JP2022531154A - 炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための化合物及びその使用 - Google Patents

炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬）を治療する化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物であって、前記化合物は、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型である。前記Ｎｉｂ１の化学式はＣ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏであり、式（Ｉ）のとおりである。炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる医薬品の製造における前記化合物、薬物及び医薬組成物の用途をさらに含む。

Description

本願は、出願日を２０１９年４月３０日とする中国特許出願２０１９１０３６６８９１．５号の優先権を主張する。本願は、上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、医薬分野に関し、中でも炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための化合物、及びこれを含む医薬品、医薬組成物、ならびにその使用、特に乾癬等の炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための低副作用の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物、ならびに乾癬等の炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患の治療におけるその使用に関する。
ピモジド（Ｃ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏ、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ）は、ジフェニルブチルピペリジン系抗精神病薬である。作用はハロペリドールに類似している。しかしながら、作用は比較的弱いが作用時間が長く、経口投与は１日１回のみしか必要でない。双極性障害、幻覚、妄想、アパシー及び引きこもり等に対して優れた効果を有し、慢性トゥレット症候群患者に特に適している。この医薬品はまた、ある程度のカルシウム拮抗作用等も有する。ピモジドの長期使用には全身性のリスクが認められず、ホルモン及び内分泌系を調節するのではない（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８６；４９：７９１－７９５を参照）。この薬の使用の歴史は長く、正式な臨床試験に記録された患者の服用期間は長いもので７年間にも達する。重篤な副作用が発生しなければ、長期にわたって服用することができる。Ｐｉｍｏｚｉｄｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；５（５）：３３９－３４９）では、身体醜形障害、転移性メラノーマ、トリコモナス症ならびに三叉神経痛及び帯状疱疹後神経痛を含む皮膚病学におけるＮｉｂ１の使用が言及されており、言及されている皮膚疾患は、主観的疾患、悪性腫瘍、寄生虫病又は神経疾患等のみに関係している。
自己免疫疾患は、免疫系が自分自身の構成要素に対して免疫反応を生じ、損害をもたらして引き起こされる疾患である。ある要因の影響下で、個体の組織要素や免疫系自体に異常が現れ、免疫系が自分自身の構成要素を異物と誤認し、攻撃を加える。このときに、免疫系が自分自身の構成要素に対する抗体及び活性リンパ球を生成し、自分自身の組織や臓器を損傷して破壊し、疾患をもたらす。
炎症及びアレルギーは、皮膚疾患をもたらす主な原因の一つであり、中でも自己免疫の攻撃による自己免疫性皮膚疾患は、自己免疫疾患の一種であり、その大部分は、次の４種類の疾患からなる。乾癬は、通常、非常に痒い鱗状の皮膚に及ぶ。強皮症は、主として内層皮膚組織に影響を及ぼし、手足の付近の皮膚が厚くなる。水疱症の特徴は、通常、膿で満たされた大きな水ぶくれである。円形脱毛症は、主として頭皮に影響を及ぼし、脱毛をもたらす。自己免疫性皮膚疾患の多くは、特に開始時に、他の少数の重症の皮膚病と類似している。自己免疫性皮膚疾患は、皮疹、アレルギー又は乾いた斑のように見えるため、初期段階では診断が難しく、これらの症状は、通常、自然に消失するか、又は軟膏で治癒する。正式な診断は、通常、血液検査などの検査が必要であり、確定診断された患者は、一生治療を続ける必要があることがよくある。
乾癬は、特徴的な皮膚の損傷を有する慢性の再発しやすいよく見られる皮膚病である。乾癬の原因は現在まだ完全には明らかになっておらず、今のところ、次の要因が関係していると考えられている。
１．遺伝的要因：遺伝的要因や環境要因などの多種の要因が互いに作用する多因子遺伝疾患である。
２．免疫要因：近年、乾癬は、免疫又は炎症が関与する疾患であると広く考えられている。
３．感染要因：研究によって、レンサ球菌感染、黄色ブドウ球菌感染、真菌感染が乾癬の発症に関連していることが実証されているが、ウイルス感染が乾癬の発症に関連しているかどうかについてはまだ明らかになっていない。
４．内分泌要因：妊娠は、皮膚の損傷を消失又は軽減させる可能性があり、皮膚の損傷を重くする可能性もある。この病気に対する甲状腺疾患、糖尿病などの内分泌疾患の影響は著しくない。
５．精神的要因：患者に神経、精神の変化が現れる可能性があり、これらの変化は既存の皮膚の損傷を重くする可能性がある。
６．生活習慣、薬物要因、環境要因。
研究により、湿気、感染、飲酒、服薬及びストレスが、炎症によって引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を誘発する主な危険要因であることがわかっている。炎症によって引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を誘発する、又は重くする医薬品としては、β１受容体遮断薬、非ステロイド抗炎症薬、リチウム塩、抗マラリア剤、テトラサイクリン、カルシウム拮抗剤、メトホルミン、インターフェロンα等が挙げられる。環境要因は、発症年齢と関係があり、季節、気候は、乾癬の発症及び再発の面で影響を有する。
現在、炎症によって引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）の治療方法は多いが、原因が錯綜し複雑であるため、今のところ多くの治療方法は治療効果を確定することができず、患者の症状を改善することのみを主としている。例えば、デキサメタゾン等のステロイド系薬などの従来の治療薬は、特に中等度・重度の炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）の患者に対して、多くの有害反応を有し、毒性・副作用が大きく、効果は長続きせず、高分子バイオ医薬品も、安全性や忍容性などの他の問題がある。上述の要因や、一部の医薬品の価格が高いことから、これらの医薬品の使用は制限されている。
先行技術における炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）等の疾患を治療する効果がよくなく、比較的多くの有害反応があり、毒性・副作用が大きく、安全性及び忍容性に欠けるなどの欠陥を解決するため、本発明は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を治療するための化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物ならびにその使用を提供する。本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）の新しい治療機序であり、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を有効に治療できるとともに、その副作用は小さく、投与経路が便利であり、安全性及び有効性のバランスを達成することができ、長期にわたって使用し、患者の生活の質を改善することができる。本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）の例えば赤い皮疹、皮むけ、皮膚の肥厚、表皮の増殖などの臨床症状を著しく改善し、血管拡張を改善し、免疫細胞の浸潤等を減少させることができる。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第１の態様では、次の使用の１種又は複数種に用いられる化合物Ｎｉｂ１（薬品名ピモジド、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を提供する。
（ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する。
（ｂ）赤い皮疹を改善する。
（ｃ）皮むけを改善する。
（ｄ）皮膚の肥厚を低減する。
（ｅ）表皮の増殖を低減する。
（ｆ）血管拡張を改善する。
（ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる。
前記化合物Ｎｉｂ１の化学式はＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、その構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022531154000002
本発明のチームは、研究過程において、上記構造式を有する化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型が、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を治療する優れた効果を有し、且つ従来のデキサメタゾンなどのステロイド系薬に比べその副作用は小さいため、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を治療するための医薬品において、大きな潜在性を有することを見出した。
先行技術において、デキサメタゾンなどのステロイド系医薬品は、副作用が比較的大きい。数日を超えてデキサメタゾンを使用すると、よく見られる全身性の糖質コルチコイドの副作用が発生する可能性がある。これらの副作用としては、胃の不快感、胃潰瘍感受性の増加、食欲の増加、体重の著しい増加、潜在的な糖尿病患者（グルコース不耐症は患者の既存の糖尿病を重くする可能性がある）、人格の変化、怒りっぽい、興奮、双極性障害を含む精神病、骨粗しょう症の長期治療、病的骨折（股関節など）、肝酵素の上昇、脂肪肝、ウィルソン病（通常は可逆的）、よく見られる離脱症状、眼圧の増加、いくつかのタイプの緑内障、白内障、皮膚科（ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、皮膚の乾燥、鱗屑、斑状出血、紅斑、傷口が癒合しにくい、汗の増加、皮疹、皮膚伸展線条、皮膚反応試験（皮膚テスト）の結果への影響）、アレルギー反応（少ない）、血管性浮腫（デキサメタゾンの投与はアレルギー反応の防止のためのものであるため、極めて不可能）等が挙げられる。
デキサメタゾンを長期にわたり服用すると、内分泌系が破壊され、多腺性の萎縮、循環不全をもたらし、下半身や四肢の麻痺をもたらすこともあり、これは、内分泌異常により、心臓や腎臓が損傷を受けることによる。こうした薬は、応急でのみ用いることができ、長期的な消炎には用いるべきではない。それに対し、本発明における化合物Ｎｉｂ１の長期使用には全身性のリスクが認められず、ホルモン及び内分泌系を調節するのではない。
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症等である。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第２の態様では、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させるための医薬品を製造するための化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の使用を提供する。
前記化合物Ｎｉｂ１の構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022531154000003
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第３の態様では、次の使用の１種又は複数種に用いられる化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を含む医薬組成物を提供する。
（ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する。
（ｂ）赤い皮疹を改善する。
（ｃ）皮むけを改善する。
（ｄ）皮膚の肥厚を低減する。
（ｅ）表皮の増殖を低減する。
（ｆ）血管拡張を改善する。
（ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる。
前記化合物Ｎｉｂ１の構造式は次に示すとおりである。
Figure 2022531154000004
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症等である。
好ましくは、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は溶剤をさらに含む。
好ましくは、前記医薬組成物は、他の医薬品をさらに含み、前記他の医薬品は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための医薬品であってもよく、及び／又は赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる医薬品であってもよい。
好ましくは、前記医薬組成物は、内服剤又は外用剤の形式で存在する。
好ましくは、前記医薬組成物は、経口剤又は外用剤の形式で存在する。
前記医薬組成物が経口剤の形式で存在している場合、前記経口剤における前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の投与濃度は、好ましくは、１回０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、１日１回又は必要に応じて用いる。
本発明において、前記用量は、一般に、ヒトに用いる用量であり、本発明の動物試験の用量により換算して得られ、具体的にはマウス用量を換算係数９．１で割る。しかしながら、当業者は、本分野のデフォルトの誤差範囲内の用量（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％などの差）は、いずれも本発明の保護範囲にあると理解すべきである。
前記医薬組成物が外用剤の形式で存在している場合、前記外用剤における前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の投与量は、患部を覆うことが望ましく、例えば、１回５～１５ｍｇ／ｃｍ2であり、１日少なくとも１回又は必要に応じて用いる。本発明の好ましい実施例において、面積が２×３ｃｍの部位に、７日間連続して外用剤を１日６２．５ｍｇ塗布する。
本発明の好ましい実施例において、前記医薬組成物は外用剤の形式で存在し、前記外用剤は、重量部で、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２～０．３部、油相を９～１１部、乳化剤を１．３～２．６部、溶剤を６．５～８．５部、及び水を２５～３５部含む。
好ましくは、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の重量部は０．２５部である。
好ましくは、前記油相は、１種又は複数種の油相を含み、好ましくは、２種の油相を含む。
好ましくは、前記油相は、硬化油相及び普通油相を含み、前記硬化油相は、好ましくは、５～６部、例えば５．５部であり、前記普通油相は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、前記硬化油相は、好ましくは、セテアリルアルコールであり、前記普通油相は、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。
本発明において、前記硬化油相及び普通油相は、外用剤分野の専門用語であり、当業者が理解する通常の意味を有する。通常、普通油相は、硬化油相を含まない本分野で慣例的に用いられる油相であり、硬化油相は、通常、本分野で慣例的な硬化賦形作用を奏することができる油相である。
好ましくは、前記乳化剤は、１種又は複数種の乳化剤を含み、好ましくは、ツイーン６０及びスパン８０を含み、前記ツイーン６０の重量部は、好ましくは、１～２部、例えば１．５部であり、前記スパン８０の重量部は、好ましくは、０．３～０．６部、例えば０．３５、０．４又は０．５部である。
好ましくは、前記溶剤は、１種又は複数種の溶剤を含み、好ましくは、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールを含み、前記ジメチルスルホキシドの重量部は、好ましくは、２．５～３．５部、例えば３部であり、前記ベンジルアルコールの重量部は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部である。
好ましくは、前記水の重量部は、好ましくは、３０部又は３０．２５部である。
好ましくは、前記外用剤は、さらに酢酸を含み、前記酢酸の重量部は、好ましくは、０．３～０．５部であり、より好ましくは、０．４部である。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、酢酸を０．４部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．３５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、水を３０部含む。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部及び水を３０．２５部含む。
本発明において、前記セテアリルアルコールは、本分野で慣例的に用いられるセテアリルアルコールである。本発明の好ましい実施例において、用いられるセテアリルアルコールは、湖南爾康製薬から購入し、商品番号はＦ２０１７００００２９７である。
好ましくは、前記外用剤の製造方法は、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を、前記油相、前記乳化剤、前記溶剤、前記水と混合するステップを含む。一般にはクリーム状にし、本発明では、軟膏の製造プロセスは、本分野の慣例的なものとすることができ、完全に固定したものではなく、様々な変化をもたせ調整することができる。経皮の効果を達成でき、外用できればよい。
より好ましくは、まず前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を前記溶剤で溶解してから、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、前記水を加える。
さらに好ましくは、前記溶解の温度は６５～７５℃である。
さらに好ましくは、前記溶解の時間は４～６ｍｉｎである。
さらに好ましくは、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、温度が好ましくは６５～７５℃の環境に置き、置く時間は、好ましくは、１０～２０ｍｉｎである。
さらに好ましくは、前記水の温度は６５～７５℃である。
さらに好ましくは、前記水を加えた後、さらに撹拌するステップを含み、好ましくは、クリームになるまで冷却する。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤の製造方法は、次のステップを含む。
１）Ｎｉｂ１を秤量し、容器の中に置いた後、酢酸を加え、酢酸がＮｉｂ１原薬を過ぎる直前に、全体が白色固体から透明結晶に変わる。次いで、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、常温で撹拌し、透明結晶の一部を可溶にした後、全体を６５～７５℃の水浴下に４～６ｍｉｎ置き、Ｎｉｂ１を溶解する。
２）ステップ１）で得られた溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリドを加えた後、セテアリルアルコール及び乳化剤を加え、６５～７５℃の水浴中に１０～２０ｍｉｎ置き、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤の製造方法は、次のステップを含む。
１）Ｎｉｂ１を秤量してジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、振とう撹拌した後、６５～７５℃の水浴中に１５～２５ｍｉｎ置き、油相溶液を得る。
２）油相溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリド、セテアリルアルコール、ツイーン６０及びスパン８０を加えた後、６５～７５℃の水浴中で加熱溶解し、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、絶えず撹拌し、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第４の態様では、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患の治療における、本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供するか、或いは、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させることにおける、本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症等である。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第５の態様では、医薬品の製造における、本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
前記医薬品は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための医薬品であるか、又は前記医薬品は、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させるための医薬品である。
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症等である。
好ましくは、前記医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は溶剤をさらに含む。
好ましくは、前記医薬品は、医薬組成物の形式で存在し、前記医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための他の医薬品をさらに含むことが好ましく、及び／又は前記医薬組成物は、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管の拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる他の医薬品をさらに含むことが好ましい。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第６の態様では、（例えば必要とする被験者における）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する方法を提供し、及び／又は（例えば必要とする被験者における）赤い皮疹を改善し、（例えば必要とする被験者における）皮むけを改善し、（例えば必要とする被験者における）皮膚の肥厚を低減し、（例えば必要とする被験者における）表皮の増殖を低減し、（例えば必要とする被験者における）血管拡張を改善し、及び／又は（例えば必要とする被験者における）免疫細胞の浸潤を減少させる方法を提供し、前記方法は、本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、或いは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を用いて治療を行うことを含み、前記方法は、治療有効量の本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、或いは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を被験者に施すことを含んでもよい。
好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である。
本発明は、さらに、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる医薬品を施す必要がある被験者に、有効量の本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、或いは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を施すことを含む、前記被験者を治療する方法を提供する。
上述した技術的課題を解決するため、本発明の第７の態様では、重量部で、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２～０．３部、油相を９～１１部、乳化剤を１．３～２．６部、溶剤を６．５～８．５部、及び水を２５～３５部含む外用剤を提供する。
好ましくは、前記外用剤は、（ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する、（ｂ）赤い皮疹を改善する、（ｃ）皮むけを改善する、（ｄ）皮膚の肥厚を低減する、（ｅ）表皮の増殖を低減する、（ｆ）血管拡張を改善する、（ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる使用の１種又は複数種に用いられる。
好ましくは、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の重量部は０．２５部である。
好ましくは、前記油相は、１種又は複数種の油相を含み、好ましくは、２種の油相を含む。
好ましくは、前記油相は、硬化油相及び普通油相を含み、前記硬化油相は、好ましくは、５～６部、例えば５．５部であり、前記普通油相は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、前記硬化油相は、好ましくは、セテアリルアルコールであり、前記普通油相は、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。
好ましくは、前記乳化剤は、１種又は複数種の乳化剤を含み、好ましくは、ツイーン６０及びスパン８０を含み、前記ツイーン６０の重量部は、好ましくは、１～２部、例えば１．５部であり、前記スパン８０の重量部は、好ましくは、０．３～０．６部、例えば０．３５、０．４又は０．５部である。
好ましくは、前記溶剤は、１種又は複数種の溶剤を含み、好ましくは、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールを含み、前記ジメチルスルホキシドの重量部は、好ましくは、２．５～３．５部、例えば３部であり、前記ベンジルアルコールの重量部は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部である。
好ましくは、前記水の重量部は、好ましくは、３０部又は３０．２５部である。
好ましくは、前記外用剤は、さらに酢酸を含み、前記酢酸の重量部は、好ましくは、０．３～０．５部であり、より好ましくは、０．４部である。
より好ましくは、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、酢酸を０．４部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．３５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、及び水を３０部含む。
より好ましくは、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、及び水を３０．２５部含む。
好ましくは、前記外用剤の製造方法は、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を、前記油相、前記乳化剤、前記溶剤、及び前記水と混合するステップを含む。一般にはクリーム状にし、本発明では、軟膏の製造プロセスは、本分野の慣例的なものとすることができ、完全に固定したものではなく、様々な変化をもたせ調整することができる。経皮の効果を達成でき、外用できればよい。
より好ましくは、まず前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を前記溶剤で溶解してから、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、前記水を加える。
さらに好ましくは、前記溶解の温度は６５～７５℃である。
さらに好ましくは、前記溶解の時間は４～６ｍｉｎである。
さらに好ましくは、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、温度が好ましくは６５～７５℃である環境に置き、好ましくは、置く時間は、１０～２０ｍｉｎである。
さらに好ましくは、前記水の温度は６５～７５℃である。
さらに好ましくは、前記水を加えた後、さらに撹拌するステップを含み、好ましくは、クリームになるまで冷却する。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤の製造方法は、次のステップを含む。
１）Ｎｉｂ１原薬を秤量し、容器の中に置いた後、酢酸を加え、酢酸がＮｉｂ１原薬を過ぎる直前に、全体が白色固体から透明結晶に変わる。次いで、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、常温で撹拌し、透明結晶の一部を可溶にした後、全体を６５～７５℃の水浴下に４～６ｍｉｎ置き、Ｎｉｂ１原薬を溶解する。
２）ステップ１）で得られた溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリドを加えた後、セテアリルアルコール及び乳化剤を加え、６５～７５℃の水浴中に１０～２０ｍｉｎ置き、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
本発明の好ましい実施例において、前記外用剤の製造方法は、次のステップを含む。
１）Ｎｉｂ１原薬を秤量してジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、振とう撹拌した後、６５～７５℃の水浴中に１５～２５ｍｉｎ置き、油相溶液を得る。
２）油相溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリド、セテアリルアルコール、ツイーン６０及びスパン８０を加えた後、６５～７５℃の水浴中で加熱溶解し、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、絶えず撹拌し、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
上述した技術的課題を解決するため、本発明は、さらに、本発明の第１の態様又は第２の態様に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、本発明の第３の態様に記載の医薬組成物である薬ケースＡと、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための医薬品、或いは赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる他の医薬品である薬ケースＢとを含む、キット薬ケースを提供する。前記薬ケースＡ及び薬ケースＢは同時に用いても、薬ケースＡを先に用いてから薬ケースＢを用いても、薬ケースＢを先に用いてから薬ケースＡを用いてもよく、具体的に用いる際に実際の必要に応じて定めることができる。
上述した技術的課題を解決するため、本発明は、さらに、化学式がＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式が具体的には次に示すとおりである化合物Ｎｉｂ１及び／又はこの化合物の薬学的に許容される塩を含む、低副作用の乾癬治療医薬品を提供する。
Figure 2022531154000005
好ましくは、前記乾癬医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は溶剤をさらに含む。
好ましくは、前記乾癬医薬品は、内服剤又は外用剤である。
さらに好ましくは、前記乾癬医薬品は、経口剤又は外用剤である。
好ましいものとして、前記経口剤におけるＮｉｂ１の投与濃度は、１回０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、１日１回である。
好ましいものとして、前記外用剤におけるＮｉｂ１の投与量は、患部を覆うことが望ましく、例えば１回５～１５ｍｇ／ｃｍ2であり、１日１回又は必要に応じて用いる。
好ましいものとして、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１原薬０．２～０．３部と、酢酸０．３～０．５部と、油相Ａ ５～６部と、油相Ｂ ４～５部と、乳化剤Ａ １～２部と、乳化剤Ｂ ０．３～０．４部と、溶剤Ａ ２．５～３．５部と、溶剤Ｂ ４～５部と、水２５～３５部と、を含む。
もう１つの好ましいものとして、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１原薬０．２～０．３部と、油相Ａ ５～６部と、油相Ｂ ４～５部と、乳化剤Ａ １～２部と、乳化剤Ｂ ０．４～０．６部と、溶剤Ａ ２．５～３．５部と、溶剤Ｂ ４～５部と、水２５～３５部と、を含む。
さらに好ましくは、前記油相Ａはセテアリルアルコールであり、油相Ｂは中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、乳化剤Ａはツイーン６０であり、乳化剤Ｂはスパン８０であり、溶剤Ａはジメチルスルホキシドであり、溶剤Ｂはベンジルアルコールである。
さらに好ましくは、２種類の前記外用剤の製造方法は、それぞれ次のステップを含む。
方法１（酢酸を含有する）：
１）Ｎｉｂ１原薬を秤量し、容器の中に置いた後、酢酸を加え、酢酸がＮｉｂ１原薬を過ぎる直前に、全体が白色固体から透明結晶に変わる。次いで、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、常温で撹拌し、透明結晶の一部を可溶にした後、全体を６５～７５℃の水浴下に４～６ｍｉｎ置き、Ｎｉｂ１原薬を溶解する。
２）ステップ１）で得られた溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリドを加えた後、セテアリルアルコール及び乳化剤を加え、６５～７５℃の水浴中に１０～２０ｍｉｎ置き、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
方法２（酢酸を含まない）：
１）Ｎｉｂ１原薬を秤量してジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、振とう撹拌した後、６５～７５℃の水浴中に１５～２５ｍｉｎ置き、油相溶液を得る。
２）油相溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリド、セテアリルアルコール、ツイーン６０及びスパン８０を加えた後、６５～７５℃の水浴中で加熱溶解し、透明油相溶液を得る。
３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、絶えず撹拌し、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得る。
用語の説明
「薬学的に許容される」という用語は、塩、溶剤、添加物等の、一般に無毒で、安全で、且つ患者の使用に適しているものをいう。前記「患者」は、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物と、相対的に無毒な、薬学的に許容される酸又は塩基により調製される塩をいう。本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物に相対的に酸性の官能基が含まれる場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の薬学的に許容される塩基をこの医薬品の中性形式と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬品に、相対的に塩基性の官能基が含まれる場合、純溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の薬学的に許容される酸をこの医薬品の中性形式と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸は、無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸等を含むが、これらに限定されない。前記薬学的に許容される酸は、有機酸を含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、ｔｒａｎｓ－２－ブテン二酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（例えばグルタミン酸、アルギニン）等を含むが、これらに限定されない。本発明の医薬品に、相対的に酸性及び相対的に塩基性の官能基が含まれる場合、塩基付加塩又は酸付加塩に変換されてもよい。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）、又はＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照。
「１種又は複数種」という用語における「複数種」は、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種又はそれ以上をいうことができる。
本発明の化合物、それを含む医薬品又は医薬組成物は、単位用量の形式で投与してもよく、投与経路は、経口でも非経口でもよく、例えば内服、塗布、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺及び気道、皮膚、膣、直腸等であり、好ましくは、内服又は塗布である。
投与剤形は、液体剤形、固形剤形又は半固形剤形とすることができる。液体剤形は、溶液剤（真の溶液及びコロイド溶液を含む）、乳剤（ｏ／ｗ型、ｗ／ｏ型及び多層乳剤を含む）、懸濁剤、注射剤（水性注射剤、注射用粉末及び輸液製剤を含む）、点眼剤、点鼻剤、ローション及びリニメント等とすることができる。固体剤形は、錠剤（普通錠、腸溶錠、バッカル錠、分散錠、咀嚼錠、発泡錠、口腔内崩解錠を含む）、カプセル剤（硬カプセル、軟カプセル、腸溶カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、細粒、丸剤、坐剤、フィルム製剤、貼付剤、（粉末）エアゾール、スプレー等とすることができる。半固体剤形は、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤等とすることができる。
本発明の医薬品又は医薬組成物は、普通製剤としても、徐放性製剤、放出制御製剤、ターゲティング製剤及び各種微粒子投与システムとしてもよい。
「医薬組成物」とは、本発明における化合物のうち１つ又は複数又はその薬学的に許容される塩、溶剤化物、水和物又はプロドラッグを、別の化学成分、例えば薬学的に許容される担体と混合することをいう。医薬組成物の目的は、動物に投与するプロセスを促すことである。
「薬学的に許容される担体」とは、有機体に対して明らかな刺激性を引き起こさず、投与した化合物の生物活性及び性質に干渉しない医薬組成物における非活性成分をいい、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖（例えばラクトース、マンニトール等）、デンプン、シクロデキストリン、ステアリン酸鎮、セルロース、炭酸鎮、アクリル酸ポリマー又はメタクリル酸ポリマー、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ゴマ油、コーン油、ピーナッツ油等であるが、これらに限定されない。
前記医薬組成物において、薬学的に許容される担体以外に、さらに、薬理（薬剤）学的に常用される添加剤、例えば、抗細菌薬、抗真菌薬、抗微生物薬、変質防止剤、調色剤、溶解剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖質、ビタミン、ミネラル、微量元素、甘味料、色素、香料又はこれらの組み合わせ等を含んでもよい。
「治療」という用語は、治療的療法をいう。具体的な病気に及ぶ場合、治療とは、（１）疾患又は病気の１種又は複数種の生物学的徴候を緩解する、（２）（ａ）病気をもたらす又は引き起こす生物学的カスケードにおける１つ若しくは複数の点又は（ｂ）病気の１種若しくは複数種の生物学的徴候に干渉する、（３）病気に関連する１種若しくは複数種の症状、影響又は副作用、又は病気若しくはその治療に関連する１種又は複数種の症状、影響又は副作用を改善する、或いは（４）病気又は病気の１種又は複数種の生物学的徴候の進行を緩和することをいう。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が化学量論的又は非化学量論的溶媒と結合してなる物質をいう。溶媒和物における溶媒分子は、秩序ある又は無秩序な配列の形式で存在することができる。前記溶媒は、水、メタノール、エタノール等を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩の溶媒和物」という用語における「薬学的に許容される塩」及び「溶媒和物」は、上述のとおり、本発明の化合物と、１、相対的に無毒な、薬学的に許容される酸又は塩基により製造される、２、化学量論的又は非化学量論的溶媒と結合してなる物質をいう。前記「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、本発明の化合物の塩酸一水和物を含むが、これに限定されない。
「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」という用語は、結晶質又は非晶質の形式で存在することができる。「結晶質」という用語は、その中のイオン又は分子が、確定した方式で、３次元空間において厳格に周期的に配列しており、一定間隔で周期的に繰り返し規則的に出現することをいう。上記周期的配列の違いにより、多種の結晶質、すなわち多形現象が存在する。「非晶質」という用語は、その中のイオン又は分子が乱れた分布状態を呈しており、すなわち、イオン、分子間に周期的な配列の規則がないことをいう。
本発明において、前記「含む、包含又は含有する」は、その前に列記される成分を含むだけでなく他の成分がさらに存在しても、「・・・・・・からなる」、すなわち、その前に列記される成分のみを含み、他の成分が存在しないことを指してもよい。
先行技術に比べ、本発明の有益な効果は、本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）に対する新しい治療機序であり、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）を有効に治療できるとともに、その副作用は小さく、投与経路が便利であり、安全性及び有効性のバランスを達成することができ、長期にわたって使用し、患者の生活の質を改善することができる。本発明の化合物及びこれを含む医薬品、医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患（例えば乾癬などの非アトピー性皮膚炎）の例えば赤い皮疹、皮むけ、皮膚の肥厚、表皮の増殖などの臨床症状、血管拡張、免疫細胞の浸潤等を著しく改善することができる。
図１は、実施例１の動物体重の実験プロセスにおける変化曲線を示す。 図２は、実施例１の乾癬モデル赤い皮疹の臨床評価データを示す。 図３は、実施例１の乾癬モデルの皮むけ症状の臨床評価データである。 図４は、実施例１の乾癬モデルの皮膚の肥厚症状の臨床評価データである。 図５は、実施例１の乾癬モデルの総臨床評価データ曲線である。 図６は、実施例１の乾癬モデルの臨床総評価の曲線下面積の比較結果である。 図７は、実施例１の健常群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ１－３０９、１００×拡大）。 図８は、実施例１の健常群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ１－３１６、１００×拡大）。 図９は、実施例１の健常群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ１－３１７、１００×拡大）。 図１０は、実施例１のモデル群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ２－３１５、１００×拡大）。 図１１は、実施例１のモデル群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ２－３３１、１００×拡大）。 図１２は、実施例１のモデル群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ２－３８２、１００×拡大）。 図１３は、実施例１のデキサメタゾン治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ３－３１２、１００×拡大）。 図１４は、実施例１のデキサメタゾン治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ３－３３３、１００×拡大）。 図１５は、実施例１のデキサメタゾン治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ３－３３４、１００×拡大）。 図１６は、実施例１のＮｉｂ１治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ４－３２２、１００×拡大）。 図１７は、実施例１のＮｉｂ１治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ４－３２８、１００×拡大）。 図１８は、実施例１のＮｉｂ１治療群の皮膚病理切片染色結果を示す（動物番号Ｇ４－３４６、１００×拡大）。 図１９は、実施例１の病理切片の評価結果を示す。 図２０は、実施例２の疾患モデルの動物体重変化を示す。 図２１は、実施例２の疾患モデルの赤い皮疹の評価を示す。 図２２は、実施例２の疾患モデルの皮むけ症状の評価を示す。 図２３は、実施例２の疾患モデルの皮膚の肥厚症状の評価を示す。 図２４は、実施例２の疾患モデルの総臨床評価である。 図２５は、実施例２の総臨床評価の曲線下面積（ＡＵＣ）の結果を示す。 図２６は、実施例２の健常群の皮膚病理切片である（動物Ｇ１－３、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図２７は、実施例２の健常群の皮膚病理切片である（動物Ｇ１－２５、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図２８は、実施例２の健常群の皮膚病理切片である（動物Ｇ１－５７、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図２９は、実施例２の外用剤治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ５－５、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図３０は、実施例２の外用剤治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ５－４３、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図３１は、実施例２の外用剤治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ５－９、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図３２は、実施例２の外用剤対照治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ６－１０、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図３３は、実施例２の外用剤対照治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ６－２１、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。 図３４は、実施例２の外用剤対照治療群の皮膚病理切片である（動物Ｇ６－２８、１００×拡大、Ｈ＆Ｅ染色）。
次に、実施例を参照して、本発明についてさらに説明する。
乾癬動物モデルにおけるＮｉｂ１の治療効果の検証
実施例１（Ｎｉｂ１の経口投与による乾癬の治療）：
１、実験試薬：
５％イミキモド軟膏（Ａｌｄａｒａ）：３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ。デキサメタゾン軟膏：上海三九薬業。ＰＥＧ３００：Ｓｉｇｍａ、商品番号９０８７８。Ｎｉｂ１（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）：Ｓｉｇｍａ（Ｐ１７９３）。
２、実験方法：
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（上海史莱克実験動物公司から購入、６週齢のときに投与）を環境に適応させた後、無作為に割付け、健常対照群を除き、その他の動物はいずれもイミキモド軟膏（５％）を外用して処置し、誘導して乾癬モデルを確立した。具体的な方法は、マウス背部の毛を同じ面積の部位で剃り、イミキモド軟膏６２．５ｍｇを７日間連続して毎日塗布した。動物に同じ治療方法を受けさせ、毎日体重を量り、１日１回医薬品を経口投与又は外用し、疾患の進行を観察して評価した。
具体的な割付け情報は、表１に示すとおりである。溶媒対照群及びＮｉｂ１治療群は、いずれも同じ体積の医薬品を胃ゾンデで経口投与し、３０％ ＰＥＧ３００で調製し、Ｎｉｂ１群は１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。デキサメタゾン軟膏を陽性治療医薬品とし、１日１回７０ｍｇを塗布して治療した。疾患の進行の評価は、赤い皮疹、皮むけ、肥厚の３つの指標に基づき、０～４点で評価を行った（０：症状が認められない、１：軽微な症状、２：中等度の症状、３：著しい症状、４：非常に著しい症状）。実験終了時に、動物は人道的に殺処分し、背部の病変皮膚検体に対して病理切片分析を行った。基準は表２を参照。
Figure 2022531154000006
Figure 2022531154000007
３、結果
３．１、体重
図１及び表３に示すように、動物の体重は、デキサメタゾン外用治療群において著しい低下が生じ、この薬の毒性・副作用が比較的大きいことが示されたが、Ｎｉｂ１経口投与群では、最初の２日間にわずかに低下したものの、すぐに元に戻り、溶媒対照群に近接し、許容可能な範囲にあり、その毒性・副作用はデキサメタゾンよりも著しく小さいことが認められた。
Figure 2022531154000008
３．２、Ｎｉｂ１の経口投与治療による疾患症状の改善
赤い皮疹、皮むけ及び肥厚の３つの指標に対して臨床評価を行うことにより、日数ごとに統計平均値と±標準誤差を示し、結果は図２～４及び表４～６に示すとおりであった。皮膚に毎日イミキモド軟膏を外用するのに伴い、モデル群では、臨床症状が徐々に増加し、赤い皮疹は３日目前後でピークに達し、モデル終了まで同レベルを保持した。Ｎｉｂ１経口投与群は、赤い皮疹の現象がわずかに低減し、最初の３日間に有意差が認められた（図２、表４）。モデル群の皮むけ現象は経時的に徐々に増加し、５日目にピークに達し、その後低下した。Ｎｉｂ１経口投与群は、皮むけ現象を著しく低減させることができ、４日目にピークに達し、終了時点まで相対的に低いレベルを保持した（図３、表５）。モデル群の皮膚の肥厚現象は増加を続け、Ｎｉｂ１投与群も同様の傾向を示したが、４、５、６日目に肥厚レベルが著しく低下した（図４、表６）。３つの指標を総合した総評価では、Ｎｉｂ１投与群で、疾患モデル群に比べ、臨床症状が著しく低減した（図５、表７）。
Figure 2022531154000009
Figure 2022531154000010
Figure 2022531154000011
３つの臨床指標を全面的に評価した結果は、図５及び表７に示すとおりであり、Ｎｉｂ１経口投与治療は、乾癬の臨床症状を著しく低減させることができた。
Figure 2022531154000012
臨床総評価の曲線下面積（ＡＵＣ）の計算結果は、図６に示すとおりであり、治療効果の定量的な低減効果を示し、疾患モデル群に比べ、Ｎｉｂ１の経口投与は、疾患の進行を著しく低減させることができ、定量解析は、３２．２％の緩解に達した。
３．３、病理切片の結果
動物の皮膚病理切片に対してエオシン染色処理を行った。１００倍拡大図は図７～１８に示すとおりであり、群ごとに３つの検体を選択した。健常対照群に比べ、疾患モデル群では、著しい表皮の増殖、免疫細胞の浸潤、表皮分層構造の破壊、血管構造の異常が認められた。Ｎｉｂ１投与群では、表皮の増殖を改善し、免疫細胞の浸潤を減少させた。
病理切片により、表２の評価システムに基づき評価を行った結果は、図１９に示すとおりであり、Ｎｉｂ１治療群では、統計学的有意性のある治療効果が認められ、３２．５％の緩解効果に達した（ｐ＜０．０１）。
注：データは平均値±標準誤差で示す。統計学的有意性は、次のとおり示す。*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１、****ｐ＜０．０００１、ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、溶媒対照群との比較。
実施例２（動物乾癬疾患モデルに対するＮｉｂ１製剤の外用の治療効果）：
１、実験試薬：
５％イミキモド軟膏（Ａｌｄａｒａ）：３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｈ２０１６００７９。デキサメタゾン軟膏：上海三九薬業。セテアリルアルコール、湖南爾康製薬から購入、Ｆ２０１７００００２９７。
２、外用剤：
外用剤は、２つの配合をデザインし、ＦＬＬ－１５－２１－２の配合は表８に示すとおりである。
Figure 2022531154000013
上述外用剤のＦＬＬ－１５－２１－２の配合の工程プロセス：
１）処方量のＡＰＩを秤量し、ビーカーの中に置いた後、処方量の酢酸を加えた。加えた際に、酢酸がＡＰＩ粉末を過ぎる直前に、全体が白色固体から結晶が存在するように変わり、やや粘性を有した。次いで、処方量のジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、常温で撹拌し、透明結晶の一部を可溶にした後、全体を７０℃の水浴下に５ｍｉｎ置き、ＡＰＩを溶解させ溶剤の中に入れ、冷却後にＡＰＩが析出されなかった。
２）処方量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを蒸気溶液の中に加え、ＡＰＩが析出されなかった。その後、処方量のセテアリルアルコール及び残りの乳化剤を加え、７０℃の水浴中に約１５ｍｉｎ置き、透明油相溶液を得た。同時に、水を７０℃の水浴下で保温した。
３）同等温度の水を上記油相溶液の中に加え、加える過程において、白色乳液が存在するように変わった。その後、取り出して、冷却したクリームが存在するようになるまで撹拌した。最後に、ｐＨ試験紙で製剤のｐＨを大まかに検査し、約５～６の間であった。
対照製剤ＦＬＬ－１５－５３－２は、原薬を省略した対応配合である。
ＦＬＬ－１５－２５－２の配合は表９に示すとおりである。
Figure 2022531154000014
上述外用剤のＦＬＬ－１５－２５－２の配合の工程プロセス：
１）処方量のＡＰＩを秤量してジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶媒の中に加え、振とう撹拌した後、７０℃の水浴の中に約１９ｍｉｎ置き、ＡＰＩの油相溶液を得た。
２）上記ＡＰＩを含む溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリド、セテアリルアルコール、ツイーン６０、スパン８０等の油相基質を加えた後、７０℃の水浴中で加熱溶解した。このとき、ＡＰＩを含む透明溶液を得て、ＡＰＩが析出されなかった。同時に水を７０℃で保存した。
３）上記同等温度の水を透明油相溶液の中に加え、加えた瞬間に、系全体が乳白色乳液に変わった。次いで、絶えず撹拌し、取り出した後、冷却するまで撹拌し、最終的に乳白色のクリームとなった。顕微鏡下で観察し、ＡＰＩの結晶析出が認められた。
対照製剤ＦＬＬ－１５－５５－２は、原薬を省略した対応配合である。
３、実験方法：
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを環境に適応させた後、無作為に割付け、健常対照群を除き、その他の動物はいずれもイミキモド軟膏（５％）を外用して処置し、誘導して乾癬モデルを確立した。具体的な方法は、マウス背部の毛を同じ面積（２×３ｃｍ）の部位で剃り、軟膏６２．５ｍｇを７日間連続して毎日塗布した。動物に同じ治療方法を受けさせ、毎日体重を量り、１日１回７０ｍｇを塗布して治療し、疾患の進行を観察して評価した。具体的な割付け情報は、表１０に示すとおりである。疾患の進行の評価は、赤い皮疹、皮むけ、肥厚の３つの指標に基づき、０～４点で評価を行った（０：症状が認められない、１：軽微な症状、２：中等度の症状、３：著しい症状、４：非常に著しい症状）。実験終了時に、動物は人道的に殺処分し、背部の病変皮膚検体に対して病理切片分析を行った。
Figure 2022531154000015
４、実験結果
４．１、体重変化曲線
図２０に示すように、デキサメタゾン軟膏治療群は、体重に２５％以上の低下が生じた。外用剤対照群と比べ、各Ｎｉｂ１外用剤群の動物の体重には著しい変化が認められず、２種類の製剤の副作用は顕著でなく、その安全性はデキサメタゾン軟膏よりも遥かに優れていた。
４．２、疾患臨床症状の評価
図２１～２５に示すように、乾癬モデルはマウスにおいて確立が成功し、重症の赤い皮疹、皮むけ及び皮膚の肥厚の症状が現れた。Ｎｉｂ１外用剤ＦＬＬ－１５－２５－２は、赤い皮疹及び皮膚の肥厚の症状の面でＦＬＬ－１５－２１－２よりも優れており、両者は皮むけの症状の改善の面でいずれもデキサメタゾン軟膏治療群よりも優れていた。総括すると、２種類の外用剤は、対応する対照製剤と比べ、いずれも著しい治療効果を有していた。****ｐ＜０．０００１、***ｐ＜０．００１。
４．３、病理切片の結果
動物の皮膚病理切片に対して染色処理を行った。１００倍拡大図は図２６～３４に示すとおりであり、群ごとに３つの検体を選択した。健康対照群に比べ、塗布対照投与群は、表皮の肥厚、血管拡張、免疫細胞の浸潤の病理改変が現れたが、外用治療群は、以上の症状に著しい改善が認められた。
本発明で用いる原料、設備は、特に説明がない場合、いずれも本分野で常用される原料、設備であり、本発明で用いる方法は、特に説明がない場合、いずれも本分野の慣例的な方法である。
以上の内容は、本発明の好ましい実施例であるにすぎず、本発明に対するいかなる限定でもない。本発明の技術により実質的に以上の実施例に対して行われたいかなる簡単な修正、変更及び同等の変換は、いずれも本発明の技術手法の保護範囲に属す。

Claims (15)

  1. （ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する、
    （ｂ）赤い皮疹を改善する、
    （ｃ）皮むけを改善する、
    （ｄ）皮膚の肥厚を低減する、
    （ｅ）表皮の増殖を低減する、
    （ｆ）血管拡張を改善する、
    （ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる、
    のうちの１種又は複数種において使用するための化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型：
    ここで、化合物Ｎｉｂ１の構造式は次に示すとおりである。
    Figure 2022531154000016
     好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である。
  2. 炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる治療のための医薬品の製造における、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の使用：
    ここで、化合物Ｎｉｂ１の構造式は次に示すとおりである。
    Figure 2022531154000017
     好ましくは、前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である。
  3. （ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する、
    （ｂ）赤い皮疹を改善する、
    （ｃ）皮むけを改善する、
    （ｄ）皮膚の肥厚を低減する、
    （ｅ）表皮の増殖を低減する、
    （ｆ）血管拡張を改善する、
    （ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる、
    のうちの１種又は複数種において使用するための、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を含む、医薬組成物であって、
    ここで、化合物Ｎｉｂ１の構造式は次に示すとおりであり、
    Figure 2022531154000018
     好ましくは、
    前記炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症であり、
    及び／又は、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は溶剤をさらに含み、
    及び／又は、前記医薬組成物は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる治療のための他の医薬品をさらに含む、
    前記医薬組成物。
  4. 内服剤又は外用剤の形式で存在し、
    及び／又は経口剤又は外用剤の形式で存在し、前記経口剤における前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の投与濃度は、好ましくは、１回０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇ、１日１回であり、前記外用剤における前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の投与量は、好ましくは、１回５～１５ｍｇ／ｃｍ2、１日少なくとも１回である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記医薬組成物が外用剤の形式で存在する場合、前記外用剤は、重量部で、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２～０．３部、油相を９～１１部、乳化剤を１．３～２．６部、溶剤を６．５～８．５部、及び水を２５～３５部含み、
    好ましくは、
    前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の重量部は０．２５部であり、
    及び／又は前記油相は、１種又は複数種の油相を含み、好ましくは、２種の油相を含み、
    及び／又は前記油相は、硬化油相及び普通油相を含み、前記硬化油相は、好ましくは、５～６部、例えば５．５部であり、前記普通油相は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、前記硬化油相は、好ましくは、セテアリルアルコールであり、前記普通油相は、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、
    及び／又は前記乳化剤は、１種又は複数種の乳化剤を含み、好ましくは、ツイーン６０及びスパン８０を含み、前記ツイーン６０の重量部は、好ましくは、１～２部、例えば１．５部であり、前記スパン８０の重量部は、好ましくは、０．３～０．６部、例えば０．３５、０．４又は０．５部であり、
    及び／又は前記溶剤は、１種又は複数種の溶剤を含み、好ましくは、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールを含み、前記ジメチルスルホキシドの重量部は、好ましくは、２．５～３．５部、例えば３部であり、前記ベンジルアルコールの重量部は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、
    及び／又は前記水の重量部は、好ましくは、３０部又は３０．２５部であり、
    及び／又は前記外用剤は、さらに酢酸を含み、前記酢酸の重量部は、好ましくは、０．３～０．５部であり、より好ましくは、０．４部であり、
    より好ましくは、
    前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、酢酸を０．４部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．３５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、水を３０部含み、或いは、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、及び水を３０．２５部含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記外用剤の調製物は、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を、前記油相、前記乳化剤、前記溶剤、前記水と混合することにより調製され、
    好ましくは、
    まず前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を前記溶剤で溶解してから、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、前記水を加え、
    より好ましくは、
    前記溶解の温度は６５～７５℃であり、及び／又は前記溶解の時間は４～６ｍｉｎであり、及び／又は前記油相及び前記乳化剤を加えた後、温度が好ましくは６５～７５℃の環境に置き、置く時間は、好ましくは、１０～２０ｍｉｎであり、及び／又は前記水の温度は６５～７５℃であり、及び／又は前記水を加えた後、さらに撹拌するステップを含み、好ましくは、クリームになるまで冷却する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための、或いは、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させるための（好ましくは、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である）、請求項１又は２に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、又は請求項３～６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  8. 炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療するための、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させるための医薬品の製造における（好ましくは、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は、非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症であり、及び／又は、医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は溶剤をさらに含み、及び／又は、医薬品は、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させるための他の医薬品を好ましくはさらに含む医薬組成物の形態で存在する）、請求項１又は２に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、または請求項３～６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  9. 炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療し、赤い皮疹を改善し、皮むけを改善し、皮膚の肥厚を低減し、表皮の増殖を低減し、血管拡張を改善し、及び／又は免疫細胞の浸潤を減少させる方法（好ましくは、炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患は非アトピー性皮膚炎であり、例えば、乾癬、強皮症、水疱症及び／又は円形脱毛症である）であって、治療のために、請求項１又は２に記載の化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型、又は請求項３～６のいずれか一項に記載の医薬組成物を用いることを含む、方法。
  10. 重量部で、化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２～０．３部、油相を９～１１部、乳化剤を１．３～２．６部、溶剤を６．５～８．５部、及び水を２５～３５部含む外用剤であって、
    好ましくは、
    前記外用剤は、（ａ）炎症により引き起こされる自己免疫性皮膚疾患を治療する、（ｂ）赤い皮疹を改善する、（ｃ）皮むけを改善する、（ｄ）皮膚の肥厚を低減する、（ｅ）表皮の増殖を低減する、（ｆ）血管拡張を改善する、（ｇ）免疫細胞の浸潤を減少させる使用の１種又は複数種に用いられ、
    及び／又は前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型の重量部は０．２５部であり、
    及び／又は前記油相は、１種又は複数種の油相を含み、好ましくは、２種の油相を含み、
    及び／又は前記油相は、硬化油相及び普通油相を含み、前記硬化油相は、好ましくは、５～６部、例えば５．５部であり、前記普通油相は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、前記硬化油相は、好ましくは、セテアリルアルコールであり、前記普通油相は、好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、
    及び／又は前記乳化剤は、１種又は複数種の乳化剤を含み、好ましくは、ツイーン６０及びスパン８０を含み、前記ツイーン６０の重量部は、好ましくは、１～２部、例えば１．５部であり、前記スパン８０の重量部は、好ましくは、０．３～０．６部、例えば０．３５、０．４又は０．５部であり、
    及び／又は前記溶剤は、１種又は複数種の溶剤を含み、好ましくは、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールを含み、前記ジメチルスルホキシドの重量部は、好ましくは、２．５～３．５部、例えば３部であり、前記ベンジルアルコールの重量部は、好ましくは、４～５部、例えば４．５部であり、
    及び／又は前記水の重量部は、好ましくは、３０部又は３０．２５部であり、
    及び／又は前記外用剤は、さらに酢酸を含み、前記酢酸の重量部は、好ましくは、０．３～０．５部であり、より好ましくは、０．４部であり、
    より好ましくは、
    前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、酢酸を０．４部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．３５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、及び水を３０部含み、或いは、前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を０．２５部、セテアリルアルコールを５．５部、中鎖脂肪酸トリグリセリドを４．５部、ツイーン６０を１．５部、スパン８０を０．５部、ジメチルスルホキシドを３部、ベンジルアルコールを４．５部、及び水を３０．２５部含む、
    外用剤。
  11. 前記外用剤の調製物は、前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を、前記油相、前記乳化剤、前記溶剤、及び前記水と混合することにより調製され、
    好ましくは、
    前記外用剤の調製物は、まず前記化合物Ｎｉｂ１、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその結晶型を前記溶剤で溶解してから、前記油相及び前記乳化剤を加えた後、前記水を加え、より好ましくは、前記溶解の温度は６５～７５℃であり、及び／又は前記溶解の時間は４～６ｍｉｎであり、及び／又は前記油相及び前記乳化剤を加えた後、温度が好ましくは６５～７５℃の環境に置き、置く時間は、好ましくは、１０～２０ｍｉｎであり、及び／又は前記水の温度は６５～７５℃であり、及び／又は前記水を加えた後、さらに撹拌するステップを含み、好ましくは、クリームになるまで冷却することにより調製される、請求項１０に記載の外用剤。
  12. 化学式がＣ28Ｈ29Ｆ2Ｎ3Ｏであり、構造式が具体的には次に示すとおりである化合物Ｎｉｂ１及び／又はこの化合物の薬学的に許容される塩を含む、低副作用の乾癬治療のための医薬品。
    Figure 2022531154000019
  13. 前記医薬品は、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は溶剤をさらに含み、
    好ましくは、前記医薬品は、内服剤又は外用剤である、
    請求項１２に記載の乾癬治療のための医薬品。
  14. 前記医薬品は、経口剤又は外用剤であり、
    好ましくは、
    前記経口剤におけるＮｉｂ１の投与濃度は、１回０．１～１．０９８ｍｇ／ｋｇであり、１日１回であり、及び／又は前記外用剤におけるＮｉｂ１の投与量は、１回５～１５ｍｇ／ｃｍ2であり、１日少なくとも１回であり、
    より好ましくは、
    前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１原薬０．２～０．３部と、酢酸０．３～０．５部と、油相Ａ ５～６部と、油相Ｂ ４～５部と、乳化剤Ａ １～２部と、乳化剤Ｂ ０．３～０．４部と、溶剤Ａ ２．５～３．５部と、溶剤Ｂ ４～５部と、水２５～３５部と、を含み、又は前記外用剤は、重量部で、Ｎｉｂ１原薬０．２～０．３部と、油相Ａ ５～６部と、油相Ｂ ４～５部と、乳化剤Ａ １～２部と、乳化剤Ｂ ０．４～０．６部と、溶剤Ａ ２．５～３．５部と、溶剤Ｂ ４～５部と、水２５～３５部と、を含む、
    請求項１３に記載の乾癬治療のための医薬品。
  15. 油相Ａはセテアリルアルコールであり、油相Ｂは中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、乳化剤Ａはツイーン６０であり、乳化剤Ｂはスパン８０であり、溶剤Ａはジメチルスルホキシドであり、溶剤Ｂはベンジルアルコールであり、
    好ましくは、前記外用剤の調製物は、
    １）Ｎｉｂ１原薬を秤量し、容器の中に置いた後、酢酸を加え、酢酸がＮｉｂ１原薬を過ぎる直前に、全体が白色固体から透明結晶に変わり、次いで、ジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、常温で撹拌し、透明結晶の一部を可溶にした後、全体を６５～７５℃の水浴下に４～６ｍｉｎ置き、Ｎｉｂ１原薬を溶解するステップ、
    ２）ステップ１）で得られた溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリドを加えた後、セテアリルアルコール及び乳化剤を加え、６５～７５℃の水浴中に１０～２０ｍｉｎ置き、透明油相溶液を得るステップ、
    ３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得るステップ、
    を含む方法、
    又は、
    １）Ｎｉｂ１原薬を秤量してジメチルスルホキシド及びベンジルアルコールからなる混合溶剤の中に加え、振とう撹拌した後、６５～７５℃の水浴中に１５～２５ｍｉｎ置き、油相溶液を得るステップ、
    ２）油相溶液の中に中鎖脂肪酸トリグリセリド、セテアリルアルコール、ツイーン６０及びスパン８０を加えた後、６５～７５℃の水浴中で加熱溶解し、透明油相溶液を得るステップ、
    ３）同温度の水を透明油相溶液の中に加え、絶えず撹拌し、取り出して、冷却するまで撹拌し、クリームを得るステップ
    を含む方法、
    により調製される、請求項１４に記載の乾癬治療のための医薬品。
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