora que los derivados de
rapamicina son útiles para el tratamiento de la renovación o la
reabsorción ósea anormalmente incrementada.
De acuerdo con los hallazgos particulares de la
presente invención, se proporcionan:
- 1.
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea incrementada en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
En particular, se proporcionan:
- 1.1
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de la osteoporosis, por ejemplo osteoporosis posmenopáusica, pérdida ósea posmenopáusica; osteoporosis masculina; osteoporosis inducida por corticosteroides, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.2
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea secundaria a medicación, por ejemplo difenilhidantoína, terapia de sustitución con hormona tiroidea; en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.3
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con la inmovilización y los vuelos espaciales, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.4
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.5
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de erosiones óseas periarticulares, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.6
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo osteoesclerosis subcondral, quistes óseos subcondrales, formación de osteofitos, y de dolor osteoartrítico, por ejemplo mediante reducción en la presión intraósea, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.7
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de hipercalcemia, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumores, por ejemplo resultante de una reabsorción ósea excesiva secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarcoidosis o hipervitaminosis D, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina.
- 1.8
- Derivados de rapamicina para el uso en el tratamiento de cáncer óseo y metástasis óseas, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de rapamicina; en particular un método para tratar cáncer óseo y metástasis óseas inducidos por un tumor primario, por ejemplo cáncer de mama o próstata.
En la presente descripción, los términos
"tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto
profiláctico o preventivo como al tratamiento curativo o modificador
de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes con riesgo
de contraer la enfermedad o que se sospecha que han contraído la
enfermedad así como pacientes que están enfermos o se ha
diagnosticado que sufren una enfermedad o estado médico.
En una serie de realizaciones específicas o
alternativas adicionales, la presente invención también
proporciona:
- 2.
- Un derivado de rapamicina para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
- 3.
- Un derivado de rapamicina para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente.
- 4.
- Una composición farmacéutica para el uso en cualquier método como el definido bajo 1, en particular bajo 1.1 a 1.8 anteriormente, que comprende un derivado de rapamicina junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. El derivado de rapamicina puede administrarse como el único fármaco o en combinación con un segundo fármaco. Fármacos adecuados para combinación incluyen un inhibidor de la reabsorción ósea, por ejemplo como en la terapia para la osteoporosis, en particular una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, anguila o ser humano; una hormona esteroidea, por ejemplo un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); vitamina D o un análogo de la misma; hormona paratiroidea (PTH), un fragmento de PTH o un derivado de PTH, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH_{2} o PTS 893; un bisfosfonato, por ejemplo alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de PTH; una molécula receptora de andrógeno selectiva (SARM); un inhibidor de metaloproteasa (MMP); o ranelato de estroncio. De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona:
- 5.
- Una combinación farmacéutica que comprende a) rapamicina o un derivado de rapamicina, y b) un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
- 6.
- Un método como el definido anteriormente, que comprende la coadministración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de rapamicina o un derivado de rapamicina, y un segundo fármaco, por ejemplo como los ejemplificados anteriormente.
Los términos "coadministración" o
"administración combinada" o similares que se utilizan en la
presente memoria están destinados a abarcar la administración de los
agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden
incluir regímenes de tratamiento en los que los fármacos se
administran juntos, uno después del otro o separadamente en una
forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de
dosificación unitarias separadas pero también en los que los
fármacos no se administran necesariamente mediante la misma ruta de
administración o al mismo tiempo. Una forma de dosificación unitaria
también puede ser una combinación fija.
La utilidad de los compuestos de la invención
para tratar enfermedades o estados como los especificados
anteriormente en la presente memoria puede demostrarse en pruebas
animales o clínicas estándar, por ejemplo de acuerdo con los métodos
descritos anteriormente en la presente memoria.
Células mononucleares de médula ósea no
adherentes procedentes de células de ratones macho de 5 semanas de
edad se diferenciaron en osteoclastos que reabsorben hueso mediante
el tratamiento con un cóctel de citoquinas que contiene activador de
receptor de ligando NF kappa B (RANKL), factor estimulante de
colonias de macrófagos (M-CSF) e
interleuquina-1 (IL-1) alfa. La
formación de osteoclastos se mide después de 6 días cuantificando el
número de células multinucleadas positivas a fosfatasa ácida
resistente a tartrato (TRAP) en pocillos de plástico en una placa de
48 pocillos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 12
días cuantificando el área de rodajas de dentina reabsorbida
colocadas en pocillos en una placa de 48 pocillos. El tratamiento
con rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto
A, se inicia al principio del cultivo celular, junto con el
tratamiento con citoquinas.
La diferenciación de osteoblastos se evalúa en
la línea celular preosteoblástica de ratón MC3T3-1
b, estimulada para diferenciar con estímulo osteogénico (una mezcla
de proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), ácido
ascórbico y beta-glicerofosfato). La actividad de
osteoplastos se mide cuantificando el área de cultivo cubierta con
células positivas a fosfatasa alcalina en una placa de 48 pocillos.
El tratamiento con rapamicina o el derivado de rapamicina, por
ejemplo el Compuesto A, comienza al principio del cultivo celular,
junto con el tratamiento con estímulos osteogénicos.
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de
rapamicina inhiben la formación y la actividad de los osteoclastos
en una IC_{50} < 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de
osteoclastos se inhibe con una IC_{50} de 10,5 \pm 4,6 nM y la
actividad de osteoclastos con una IC_{50} de 0,6 \pm 0,3 nM para
la actividad de osteoclastos. La tinción con fosfatasa alcalina
(ALP) tiene una IC_{50} de 13,5 \pm 2,4 nM.
Células mononucleares de sangre periférica
procedentes de donantes varones sanos se diferencian en osteoclastos
que reabsorben hueso mediante tratamiento con un cóctel de
citoquinas que contienen RANKL, M-CSF y factor de
crecimiento transformante (TGF)-beta 1. La formación
de osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el número
de células multinucleadas positivas a TRAP generadas en pocillos de
plástico en una placa de 96 pocillos. La actividad de los
osteoclastos se mide después de 17 días cuantificando el área de
hueso reabsorbido sobre rodajas de hueso cortical bovino colocadas
en pocillos en una placa de 96 pocillos. El tratamiento con
rapamicina o el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A,
comienza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento
con citoquinas. Los fragmentos de colágeno se miden mediante un
ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA).
En este ensayo, la rapamicina o los derivados de
rapamicina inhiben la formación de osteoclastos con una IC_{50}
< 1 \mum.
Usando el Compuesto A, la formación de
osteoclastos se inhibe con valores de IC_{50} de 7,7 \pm 1,1
nM. El área reabsorbida se inhibe con una IC_{50} de 3,4 \pm 0,3
nM. La liberación de fragmentos de colágeno se inhibe con una
IC_{50} de 4,0 \pm 0,5 nM.
La rapamicina y los derivados de rapamicina se
evalúan con respecto a la inhibición de la reabsorción ósea in
vivo en un modelo animal, por ejemplo como se describe en
Shinoda et al., Calcif. Tissue Int., 1983, 35,
87-99 o Schenk et al. Calcif. Tissue Res.
1973, 11, 196-214, o, por ejemplo, según se describe
posteriormente en la presente memoria.
A.3 La expresión génica se analiza de acuerdo
con un método conocido en la técnica, en osteoclastos humanos
después del tratamiento con rapamicina o un derivado de la misma. En
particular, se encuentra que la expresión de la proteasa específica
de osteoclastos, catepsina K, se reduce, por ejemplo en
aproximadamente 78% para el Compuesto A, y la expresión de la
serina/treonina relacionada con Cdc2, PFTAIRE1, se incrementa, por
ejemplo en aproximadamente 300% para el Compuesto A.
Antes de la operación, se mide la masa y la
geometría del hueso tibial de los animales en la línea de base
mediante absortimetría de rayos X de doble energía (DEXA) y
tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT). Después de
la ovariectomía (OVX) o una operación simulada, ratas
esqueléticamente maduras son tratadas durante 8 semanas diariamente
con 0,15 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg o 3,0 mg/kg de rapamicina o un
derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, o vehículo solo
mediante administración oral o una vez a la semana con 1,5 mg/kg o
5,0 mg/kg de rapamicina o un derivado de rapamicina, por ejemplo el
Compuesto A. Al principio del tratamiento, los animales reciben una
etiqueta de fluorocromo, por ejemplo calceína (por ejemplo 30 mg/kg,
subcutáneo (s.c.)). Los cambios en la masa y la geometría ósea
(pQCT, DEXA) se evalúan in vivo después de 4 semanas de
tratamiento y 8 semanas antes de la necropsia. El peso corporal se
verifica semanalmente. Se administran a los animales dos etiquetas
de fluorocromo adicionales para el marcaje de la mineralización ósea
antes de la necropsia, por ejemplo alizarina, por ejemplo 20 mg/kg,
s.c., 10 días antes de la necropsia, y calceína, por ejemplo 30
mg/kg, s.c., 3 días antes de la necropsia. Se toman muestras de
sangre (500 \mul de sangre) en heparina antes de la necropsia y se
congelan a -20ºC para el análisis de calcio, fosfato, TRAP, ALP y
osteocalcina. Las medidas de DEXA se llevan a cabo en la necropsia
sobre tibia, fémur y vértebras lumbares extirpados.
Por ejemplo, el Compuesto A reduce la pérdida de
hueso cancelar con 60% de inhibición con 3 mg/kg/día, e inhibe la
reducción del índice trabecular.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner
en práctica el método de la presente invención cuando se usa solo
rapamicina o un derivado de rapamicina variará dependiendo, por
ejemplo, del compuesto usado, el paciente, el modo de administración
y la gravedad del estado que ha de tratarse. Un intervalo de
dosificación diaria preferido es aproximadamente de 0,1 a 25 mg como
una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias
preferidas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,1 a 25 mg
p.o. La rapamicina o un derivado de rapamicina puede administrarse
mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente,
por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
cápsulas, soluciones bebibles, nasalmente, pulmonarmente (mediante
inhalación) o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones
o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria
adecuadas para administración oral comprenden de alrededor de 0,05 a
12,5 mg, habitualmente de 0,25 a 10 mg de rapamicina o un derivado
de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, junto con uno o más
diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para los
mismos.
Debido a la sinergia, pueden usarse dosis
inferiores de los fármacos de la combinación de la invención, por
ejemplo, las dosificaciones a menudo no solo necesitan ser menores
sino que también se aplican menos frecuentemente, o pueden usarse
para disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de
acuerdo con los deseos y los requerimientos de los pacientes que han
de tratarse.
Cuando el derivado de rapamicina se coadministra
con un segundo fármaco, las dosificaciones para el fármaco
coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de fármaco
empleado, por ejemplo si es un esteroide, una calcitonina o un
bifosfonato, del fármaco específico empleado, del estado que ha de
tratarse, la gravedad del estado que ha de tratarse, si es una
terapia curativa o preventiva, del régimen, etc.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración separada de un derivado de rapamicina y un segundo
fármaco y para la administración en una combinación fija, es decir
una sola composición galénica que comprende al menos dos socios de
combinación, de acuerdo con la invención, puede prepararse de una
manera conocida de por sí que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un socio de combinación
farmacológicamente activo solo, por ejemplo según e indica
anteriormente, o en combinación con uno o más portadores o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Claims (7)
1. Uso de un derivado de rapamicina de
fórmula
en la
que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3-6},
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo
o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando
X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del
mismo cuando R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH, en la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
la renovación o la reabsorción ósea anormalmente incrementada.
2. Una composición farmacéutica para el uso en
el tratamiento de la renovación o la reabsorción ósea anormalmente
incrementada, que comprende un derivado de rapamicina de fórmula
en la
que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3-6},
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo
o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando
X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del
mismo cuando R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
junto con uno o más diluyentes o portadores
farmacéuticamente aceptables para el mismo.
3. Una combinación farmacéutica que comprende
derivado de rapamicina de fórmula
en la
que
R_{1} es CH_{3} o alquinilo
C_{3-6},
R_{2} es H o
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílo
o tetrazolilo, y
X es =O, (H, H) o (H, OH),
con tal de que R_{2} sea distinto de H cuando
X es =O y R_{1} es CH_{3},
o un éter fisiológicamente hidrolizable del
mismo cuando R_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}-OH,
y un segundo fármaco seleccionado de
una calcitonina;
una hormona esteroidea,
hormona paratiroidea (PTH), PTH
(1-84), PTH (1-34), PTH
(1-36), PTH (1-38), PTH
(1-31)NH_{2} o PTS893,
un bisfosfonato;
un inhibidor de catepsina K;
un modulador de receptor de andrógeno selectivo;
y
ranelato de estroncio.
4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3, en la que el segundo fármaco se selecciona del
grupo que consiste en calcitonina de salmón, anguila o ser humano;
raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona
(Livial®); hormona paratiroidea (PTH), PTH (1-84),
PTH (1-34), PTH (1-36), PTH
(1-38), PTH (1-31)NH_{2},
PTS 893; alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato y ranelato de
estroncio.
5. Uso, composición o combinación de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de
rapamicina se selecciona de
40-O-(2-hidroxietil)rapamicina,
40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina,
40-epi-(tetrazolil)-rapamicina,
32-desoxorrapamicina,
16-pent-2-iniloxi-32
(S)-dihidrorrapamicina y
TAFA-93.
6. Uso, composición o combinación de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en los que el derivado de
rapamicina es
40-O-(2-hidroxietil)rapamicina.
7. Uso, composición o combinación de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, para el tratamiento de la
osteoporosis; la pérdida ósea secundaria a o debida a medicación; la
pérdida ósea asociada con inmobilización y vuelos espaciales; la
pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia,
osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nerviosa,
trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis articulares;
erosiones óseas periarticulares en la artritis reumatoide;
osteoartritis; hipercalcemia; cáncer óseo y metástasis óseas; y/o
mieloma múltiple.
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