CN101278908B - 一种左氧氟沙星滴眼液 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种左氧氟沙星的滴眼液及其制备方法，该滴眼液包含左氧氟沙星，氯化钠，山梨酸和水，还可以添加清凉剂和增稠剂并调节酸碱度。山梨酸作为抗菌增效剂、制剂稳定剂、产品舒适剂、抑菌剂能显著增强左氧氟沙星的抑菌效果，延长药物的在眼部的停留时间，稳定活性成分保持药效，降低生产成本并适合各种人群使用，为左氧氟沙星滴眼液提供了一种更简单方便的剂型组成。

Description

一种左氧氟沙星滴眼液

技术领域

本发明提供一种左氧氟沙星滴眼液，尤其是含有山梨酸作为抗菌剂和增效剂的左氧氟沙星滴眼液。

背景技术

眼球是裸露在外的器官，极易受到细菌的侵袭而致感染，眼角膜、晶状体、玻璃体均为无血管的透明组织，自身免疫力较低，给细菌的生长繁殖提供了良好的环境。左氧氟沙星是消旋体氧氟沙星的光学活性部分(左旋体)，具有约2倍于氧氟沙星的抗菌活性。由左氧氟沙星为主要活性成分的滴眼液，可治疗眼内常见的各种感染性疾病，在临床上被广泛用于治疗眼睑炎、睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎、眼部术后感染性疾病。左氧氟沙星滴眼液疗效确切、不良反应发生率低，是一种高效安全的治疗眼部感染的药物，具有广泛的临床应用前景。

但是普通的左氧氟沙星滴眼液存在的问题也是显而易见的，由于其主要活性成分的水溶性非常好，滴入眼部后，首先接触的是疏水性高的角膜上皮，根据相容相似的原理，成分活性的药物将被阻止向眼内移动进入眼内，从而快速流出；为此有些患者为了达到更好的治疗效果，只好反复多次的大量使用滴眼液，造成的不良反应后果也比较严重，而且效果也不理想；本领域的技术人员试图通过在滴眼液中加入适量的增稠物质，增加溶液的粘度，从而间接增加药物在眼内的停留时间，但是这种通常的手段效果并不显著。

众所周知，通常滴眼液的制备中需要加入抑菌剂，而国外上市的左氧氟沙星滴眼液中却没有加入任何抑菌剂，而是采用无菌分装的制备工艺，一方面其生产条件可以得到很好的控制，满足滴眼液无菌要求，另一方面可以减少由于加入抑菌剂对眼部的刺激性，最重要的原因在于：左氧氟沙星属于喹诺酮类抗生素，这类物质通常对光和热很不稳定，分解的物质带有颜色，使得最终的产品颜色性状不合格。而无菌分装的滴眼液则避免的制剂在制备过程中的加热过程，有效了减少了左氧氟沙星的分解产物。但是这种无菌分装的左氧氟沙星滴眼液对于装载药物的包装材料要求及其严格，同时对于配液、灌装等生产线要求必须达到局百级的级别，而国内的滴眼液生产线几乎清一色是万级(级别越小对制备环境要求越严格)，无法达到无菌分装的特殊要求，也就是说无论在软件还是硬件上我们都很难做到无菌分装。那么，摆在本领域技术人员面前的一个难题就是，如何利用现有的条件制备，制备出合格甚至效果更高于目前的左氧氟沙星滴眼剂的产品，这方面至今还没有相关的文献报道。这为本发明带来了意想不到的困难。

因此，本领域迫切需要开发出新的左氧氟沙星滴眼剂，该制剂应在有效改善产品稳定性的同时增强左氧氟沙星滴眼液治疗效果，延长药物停留在眼内的时间，将其负面作用降低到最低限度。这种药物剂型可提高了患者的治疗依从性，而且必须是安全的。

发明内容

本发明提供了一种含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，它能显著增强左氧氟沙星的抑菌效果，比目前市售产品有显著的稳定性和治疗优点。同时，本发明提供了一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代，这种剂型将是医生推荐使用并且得到医患双方的认可的。

本发明的目的在于提供一种左氧氟沙星滴眼液，特别是含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，其克服了现有左氧氟沙星滴眼液生产需要特殊的无菌分装线，而且克服了喹诺酮类滴眼液常常出现的颜色性状不合格、主药成分分解等稳定性差的问题，并增强了左氧氟沙星滴眼液对霉菌、酵母菌等有害菌群的抑制和杀灭作用，更为重要的是山梨酸的加入显著增强了左氧氟沙星的抗菌效果，降低了生产成本，克服了现有加工工艺的为滴眼液制剂领域开拓了新的局面。

发明详述

本发明提供了一种含山梨酸的左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液其中以100ml计，它是由下列物质以及重量比组成：左氧氟沙星0.4g-0.6g，氯化钠0.9g，山梨酸0.05g-1g，其余为水。

本发明涉及一种含山梨酸的左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液其中以100ml计，它是由下列物质以及重量比组成：左氧氟沙星0.488g，氯化钠0.9g，山梨酸0.1g，其余为水。

上述的左氧氟沙星的滴眼液优选还包含调节酸碱度的物质，使得最终溶液的pH为5.5-7.0，优选6.2-6.8。

上述的酸碱调节剂选自盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂、柠檬酸钠中的一种或几种。

在本发明的优选实施例中，还加入了清凉剂和/或增稠剂，以进一步提高本品的使用的舒适性。滴眼液以100ml计，清凉剂的使用量为0.01g，增稠剂的使用量为0.1g；清凉剂选自薄荷、冰片、玻璃酸钠中的一种或两种组合，优选冰片和玻璃酸钠按1∶1.2组合使用；增稠剂选自纤维素(包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、聚维酮、甘油中的一种或几种组合。

本发明提供的含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，山梨酸在其中不但可以起到通常意义上的抗菌的作用，更可以显著增强左氧氟沙星滴眼液的抑菌效果，更令人惊奇的是山梨酸还可以显著提高滴眼液的稳定性。与氯化钠共同使用起到了抗菌增效剂、制剂稳定剂和产品舒适剂等等诸多显著效果。而且山梨酸具有很好的皮肤和粘膜耐受性，对眼部不会产生刺激性，使用含有山梨酸的左氧氟沙星滴眼液，可以直接用于隐形眼镜的佩戴者，不必取下后再使用本品，为佩戴隐形眼镜的使用人提供更加方便的产品这是其他抑菌剂无法做到的。目前看来本发明中使用的山梨酸所产生的特殊效果是其它物质无法替代的。因为简单的替代会带来更多的难以解决和无法克服的问题。例如：见下表：

尼泊金乙酯	在水中溶解度很低，溶解时需要乙醇，对眼部的刺激性会增加；乙醇溶解硬性隐形眼镜的材料，患者在使用滴眼液时不能同时佩戴隐形眼镜。
		三氯叔丁醇	溶解性不好，需要高温加热助溶，对眼部有麻醉作用不适合长时间使用；具有挥发性容易通过聚乙烯塑料瓶，限制了对包装材料的选择。
苯扎溴铵	可以吸附在硬性隐形眼镜的材料上而不易去除，容易使得佩戴者的眼部产生生理变化，影响眼部健康。
		氯苄烷铵	在滴眼剂中使用浓度超过0.01％就会对角膜会引起障碍，0.01％的使用量经过防腐实验测试，不能够达到抑菌防腐效果。

可见如果配合左氧氟沙星使用的抑菌增效剂选择不当，会增加产品对眼部的刺激性，使结膜血管和淋巴管扩张，增加了药物从外周血管的消除，同时，由于刺激使泪腺分泌增多，泪液将药物稀释并通过泪系统洗刷进入鼻腔或者口腔，因此刺激性大的滴眼液不仅增加患者的痛苦，同时影响药物的吸收从而降低药物效果。

下面的动物刺激性实验，更加充分的说明上述物质存在的显著问题和本发明产品的优良性质：刺激性实验以兔子为实验动物，观察使用上述五种不同防腐剂和稳定剂的左氧氟沙星滴眼液对兔子眼组织的障碍和对眼的刺激性，结果刺激性大小的顺序依次为：氯苄烷铵＞尼泊金乙酯＞三氯叔丁醇＞苯扎溴铵＞山梨酸。

众所周知，喹诺酮类药物对高温和光照很不稳定，而且极易与金属物质发生络合反应，分解的物质带有颜色，使得最终的产品不但颜色性状不合格，更严重的是使得产品的降解产物增多，毒副作用增大，不利于患者使用以及长期保存。为了克服这类问题，发明人做了大量的探索性的试验工作，如下

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6	处方7	处方8
									左氧氟沙星	0.489g	0.488g	0.490g	0.489g	0.487g	0.488g	0.489g	0.491g
氯化钠	0.9g	0.9g	0.9g	0.9g	0.9g	0.9g	0.9g	0.9g
									依地酸钙钠盐	0.2g	---	---	---	---	---	---	---
依地酸二钠盐	---	0.2g	---	---	---	---	---	---
									环糊精	---	---	1g	---	---	---	---	---
山梨酸	---	---	---	0.2g	---	---	---	---

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6	处方7	处方8
									柠檬酸	---	---	---	---	0.2g	---	---	---
硼酸	---	---	---	---	---	0.2g	---	---
									焦亚硫酸钠	---	---	---	---	---	---	0.2g	---
半胱氨酸盐酸盐	---	---	---	---	---	---	---	0.2g
									配制量	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml

将按照上述处方制备的滴眼液样品，分别进行高温60℃和光照实验，测定结果如下：

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6	处方7	处方8
									0天样品含量	99.4	99.1	100.1	98.5	99.0	99.3	98.9	99.5
0天有关物质	0.44	0.45	0.51	0.45	0.47	0.48	0.54	0.52
									高温60℃、5天含量	99.1	99.0	97.3	99.1	99.0	99.2	97.9	98.1
高温60℃、5天有关物质	0.43	0.50	0.87	0.42	0.48	0.50	0.67	0.79
									光照、5天含量	99.2	98.6	96.2	98.1	98.4	98.7	97.2	97.4
光照、5天有关物质	0.53	0.51	1.06	0.51	0.50	0.52	0.76	0.82
									高温60℃、10天含量	98.7	98.3	91.7	98.3	98.7	98.8	94.5	94.5
高温60℃、10天有关物质	0.48	0.49	1.13	0.47	0.50	0.49	0.94	1.04
									光照、10天含量	98.9	98.1	92.5	97.6	98.6	98.9	93.7	91.1
光照、10天有关物质	0.55	0.53	1.69	0.57	0.52	0.55	0.94	1.22

结论：含有依地酸钙钠盐的样品放置一段时间后，出现了絮状沉淀，经过影响因素考察虽然有关物质和含量很好，但是澄明度不合格；含有依地酸二钠盐的样品经过影响因素考察虽然有关物质和含量很好，但是依地酸二钠盐引起了酸碱度超标不合格。

现有文献报道了采用环糊精制备的左氧氟沙星滴眼液中选择山梨酸做防腐剂，但这样做含量和有关物质都不是很稳定，说明山梨酸和环糊精一起使用无法起到增加稳定性的显著作用；有的还添加了柠檬酸和硼酸虽然可以保证产品的含量和有关物质稳定，但是样品的颜色经过影响因素考察后变黄；相反的焦亚硫酸钠和半胱氨酸盐酸盐却能够使得产品的外观颜色保持很好，但是对含量和有关物质贡献却很少。上述筛选的辅料中只有山梨酸能够起到各种辅料特别是氯化钠的综合作用，在保证产品的含量和有关物质合格的条件下，澄明度和外观颜色都很稳定。山梨酸的这种突出显著的复合效果是本领域技术人员无法预料的。

渗透压调节剂、酸碱调节剂和清凉剂/或增稠剂的加入，可以更好的体现本产品的优良性质，以进一步提高本品的使用的舒适性。

滴眼液的渗透压应该与泪液等渗，如果滴眼液的渗透压过高，会使眼内角膜内的水分失去，造成眼组织干燥而产生不适；如果过低则使角膜组织细胞膨胀带来较大的刺激性。同时，这种渗透压过高或者过低的滴眼液要刺激眼部使泪液分泌增加，稀释或者冲洗除去药液，影响药物治疗效果。所以滴眼液必须对溶液的渗透压进行调节。本发明选择氯化钠作为渗透压调节剂是因为其与山梨酸配合左氧氟沙星显著增强其药物效果。

保持药物稳定的酸碱度，不但有利于提高产品的稳定性，更可以最大限度的保证产品的疗效，减少对眼部的刺激性，增加患者使用时的顺应性。本发明的左氧氟沙星的滴眼液的最终溶液的pH为5.5-7.0，优选6.2-6.8。酸碱调节剂选自盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂、柠檬酸钠中的一种或几种。

在滴眼液中加入增稠剂增加粘度，可以降低表面张力以增加药物与眼部的接触时间从而达到延长药效的作用，同时可以减轻制剂对眼部黏膜的刺激，清凉剂的作用也是减少刺激性增加患者使用的舒适性。

本发明的左氧氟沙星滴眼液以100ml计，清凉剂的使用量为0.01g，增稠剂的使用量为0.1g；清凉剂选自薄荷、冰片、玻璃酸钠中的一种或两种组合，优选冰片和玻璃酸钠按1∶1.2组合使用；增稠剂选自纤维素(包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、聚维酮、甘油中的一种或几种组合。

本发明人为了更有利的说明本发明产品具有显著抗菌效果，采用体外抑菌实验，也就是双倍琼脂稀释法测定并比较不同样品的最低抑菌浓度，为眼部感染性疾病的治疗以及本发明产品的优良药效提供药敏信息。这也是目前最为理想的考察药物对眼部炎症部位组织病理的影响的体外抗菌能力实验方法。

试验药物：

样品1：市售的左氧氟沙星滴眼液(无菌分装)。

样品2：左氧氟沙星滴眼液，使用依地酸二钠和盐酸。

样品3：左氧氟沙星滴眼液，使用苯扎溴铵和盐酸。

样品4：左氧氟沙星滴眼液，使用柠檬酸和柠檬酸钠。

样品5：左氧氟沙星滴眼液，使用山梨酸和盐酸。

样品6：左氧氟沙星滴眼液，使用山梨酸和氯化钠。

试验结果：各个样品组均有抑制细菌的治疗效果。各组最低抑菌浓度作用的大小顺序依次为：样品1＝样品3＝样品4＞样品2＞样品5＞样品6。

实验说明：样品5和样品6在抑制相同浓度的细菌试验中，使用的药物浓度与其它样品相比，均较低，也就说他们的抑菌效果最好，相比样品5，样品6的抑菌效果更为显著；上述实验充分说明山梨酸可以增强左氧氟沙星的抑菌效果，而氯化钠的加入更具有明显的协同作用，这种协同作用是其他辅料无法实现的。

通常患者在使用滴眼液的过程中，由于引入外物滴眼液从而使得泪液加速分泌而导致药物被稀释，最终的结果是效果显著下降；而山梨酸的加入可以显著增加左氧氟沙星药物的抑菌效果，使得药物在低浓度下就可以很好的发挥治疗作用；另一方面可以增加药物的在眼部的停留时间，增加或者延长药物与角膜的接触时间，增加药物的通过率，使药物通过眼表面快速达到角膜发挥药效。

山梨酸显著增强左氧氟沙星滴眼液抑菌效果和显著延长左氧氟沙星滴眼液在眼部的停留时间的机理在于：左氧氟沙星是细菌DNA螺旋酶抑制剂，以影响细菌DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。而山梨酸是一种具有特殊生理相容性的不饱和脂肪酸，可以阻碍细菌生物酶系统的代谢和碳水化合物的合成，从而有效降低细菌的生成数量和产生速度，与左氧氟沙星联合使用，可以起到双重抗菌的作用，增加药物疗效。同时山梨酸有两个双价键，在亲电加成基团置换中，具有瞬间反应活性中间体的作用，这种作用的原因在于活性中间体含有无机酸，乙二烯酸断裂反应后二个丙烯可以直接干扰氧化、发酵等过程的产生，使得左氧氟沙星无论在加热还是光照的条件下都可以显著提高稳定性，所以在保障产品稳定性的前提下，山梨酸的加入最大限度的显著的提高了药效。

本发明中的山梨酸作为抑菌剂、氯化钠作为渗透压调节剂的协同配合使用，在制剂中所起到的作用为抗菌增效剂、制剂稳定剂、产品舒适剂、抑菌剂等等，和左氧氟沙星结合具有协同功效，给该滴眼液带来了突出的实质性特点和显著的进步以及意想不到的技术效果，这是本领域的技术人员无法预料的。

以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

实施例1、

左氧氟沙星                0.488g

氯化钠                    0.9g

山梨酸                    0.1g

盐酸                      适量

氢氧化钠                  适量

注射用水加至              100ml

制备方法

取左氧氟沙星分散加入适量注射用水中，在搅拌下滴盐酸溶液使之完全溶解，依次加进山梨酸、氯化钠，用氢氧化钠调节pH值，添加注射用水至用量，加入活性炭搅拌，粗滤除炭，再经微孔滤膜精滤至溶液澄明度检查合格，pH值控制在6.2～6.8，中间体检验合格后，灌装。

实施例2、

左氧氟沙星                0.488g

氯化钠                    0.9g

山梨酸                    0.1g

玻璃酸钠                  0.05g

柠檬酸                    适量

柠檬酸钠                  适量

注射用水加至              100ml

制备方法

取左氧氟沙星和柠檬酸加入适量注射用水中，搅拌使之完全溶解，依次加进山梨酸、氯化钠、玻璃酸钠，用柠檬酸钠调节pH值，添加注射用水至用量，加入活性炭搅拌，粗滤除炭，再经微孔滤膜精滤至溶液澄明度检查合格，pH值控制在6.2～6.8，中间体检验合格后，灌装。

实施例3、

左氧氟沙星                0.488g

氯化钠                    0.9g

山梨酸                    0.1g

玻璃酸钠                  0.05g

聚维酮                    0.1g

硼酸                      适量

硼砂                      适量

注射用水加至              100ml

制备方法

取左氧氟沙星和硼酸加入适量注射用水中，搅拌使之完全溶解，依次加进山梨酸、氯化钠、玻璃酸钠、聚维酮，用硼砂调节pH值，添加注射用水至用量，加入活性炭搅拌，粗滤除炭，再经微孔滤膜精滤至溶液澄明度检查合格，pH值控制在6.2～6.8，中间体检验合格后，灌装。

实施例4、

左氧氟沙星                0.5g

氯化钠                    0.9g

山梨酸                    0.5g

羧甲基纤维素钠            0.1g

盐酸                      适量

氢氧化钠                  适量

注射用水加至            100ml

制备方法

取左氧氟沙星分散加入适量注射用水中，在搅拌的情况下滴加盐酸使之完全溶解，依次加进山梨酸、氯化钠、羧甲基纤维素钠，用氢氧化钠调节pH值，添加注射用水至用量，加入活性炭搅拌，粗滤除炭，再经微孔滤膜精滤至溶液澄明度检查合格，pH值控制在5.5～7.0，中间体检验合格后，灌装。

Claims (3)

1.一种左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液以100ml计由下列物质以及重量比组成：左氧氟沙星0.488g，氯化钠0.9g，山梨酸0.1g，以及用于调节酸碱度使该组合物的pH值为6.2-6.8的酸碱调节剂，该酸碱调节剂选自盐酸、硼酸、柠檬酸、氢氧化钠、硼砂和柠檬酸钠中的一种或几种，还包括选自纤维素、聚维酮和甘油中的一种或几种的增稠剂，所述纤维素选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种，其余为水。

2.权利要求1所述的滴眼液，其中还含有清凉剂，该清凉剂选自薄荷、冰片和玻璃酸钠中的一种或两种组合。

3.一种左氧氟沙星的滴眼液，其特征在于所述滴眼液以100ml计由下列物质以及重量比组成：左氧氟沙星0.5g，氯化钠0.9g，山梨酸0.5g，还包括用于调节该组合物的pH值为5.5-7.0的酸碱调节剂，该酸碱调节剂为盐酸和氢氧化钠，以及包括羧甲基纤维素钠0.1g，其余为水。