TWI740051B - 用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途 - Google Patents

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TWI740051B
TWI740051B TW107120256A TW107120256A TWI740051B TW I740051 B TWI740051 B TW I740051B TW 107120256 A TW107120256 A TW 107120256A TW 107120256 A TW107120256 A TW 107120256A TW I740051 B TWI740051 B TW I740051B
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Abstract

本發明涉及用於治療中風和減少神經損傷的化合物及其用途。本發明公開了式（Ia）
Figure 107120256-A0101-11-0001-1
、 式（Ib）
Figure 107120256-A0101-11-0001-2
、 式（Ic）
Figure 107120256-A0101-11-0002-1
、 式（Id）
Figure 107120256-A0101-11-0002-2
、 式（Ie）
Figure 107120256-A0101-11-0002-3
或 式（II）
Figure 107120256-A0101-11-0002-4
的化合物在製備用於治療中風和減少神經損傷的藥物中的用途，其中，R1 代表O、α-OH或β-H；R2 代表H或 OH；R3 代表O、α-H、β-OAc或H2 ；R4 代表H或OH；R5 代表H或OH；R6 代表COOH或COO(CH2 )n-CH3 ，n代表0至3的整數；R7 代表H、OH或OAc；R8 代表CH3 或COOH；R21 代表CH3 、COOH或COO(CH2 )n-CH3 ，n代表0至3的整數；每個R22 、R23 以及R24 可以代表OCH3 ，或R22 與R23 可以一起形成O-CH2 -O；或R23 與R24 可以一起形成O-CH2 -O；虛線代表單鍵或雙鍵。

Description

用於治療中風及減少神經損傷的化合物及其用途
本發明涉及用於治療中風和減輕神經損傷的化合物及其用途。
腦血管意外（cerebrovascular accident, CVA），俗稱腦中風（stroke），是指腦部血液供應異常所導致的腦部功能快速喪失。最常見的因素為血栓、栓塞和出血。其起因於腦部的血液供應受到破壞，使得腦局部細胞無法獲得足夠的養分和氧氣，造成神經的機能受損。中風可分為出血性中風（hemorrhage stroke）和缺血性中風（ischemia stroke）。缺血性中風或是出血性腦中風皆可能造成腦功能異常。出血性中風起因於腦內出血，通常具有較高死亡率。缺血性中風起因於腦血栓和腦栓塞造成的腦局部缺血，死亡率通常較低，但容易導致神經行為能力方面的損害。常見的中風症狀包括無法移動單側肢體或單邊身體無感、無法理解他人話語、無法說話、感覺天旋地轉、失去單邊視野等。中風的患者也可能會有肺炎、尿失禁等長期後遺症。
高血壓是中風的主要危險因素。其他因素包括年齡、中風病史、短暫性缺血心臟病、糖尿病、高膽固醇、抽菸和心房纖維顫動等。因此，目前治療和預防中風的藥物，較常見者為抗凝血藥物（華法林（Warfarin） TAB、COFaRin TAB、達比加群（Dabigatran））、抗血小板藥物（例如阿司匹林（Aspirin）、氯吡格雷（Clopidogrel）、噻氯匹定（Ticlopidine）、雙嘧達莫（Dipyridamole）和腦康平（Aggrenox））、腦循環改善藥物（己酮可可鹼（Pentoxifylline）、銀杏萃取物、吡拉西坦（Piracetam）和煙卡酯（Nicametate））、抗凝集劑（anticoagulants）、降血壓藥物、斯達汀類（statins）等。
鑒於上述藥物的副作用，本領域技術人員積極尋找生物毒性低、副作用少、且具有保護中風後腦部神經損傷功能的替代藥物。例如，中國專利第CN 101406569 B號公開使用中藥組合物治療腦血管疾病的醫藥組合物。美國專利第US 9333207 B2號公開使用1-金剛烷乙氧基-3-嗎啉基-2-丙醇（1-adamantylethyloxy-3-morpholino-2-propanol）治療腦血管病變和中樞神經系統中的神經退行性疾病。中華民國專利第I461204號公開樟芝（Antrodia camphorata ）治療中風的功效。美國專利第US 8486460 B2號公開了用於降低中風可能性的中草藥組合物和用於治療中風的方法。
仍需要開發無副作用和低毒性的治療中風的新方法/醫藥組合物。
本發明提供一種新方法以治療中風和減少神經損傷。該方法包括向有需要的個體投予包含治療有效量的下述式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物的醫藥組合物：
Figure 02_image001
式( Ia）；
Figure 02_image003
式( Ib）；
Figure 02_image026
式( Ic）；
Figure 02_image028
式( Id）；或
Figure 02_image030
式( Ie） 其中R1 代表O、α-OH或β-H；R2 代表H或OH；R3 代表O、α-H、β-OAc 或 H2 ；R4 代表H或OH；R5 代表H或OH；R6 代表COOH或COO(CH2 )n-CH3；R7 代表H、OH或OAc；R8 代表CH3 或COOH；虛線代表單鍵或雙鍵；n代表0至3的整數；或
Figure 02_image024
式(II) 其中R21 代表 CH3 、COOH或COO(CH2 )n-CH3 ；n代表0至3的整數；每個R22 、R23 以及R24 可以代表OCH3 ，或R22 與R23 可以一起形成O-CH2 -O；或R23 與R24 可以一起形成O-CH2 -O。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是：
Figure 02_image001
其中R1 代表O或α-OH；R2 代表H或OH；R3 代表O、α-H、β-OH 或 H2 ；R4 代表H或OH； R7 代表H、OH或OAc；虛線代表單鍵或雙鍵。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是：
Figure 02_image032
其中R1 代表O或α-OH；R2 代表H或OH；R3 代表O、α-H、β-OH 或 H2 ；R4 代表H或OH；虛線代表單鍵或雙鍵；R5 代表H或OH；R6 代表COOH或COOEt； R7 代表H、OH或OAc；R8 代表CH3 或COOH；虛線代表單鍵或雙鍵。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是：
Figure 02_image034
其中R1 代表O、α-OH或β-H； R3 代表O、α-H、β-OAc 或 H2 ；R5 代表H或OH；R6 代表COOMe。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是：
Figure 02_image035
其中R7 代表H、OH或OAc；R8 代表CH3 或COOH；虛線代表單鍵或雙鍵。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是羊毛甾烷，如下示：
Figure 02_image036
Figure 02_image031
在本發明的一個實施例中，式(Ia)化合物是去氫齒孔酸(dehydroeburicoic acid)，如下示：
Figure 02_image038
在本發明的一個實施例中，式(Ia)化合物是去氫硫色多孔菌酸(dehydrosulphurenic acid (dehydrosulfurenic acid))，如下示：
Figure 02_image040
在本發明的一個實施例中，式(II)化合物是4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯并二噁茂(4,7-dimethoxy-5-methyl-1,3-benzodioxole) ，如下示：
Figure 02_image042
在本發明的一個實施例中，式(Ib)化合物是樟芝酸A((6R)-2-methyl-3-methylidene-6-[(4S,5S,10S,13R,14R17R)-4,10,13-trimethyl-3,11-dioxo-2,4,5,6,7,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]heptanoic acid)，如下示：
Figure 02_image044
在本發明的一個實施例中，式(Ib)化合物是樟芝酸B((2S,6R)-2-methyl-3-methylidene-6-[(4S,5S,10S,13R,14R,17R)-4,10,13-trimethyl-3,7,11-trioxo-1,2,4,5,6,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]heptanoic acid) ，如下示：
Figure 02_image046
在本發明的一個實施例中，式(Ib)化合物是樟芝酸C((6R)-6-[(4S,5S,7S,10S,13R,14R,17R)-7-hydroxy-4,10,13-trimethyl-3,11-dioxo-2,4,5,6,7,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methyl-3-methylideneheptanoic acid) ，如下示：
Figure 02_image048
在本發明的一個實施例中，式(Ib)化合物是樟芝酸H((2S,6R)-6-[(3R,4S,5S,10S,12S,13R,14R,17R)-3,12-dihydroxy-4,10,13-trimethyl-7,11-dioxo-2,3,4,5,6,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methyl-3-methylideneheptanoic acid) ，如下示：
Figure 02_image050
在本發明的一個實施例中，式(Ib)化合物是樟芝酸K((6R)-2-methyl-3-methylidene-6-[(4R,10S,13R,14R,17R)-3,4,7-trihydroxy-4,10,13-trimethyl-11-oxo-2,3,5,6,7,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]heptanoic acid) ，如下示：
Figure 02_image052
在本發明的一個較佳的實施方案中，中風是缺血性中風。
在另一方面，本發明還提供式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物在製備用於治療中風和減少神經損傷的藥物中的用途。
在又一方面，本發明提供一種用於治療中風和減少神經損傷的醫藥組合物，其包含治療有效量的式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或（II）化合物和一種或多種醫藥上可接受的載體。
應當理解，上述一般描述和以下詳細描述僅僅是示例性和解釋性的，而不是對本發明的限制。
除非另有定義，本文使用的所有技術性和科學性術語，具有本發明領域具通常知識的人員所能常規理解的意義。
本發明提供了式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物在製備用於治療中風和減少神經損傷的藥物中的用途，其中，R1代表O、α-OH或β-H；R2代表H或 OH；R3代表O、α-H、β-OAc或H2 ；R4代表H或OH；R5代表H或OH；R6代表COOH或COO(CH2 )n-CH3 ，n代表0至3的整數；R7代表H、OH或OAc；R8代表CH3 或COOH；R21代表CH3 、COOH或COO(CH2 )n-CH3 ，n代表0至3的整數；每個R22、R23以及R24可以代表OCH3 ，或R22 與R23可以一起形成O-CH2 -O；或R23 與R24可以一起形成O-CH2 -O；虛線代表單鍵或雙鍵。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是:
Figure 02_image053
Figure 02_image055
在本發明的一個實施例中，化合物可以是:
Figure 02_image056
Figure 02_image058
在本發明的一個實施例中，化合物可以是:
Figure 02_image034
Figure 02_image060
R=COOMe。
在本發明的一個實施例中，化合物可以是:
Figure 02_image035
Figure 02_image062
Figure 02_image063
在本發明的一個特定實施例中，化合物可以是羊毛甾烷，如下示:
Figure 02_image064
Figure 02_image031
。
在本發明的一個實施例中，式(II)的化合物可以是:
Figure 02_image066
Figure 02_image068
在本發明的一個實施例中，式(Ia)的化合物可以是:
Figure 02_image070
(去氫土莫酸脲)；
Figure 02_image072
(去氫土莫酸)；
Figure 02_image074
(3-表-去氫土莫酸)；
Figure 02_image076
(去氫硫色多孔菌酸)；
Figure 02_image078
(去氫土莫酸脲-甲酯)；
Figure 02_image080
((20ξ)-3β,15α,16α-三羥基-24-甲基羊毛甾-7,9(11),24(241)-三烯-21-酸；15α-羥基去氫土莫酸)；
Figure 02_image082
(甲基 25-羥基-3表去氫土莫酸酯(甲基))；
Figure 02_image084
(去氫茯苓酸)；
Figure 02_image086
(15α-乙酰基去氫硫色多孔菌酸)；
Figure 02_image088
(15α-acetyldehydrosulphurenic acid)；
Figure 02_image090
( dehydrosulphurenic acid)；
Figure 02_image092
(29-羥基去氫茯苓酸（(3β,16α)-3-(乙酰氧基)-16,29-二羥基-24-亞甲基羊毛甾-7,9(11)-二烯-21-酸)；以及
Figure 02_image094
(去氫齒孔酸)。
在本發明的一個實施例中，式(Ib)的化合物可以是:
Figure 02_image096
(樟芝酸A)；
Figure 02_image098
(樟芝酸B)；
Figure 02_image100
(樟芝酸C)；
Figure 02_image102
(樟芝酸H)；以及
Figure 02_image104
(樟芝酸K)。
在本發明的一個實施例中，式(II)的化合物可以是4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂，如下示:
Figure 02_image106
。
在本發明中，這些化合物被證實有效治療中風，特別是缺血性中風，以及減少神經損傷。特別是去氫齒孔酸、4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂、dehydrosulphurenic acid 以及去氫硫色多孔菌酸，在治療中風和減少神經損傷上提供顯著的效果。
因此，本發明提供式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物在製備用於治療中風和減少神經損傷的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供一種治療中風和減少神經損傷的方法，該方法包括向有需要的個體投予包含治療有效量的式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物的醫藥組合物。
此處用詞“治療有效量”是指與尚未接受該量的相應個體相比，化合物或藥劑的量導致治療、癒合、預防或改善疾病、障礙或副作用，或降低疾病或病症的進展速度的效果。該用詞還包括在其範圍內有效地增強正常生理功能的量。
為了在治療中使用，將化合物的治療有效量配製為用於給藥的醫藥組合物。因此，本發明還提供了包含治療有效量的式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）或式（II）化合物和一種或多種醫藥上可接受的載體的醫藥組合物。
此處用詞“醫藥上可接受的載體”是指可接受的載體，稀釋劑或賦形劑，其與製劑的其它成分兼容並且對於投予醫藥組合物的個體不是有害的。根據醫藥製劑的要求，本領域通常習知或使用的任何載體，稀釋劑或賦形劑可用於本發明。
根據本發明，醫藥組合物可適於通過任何適當的途徑投予，包括但不限於口服，直腸，鼻腔，局部，陰道或非口服途徑。在本發明的一個特定實施方案中，該醫藥組合物配製成用於口服投予。這樣的製劑可以通過醫藥領域已知的任何方法製備。
本發明進一步是通過以下實施例來說明，這些實施例應當解釋為僅具說明性，而非以任何方式侷限本發明的其餘部分。無需進一步詳盡說明，本領域具通常知識的人員可基於本文的描述，充分利用本發明。
製備實施例
製備活性成分：去氫齒孔酸和 4,7- 二甲氧基 -5- 甲基 -1,3- 苯並二噁茂
將樟芝子實體100克（g），以甲醇加熱迴流的方式迴流6小時，收集萃取液進行減壓濃縮乾燥後，獲得樟芝甲醇萃取物共15克。取上述樟芝子實體甲醇萃取物15克，以二氧化矽填充，經洗脫液“正己烷/乙酸乙酯/甲醇”作梯度洗脫進行管柱分離（3x12 cm），獲得去氫齒孔酸（編號：AR-04-41S）、4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂（編號：AR-04-15S）和去氫硫色多孔菌酸（編號：AR-04-1822S）。去氫齒孔酸（編號：AR-04-41S），具有下列結構式：
Figure 02_image108
；4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂（編號：AR-04-15S），具有下列結構式：
Figure 02_image110
；以及去氫硫色多孔菌酸（編號：AR-04-1822S），具有下列結構式：
Figure 02_image112
功效實施例
實驗動物
實驗中使用購自樂斯科生物科技公司的7周齡的雄性SD大鼠，其是經過1周的馴化和檢疫。這些大鼠是用於缺血性中風的評估。
飼育環境
這些大鼠飼養於工業研究院生物醫學實驗動物站。飼養區的光照時間自動控制為12小時亮、12小時暗，室溫：23±2℃、相對濕度：40-70%。動物可自由取得充分的食物和飲水。在檢疫和試驗期間分別由本院獸醫師和試驗人員每日進行臨床症狀觀察並紀錄，以確保實驗動物健康狀況。
動物觀察
試驗期間每日進行臨床觀察，並記錄動物是否有其他臨床症狀或死亡。例假日也照常進行臨床症狀觀察。發現並記錄死亡和所有具有不同程度的嚴重性的異常症狀於動物臨床症狀觀察記錄中。死亡動物也得進行解剖，以找出可能的致死原因。
動物分組和個體識別
實驗動物馴化1周後，選出健康狀況良好的大鼠。稱重後，進行S型分組。3隻動物於1個飼育籠內，耳朵標示號碼以區分實驗大鼠。貼上Cage卡標示籠號、品系、周齡、動物編號、試驗編號、試驗組別、入室日期和試驗期間。
1. 用於引發缺血性腦中風（ MCAO ）的動物模式實驗
中大腦動脈缺血 / 再灌流模式（ Middle Cerebral Artery Occlusion, MCAO / Reperfusion model ）
將受試動物（在本實例中為250-350克的雄性SD大鼠）以2%的異氟烷（isoflurane）在N2O/O2（70%/30%）中的氣體麻醉。由頸部分離出右側總頸動脈（right common carotid artery, right CCA）、外頸動脈（external carotid artery, ECA）和內頸動脈（internal carotid artery, ICA）。沿頭皮中線切開，將尼龍單絲線（前端覆蓋聚矽氧烷(polysiloxane) 的尼龍單絲線（nylon monofilament）），經由外頸動脈插入，沿著內頸動脈一直延伸至腦部威利氏環（circle of Willis），造成大腦中動脈（middle cerebral artery）阻塞。經過一小時的缺血後，再將尼龍單絲線移除，恢復腦部血液的再灌流（reperfusion）。經過24小時之後，將大鼠的腦部取出做切片，每片具有厚度2 mm，共七片，以做腦部栓塞面積分析。
實驗設計與分組
進行兩批次實驗，每批次分四組進行，每組有5隻大鼠，共計40隻大鼠。在本發明的一個實施方案中是採用預防模式實驗，如圖1所示。每組受試動物在實施缺血性中風動物模式（MCAO）前10分鐘（min）分別投予上述編號AR-04-41S、AR-04-15S和AR-04-1822S的化合物各50 mg/kg。上述預防模式實驗中包括不進行MCAO手術且不投予任何化合物的空白對照組（sham），以及進行MCAO手術，並以水代替前述化合物的溶劑對照組（Vehicle）。
結果
I. 神經行為評估分析
本發明的一個實施方案中的神經行為評估分別在各組大鼠進行MCAO手術後的0.5、1.5和24小時（hr）對大鼠進行測試，並根據下述狀態進行分級（score）。此評估分析的目的是用來評估大鼠大腦神經受損的嚴重程度。
第0級：將大鼠從尾巴提起到地面以上約20至30釐米，觀察大鼠前肢伸展的狀態，大鼠前肢的狀態是能夠均衡伸展向地面，未出現其他神經受損，如圖2A，代表正常大鼠。
第1級：將大鼠從尾巴提起到地面以上約20至30釐米，觀察大鼠前肢伸展的狀態，大鼠前肢往大腦受損區域的對側收縮如圖2B。
第2級：將大鼠置於地上並施以側向推力，大鼠對大腦受損區域同側推力的抵抗力下降，其實驗方法如圖2C。
第3級：當使大鼠自由活動時，大鼠持續向受損大腦區域對側繞圈，無法直行。
第4級：因為嚴重的神經受損，大鼠四肢呈現癱瘓或癲癇。
各個對照組和實驗組MCAO手術後0.5、1.5和24小時的神經行為評估結果如圖3所示。採用T檢驗（Student’s t test）比較投予各化合物的組別與溶劑對照組之間是否有差異性。若p值小於等於0.05則表示顯著差異。由圖3所示，至少在MCAO手術後1.5小時內神經受損變得嚴重， 在24小時的時間點，投予編號AR-04-15S、AR-04-1822S和AR-04-41S等化合物的組別，其神經損傷都有復原傾向，其中投予AR-04-1822S和AR-04-41S的組別的功效有統計上的顯著性，p值小於0.01。
II. 腦部梗塞區域分析
在MCAO手術後24小時，將大鼠的大腦取出，置於低溫含氧的生理食鹽水（0.95% normal saline）中。將每個大腦的冠狀切片切成7片，每片具有厚度2 mm。去除大腦前沿1 mm。接著以1%的2,3,5-三苯基氯化四氮唑 （2,3,5-triphenyltetrazolium chloride, TTC）浸潤腦組織切片，於37℃恆溫箱中進行反應30分鐘。將切片固定於4%福爾馬林溶液內，以攝影系統（MarcoPATH Digital Image System）記錄，如圖4A所示。如圖4B和圖4C所示的大腦梗塞體積的百分率是通過影像分析軟件（ImageJ 1.42q）計算。
圖4B提供根據圖4A的實施方案中各化合物和對照組的腦部梗塞部位和梗塞體積的百分率，分析自前端起至15 mm的範圍腦部梗塞的區域。圖4C顯示根據圖4A的實施方案中對每一大鼠投予各化合物和對照組的腦部總梗塞體積（Infarct Volume, %），自前端到15 mm的範圍分析梗塞腦的面積。本實施方案是採用T檢驗。由圖4B和圖4C可知，投予編號AR-04-15S化合物的組別在自大腦前端7 mm、9 mm和11 mm處具有顯著減少梗塞面積的功效。投予編號AR-04-1822S化合物的組別在距離大腦前端3 mm、5 mm、7 mm、9 mm、11 mm和13 mm處具有顯著減少梗塞面積的功效。投予編號AR-04-41S化合物的組別在距離大腦前端3 mm、7 mm、9 mm、11 mm和13 mm處具有顯著減少梗塞面積的功效。在它們之中，編號AR-04-1822S化合物在距離大腦前端7 mm、9 mm在減少梗塞面積上提供明顯更好效果；編號AR-04-41S化合物也在距離大腦前端7 mm處提供更好功效（p值小於0.001）。
如圖4C所示，溶劑對照組（Vehicle）的梗塞體積超過30%。相較於溶劑對照組（Vehicle），以下所有的化合物在減少梗塞上提供顯著的效果：編號AR-04-15S（p值小於0.01）、編號AR-04-1822S（p值小於0.001）和編號AR-04-15S（p值小於0.01）。在它們之中，編號AR-04-41S，即上述的去氫齒孔酸，在減少梗塞體積上具有最好的效果（梗塞體積小於10%）。
III. 體重分析
下表一顯示該等大鼠於施行中大腦動脈缺血/再灌流模式手術前（0 hr）與手術後24小時（24 hr）的體重變化：
Figure 107120256-A0304-0001
 表一 體重變化表 在表一中，AVG是指平均值，SEM是指標準誤差（Standard Error of the mean），T-test是指T檢驗 。也可參考圖5。圖5顯示本發明的一個實施方案中各對照組和實驗組在MCAO手術前和手術後24小時的體重變化分析圖。如圖5所示，腦缺血後這些大鼠的體重下降，其中投予編號AR-04-1882S（p值小於0.05）和編號AR-04-15S（p值小於0.05）的化合物的組別相較溶劑對照組（Vehicle）對於體重下降具有顯著阻礙。
綜上所述，去氫齒孔酸（編號：AR-04-41S）、4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂（編號：AR-04-15S）和去氫硫色多孔菌酸（編號：AR-04-1822S）於MCAO手術後24小時在減少大鼠神經損傷上提供顯著效果，且也減少因MCAO手術造成的腦部梗塞體積。在它們之中，劑量為50 mg/kg的去氫齒孔酸（編號：AR-04-41S）和劑量為50 mg/kg的去氫硫色多孔菌酸（編號：AR-04-1822S）在減少神經損傷上相對於溶劑對照組（Vehicle）具有統計上的顯著效果。所有劑量為50 mg/kg的去氫齒孔酸（編號：AR-04-41S）、50 mg/kg的去氫硫色多孔菌酸（編號：AR-04-1822S）和50 mg/kg的4,7-二甲氧基-5-甲基-1,3-苯並二噁茂（編號：AR-04-15S）在減少大鼠因MCAO手術造成的腦部梗塞體積相對於溶劑對照組（Vehicle）具有統計上的顯著效果。
雖然本發明已經以優選實施方案揭露，其並非意圖限定本發明。任何所屬技術領域中具有通常知識的人員，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可做改動與修飾。因此本發明的保護範圍當視隨附的權利要求書所界定範圍為準。
無
當結合附圖閲讀時，將更好地理解上述概述以及本發明的以下詳細描述。 為了說明本發明目的，在附圖中示出了目前較佳的實施方案。
圖1是本發明的一個實施例中在引發缺血性腦中風（MCAO手術）前10分鐘投予治療用化合物的時間流程圖。其中，該手術後0.5、1.5和24小時進行神經行為評估。
圖2A至2C是本發明的一個實施方案的神經行為評估分析中判定大鼠神經損傷程度方法的示意圖。
圖3是本發明的一個實施方案中各對照組和實驗組在MCAO手術後0.5、1.5、24小時進行的神經行為評估的分析結果，其中數據以平均值±標準偏差表示，**表示p值＜0.01，***表示p值＜0.001，樣本數為3-5。
圖4A是本發明的一個實施方案中的腦部剖面圖，由腦自前端起至15 mm的範圍切成七片，每片具有厚度2 mm，並去除腦尖端1 mm的部分。
圖4B是根據圖4A的實施方案中各化合物和對照組的腦部梗塞部位和梗塞體積的百分率，分析腦部梗塞的區域為大腦自前端起至15 mm的範圍，其中數據以平均值±標準偏差表示，*表示p值＜0.05，**表示p值＜0.01，***表示p值＜0.001，樣本數為3-5。
圖4C是根據圖4A的實施方案中各化合物和對照組的腦部總梗塞體積（Infarct Volume, %），腦部梗塞分析區域為大腦自前端起至15 mm的範圍，其中數據以平均值±標準偏差表示，**表示p值＜0.01，***表示p值＜0.001，樣本數為3-5。
圖5是本發明的一個實施方案中各對照組和實驗組在MCAO手術前和手術後24小時的體重變化分析圖，其中數據以平均值±標準偏差表示，*表示p值＜0.05，***表示p值＜0.001，樣本數為3-5。
無
Figure 107120256-A0101-11-0005-6

Claims (1)

  1. 一種化合物用於製備治療缺血性中風的藥物的用途，其中所述化合物為：
    Figure 107120256-A0305-02-0034-1
    Figure 107120256-A0305-02-0034-2
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