KR20200026970A - 안면 홍조를 위한 신규 치료법 - Google Patents
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Abstract
본원에서는 대상체에서 안면 홍조를 치료하는 방법을 개시한다. 한 실시양태에서, 안면 홍조를 치료하는 것은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의, 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서는 또한 안면 홍조 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계, 대상체에게 치료 유효량의, TRP 채널 차단제, 예컨대, TRPV1 차단제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 안면 홍조에서 열적 불쾌감을 호전, 완화 또는 예방하는 방법을 개시한다.
Description
본 개시내용은 의학 및 생의학 분야에 관한 것이다.
모든 공개 문헌은, 마치 각각의 개별 공개 문헌 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 본원에서 참조로 포함된다. 하기 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 그 어느 것도 선행 기술이거나, 또는 청구되는 본 발명과 관련이 있다거나, 또는 구체적으로 또는 암묵적으로 언급된 어느 공개 문헌도 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
안면 홍조가 주된 의학적 장애이며, 현재 이에 대한 해결 방안은 없다. 현행 치료는 폐경 증후군의 일부로서 피부 혈관 확장을 표적화한다. 에스트로겐 요법은 현재 여성에서 전체 폐경 증후군을 치료하는 데 사용된다. 에스트로겐 요법은 안면 홍조에 대하여 선택성을 띠지 않고, 여러 위험한 부작용이다. 최근, 뉴로키닌-3 수용체 길항제는 임상 시험에서 더욱 구체적인 방식으로 폐경기 안면 홍조 치료에 대해 시험되었지만, 그의 개발은 그 이후에 간독성에 기인하여 중단되었다. 따라서, 관련 기술분야에서는 안면 홍조를 표적화하고, 에스트로겐 요법의 부작용이 없는 선택적 요법이 요구되고 있다. 또한, 반드시 피부 혈관확장을 표적화하는 것은 아니지만, 열적 불쾌감 - 주된 불쾌한 증상 및 안면 홍조에서 다른 증상의 원인을 표적화하는 적어도 하나의 요법도 요구된다.
다양한 실시양태는 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계, 및 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안면 홍조를 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 TRP 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염이다. 또 다른 실시양태에서, TRPV1 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 I, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRPV1 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 II, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRPV1 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 III, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 폐경기이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 에스트로겐 결핍이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 액제, 현탁제, 스프레이, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 패치, 플라스터, 좌제 및/또는 비경구용 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 안면 홍조를 치료하는 것은 열적 불쾌감의 위험을 저해, 억제 및/또는 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 본원 도 5에 열거되어 있다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 본원 도 6에 열거되어 있다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB366791을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 대상체에게 국소적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여된다.
다른 실시양태는 안면 홍조 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계, 및 대상체에게 치료 유효량의, 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안면 홍조와 연관된 열적 불쾌감을 호전, 완화 또는 예방하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 TRP 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염이다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 I, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 II, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 III, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 폐경기이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 에스트로겐 결핍이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 액제, 현탁제, 스프레이, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 패치, 플라스터, 좌제, 또는 비경구용 제제이다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB366791을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 구조를 갖는다: 
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 대상체에게 국소적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여된다.
다른 실시양태는 하나 이상의 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 길항제, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 본원 도 5에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 본원 도 6에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB36679를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 하기를 포함한다: 
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 하기를 포함한다: 
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 대상체에게 국소적으로 투여하기 위한 것으로 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여되는 것으로 제제화된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 예로서, 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하는 하기의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
도 1은 본원의 실시양태에 따라, 10 min 동안의 가벼운 열 노출 (음영 표시된 부분) 전후의, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 에스트라디올), 에스트라디올 대체가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클), 및 모의 수술을 받은 래트 (모의 비히클)의 선호하는 주변 온도를 도시한 것이다. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 군과 모의 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 군과 OVX 에스트라디올 군 사이의 선호하는 주변 온도에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05).
도 2는 본원의 실시양태에 따라, 10 min 동안의 가벼운 열 노출 (음영 표시된 부분) 전후의, 캡사제핀으로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 캡사제핀), 및 캡사제핀 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 에스트라디올 + 비히클)의 선호하는 주변 온도를 도시한 것이다. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + 캡사제핀 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 선호하는 주변 온도에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05).
도 3은 본원의 실시양태에 따라, 10 min 동안의 가벼운 열 노출 (음영 표시된 부분) 전후의, A1165442로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + A1165442), 및 A1165442 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 에스트라디올 + 비히클)의 선호하는 주변 온도를 도시한 것이다. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + A1165442 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 선호하는 주변 온도에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05).
도 4는 본원의 실시양태에 따라, 실험 결과를 나타낸 표를 도시한 것이다. A: 가벼운 열 노출 후 즉시 에스트라디올 대체가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클)에 의해 이루어진 차가운 (27℃) 또는 따뜻한 (40℃) 수크로스 용액의 누적 섭취량. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 상이한 농도의 수크로스 용액 섭취량 사이의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05). B: 가벼운 열 노출 후 즉시 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 에스트라디올)에 의해 이루어진 차가운 또는 따뜻한 수크로스 용액의 누적 섭취량. C: SB366791로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + SB366791), 또는 SB366791 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 에스트라디올)에 의해 이루어진 따뜻한 수크로스 용액의 누적 섭취량. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + SB366791 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 따뜻한 수크로스 용액의 섭취량 사이에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05). 모든 패널에서 괄호 안의 수치는 상응하는 군 중의 동물의 마리수이다.
도 5는 본원 실시양태에 따라, TRPV1 길항제의 다양한 예를 열거한 표를 도시한 것이다. 본원의 다양한 실시양태에서, 도 5에 기재된 바와 같은 하나 이상의 TRPV1 길항제가 치료를 위해 투여될 수 있다.
도 6은 본원 실시양태에 따라, 투여시 이상고열 효과를 보이지 않거나, 또는 경미한 이상고열 효과를 보이는 TRPV1 길항제의 다양한 예를 열거한 표를 도시한 것이다. 본원의 다양한 실시양태에서, 도 6에 기재된 바와 같은 하나 이상의 TRPV1 길항제가 치료를 위해 투여될 수 있다.
도 2는 본원의 실시양태에 따라, 10 min 동안의 가벼운 열 노출 (음영 표시된 부분) 전후의, 캡사제핀으로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 캡사제핀), 및 캡사제핀 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 에스트라디올 + 비히클)의 선호하는 주변 온도를 도시한 것이다. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + 캡사제핀 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 선호하는 주변 온도에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05).
도 3은 본원의 실시양태에 따라, 10 min 동안의 가벼운 열 노출 (음영 표시된 부분) 전후의, A1165442로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + A1165442), 및 A1165442 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 에스트라디올 + 비히클)의 선호하는 주변 온도를 도시한 것이다. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + A1165442 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 선호하는 주변 온도에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05).
도 4는 본원의 실시양태에 따라, 실험 결과를 나타낸 표를 도시한 것이다. A: 가벼운 열 노출 후 즉시 에스트라디올 대체가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클)에 의해 이루어진 차가운 (27℃) 또는 따뜻한 (40℃) 수크로스 용액의 누적 섭취량. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 상이한 농도의 수크로스 용액 섭취량 사이의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05). B: 가벼운 열 노출 후 즉시 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 에스트라디올)에 의해 이루어진 차가운 또는 따뜻한 수크로스 용액의 누적 섭취량. C: SB366791로 전처리된, 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + SB366791), 또는 SB366791 전처리가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 비히클) 뿐만 아니라, 에스트라디올 대체가 이루어진 난소가 적출된 래트 (OVX 비히클 + 에스트라디올)에 의해 이루어진 따뜻한 수크로스 용액의 누적 섭취량. 별표 표시 (*)가 있는 수평 막대는 OVX 비히클 + SB366791 군과 OVX 비히클 + 비히클 군 사이 뿐만 아니라, OVX 비히클 + 비히클 군과 OVX 에스트라디올 + 비히클 군 사이의 따뜻한 수크로스 용액의 섭취량 사이에서의 유의적인 차이에 상응하는 기간을 나타낸다 (P < 0.05). 모든 패널에서 괄호 안의 수치는 상응하는 군 중의 동물의 마리수이다.
도 5는 본원 실시양태에 따라, TRPV1 길항제의 다양한 예를 열거한 표를 도시한 것이다. 본원의 다양한 실시양태에서, 도 5에 기재된 바와 같은 하나 이상의 TRPV1 길항제가 치료를 위해 투여될 수 있다.
도 6은 본원 실시양태에 따라, 투여시 이상고열 효과를 보이지 않거나, 또는 경미한 이상고열 효과를 보이는 TRPV1 길항제의 다양한 예를 열거한 표를 도시한 것이다. 본원의 다양한 실시양태에서, 도 6에 기재된 바와 같은 하나 이상의 TRPV1 길항제가 치료를 위해 투여될 수 있다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌, 공개 문헌, 및 특허는 그가 완전히 기술된 것과 같이, 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 문헌 [Hornyak, et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008)]; [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001)]; [March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013)]; 및 [Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)]은 관련 기술분야의 통상의 기술자에서 본 출원에서 사용된 다수의 용어에 관한 일반적인 가이드를 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명은 어느 방식으로든 기술된 방법 및 물질로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "국소 적용"이라는 용어는 예컨대, 피부와 같은 표면에 적용되는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "국소적으로 활성"이라는 용어는 국소 적용용 조성물 또는 의약이 그 위에 적용되어진 것인 표면을 주로 치료한다는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"은 손상, 병상, 또는 병태의 치료, 완화 또는 호전의 성공을 나타내는 임의의 징후를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 이는 예컨대, 증상의 경감, 관해, 감소, 퇴행 또는 쇠약 속도의 저속화, 최종 퇴행 지점의 상태를 덜 쇠약한 상태로 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선시키는 것; 또는 일부 상황하에서는, 질환의 발병을 예방하는 것과 같은 파라미터를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "에스트로겐 결핍" 및 "에스트로겐 결핍증"이라는 용어는 건강한 개체에서 발견되는 수준과 비교하여 대상체에서의 에스트로겐 수준이 낮거나, 0이거나, 또는 감소된 수준인 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "일과성 열감" 또는 "안면 홍조" 또는 "야한증"이라는 용어는 갑작스러운 불쾌한 열감 (열적 불쾌감), 상기된 피부, 및/또는 발한을 지칭한다. 상기 안면 홍조는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 폐경, 특정 식품, 처방 의약에 대한 부작용으로서, 또는 암과 같은 질환, 예컨대, 암과 같은 다양한 이유에 기인하여 유발될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "일과성 수용체 전위 채널" 또는 "TRP 채널"이라는 용어는 다수의 동물 세포 유형의 형질막에 주로 위치하는 이온 채널 그룹을 지칭한다. 예컨대, TRPC ("C"는 정규(canonical)를 의미한다), TRPV ("V"는 바닐로이드(vanilloid)를 의미한다), TRPM ("M"은 멜라스타틴(melastatin)을 의미한다), TRPN, TRPA, TRPP ("P"는 다낭성(polycystic)을 의미한다) 및 TRPML ("ML"은 뮤코리핀(mucolipin)을 의미한다)과 같은 여러 유형의 TRP 채널이 존재하며, 본원에서 사용되는 "TRP 채널"이라는 용어는 상기와 같은 모든 채널을 고려한다. 본원에서 사용되는 바, "TRP 채널 차단제"는 TRP 채널 길항제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1" 또는 "TRPV1"이라는 용어는 여러 유형의 통증의 매개에 연루되어 있는 이온 채널을 지칭한다. TRPV1은 TRPV1 유전자에 의해 코딩되는 TRP 패밀리 중의 단백질이다. TRPV1은 또한 종종 캡사이신 수용체 또는 바닐로이드 수용체 1로 지칭된다. 본원에서 사용되는 바, "TRPV1 채널 차단제"는 TRPV1 채널 길항제를 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원의 다양한 실시양태에 따라, 본 개시내용은 안면 홍조와 연관이 있을 수 있는 열적 불쾌감의 치료, 호전 및 예방을 위한 조성물 및 방법에 대한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명자들은 피부 혈관확장을 치료하기보다는 안면 홍조에서의 불쾌한 열감 (열적 불쾌감)을 치료하는 새로운 치료법을 발명하였다. 본 발명자들은 안면 홍조와 연관된 열적 불쾌감을 치료하기 위해 특정 약리학적 특징을 갖는 TRPV1 길항제를 사용하였다. 이러한 신규한 안면 홍조 치료법은 안면 홍조를 앓는 대상체에게 도움이 될 것이다. 피부 혈관확장 치료 대신, 본 발명자들은 안면 홍조에서의 환자의 질병(complaint)의 원인으로서, 유일한 것은 아니지만, 주가 되는 것인 열적 불쾌감을 치료하고자 한다.
TRPV1 길항제는 통증 치료로서 제안되었고, 다수의 화합물이 임상 시험에서 시험되고 있다. 그러나, 다수의 TRPV1 길항제들은 투여시, 실험 동물 및 인간 환자에서 추가 개발을 하지 못하게 좌절시킨 중증 부작용인 이상고열을 일으켰다. 일부 TRPV1 길항제는 투여시, 이상고열을 일으키지 않았는데; 이는 상기 TRPV1 길항제 화합물이 채널 활성화의 양성자 모드를 차단시키지 않은 것으로 간주된다. 비록 상기 화합물이 저체온증을 유도하지는 않았지만, 이 또한 산에 대한 통증 반응을 차단하지 못했고, 그 결과, 진통제로서의 그의 효능은 제한적이었다. 그러므로, 제한된 약리학적 프로파일을 갖는 상기 TRPV1 길항제 또한 추가로 개발되지 못했다.
본원에서 추가로 기술되는 바와 같이, TRPV1 채널의 활성화의 양성자 모드를 강력하게 차단하는 상기 TRPV1 길항제 (대부분의 길항제)는 이상고열을 유발한다. 이상고열 그 자체만으로도 안면 홍조를 유발할 가능성이 있기 때문에, 상기 길항제는 최선의 바람직한 화합물이 되지 못했다. 그러나, 본원의 다양한 실시양태에 따라, (예컨대, 탈감작화에 의해) 이상고열 효과를 감소시키거나, 방해할 수 있다면, 또는 예를 들어, 상기 길항제가 이상고열을 유발하지 않도록 하는 방식으로 그를 투여함으로써 (예컨대, 상기 길항제를 피부에 국소적으로 적용시킴으로써), 또는 예를 들어, 그의 원하는 열적 불쾌감 방지 효과가 유해한 이상고열 효과를 상쇄시킨다면, 상기 길항제를 여전히 사용할 수 있을 것이다. 이러한 길항제는 "그룹 A"로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 TRPV1 채널의 활성화의 양성자 모드를 강력하게 차단하는 TRPV1 길항제를 제공하는 단계, 및 TRPV1 길항제를 그가 이상고열 효과를 감소시키고/거나, 방해하는 방식으로 투여함으로써 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 이상고열을 유발하지 않는 상기 길항제 (이는 활성화의 양성자 모두에 영향을 주지 않는다)는 열적 불쾌감을 예방하는 데 여전히 효과적일 수 있고, 본원의 다양한 실시양태에 따라, 열적 불쾌감 및/또는 안면 홍조를 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 추가로 개시된 바와 같이, 및 본원 실시양태에 따라, 본 발명자들은 상기와 같은 3가지 길항제 (즉, 캡사제핀, A1165442, 및 SB366791)를 시험하였고, 상기 길항제는 열적 불쾌감을 성공적으로 치료하였다는 것을 발견하게 되었다. 이들 길항제는 ""그룹 B"로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 활성화의 양성자 모드에 영향을 주지 않는 하나 이상의 TRPV1 채널 길항제를 포함하는 조성물을 제공하고, 대상체에게 치료학상 유효 투여량의 조성물을 투여함으로써 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB366791을 포함하는 조성물을 제공하고, 대상체에게 치료학상 유효 투여량의 조성물을 투여함으로써 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다.
본원 도 6에는 상기 언급된 2개 그룹, 그룹 A 및 그룹 B, 둘 모두로부터의 길항제가 제시되어 있다. 활성화의 양성자 모드에 영향을 주지 않는 길항제에 대해, 본원 도 6에는 예컨대, 탈감작화에 기인하여 오직 매우 경미한 이상고열만을 유발하는 것으로 나타난 길항제가 열거되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원 도 6에 기재되어 있는 하나 이상의 길항제, 및 제약 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 안면 홍조 치료를 위해 대상체에게 국소적으로 투여하기 위한 것으로 제제화된다.
본원에서 추가로 개시되는 바와 같이, 및 다양한 실시양태에 따라, 저체온증을 유발하는 길항제도 또한 존재한다 (이는 차단시키는 대신, 양성자에 의해 TRPV1의 활성화를 강화시킨다). 동물 연구에 의해 입증된, 상기 길항제의 예로는 A1165901 및 AMG7905가 있다. 선험적으로, 상기 길항제는 (TRPV1 활성화의 열적 모드의 차단에 기인하여) 열적 불쾌감을 차단시킴으로써, 및 (양성자 활성화를 강화시켜) 체온을 감소시킴으로써, 이 둘 모두에 의해 안면 홍조에서 매우 잘 작용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명자들 안면 홍조를 앓는 대상체에서 열적 불쾌감을 치료하는 특정 TRPV1 길항제 (예컨대, 이상고열을 유발하지 않는 상기 TRPV1 길항제)의 신규한 용도를 개시하였다. 일부 측면에서, 상기 화합물은 TRPV1 길항제들의 가장 중증 부작용인 이상고열을 유발하지 않는다. 안면 홍조를 앓는 대상체의 열적 불쾌감은 사실상 열적인 것이기 때문에, 산 유발성 통증에 대한 관심 화합물의 감소된 효능은 관련이 없고, 열적 불쾌감을 일으키는 것을 비롯한, 열적 신호를 차단할 수 있는 그의 능력에는 영향을 미치지 못한다. 안면 홍조를 앓는 남성 및 여성 대상체, 둘 모두 본 신규한 치료가 도움이 될 것이다. 한 실시양태에서, 안면 홍조는 폐경기 안면 홍조일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 안면 홍조는 에스트로겐 결핍증에 의해 유발될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의, 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의, TRP 채널 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 안면 홍조와 연관된 열적 불쾌감을 저해 또는 억제시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 안면 홍조 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계, 및 대상체에게 치료 유효량의, TRP 채널 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 안면 홍조에서 불편한 열감의 호전, 완화, 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의, TRP 채널 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 열적 불쾌감을 치료, 호전, 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 열적 불쾌감은 호르몬 불균형, 예컨대, 에스트로겐 수준의 결핍 (즉, 건강한 대상체에서의 에스트로겐 수준과 비교하여 결핍)을 경험한 대상체에서의 결과로서 발생한 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 안면 홍조는 폐경의 결과이다. 또 다른 실시양태에서, 안면 홍조는 낮은 에스트로겐의 결과이다. 또 다른 실시양태에서, 안면 홍조는 매운음식, 카페인, 알콜, 또는 열 노출의 영향의 결과이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 쉽게 자명한 바와 같이, 안면 홍조는 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, (자궁근종 치료용으로 사용되는) 루프론(Lupron), 항고혈압제, 항우울제, 및 항불안제와 같은 다수의 처방 약물과 연관이 있을 수 있고, 본원의 다양한 실시양태는 처방 약물을 받은 대상체와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 췌장 종양 또는 호르몬 분비 기관에서의 다른 종양은 안면 홍조로부터 열적 불쾌감을 일으킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선암은 안면 홍조를 유발할 수 있다. 안면 홍조의 다른 원인은 암, 예컨대, 림프종 및 백혈병, HIV 감염, 또는 결핵일 수 있다.
일부 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 TRP 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, TRPV1 채널 차단제는 하기 화학식 I, II, 또는 III으로 도시된 구조를 갖는다:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 화학식 IV로 도시된 구조를 갖는다: 
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
또 다른 실시양태에서, TRP 채널 차단제는 하기 화학식 V로 도시된 구조를 갖는다: 
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
한 실시양태에서, 대상체는 여성이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 남성이다. 한 실시양태에서, 대상체는 폐경기이고/거나, 에스트로겐 결핍이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 스프레이, 액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제, 또는 비경구용 제제이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료학상 유효 투여량의, 본원 도 5 및/또는 도 6에 기재된 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함하는 조성물을 투여함으로써 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 TRPV1 길항제와 함께 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원 도 5 및/또는 도 6에 기재된 하나 이상의 TRPV1 길항제, 및 제약상 허용되는 담체, 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. "제약상 허용되는 부형제"란, 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 바람직한, 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 이는 인간용 제약 용도로서 뿐만 아니라, 수의학적 용도로도 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물인 경우, 기체일 수도 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 임의의 투여 경로를 통한 전달용으로 제제화될 수 있다. "투여 경로"란, 관련 기술분야에 공지된 임의의 투여 통로를 지칭할 수 있고, 이는 에어로졸, 비강, 경구, 경점막, 경피 또는 비경구적 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "비경구"란, 일반적으로 주사와 연관된 투여 경로를 지칭하며, 이는 안와내, 주입, 동맥내, 관절낭내, 심장내, 비내, 진피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척추강내, 흉골내, 척수내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비경구적 경로를 통해 이루어지는 경우, 조성물은 주입용 또는 주사용 액제 또는 현탁제 형태, 또는 동결건조된 분제 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 임의의 제약상 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"란, 관심 화합물을 한 조직, 기관, 또는 신체의 일부분으로부터 또 다른 조직, 기관, 또는 신체의 일부분으로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클을 지칭한다. 예를 들어, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 캡슐화 물질, 또는 그의 조합일 수 있다. 담체의 성분은 제제의 다른 성분들과 화합성이어야 한다는 점에서 "제약상 허용되는" 것일 수 있다. 이는 또한 그와의 접촉이 이루어질 수 있는 임의의 조직 또는 기관과의 접촉 사용에 적합하여야 하고, 이는 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 그의 치료적 이익을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증의 위험을 수반하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 경구 투여용으로 캡슐화, 정제화, 또는 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 조성물을 증강 또는 안정화시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 촉진시키기 위해 제약상 허용되는 고체 또는 액체 담체가 첨가될 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 알콜 및 물을 포함한다. 고체 담체로는 전분, 락토스, 황산칼슘, 이수화물, 테라 알바, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한 서방형 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
제약 제제는 정제 형태인 경우, 밀링, 혼합, 과립화, 및 압착 (필요시); 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 밀링, 혼합 및 충전을 포함하는, 통상의 제약 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용될 때, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 현탁제 형태가 될 것이다. 상기 액체 제제는 p.o.로 직접 투여될 수 있거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 치료 유효량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료 유효량은 주어진 대상체에서 치료 효능면에서 가장 효과적인 결과를 낼 수 있는 조성물의 양이다. 상기 양은 치료 화합물의 특징 (활성, 약동학적 성질, 약력학적 성질, 및 생체이용성 포함), 대상체의 생리학적 상태 (연령, 성별, 질환 유형 및 병기, 일반적인 건강 상태, 주어진 투여량에 대한 반응, 및 약물 유형 포함), 제제 중 제약상 허용되는 담체 또는 담체들의 성질, 및 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 인자에 의존하여 달라질 것이다. 임상 및 약리학 분야의 통상의 기술자는 통상의 실험을 통해, 예를 들어, 화합물 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고, 그에 따라 투여량을 조정함으로써 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함하는 효과적인 조성물의 전형적인 투여량은 공지된 치료 화합물이 사용되는 경우, 제조사에 의해 권장되고, 또한 시험관내 반응 또는 동물 모델에서의 반응에 의해 통상의 기술자에게 지시되는 바와 같은 범위일 수 있다. 상기 투여량은 전형적으로 관련된 생물학적 활성을 상실하지 않으면서, 농도 또는 양의 최대 약 10배만큼 감량될 수 있다. 따라서, 실제 투여량은 앞서 기술된 바와 같이, 의사의 판단, 환자의 병태, 및 예를 들어, 관련된 1차 배양된 세포 또는 조직배양된 조직 샘플, 예컨대, 생검화된 악성 종양의 시험관내 반응, 또는 적절한 동물 모델에서 관찰된 반응에 기초한 치료 방법의 효과에 의존하게 될 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함하는 조성물을 투여 또는 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 키트는 예를 들어, 본 발명의 안면 홍조를 치료하는 방법을 실시하는 데 유용하다. 키트는 본 발명의 조성물 중 적어도 하나를 포함하는, 물질 또는 성분의 조립체이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 키트는 상기 기술된 바와 같이, 도 1 및/또는 2에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 함유한다.
본 발명의 키트에 구성된 성분의 정확한 성질은 그의 의도되는 목적에 의존한다. 예를 들어, 일부 실시양태는 안면 홍조 치료 목적으로 구성된다. 한 실시양태에서, 키트는 특히, 포유동물 대상체 치료 목적으로 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 특히, 인간 대상체 치료 목적으로 구성된다. 추가의 실시양태에서, 키트는 수의학적 적용을 위해, 대상체, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 농장 동물, 애완 동물 및 실험실용 동물을 치료하기 위해 구성된다.
사용 설명서가 키트에 포함될 수 있다. "사용 설명서"는 전형적으로 예컨대, 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 것과 같이, 원하는 결과를 가져오도록 키트의 성분을 사용하는 데 이용되는 기술이 기재되어 있는 유형의 표현물을 포함한다. 임의적으로, 키트는 또한 다른 유용한 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 제약상 허용되는 담체, 시린지, 카테터, 어플리케이터, 피펫팅 또는 측정 도구, 붕대용 물질, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 인지하는 바와 같은 다른 유용한 도구를 함유한다.
키트 내에 어셈블리되는 물질 또는 성분은 그의 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편리하고, 적합한 방식으로 보관된 상태로 실무자에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분은 용해, 탈수, 또는 동결건조된 형태일 수 있고: 이는 실온, 냉장 온도 또는 냉동 온도로 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 패키징 물질(들)에 함유되어 있다. 본원에서 사용되는 바, "패키징 물질"이라는 어구는 키트의 내용물, 예컨대, 본 발명의 조성물 등을 하우징하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 구조물을 지칭한다. 패키징 물질은 바람직하게, 멸균의, 오염물질이 없는 환경을 제공하도록, 널리 공지된 방법에 의해 구축된다. 본원에서 사용되는 바, "패키지"라는 용어는 개별 키트 성분을 수용할 수 있는, 적합한 고체 매트릭스 또는 물질, 예컨대, 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 패키지는 하나 이상의 TRPV1 길항제를 함유하는 본 발명의 조성물을 적합한 양으로 함유하는 데 사용되는 유리 바이알일 수 있다. 패키징 물질은 일반적으로 내용물 및/또는 키트 및/또는 그의 성분의 용도를 명시하는 외부 라벨을 갖는다.
본원의 다양한 실시양태에 따라, 국소용 제제 중 활성제는 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 캡사제핀, A1165442, 또는 SB36679, 또는 그의 조합 중 어느 것일 수 있다. 국소용 제제 중 활성제의 농도는 약 0.1-30% (w/w) 범위일 수 있다. 예를 들어, 활성제는 국소용 제제의 약 0.1-5% (w/w), 0.5-3% (w/w), 1-2% (w/w), 1-3% (w/w), 2-10% (w/w), 5-10% (w/w), 5-15% (w/w), 10-15% (w/w), 15-20% (w/w), 10-20% (w/w), 20-25% (w/w), 15-30% (w/w), 20-30% (w/w), 10-30% (w/w), 또는 25-30% (w/w)를 포함할 수 있다. 본원의 다양한 실시양태에 따라, 본원에 기술된 국소용 제제 중 활성제의 농도는 전체 국소용 제제의 총 중량 대비 건조 형태의 활성제의 총 중량의 백분율을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 국소용 제제는 하나 이상의 피부연화제, 향료, 또는 안료를 추가로 포함할 수 있다. 본원의 다양한 실시양태에 따라, 제제는 또한 예를 들어, 증점제, 습윤화제, 충전제, 보존제, 가교제, 계면활성제, 및/또는 안정제를 추가로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 국소용 제제는 연고 베이스일 수 있거나, 또는 그를 포함할 수 있다. 또는, 예를 들어, 연고 베이스는 크림 베이스일 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 국소용 제제는 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함할 수 있고, 크림 베이스가 20% 초과의 물 및 휘발성 물질을 함유할 수 있고/거나, 전형적으로 약물 물질을 위한 비히클로서 50% 미만의 탄화수소, 왁스, 또는 폴리올을 함유할 수 있는 것인 크림 베이스를 포함할 수 있다. 크림 베이스는 친유성 상 및 수성 상을 함유하는 다중 상 제제일 수 있다. 일부 경우에서, 크림 베이스는 연속상으로서 친유성 상을 갖는, 친유성 크림 베이스이다. 상기 크림 베이스는 유중수 유화제, 예컨대, 울 알콜, 소르비탄 에스테르 및 모노글리세리드를 함유할 수 있다. 다른 경우에서, 크림 베이스는 연속상으로서 수성 상을 갖는, 친수성 크림 베이스일 수 있다. 상기 크림 베이스는 수중유 유화제, 예컨대, 소듐 또는 트롤아민 비누, 황산화 지방 알콜, 폴리소르베이트 및 폴리옥실 지방산, 지방 알콜을 함유할 수 있으며, 이는 필요에 따라, 유중수 유화제와 함께 조합될 수 있다.
본원의 다양한 실시양태에 따라, 본 발명은 국소 플라스터 적용을 위해 사용될 수 있는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB36679를 포함하는 조성물은 대상체에게 국소 적용하기 위한 플라스터로서 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 국소 적용은 패치 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 작용 부위에 국소 적용하기 위한 상기 패치는 일반적으로 소위 매트릭스 층으로 불리는 약물 함유 자가 접착식 매트릭스 층, 대개는 직물 배면층 및 상기 매트릭스를 위해 사용 전에 제거되는 보호층으로 이루어질 수 있다.
본원의 다양한 실시양태에 따라, 피부 화합성 또한 국소 시스템에서 중요한 역할을 할 수 있고, 여기서, 매트릭스용으로 피부 화합성이 우수한 성분만이 상기 패치로 제조될 수 있고, 한편으로는 패치가 의도된 적용 시간을 초과하여 확실하게 붙어있고, 다른 한편으로는, 패치 제거시, 피부에서 과도한 기계적 자극이 발생하지 않는다는 점을 고려할 때, 접착 그 이상의 작용을 하는 것은 이에 따라 배제되어야 한다.
추가로, 패치는 충분히 높은 조직 수준으로 패치 아래의 조직, 즉, 작용 부위에 도달하도록 충분한 약물을 전달할 수 있어야 한다. 또한, 활성 성분 함량과 관련하여 투여 형태, 활성제의 방출, 및 접착능의 충분한 적합성도 요구된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 국소 의료용 스프레이 조성물을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 국소 의료용 스프레이로서 대상체에게 적용되도록 제제화된, 하나 이상의 TRPV1 길항제를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 TRPV1 길항제는 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB36679를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 피부의 표면 상에 분무되었을 때, 피부 상에 필름을 형성하는, 임의적으로 한 중합체 또는 중합체들의 조합을 함유하는 비히클 중 액제 또는 현탁제로서 한 약물 또는 약물들의 조합을 포함한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게, 조성물의 최대 90% (예컨대, 0.0001% 내지 약 90%)를 포함하는 하나 이상의 비히클 중에 용해 또는 현탁되어 있는 최대 약 30%의 적어도 하나의 의약 (예컨대, 0.0001% 내지 약 30%), 더욱 바람직하게, 최대 약 10%의 적어도 하나의 의약 (예컨대, 0.0001% 내지 약 10%), 및 가장 바람직하게, 최대 약 5%의 적어도 하나의 의약 (예컨대, 0.0001% 내지 약 5%)을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 필름 형성제, 가용제, 투과 증진제 및 가소제를 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 최대 약 10% 필름 형성제 (예컨대, 0.0001% 내지 약 10%), 최대 약 10% 가용제 (예컨대, 0.0001% 내지 약 10%), 최대 약 8% 투과 증진제 (예컨대, 0.0001% 내지 약 8%), 및 최대 약 10% 가소제 (예컨대, 0.0001% 내지 약 10%)인 양으로 상기 첨가제들 중 하나 이상의 것을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 국소 부위에 분무되어 그 부위에 안정적이고, 통기성이 있는 필름을 형성할 수 있고, 상기 필름으로부터 의약은 상기 표면 상에서 국부적으로 작용하거나, 또는 경피적으로 이용될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 최대 약 7% (w/w)의 하나 이상의 수용성 첨가제 (예컨대, 0.0001% 내지 약 7%)를 추가로 포함한다. 필름 형성제의 매트릭스에 상기와 같이 증착된 약물 또는 약물들의 조합은 가용화된 상태 또는 현탁된 상태 그대로 유지될 수 있다. 조성물의 정확한 제법은 사용되는 특정 의약의 성질 (예를 들어, 가용성 프로파일), 및 원하는 방출 프로파일에 의존하여 달라질 수 있다. 조성물은 임의의 디스펜서, 바람직하게, 조성물을 스프레이로 제공하고, 전신 작용 또는 국소 작용을 위해 사용될 수 있는 디스펜서로부터 분배될 수 있다. 조성물로부터의 약물은 일정 기간에 걸쳐 또는 즉시 방출될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게, 미리 결정된 표면적 상에 계량된 용량으로 적용된다. 따라서, 본 발명은 또한 디스펜서로부터 조성물을 분무함으로써 조성물을 투여할 수 있다. 본 발명은 추가로 조성물 및 생성된 필름을 적용시키는 방법을 제공한다.
바람직하게, 조성물은 펌프 디스펜서로부터, 또는 에어로졸 디스펜서로부터 분배된다. 후자의 경우, 조성물은 에어로졸 디스펜서 내에 적합한 압력을 제공하기 위하여 약 10% 내지 90%의 추진제를 추가로 포함한다. 일반적으로, 펌프 디스펜서로부터 분배되는 조성물의 경우에는 추진제가 요구되지 않는다. 그러나, 원하는 경우, 상기 조성물은 또한 실온에서 액체인 추진제를 약 10% 내지 90% 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 조성물의 성분을 액체 추진제와 함께, 또는 그를 포함하지 않고 혼합하는 단계, 및 혼합된 성분을 펌프 디스펜서에 넣는 단계를 포함하는, 본 발명의 스프레이 조성물을 함유하는 펌프 디스펜서를 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
추가로, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추진제 없이 조성물의 성분을 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 추진제와 함께 에어로졸 디스펜서에 충전시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 스프레이 조성물을 함유하는 에어로졸 디스펜서를 제조하는 방법을 제공한다. 조성물은 바람직하게, 선택된 디스펜서로부터 계량된 용량으로 분배된다.
의약은 조성물의 다른 성분과의 혼합시, 안정적이고, 국소 투여에 효과적인, 염 또는 염기 형태의 임의의 약용 화합물 또는 화합물들의 조합일 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는 하기 실시예에서 추가로 기술된다. 실시예는 단지 예시적인 것이며, 청구되는 본 발명의 범주를 어느 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예
하기 실시예는 청구되는 본 발명을 더욱 잘 예시하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 이는 단지 구체적인 물질을 언급하는 정도로만 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 창의적인 능력을 발휘하지 않고, 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 등가의 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예
1
일반
안면 홍조 (또는 일과성 열감)는 폐경후 여성의 가장 빈번한 질병을 구성한다. 전체 폐경후 증후군을 치료하는 것인 에스트로겐 치료 이외에는 안면 홍조에 대한 치료법은 없다. 현행 통념과 달리, 본 발명자들은 비정상적인 열적 불쾌감이 상기 장애에 관여한다고 개시하였다.
다수의 TRPV1 길항제가 잠재적 진통제로서 다수의 제약 회사에 의해 합성되고, 시험되었지만, 위험한 부작용인, 이상고열에 기인해서는 추가로 개발되지 는 않았다. 이상고열을 유발하지 않는 TRPV1 길항제 화합물은 TRPV1 활성화의 양성자 모드를 차단하지 않기 때문에, 감소된 진통제 효능을 갖는다. 그러므로, 염증성 통증에 대해서는 상기 화합물이 작용하지 못할 것이다. 한 실시양태에서, 그러나, 상기 화합물이 열적 모드를 차단한다는 것을 본 발명자들은 개시하였다. 이에, TRPV1 길항제는 안면 홍조에서 발생하는 비정상적인 열적 불쾌감을 치료할 수 있는 잠재적 약물이다. 디자인되고, 합성되고, 철저히 시험된, 상기와 같은 다수의 화합물은 현재 세계 도처의 제약 회사에 의해 보관되고 있지만, 사용되고 있지는 않다. 본 개시내용은 안면 홍조와 연관된 열적 불쾌감 치료를 위한, 상기 화합물의 신규한 용도를 제공한다.
TRPV1 길항제는 통증 치료로서 제안되었고, 다수의 화합물이 임상 시험에서 시험되고 있다. 그러나, 다수의 TRPV1 길항제들은 투여시, 실험 동물 및 인간 환자에서 추가 개발을 하지 못하게 좌절시킨 중증 부작용인 이상고열을 일으켰다. 일부 TRPV1 길항제는 투여시, 이상고열을 일으키지 않았는데; 이는 상기 TRPV1 길항제 화합물이 채널 활성화의 양성자 모드를 차단시키지 않은 것으로 간주된다. 비록 상기 화합물이 저체온증을 유도하지는 않았지만, 이 또한 산에 대한 통증 반응을 차단하지 못했고, 그 결과, 진통제로서의 그의 효능은 제한적이었다. 그러므로, 제한된 약리학적 프로파일을 갖는 상기 TRPV1 길항제 또한 추가로 개발되지 못했다.
실시예
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TRPV1
길항제 "패러독스 " - 추가 설명
상기 언급되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, TRPV1 채널의 활성화의 양성자 모드를 강력하게 차단하는 상기 TRPV1 길항제 (대부분의 길항제)는 이상고열을 유발한다. 이상고열 그 자체만으로도 안면 홍조를 유발할 가능성이 있기 때문에, 상기 길항제는 최선의 바람직한 화합물이 되지 못했다. 그러나, 본원의 다양한 실시양태에 따라, (예컨대, 탈감작화에 의해) 이상고열 효과를 감소시키거나, 방해할 수 있다면, 또는 예를 들어, 상기 길항제가 이상고열을 유발하지 않도록 하는 방식으로 그를 투여함으로써 (예컨대, 상기 길항제를 피부에 국소적으로 적용시킴으로써), 또는 예를 들어, 그의 원하는 열적 불쾌감 방지 효과가 유해한 이상고열 효과를 상쇄시킨다면, 상기 길항제를 여전히 사용할 수 있을 것이다. 이러한 길항제는 "그룹 A"로 지칭될 수 있다.
추가로, 이상고열을 유발하지 않는 상기 길항제 (이는 활성화의 양성자 모두에 영향을 주지 않는다)는 열적 불쾌감을 예방하는 데 여전히 효과적일 수 있고, 본원의 다양한 실시양태에 따라, 열적 불쾌감 및/또는 안면 홍조를 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 추가로 개시된 바와 같이, 및 본원 실시양태에 따라, 본 발명자들은 상기와 같은 3가지 길항제 (즉, 캡사제핀, A1165442, 및 SB366791)를 시험하였고, 상기 길항제는 열적 불쾌감을 성공적으로 치료하였다는 것을 발견하게 되었다. 이들 길항제는 ""그룹 B"로 지칭될 수 있다.
본원 도 6에는 상기 언급된 2개 그룹, 그룹 A 및 그룹 B, 둘 모두로부터의 길항제가 제시되어 있다. 활성화의 양성자 모드에 영향을 주지 않는 길항제에 대해, 본원 도 6에는 예컨대, 탈감작화에 기인하여 오직 매우 경미한 이상고열만을 유발하는 것으로 나타난 길항제가 열거되어 있다.
본원에서 추가로 개시되는 바와 같이, 및 다양한 실시양태에 따라, 저체온증을 유발하는 길항제도 또한 존재한다 (이는 차단시키는 대신, 양성자에 의해 TRPV1의 활성화를 강화시킨다). 동물 연구에 의해 입증된, 상기 길항제의 예로는 A1165901 및 AMG7905가 있다. 선험적으로, 상기 길항제는 (TRPV1 활성화의 열적 모드의 차단에 기인하여) 열적 불쾌감을 차단시킴으로써, 및 (양성자 활성화를 강화시켜) 체온을 감소시킴으로써, 이 둘 모두에 의해 안면 홍조에서 매우 잘 작용할 수 있다.
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실험
안면 홍조는 현재 비정상적인 (쉽게 발생하는) 피부 혈관확장의 일반적인 반응인 것으로 간주되고 있다. 그러나, 유사한 혈관확장은 대개 비-에스트로겐-결핍 개체, 남성 및 여성, 둘 모두에서 많은 상황하에서, 예컨대, 따뜻한 환경에서, 추위에의 노출 후, 매운 음식을 먹은 후, 무거운 것을 들어올리는 동안, 성교시, 개인이 부끄럽거나, 또는 화가 났을 때, 및 다수의 다른 상태에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 일반적인 불쾌한 열감 (열적 불쾌감)은 안면 홍조와 연관이 있을 수 있다.
열감은 열-TRP 채널에 의해 매개된다. 피부 및 뉴런에는 피부를 자극하는 온기에 감수성인 주요 채널 6개가 존재한다: TRPV1, TRPV2, TRPV3, 및 TRPV4, TRPM2 및 TRPM3. TRPV1 채널은 통섬유 상에 풍부하고, 시험관내에서 역치 온도는 약 41℃이지만, 생체내에서의 역치는 더 낮고, 다수의 생물학적 활성 물질이 상기 역치에 영향을 줄 수 있다라는 강력한 증거가 존재한다. 한 실시양태에서, 에스트로겐 고갈/결핍은 피부에서 TRPV1을 매개로 하여 열통을 증가시키고, 또한 일반적인 열적 불쾌감도 증가시킨다. TRPV1은 온도, 양성자, 또는 캡사이신에 의해 활성화된다 (Garami A, et al. J Neurosci 30: 1435-1440, 2010). 온도에 의한 활성화가 열적 불쾌감에 중요하다.
이러한 관찰결과는 열적으로 중성인 TRPV1 길항제 (즉, 이상고열 또는 저체온증을 유발하지 않는 TRPV1 길항제)인 활성화의 양성자 모드를 차단하지 않고, 이로써 이상고열은 유발하지 않지만, 열적 모드는 차단하는 것인 상기 TRPV1 길항제를 안면 홍조 치료를 위한 신규 약물로서 촉진하기 위한 기반을 구성한다.
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TRPV1
길항제는 안면 홍조 및 관련된
폐경후
증상의 특징인 열적 불쾌감을 제거한다 - 방법
동물:
1차 수술 당일 (0일째) 체중인 240-280 g 성체 암컷 위스타(Wistar) 래트 (엔비고(Envigo))에서 실험을 수행하였다. 래트를 표준 "쇼 박스"에서 케이지당 3마리씩 하우징하였다. 실내를 24 ± 2℃하에 12:12 h 명시-암기 주기로 (아침 6시에 불을 킴) 유지시켰다. 모든 프로토콜은 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받은 것이었다.
프로토콜:
0일째, 동시에, 체온 측정을 위하여 복강 내로 초소형 데이터 기록 장치를 삽입하거나, 또는 그를 수행하지 않으면서, 각 래트에 대해 양측 난소 적출술 또는 모의 수술을 수행하였다. 7일째, 난소가 적출된 래트에 에스트라디올 또는 비히클을 함유하는 캡슐을 피하로 삽입하고, 모의 수술을 받은 래트에 비히클을 함유하는 캡슐을 삽입하였다. 6-15일째, 래트를 실험 장비 및 방법에 적응시켰다. 16일째 내지 20일째 (실험 1-3) 또는 13일째 내지 20일째 (실험 4)에 래트에 대해 실험을 수행하였고: 각 래트를 2개 실험에서 사용하였다. 열적 불쾌감을 하기 두 시험 중 하나에서 연구하였다: 열구배 장치에서 주변 가온 유도성 냉온-탐색(cold-seeking) 시험 (냉온-탐색 시험: 실험 1-3) 또는 내부 가온 유도성의 따뜻한 수크로스 섭취 중단 시험 (수크로스 섭취 중단 시험; 실험 4). 일부 난소가 적출된 래트를 시험 전에 TRPV1 길항제 (캡사제핀, A1165442, 또는 SB366791) 또는 비히클로 처리하였다. 실험 후 (21일째), 실험 1-3에서 사용된 각 래트를 안락사시키고, 자궁을 적출하고, 체중을 측정하여 난소 적출술의 완전성 및 에스트라디올 대체 방법의 효과를 확인하였다.
실험:
실험 1의 목적은 난소 적출술이 열 노출 이후의 냉온-탐색 거동을 촉진시키는지 여부, 및 상기 촉진이 (발생할 경우) 에스트라디올에 의존하는지 여부를 측정하는 것이었다. 하기 래트 군을 연구하였다: OVX 비히클 (삽입된 캡슐을 통해 비히클을 받은 난소가 적출된 래트); 모의 비히클 (캡슐을 통해 비히클을 받은 모의 수술을 받은 래트): 및 OVX 에스트라디올 (캡슐을 통해 에스트라디올을 받은 난소가 적출된 래트).
실험 2의 목적은 캡사제핀이 난소가 적출된 래트에서의 과장된 냉온-탐색 거동의 발생을 약화시키는지 여부를 측정하는 것이었다. 본 실험에 할당된 래트를 열 노출 30 min 전에 경구 위관영양에 의해 캡사제핀 또는 그의 비히클로 처리하였다. 하기 래트 군을 연구하였다: OVX 비히클 + 캡사제핀 (삽입된 캡슐을 통해 비히클을 받고, 경구 위관영양에 의해 캡사제핀으로 전처리된 난소가 적출된 래트); OVX 비히클 + 비히클 (캡슐을 통해 비히클을 받고, 위관영양에 의해 비히클로 전처리된 난소가 적출된 래트); 및 OVX 에스트라디올 + 비히클 (캡슐을 통해 에스트라디올을 받고, 위관영양에 의해 비히클로 전처리된 난소가 적출된 래트).
실험 3의 목적은 A1165442가 난소 적출술에 유발된 과장된 냉온-탐색 거동의 발생을 약화시키는지 여부를 측정하는 것이었다. 본 실험은 정확하게 실험 2와 같이 수행하되, 단, 예외적으로 래트를 캡사제핀 대신 A1165442로 전처리하였다.
실험 4의 목적은 난소가 적출된, 열에 노출된 래트에서 차가운 환경 (27℃)과 비교하여, 따듯한 환경 (40℃)에 배치되었을 때, 수크로스 용액 섭취가 감소되었는지 여부, 및 상기 감소가 에스트라디올에 의존하는지 및 SB366791에 의해 약화될 수 있는지 여부를 측정하는 것이었다. 래트를 열 노출 20 min 전에 경구 위관영양에 의해 SB366791 또는 그의 비히클로 처리하였다. 하기 군을 연구하였다: OVX 비히클 + SB366791 (삽입된 캡슐을 통해 비히클을 받고, 경구 위관영양에 의해 SB366791로 전처리된 난소가 적출된 래트); OVX 비히클 + 비히클 (캡슐을 통해 비히클을 받고, 위관영양에 의해 비히클로 전처리된 난소가 적출된 래트); 및 OVX 에스트라디올 + 비히클 (캡슐을 통해 에스트라디올을 받고, 위관영양에 의해 비히클로 전처리된 난소가 적출된 래트).
수술:
난소 적출술 및 데이터 기록 장치 삽입. 케타민 (55.6 mg/kg), 아세프로마진 말레에이트 (1.1 mg/kg), 및 크실라진 (5.6 mg/kg)의 혼합물을 복강내로 주사하여 마취하에서 난소 적출술을 수행하였다. 근육내 엔로플록사신 (1.1 mg/kg)에 의해 항생제에 의한 보호를 제공하였다. 부프레노르핀 (50 ㎍/kg)을 수술 후 진통제용으로 피하로 투여하였다. (옆구리 상반부에서의) 개복술을 먼저 좌측에서 수행하고, 난소주위의 지방 패드를 빼내어 좌측 난소를 노출시켰다. 그 주변 조직과 난관을 결찰시키고, 결찰부에서 먼 원위부에서 절단하였다. 난소를 적출하고, 자궁각을 복강내로 복귀시켰다. 수술 부위 상처를 층층이 먼저 복막 및 근육, 이어서, 피부로 봉합하였다. 우측 난소를 적출하기 위해 우측에서 동일한 수술 절차를 수행하였다. 모의 난소 적출술을 위해, 동일한 절차를 양측으로 수행하였으며, 단, 예외적으로, 난관을 결찰 또는 절단하지 않았고, 난소를 적출하지도 않았다.
에스트라디올 캡슐 삽입. 호르몬 대체를 위해, 17-에스트라디올 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich); 참깨 오일 중 180 ㎍/ml) 또는 참깨 오일을 함유하는 2개의 20 mm 길이의 실라스틱 캡슐 (다우 코닝(Dow Corning))을 이소플루오란 (3%) 마취하에서 견갑골 사이 부위의 작은 절개부를 통해 피하로 삽입하였다.
시험:
냉온-탐색 시험. 래트를 열구배 장치의 채널에 배치하고, 2 h 동안 자유롭게 이동할 수 있게 하였고, 이로써, 그가 선호하는 주변 온도를 선택하였다. 이후, 래트를 가벼운 열에 노출시켰고, 그 동안 래트를 10 min 동안 장치의 따뜻한 구역 (31℃)에 가두어 두었다. 구속 장치를 제거한 후, 래트를 다시 자유롭게 이동할 수 있게 하고, 그가 선호하는 열적 환경을 선택하도록 하였다. 10 min 동안 선호하는 주변 온도를 기록하였다.
수크로스 섭취 중단 시험. 시험 당일, 그의 개별 케이지에 있는 래트를 환경 챔버에 배치하고, 10 min 동안 열 (32.5℃)에 노출시켰다. 겔 슬리브로 열적으로 절연처리된 0.1 ml 등급의 유리 뷰렛을 각 케이지로 도입시켰다. 각 뷰렛에 스테인리스 스틸 스파우트(spout)를 장착하고, 27 또는 40℃의 0.3 M 수크로스 용액으로 충전시키고, 15 min 동안 수크로스 용액 섭취에 대해 기록하였다.
약물 및 약물 투여:
하기 3가지 TRPV1 길항제를 시험하였다: 캡사제핀 (케이만 케미컬(Cayman Chemical); 40 mg/kg, 실험 2), A1165442 (메드켐 익스프레스(MedChem Express): 100 mg/kg, 실험 3), 및 SB366791 (토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience); 10 mg/kg, 실험 4). 모든 화합물을 염수 (캡사제핀) 또는 물 (A1165442 및 SB366791) 중 30%의 프로필렌 글리콜 및 30% 에탄올을 함유하는 용액 중에 용해시켰다. 실험 용액을 실험 직전에 하기 농도로 제조하였다: 40 mg/ml (캡사제핀), 100 mg/ml (A1165442), 및 10 mg/ml (SB366791). 모든 화합물 및 그의 비히클을 per os로 (경구 위관영양에 의해, 0.1 ml/kg) 투여하였다.
열구배 장치:
사용된 열구배 장치는 다른 곳에도 기술되어 있는 것이다 (Almeida et al., 2006; Wanner et al., 2017). 간략하면, 장치는 6개의 200 cm 길이의 알루미늄 채널로 구성된다. 모든 채널은 각 단부에서 공통 알루미늄 벽을 공유하는데, 상기 벽은 큰 탱크로부터 채널을 분리시키는 것이고; 채널의 "따뜻한" 단부 쪽의 탱크를, 상기 단부 쪽의 채널 내부의 기온을 36.0℃로 유지시키기 위해, 2개의 전기 장치 (폴리사이언스(PolyScience))로 가열된 물로 채운다. "차가운" 단부 쪽의 탱크는 상기 단부 쪽의 채널 내부의 기온을 14.0℃로 유지시키기 위해, 외부 순환 냉각/가열 펌프 (폴리사이언스)에 의해 10% 에틸렌 글리콜을 계속 관류시킨다. 이러한 설정에서, 모든 채널은 0.1℃/cm의 공통된, 거의 선형인 경도 온도 구배를 갖는다. 래트를 상기 장치에 채널당 래트 1마리씩 배치하고, 래트는 그의 채널 내부에서 자유롭게 이동하여 그가 선호하는 주변 온도를 선택한다. 각 래트의 위치를 비디오 카메라 (파나소닉 모델(Panasonic Model) WV-CP280, 마츠시타 일렉트릭 인더스트리얼(Matsushita Electric Industrial))로 추적하고, 다채널 온도 데이터 획득 시스템 (오메가 템스캔(Omega TempScan))에 연결된 열전대에 의해 다지점에서의 주변 온도를 기록한다. 열전대에 의해 측정된 온도 및 열전대 위치로부터 구한 선형 회귀 방정식을 이용하여 위치 데이터를 선호하는 주변 온도로 전환한다.
데이터 분석:
모든 데이터는 평균 ± SE로 표시된다. 선호하는 주변 온도 및 수크로스 섭취량 데이터를 적절히 이원 반복 측정 ANOVA, 이어서, 피셔(Fisher) 또는 뉴먼-쿨스(Newman-Keuls) 다중 비교 검정에 의해 분석하였다. 자궁 질량 데이터는 일원 ANOVA, 이어서, 피셔 검정에 의해 분석하였다. 유의도 수준을 P = 0.05로 설정하였다.
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TRPV1 길항제는 안면 홍조 및 관련된 폐경후 증상의 특징인 열적 불쾌감을 제거한다 - 결과
실험 1에서, 가벼운 열 노출 후, 난소가 적출된 래트는 모의 래트보다 유의적으로 더 강력한 냉온-탐색 거동을 보였고 (도 1), 따라서, 이는 난소 적출술 이후, 래트에서 가벼운 열 노출 이후에 열적 불쾌감이 더욱 쉽게 발생하고, 래트는 더 차가운 환경 쪽으로 이동함으로써 그 스스로를 냉각시키고자 한다는 입증된다. 에스트라디올은 이러한 효과를 차단하는 바 (도 1), 따라서, 이는 난소가 적출된 래트에서 냉온 탐색 성향 증가는 에스트라디올에 의존한다는 것을 보여주는 것이다. 자궁 질량 데이터에 의해 난소 적출술의 완전성 및 에스트라디올 대체 방법의 효과를 확인하였다: 모의 래트에서 0.40 ± 0.02 g인 것과 비교하여, 난소 적출술은 질량을 0.13 ± 0.01 g으로 감소시킨 반면 (P < 0.001), 에스트라디올 대체는 난소가 적출된 래트의 자궁 질량을 0.42 ± 0.02 g으로 회복시켰다 (P < 0.001).
실험 2 (도 2) 및 실험 3 (도 3)에서, TRPV1 길항제 (각각 캡사제핀 및 A1165442)는 난소가 적출된 래트에서 열 노출 유도성 냉온-탐색 거동을 강력하게 약화시켰다. 상기 데이터는, 난소가 적출된 래트에서 가벼운 열 노출에 의해 쉽게 유발되는 열적 불쾌감이 TRPV1 길항제에 의해 치료/약화된다는 것을 입증하는 것이다. 자궁 질량 데이터 (제시하지 않음)에 의해 난소 적출술의 완전성 및 에스트라디올 대체 방법의 효과를 확인하였다.
실험 4에서, 가벼운 열 노출 후, 에스트라디올 대체가 이루어지지 않은 난소가 적출된 래트 (도 4, 패널 A)는 수크로스 용액이 차가운 때 (27℃)와 비교하여 수크로스 용액이 따뜻할 때 (40℃), 수크로스를 유의적으로 더 적게 섭취하였다. 상기 데이터는, 섭취가 신체 내부의 가온화와 연관이 있을 때, 난소가 적출된 래트는 수크로스 섭취를 제한함으로써 열적 불쾌감을 회피하고자 하였다는 것을 입증하는 것이다. 에스트라디올 대체 (도 4, 패널 B)는 상기 가온 회피 효과를 강력하게 약화시켰다: 동일한 열 노출 후, 에스트라디올로 처리된 난소가 적출된 래트에서는 용액의 농도가 27℃에서 40℃로 증가하였을 때, 섭취된 수크로스 용액의 양은 유의적으로 감소되지 않았다. 상기 데이터는, 난소가 적출된 래트에서 가벼운 열 노출에 의해 유도된 내부 가온화 회피는 에스트라디올에 의존하고, 본 실험에서 사용된 TRPV1 길항제 (SB366791, 도 4, 패널 C)에 의해 약화될 수 있다는 것을 입증하는 것이다.
누적 결과에 따르면, 상기 데이터는 가벼운 열 노출이 난소가 적출된 래트에서 열적 불쾌감을 유발하고, 이는 더 차가운 환경에 대한 능동적인 탐색 및 내부 가온화 회피 그 자체로 표현된다는 것을 입증한다. 안면 홍조 및 관련된 폐경후 증상의 특징인, 상기 불쾌감은 에스트라디올에 의존한다. TRPV1 길항제 (캡사제핀, A1165442, 및 SB366791)가 이러한 열적 불쾌감을 치료한다.
상기 기술된 다양한 방법 및 기술은 본 발명을 수행하기 위한 다양한 방법을 제공한다. 물론, 기술된 모든 목적 또는 이점이 본원에 기술된 임의의 특정 실시양태에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서 교시 또는 제안될 수 있는 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성해야 할 필요 없이, 본원에서 교시된 한 가지 이점 또는 이점들의 군을 달성 또는 최적화시키는 방식으로 방법이 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다양한 유리 및 불리한 대안들이 본원에 언급되어 있다. 일부 바람직한 실시양태가 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수개의 유리한 특징을 포함하는 반면, 다른 것은 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수개의 불리한 특징을 배제시키고, 동시에 추가의 또 다른 것은 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수개의 유리한 특징을 포함함으로써 존재하는 불리한 특징을 경감시킨다는 것을 이해하여야 한다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상이한 실시양태로부터의 다양한 특징의 적용가능성을 인지할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 요소들, 특징들, 및 단계들 뿐만 아니라, 상기 요소, 특징 또는 단계 각각에 대하여 공지된 다른 등가물들은 본원에 기술된 원리에 따라 방법을 수행하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 혼합 및 매칭될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 다양한 요소들, 특징들, 및 단계들 중에서 일부는 구체적으로 포함되고, 나머지는 구체적으로 배제될 것이다.
비록 본 발명은 특정 실시양태 및 실시예와 관련하여 개시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 실시양태는 구체적으로 개시된 실시양태를 너머 다른 대안적 실시양태 및/또는 그의 사용 및 변형 및 등가물로까지 확장된다는 것을 이해할 것이다.
다수의 변형 및 대안적 요소가 본 발명의 실시양태에 개시되어 있다. 또 다른 추가의 변형 및 대안적 요소는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형 중에는 제한 없이, 본 발명의 조성물에 대한 구성 성분 모듈 선택, 및 그를 이용하여 진단, 예후 또는 치료할 수 있는 질환 및 다른 임상적 병태가 있다. 본 발명의 다양한 실시양태는 이들 변형 또는 요소들 중 임의의 것을 구체적으로 포함 또는 배제시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 실시양태를 기술 및 청구하는 데 사용된, 성분, 특성, 예컨대, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 수치는 일부 경우에는 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 작성된 설명서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 특정 실시양태에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 의존하여 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 실시양태에서, 수치 파라미터는 기록된 유효 숫자의 개수를 고려하고, 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 실시양태의 광범위한 범주를 기재하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 실행가능한 한 정확하게 기록된다. 본 발명의 일부 실시양태에서 제공된 수치 값은 그의 각 시험 측정에서 발견된, 반드시 표준 편차로부터 생성된 특정 오차를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 실시양태를 기술하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위 중 일부의 문맥에서) 사용되는 단수 용어 및 유사 어구는 단수 및 복수, 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값을 범위로 언급한 것은 단지 상기 범위 내에 포함되어 있는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 작용하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 그가 본원에서 개별적으로 언급된 것과 같이 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 또는 문맥상 명확하게 상반되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 특정 실시양태와 관련하여 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 표현 (예컨대, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 명확하게 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 명세서에서는 어떤 표현도 임의의 비청구된 요소가 본 발명의 실시에서 필수적인 것임을 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹화가 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 각 그룹의 구성원은 개별적으로, 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본원에 발견되는 다른 요소와 함께 임의 조합으로 언급되고, 청구될 수 있다. 한 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의상 및/또는 특허가능성이라는 이유에서 그룹에 포함되거나, 그로부터 삭제될 수 있다. 그러한 임의의 포함 또는 삭제가 있을 때, 본원에서 본 명세서는 변형된 것과 같은 그룹을 함유하는 것으로 간주되며, 이로써, 첨부된 청구범위에서 사용되는 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹에 대해 기재된 설명을 이행한다.
본 발명자들에게 알려져 있는 본 발명의 수행을 위한 최상의 모드를 비롯한, 본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 실시양태에 대한 변형도 상기 설명 열람시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 자명해질 것이다. 통상의 기술자는 상기 변형을 적절히 사용할 수 있고, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 달리 실행될 수 있다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 다수의 실시양태는 준거법에 의해 허용되는 바와 같이, 그에 첨부된 청구범위에서 언급된 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 또는 문맥상 명확하게 상반되지 않는 한, 상기 기술된 요소의 임의의 조합은 그의 모든 가능한 변형으로 본 발명에 의해 포함된다.
추가로, 본 명세서 전역에 걸쳐 특허 및 출판물이 다수 참조되었다. 상기 인용된 참고문헌 및 출판물들은 각각 그 전문이 개별적으로 본원에서 참조로 포함된다.
끝으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리는 예시하는 것임을 이해하여야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형도 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다. 따라서, 제한하는 것이 아닌, 예로서, 본 발명의 대안적 구성이 본원의 교시에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 정확하게 제시되고, 기술된 것으로 제한되지 않는다.
Claims (39)
- 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및
치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안면 홍조를 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 TRP 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염인 방법.
- 제2항에 있어서, TRPV1 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 I, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제2항에 있어서, TRPV1 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 II, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제2항에 있어서, TRPV1 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 III, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제1항에 있어서, 대상체가 여성인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 폐경기인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 에스트로겐 결핍인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 펠릿, 정제, 캡슐, 액제, 현탁제, 스프레이, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 패치, 플라스터, 좌제, 및/또는 비경구용 제제인 방법.
- 제1항에 있어서, 안면 홍조를 치료하는 것이 열적 불쾌감의 위험을 저해, 억제 및/또는 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 본원 도 5에 열거되어 있는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 본원 도 6에 열거되어 있는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB366791을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제1항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제1항에 있어서, 조성물이 대상체에게 국소적으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여되는 것인 방법.
- 안면 홍조 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계; 및
대상체에게 치료 유효량의, 일과성 수용체 전위 채널 (TRP 채널) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안면 홍조와 연관된 열적 불쾌감을 호전, 완화 또는 예방하는 방법. - 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 TRP 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 차단제, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염인 방법.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 I, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 II, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 III, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제18항에 있어서, 대상체가 여성인 방법.
- 제18항에 있어서, 대상체가 폐경기인 방법.
- 제18항에 있어서, 대상체가 에스트로겐 결핍인 방법.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 펠릿, 정제, 캡슐, 액제, 현탁제, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제, 또는 비경구용 제제의 일부인 방법.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB366791을 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 하기 구조를 갖는 것인 방법:
화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 대상체에게 국소적으로 투여되는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, TRP 채널 차단제가 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여되는 것인 방법.
- 하나 이상의 일과성 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 V 구성원 1 (TRPV1) 길항제; 및
제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물. - 제32항에 있어서, 하나 이상의 TRPV1 길항제가 본원 도 5에 기재되어 있는 것인 조성물.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 TRPV1 길항제가 본원 도 6에 기재되어 있는 것인 조성물.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 TRPV1 길항제가 캡사제핀, A1165442, 및/또는 SB36679를 포함하는 것인 조성물.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 TRPV1 길항제가 하기를 포함하는 것인 조성물:화학식 IV, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제32항에 있어서, 하나 이상의 TRPV1 길항제가 하기를 포함하는 것인 조성물:화학식 V, 또는 그의 제약 등가물, 유사체, 유도체, 또는 염.
- 제32항에 있어서, 조성물이 대상체에게 국소적으로 투여하기 위한 것으로 제제화되는 것인 조성물.
- 제32항에 있어서, 조성물이 패치, 플라스터 및/또는 스프레이로서 투여되는 것으로 제제화되는 것인 조성물.
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO2009073788A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Firestone Leigh H | Compositions and methods for treating menopausal females |
| US20090258040A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroid treatment for hot flashes |
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| US20090258040A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Pherin Pharmaceuticals, Inc. | Steroid treatment for hot flashes |
| US20100137360A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-06-03 | Abbott Laboratories | Trpv1 antagonists |
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| WO2017112693A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of anesthesia-induced hypothermia |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
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| J Nutr Sci Vitaminol. 47:295-298(2001) * |
| Journal of Medicinal Chemistry 51(3):392-395(2008) * |
| Molecular Pharmacology 75(6):1262-1279(2009) * |
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