CN108210450A - 释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法 - Google Patents

释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法，以阿奇霉素为药效原料，以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠按比例制成的聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，配以眼局部可接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。粘膜粘附性聚合物释药系统各成分的重量比为：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。所涉及的剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任一种适于眼局部外用的剂型。本发明解决了阿奇霉素在水中溶解性和稳定性差的问题，延长了活性药物在眼表滞留时间，增强对靶组织的抗菌活性。

Description

释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法。
背景技术
眼睛是人类感知世界的窗口，同时也是人体的重要器官。许多眼部疾病，如青光眼、角膜炎、结膜炎等，如不能得到及时和有效的治疗，最终会导致失明的严重后果。一方面，由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，传统的眼用制剂的最大缺点在于其滞留时间短、生物利用率极低，仅为给药剂量的1％-10％。另一方面，角膜的生物屏障作用也限制了药物到达眼内靶组织。以上不利因素使开发长效眼用制剂成为一项极具挑战性的工作。
阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类(Azalides)的第一个品种。其通过与敏感微生物的50S核糖体亚单位结合，从而干扰微生物的蛋白合成。本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具杀菌作用，对部分葡萄球菌属(MSSA)具抑菌作用。对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用，对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具良好抗微生物作用。
聚卡波菲是丙烯酸与丁二烯乙二醇相交联的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的钙盐形式。巯基化聚卡波菲(PCP-Cys)是一种最近报道的聚卡波菲衍生物，是用NaOH中和后的Noveon AA-1在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(DEAC)的活化下，加入半胱氨酸(Cys)，使聚卡波菲的羧基部分与Cys的氨基部分发生共价结合而形成。
阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊己载入2000年版、2005年版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片、颗粒剂、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等。至今，我国SFDA己下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。目前只有美国生产的阿奇霉素眼用制剂为原位胶化滴眼剂，缺乏缓释作用并且粘膜黏附性低，活性成分不能长时有效地在眼部停留，甚至对眼睛产生轻微刺激，大大减轻了药效，在一定程度上增加了患者的痛苦。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统及其制备方法，有效成分阿奇霉素能长时有效地在眼部停留，有助于药效的持久性。
本发明的目的在于还提供了一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其既方便临床使用，又能够保留阿奇霉素的药效，同时减缓对眼睛的刺激。
本发明的目的在于还提供了一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂的制备方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统，释药系统包括以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠组成的聚合物，聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠以固定比例组成的聚合物，各成分的重量比为：：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。
一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统的制备方法，其步骤是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，它以阿奇霉素为药效原料，以所述阿奇霉素眼用制剂的释药系统聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，每100重量份的制剂含有阿奇霉素0.5～2.0重量份，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。
进一步的，缓释型阿奇霉素眼用制剂还包括制剂辅料，辅料配以眼局部可以接受的制剂辅料所制备成的缓释型制剂；制备本发明缓释型阿奇霉素眼用制剂的辅料包括渗透压调节剂、络合稳定剂以及抑菌剂。
当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，辅料包括抑菌剂、络合稳定剂、pH调节剂和注射用水；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种的组合，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5；
当剂型为眼药膏时，制剂原料组分还包括以下品种和用量的辅料：无水羊毛脂、液状石蜡、黄凡士林和注射用水，药效原料组分与辅料用量的重量比例为∶阿奇霉素∶释药系统聚合物∶无水羊毛脂∶液状石蜡∶黄凡士林＝1∶0.5～5.0∶8～15∶2～10∶75～95；
进一步的，当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括一种或多种抑菌剂；所述抑菌剂为苯扎氯铵、硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或多种的组合；阿奇霉素与抑菌剂的重量比为：阿奇霉素：抑菌剂＝1.0：0.002～0.5。
进一步的，当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用络合稳定剂促进阿奇霉素的稳定，所述络合稳定剂为依地酸二钠、依地酸四钠的一种或两种的组合；阿奇霉素与络合稳定剂的重量比为：阿奇霉素：络合稳定剂＝1.0：0.02～0.5。
进一步的，当剂型为滴眼液时，组分还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两种的组合，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；当剂型为眼用凝胶时，组分还包括增稠剂，所述增稠剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素和玻璃酸钠的一种或多种的组合。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂的制备方法，当剂型为滴眼液时的制备方法是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素，加注射用水至2/5处方量，依次加入处方量的络合稳定剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅拌溶解，用过滤除菌的注射用水定容至至全量，过滤，最后调pH值至6.0-6.5，充分搅拌均匀，无菌分装即得；
当剂型为眼用凝胶时的制备方法是：取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；取少量注射用水溶解增稠剂使其分散放冷；另用注射用水溶解处方量的络合稳定剂、抑菌剂，搅拌溶解再加已溶解好的增稠剂和阿奇霉素，补加注射用水至所需体积，使用pH调节剂调节成品眼用凝胶的pH值为5.5～7.5，无菌分装即得；
当剂型为眼药膏时的制备方法是：制备方法取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。
本发明一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统，以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠按一定比例制成的聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子阿奇霉素包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状滴眼液，解决阿奇霉素在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题。同时，泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠具有pH调节性能、良好的稳定性以及络合性，将其用于制备阿奇霉素眼用制剂，有助于增强阿奇霉素的稳定性和眼组织穿透性。因此，添加聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠组成的聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，将阿奇霉素制备成一种缓释型司眼用制剂具有一定科学性。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，该释药系统具有缓释释药系统可使治疗水平的活性药物在眼表滞留时间延长，活性成分在眼部停留多达数小时，大大增强了对靶组织的抗菌活性，这样不仅能降低用药频率，使用起来也更为便利。
本发明包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂局部外用具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，不良反应发生率低，提高了临床用药安全性，而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。
具体实施方式
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统，包括以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠组成的聚合物，聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠以固定比例组成的聚合物，各成分的重量比为：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。优选的，各成分的重量比为：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.2∶0.2∶0.15。
一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统的制备方法，其步骤是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温。
表一 制备阿奇霉素眼用制剂的释药系统原料组分和用量
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，它以阿奇霉素为药效原料，以阿奇霉素眼用制剂的释药系统聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，每100重量份的制剂含有阿奇霉素0.5～2重量份，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。
每100重量份的制剂含有阿奇霉素0.5～2重量份，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶0.5～5.0，优选范围是阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。还包括制剂辅料，辅料配以眼局部可以接受的制剂辅料所制备成的缓释型制剂。当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，辅料包括抑菌剂、络合稳定剂、pH调节剂和注射用水。
pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种的组合，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5。
当剂型为眼药膏时，辅料包括无水羊毛脂、液状石蜡、黄凡士林和注射用水，阿奇霉素、释药系统与眼药膏辅料的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物∶无水羊毛脂∶液状石蜡∶黄凡士林：注射用水＝1∶0.5～5.0∶8～15∶2～10∶75～95：0.5～13.5。
当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括一种或多种抑菌剂；所述抑菌剂为苯扎氯铵、硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或多种的组合；阿奇霉素与抑菌剂的重量比为∶阿奇霉素∶抑菌剂＝1.0∶0.002～0.5。
当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用络合稳定剂促进阿奇霉素的稳定，所述络合稳定剂为依地酸二钠、依地酸四钠的一种或两种的组合；阿奇霉素与络合稳定剂的重量比为：阿奇霉素∶络合稳定剂＝1.0∶0.02～0.5。
当剂型为滴眼液时，组分还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两种的组合，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；当剂型为眼用凝胶时，组分还包括增稠剂，所述增稠剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素和玻璃酸钠的一种或多种的组合。
具体组分及其用量见表二、表三和表四。
表二为实施例7-12，制备缓释型阿奇霉素滴眼液原料组分和用量；
表三为实施例13-18，制备缓释型阿奇霉素眼用凝胶原料组分和用量；
表四为实施例19-24，制备缓释型阿奇霉素眼药膏原料组分和用量。
一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂的制备方法，当剂型为滴眼液时的制备方法是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素，加注射用水至2/5处方量，依次加入处方量的络合稳定剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅拌溶解，用过滤除菌的注射用水定容至至全量，过滤，最后调pH值至6.0-6.5，充分搅拌均匀，无菌分装即得；
当剂型为眼用凝胶时的制备方法是：取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；取少量注射用水溶解增稠剂使其分散放冷；另用注射用水溶解处方量的络合稳定剂、抑菌剂，搅拌溶解再加已溶解好的增稠剂和阿奇霉素，补加注射用水至所需体积，使用pH调节剂调节成品眼用凝胶的pH值为5.5～7.5，无菌分装即得；
当剂型为眼药膏时的制备方法是：制备方法取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。
表二 实施例7-12制备缓释型阿奇霉素滴眼液原料组分和用量
(注：--表示未使用该种辅料，下同)
制备方法为，取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲，溶胀2小时以上，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素，加注射用水至2/5处方量，依次加入处方量的络合稳定剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅拌溶解，用过滤除菌的注射用水定容至至全量，过滤，最后用过滤除菌的2mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至6.0-6.5，充分搅拌均匀。
表三 实施例13-18制备缓释型阿奇霉素眼用凝胶原料组分和用量
制备方法为，取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲，溶胀2小时以上，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；取少量注射用水溶解增稠剂使其分散放冷；另用注射用水溶解处方量的络合稳定剂、抑菌剂，搅拌溶解再加已溶解好的增稠剂和阿奇霉素，补加注射用水至所需体积，使用pH调节剂调节成品眼用凝胶的pH值为5.5～7.5。无菌分装，即得。
表四 实施例19-24制备缓释型阿奇霉素眼药膏原料组分和用量
制备方法取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲，溶胀2小时以上，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。
对比实施例1缓释型阿奇霉素滴眼剂与其他阿奇霉素滴眼剂的稳定性比较
按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(仅含聚卡波菲)制备的阿奇霉素滴眼剂作为对照品，通过加速稳定性试验比较缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂的稳定性。
因为本品对高温敏感，故确定本品的加速试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％。分别将三批缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂中试样品(批号20130501、20130502、201310503)，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，按照实验前拟定的质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见附表。
缓释型阿奇霉素滴眼剂在温度25℃±2℃，相对湿度20％±5％的条件下经6个月考察，单个杂质及总杂质含量没有明显改变，前3个月阿奇霉素含量没有明显变化，6个月时有所降低；而普通型阿奇霉素滴眼剂单个杂质及总杂质含量明显增加，阿奇霉素含量明显降低。以上试验结果均表明∶缓释型阿奇霉素滴眼剂稳定性较好。结果见下表五。
表五 加速稳定性试验结果
对比实施例2缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂的眼部生物利用度比较
按本发明实施例2记载的方法所制备的药剂作为试验品，采用普通方法(仅含聚卡波菲)制备的阿奇霉素滴眼剂作为对照品。采用本发明所配制的聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统可使治疗水平的活性药物(阿奇霉素)在眼表滞留时间延长，显著减少给药次数。通过测定滴眼液的释放度，从而可以预测缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂在眼表的滞留时间。
照释放度测定法(《中国药典》2015年版四部)进行缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂的释放度检查。采用紫外可见分光光度法(UV法)进行释放度测定。量取滴眼液10g，置烧杯底，小心加入100ml生理盐水，置37℃保温，作为释放度测定溶液。分别于1、3、7、12小时取上清液5ml进行释放度测定，同时补充等量体积的生理盐水。测定方法∶取上清液5ml置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液摇匀并定容。再次精密量取该溶液各5ml分别置于10ml容量瓶中，加硫酸溶液5ml摇匀，于室温静置30min。取上述显色后的溶液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白，照分光光度法，在482nm的波长处测定吸收度，计算阿奇霉素的含量和释放度。结果见下表六。
表六 释放度测定结果(％)
结果表明，普通型阿奇霉素滴眼剂释放较快，1小时就释放了约85％，而缓释型阿奇霉素滴眼剂释放比较缓慢，而且是逐渐释放，可以在眼表面长时间保持较高的药物浓度，从而大大提高阿奇霉素在眼部的生物利用度。
对比实施例3缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂在眼部的药代动力学比较
按本发明实施例7记载的方法所制备的药剂作为缓释型阿奇霉素滴眼剂试验品，采用普通方法(不选用粘膜粘附性聚合物释药系统)制备的阿奇霉素滴眼剂作为对照品。
给予受试药缓释型阿奇霉素滴眼剂或普通型阿奇霉素滴眼剂，给药剂量均为50μL/只眼。应用LC-MS/MS法分别测定给药后不同时间点新西兰兔的泪液，房水，角膜，结膜组织浓度，计算药代动力学参数，结果见下表七和表八。
表七 新西兰兔单剂量给予缓释型阿奇霉素滴眼剂后各组织中的药动学参数
表八 新西兰兔单剂量给予普通型阿奇霉素滴眼剂后各组织中的药动学参数
结果表明∶新西兰兔单剂量给予缓释型阿奇霉素滴眼剂后，120h后眼组织中仍然可以测到阿奇霉素，在房水、角膜、视网膜中的半衰期均可达到30多个小时，故每天给药一次即可在眼组织中达到有效的药物浓度。
新西兰兔单剂量给予普通型阿奇霉素滴眼剂48h后，眼组织中基本测不到阿奇霉素，在房水、角膜、视网膜中的半衰期约8个小时，单剂量给予普通型阿奇霉素滴眼剂的达峰浓度和曲线下面积均明显低于缓释型阿奇霉素滴眼剂。
试验数据证实以粘膜粘附性制剂形式给予阿奇霉素可达到以下稳态浓度∶在结膜中至少是平均MIC的15倍，在角膜中至少是平均MIC的30倍，在眼睑中至少是平均MIC的40倍，末次滴眼后6天仍存在于所有被测组织中。此外，测定一日1次连用5天给药方案所得结膜药物浓度的最初药动力学模型研究显示24小时内可保持峰浓度150～200μg/g和谷浓度40μg/g。一日1次给药所产生的这些结膜药物浓度是抗大多数眼表感染所需最小抑菌浓度的数倍。
对比实施例4缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂的药效学比较
本发明的缓释型阿奇霉素滴眼剂阿奇霉素治疗常见的病原体引起的呼吸道、皮肤、软组织感染和性传播疾病具有很好的疗效。它的抗菌谱广，不仅对G+球菌、厌氧菌、支原体、衣原体有作用，对一些G-菌，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、卡他摩拉克氏杆菌及一些对一般大环内酯类抗生素不敏感的微生物也有较好的抗菌作用。对按本发明实施例2方法制备的1％阿奇霉素滴眼液与市售普通型阿奇霉素滴眼液进行体内外对比试验。
1.体外实验∶
采用营养肉汤稀释法，新鲜菌种接种营养肉汤培养18h作为原菌液，取0.1ml测定活菌数调整菌液浓度，用0.1mol/L的PBS稀释缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂，过滤除菌，4℃保存备用，试验时先用用营养肉汤倍比稀释，分为2组，每组分别加入1.0ml缓释型阿奇霉素滴眼剂或普通型阿奇霉素滴眼剂，各组分别加入1010CFU/L的菌液0.1ml，肺炎链球菌加兔血1滴，最终接种细菌量每管109CFU/L，同时设空白对照和阳性对照管(不加药)。37℃培养18-24h，测定最低抑菌浓度MIC，结果如下∶
对革兰阳性菌分别滴入相同浓度的缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂，测定其抗菌活性，见表9-1。
表9-1两种阿奇霉素滴眼液对革兰阳性菌的抗菌活性
对革兰氏阴性菌，对革兰阳性菌分别滴入缓释型阿奇霉素滴眼剂与普通型阿奇霉素滴眼剂，测定其抗菌活性，见表9-2。
表9-2阿奇霉素体外对革兰阴性菌的抗菌活性
结果，表明体外培养试验中，缓释型阿奇霉素滴眼液的抗菌活性显著优于普通阿奇霉素滴眼液。
2.体内试验
将接种于普通琼脂培养基平板上的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌和血琼脂培养板的肺炎链球菌用接种环刮下，生理盐水分别配成2*1010CFU/L。用角膜环钻致家兔角膜损伤(双眼)，家兔每眼感染细菌0.1ml，2d用无菌盐水棉球取眼睛分泌物，放入4ml无菌生理眼水瓶中，用琼脂平板培养法对其液体做细菌培养。同时进行炎症评分。根据评分标准随机分组∶缓释型阿奇霉素滴眼剂组、普通型阿奇霉素滴眼剂组，治疗对照组(感染细菌+滴生理盐水)，每组6只家兔。正常对照组(不造模，不感染细菌、滴生理盐水)2只。每眼0.1ml，缓释型阿奇霉素滴眼剂组1次/d，其他各组3次/d,连续点药7d。每隔24h双眼进行一次评分，连续观察7d，评分结果做统计学t检验处理，并于给药前1d，给药后1、3、5、7d用无菌盐水棉签取眼分泌物做细菌培养，判定结果。第8天处死家兔，取角膜放入40g/L甲醛中固定做病理切片，HE染色检查。
表9-3兔眼分泌物评分标准
表9-4各组兔眼分泌物评分结果
组别 0天 1天 5天 7天
缓释型阿奇霉素滴眼液 38 32 18 10
普通阿奇霉素滴眼液 36 32 15 9
治疗对照组 35 32 33 30
正常对照组 2 3 2 1
病理切片∶释型型阿奇霉素滴眼液和普通型阿奇霉素滴眼液组的角膜各层结构基本完整，伤口表面被复层鳞状上皮覆盖，伤口处有纤维组织增生，伤口瘢痕性愈合，未见炎细胞浸润；未治疗对照组感染后，兔眼均显示角膜水肿，血管扩张充血，伤口未愈合并有溃疡，有大量炎细胞浸润及坏死组织；正常对照组角膜完好无损。
结果∶在整体水平上，缓释型阿奇霉素滴眼剂(每天给药1次)和普通型阿奇霉素滴眼剂(每天给药3次)均能够治疗家兔细菌感染的角膜损伤，但缓释型阿奇霉素滴眼剂每日给药次数较少，而且疗效明显优于普通型阿奇霉素滴眼剂。
本发明的缓释型阿奇霉素眼用凝胶和缓释型阿奇霉素眼膏在其稳定性、释放度、在眼部的药代动力学特征和参数，以及对结膜炎炎等眼部炎症的治疗效果方面显著优于普通型阿奇霉素滴眼剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统，其特征在于，释药系统包括以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠组成的聚合物，聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠以固定比例组成的聚合物，各成分的重量比为：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。
2.一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统的制备方法，其特征在于，其步骤是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温。
3.一种包含权利要求1所述的阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，它以阿奇霉素为药效原料，以所述阿奇霉素眼用制剂的释药系统聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，每100重量份的制剂含有阿奇霉素0.1～5.0重量份，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶0.5～5.0。
4.根据权利要求3所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，每100重量份的制剂含有阿奇霉素0.5～2.0重量份，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。
5.根据权利要求3所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，其剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的其他剂型。
6.根据权利要求3所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，还包括制剂辅料，辅料配以眼局部可以接受的制剂辅料所制备成的缓释型制剂；
当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，辅料包括抑菌剂、络合稳定剂、pH调节剂和注射用水；pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、硼砂中的任何一种或多种的组合，使用pH调节剂调节成品药剂的pH值为5.5～7.5；
当剂型为眼药膏时，辅料包括无水羊毛脂、液状石蜡、黄凡士林和注射用水，阿奇霉素、释药系统与眼药膏辅料的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物∶无水羊毛脂∶液状石蜡∶黄凡士林＝1∶0.5～5.0∶8～15∶2～10∶75～95。
7.根据权利要求5所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，原料组分还包括一种或多种抑菌剂；所述抑菌剂为苯扎氯铵、硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、山梨酸中任何一种或多种的组合；阿奇霉素与抑菌剂的重量比为∶阿奇霉素∶抑菌剂＝1.0：0.002～0.5。
8.根据权利要求5所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，当剂型为滴眼液或眼用凝胶时，使用络合稳定剂促进阿奇霉素的稳定，所述络合稳定剂为依地酸二钠、依地酸四钠的一种或两种的组合；阿奇霉素与络合稳定剂的重量比为：阿奇霉素∶络合稳定剂＝1.0：0.02～0.5。
9.根据权利要求3-7中任一项所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其特征在于，当剂型为滴眼液时，组分还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇的一种或两种的组合，使用渗透压调节剂调节滴眼液的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；当剂型为眼用凝胶时，组分还包括增稠剂，所述增稠剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素和玻璃酸钠的一种或多种的组合。
10.一种用于权利要求3-9中任一项所述的包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂的制备方法，其特征在于，当剂型为滴眼液时的制备方法是：取注射用水，搅拌下加入聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀后，再取注射用水，加入枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素，加注射用水至2/5处方量，依次加入处方量的络合稳定剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅拌溶解，用过滤除菌的注射用水定容至至全量，过滤，最后调pH值至6.0-6.5，充分搅拌均匀，无菌分装即得；
当剂型为眼用凝胶时的制备方法是：取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取少量注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；取少量注射用水溶解增稠剂使其分散放冷；另用注射用水溶解处方量的络合稳定剂、抑菌剂，搅拌溶解再加已溶解好的增稠剂和阿奇霉素，补加注射用水至所需体积，使用pH调节剂调节成品眼用凝胶的pH值为5.5～7.5，无菌分装即得；
当剂型为眼药膏时的制备方法是：制备方法取2/5处方量注射用水，搅拌下加入处方量的聚卡波菲得聚卡波菲溶液，溶胀，再取注射用水，加入处方量的枸橼酸溶解枸橼酸钠、泊洛沙姆407，搅拌溶解，与上述聚卡波菲溶液混合，调pH值6.0-6.5，充分搅拌均匀，121℃，蒸汽灭菌20分钟，冷却至室温后加入处方量的阿奇霉素；加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。
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