CN106822314A - 人工泪液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了应用于代替或补充泪液，湿润眼球，无泪液患者，治疗病毒性或细菌性结膜炎、角膜炎，并预防和治疗角膜或结膜溃疡；具体涉及人工泪液及其制备方法。以注射用水为载体：以黄原胶和羟丙基壳聚糖和溶菌酶为主要原料，再配以电解质氯化钠、氯化钾、氯化钙配制而成与泪液成分相似成分，相当于人工泪液。本产品对人体无毒性、无刺激性、无致敏，具有良好的生物降解性；具有良好的抗菌、抗病毒消炎止痛、止血、促进溃疡面愈合作用。

Description

人工泪液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种应用于代替或补充泪液，湿润眼球，无泪液患者；治疗病毒性或细菌性结膜炎、角膜炎；并预防和治疗角膜或结膜溃疡；具体涉及人工泪液及其制备方法。

背景技术

眼睛干燥症及细菌性、病毒性等眼睛疾病以及角膜溃疡是眼睛常见疾病，尤其目前环境污染和眼睛使用不卫生习惯、造成发生细菌性、病毒性结膜炎、角膜炎、溃疡、泪道炎主要原因，角膜溃疡是造成失明主要疾病。

角膜是眼球最前面的一层透明的薄膜，经常暴露在空气里，接触病菌机会多。常因异物等外伤，角膜异物剔除后损伤以及沙眼及其并发症、内翻倒睫刺伤角膜，细菌、病毒或真菌乘机而入，引起感染而发生此外，如病毒、结核引起的变态反应、维生素A缺乏、面瘫及眼睑疤痕致眼睑闭合不良均可引起角膜溃疡。得病初期，眼睛有明显的刺激症状，怕光、流泪、眼痛、角膜上出现灰白色小点或片状浸润；严重时上述症状更加明显，睁不开眼，眼痛难忍，视力减退。球结膜呈紫红色充血，越靠近角膜越严重，角膜表面可见灰白色坏死组织脱落，形成溃疡。如果细菌毒性强，合并慢性泪囊炎或全身抵抗力减低时，溃疡向四周或深层蔓延，形成前房积脓，甚至引起角膜穿孔，使视力遭到严重的损害。绿脓杆菌性角膜溃疡，常在1-2天内造成角膜穿孔，后果十分严重。而霉菌性角膜溃疡，开始症状较轻，溃疡面不规则，呈灰白色，前房常有积脓现象。

引起角膜炎症的病因及其复杂，外伤与感染，是引起角膜炎最常见的原因；患者免疫力低下造成眼睛结膜、角膜等粘膜环境变化，因此对于使用眼睛抗菌材料有选择性，既要具有抗菌作用，又不能破坏菌群和酸碱平衡。

一般角膜溃疡以常见为细菌性、病毒性、真菌性等微生物感染：

1、细菌性角膜溃疡较多见﹐是严重的化脓性角膜溃疡。常见匐行性角膜溃疡和绿脓杆菌性角膜溃疡。前者多伴有前房积脓又称前房积脓性角膜溃疡。

2、起病快﹑疼痛剧烈且视力急剧下降﹐伴有大量黄绿色黏性分泌物。角膜病变为灰黄色浸润﹐略隆起﹐其周围水肿﹐很快形成圆形﹑环形角膜溃疡﹐伴有前房积脓﹐2～3天即可扩展至全角膜并穿孔。最后形成眼内炎或角膜葡萄肿(即部分或全角膜膨隆)而致失明。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明涉及应用于代替或补充泪液，湿润眼球，无泪液患者，治疗病毒性或细菌性结膜炎、角膜炎，并预防和治疗角膜或结膜溃疡；具体涉及人工泪液及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现一种人工泪液，其权利特征在于：它是由以下各原料及其质量分数组成为：

溶菌酶 1%--4%

黄原胶 0.01%--1%

水溶性羟丙基壳聚糖 0.1%--4%

葡萄柚种子提取物 0.005%--0.05%

氯化钠 0.8%--1.0%

氯化钾 0.010%--0.02%

氯化钙 0.035%--0.055%

注射用水 余量。

一种所述的人工泪液的制备方法，按如下步骤制备：

步骤1）将水溶性海藻酸钠置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤2）将电解质直接溶解于注射用水中得液体‚，备用；

步骤3）将溶菌酶直接溶解于注射用水中得液体ƒ，备用；

步骤4）将葡萄柚种子提取物直接溶解于注射用水中得液体④，备用；

步骤5）将制备液体与液体‚、液体ƒ、液体④混合后充分搅拌均匀得复合液体⑤；

步骤6）将复合液体⑤加注射用水至足量，充分搅拌均匀后再用磷酸钠盐缓冲剂调节PH至6-7，得到人工泪液中间品；

将步骤6）所得的人工泪液中间品经抽滤，精滤，通过无菌灌装得成品。

通过上述的制备方法，将其制备成一种等渗的灭菌的，无色透明的粘稠状人工泪液，主要应用于无泪液患者或干燥性角膜炎、结膜炎；用于治疗病毒性或细菌性结膜炎、角膜炎。预防和治疗角膜或结膜溃疡；还可以在眼睛粘膜壁形成一种保护膜对溃疡面促进愈合作用;调节眼睛菌群平衡作用。

一种所述的人工泪液，人工泪液主要成分中含有：黄原胶 ，是一种经发酵生产的一种微生物胞外杂多糖，相对分子质量为2×106~2×107。黄原胶的基本结构是由重复的五糖单元组成，此单元由2个D-葡萄糖、2个D-甘露糖和1个D-葡糖醛酸组成。黄原胶分子的一级结构是由β-1,4键连接的D-葡萄糖基主链与三糖单位侧链组成，其侧链由D-甘露糖和D-葡糖醛酸交替连接而成；它的二级结构是侧链通过氢键反向缠绕主链形成的双螺旋或多螺旋结构；三级结构是二级结构通过非共价键组成的网状结构，具体结构如下：

黄原胶是一种安全的生物多聚糖，无抑制生长作用，对眼和皮肤无任何刺激性。黄原胶寡糖在抑菌、抗病毒、植物诱抗、抗氧化等方面的生物活性进行了研究，发现黄原胶寡糖能抑制真菌生长,而对细菌则没有抑制作用。

黄原胶于1969年得到美国食品药品管理局(FDA)的批准认证，1975年被美国国家处方集（NF）收载，于2010年收入中国药典。

综合作用机理如下：

1、促角膜膜溃疡面愈合作用：黄原胶-壳聚糖控释溶胶液能够促进上皮细胞和血管内皮细胞的生长。黄原胶和壳聚糖混合制备的滴眼液可保护角膜上皮细胞并加速细胞再生选在不影响组织正常愈合的情况下，有效地促进创面愈合。

2、止血、止痛、消炎、抗菌作用：人工泪液中含有黄原胶-壳聚糖控释溶胶液具有止血效果。对于出血性溃疡性结膜炎具有明显止血作用，形成一种溶胶膜，使眼睛粘膜黏膜与外界细菌、病毒隔离从而阻止致病原微生物生长，起到物理性生物屏障作用。黄原胶降解产生寡糖具有抑菌、抗病毒。

3、调节眼睛菌群平衡作用：产品中含有葡萄柚种子提取物来自于水果葡萄柚中提取一种杀菌（或抑菌）“水果杀菌因子”。这种“水果杀菌因子”一方面具有抑制致病微生物生长；另一方面具有促进有益菌生长。黄原胶寡糖也能有效地促进眼道有益菌成倍地增殖 ,且具有清除羟自由基、抗病毒及免疫调节等活性。黄原胶本身不具有清除自由基功能, 但当黄原胶被降解到某种程度后,形成的寡糖具有清除羟自由基的功能其中 ,以酶解时间为200 min , 黏度为 40 mPa·s 时形。因此具有调节眼道菌群平衡作用。

4、湿润眼睛：人工泪液就是一种调节生态平衡、眼道菌群，酸碱平衡的外用等渗制品，它能迅速自动调节眼道内的酸碱及菌群平衡，促进眼睛粘膜其组织的活性氧的吸收，能迅速于眼睛黏膜表面形成生物膜覆盖于眼睛黏膜表面，从而减少黏膜表面细胞水分流失，达到保湿效果。加上产品本身是一种等渗制品，从而保证细胞内外生物流体膜环境平衡。

5.缓解眼睛干涩：黄原胶-壳聚糖控释溶胶液是典型的假塑性流体。黄原胶在剪切力作用下, 黏度急剧下降, 剪切速度越高黏度下降越大 ;当剪切作用消失时, 黏度瞬间恢复到最大。当受到剪切作用时 ,连接主、侧链的氢键被破其原因分子形成了不规则的线团状, 黏度下降;在剪切作用消失时 , 分子又恢复了原来的结构。黄原胶用作滴眼液助剂时功效显著 ,可以预防和治疗视网膜炎和脉络膜炎等多种眼科疾病 。眼球快速眨动使滴眼液黏度减小 ,药物快速分散并与患部充分接触 ;停止眨动时 ,黏度增加使滴眼液不易流动 ,延长药物作用时间。。结果表明, 这人工泪液液可保护角膜细细胞排列紊乱有缓解作用胞并对眼睛干涩引起缓解作用。

本发明的有益效果是：通过上述的制备工艺和方法制造出的人工泪液，是对人体无毒性、无刺激性、无致敏反应且具有止痛、抗菌、止血、促进眼睛粘膜溃疡面快速愈合，治疗角膜溃疡、、清洁眼睛，大大减少了患者痛苦提高生活质量，尤其有效治疗角膜溃疡和治疗无泪液症及缓解眼睛干涩症技术领域一项空白。

本产品的理化性能指标符合《中华人民共和国药典》关于对人工泪液产品的相关的要求。

具体实施方式

下面结合实例进一步阐述本发明的方法和有益效果。本领域技术人员应该清楚，本实施例是用于对本发明的解释和说明，并不限定本发明所要保护的范围。

实施例1

原料配比：

溶菌酶 1%

黄原胶 0.01%

水溶性羟丙基壳聚糖 0.2%

葡萄柚种子提取物 0.005%

氯化钠 0.85%

氯化钾 0.02%

氯化钙 0.5%

注射用水 余量（补足100%）。

人工泪液的制备方法，按如下步骤制备：

步骤1）将水溶性海藻酸钠置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤2）将电解质直接溶解于注射用水中得液体‚，备用；

步骤3）将溶菌酶直接溶解于注射用水中得液体ƒ，备用；

步骤4）将葡萄柚种子提取物直接溶解于注射用水中得液体④，备用；

步骤5）将制备液体与液体‚、液体ƒ、液体④混合后充分搅拌均匀得复合液体⑤；

步骤6）将复合液体⑤加注射用水至足量，充分搅拌均匀后再用磷酸钠盐缓冲剂调节PH至6-7，得到人工泪液中间品；

将步骤6）所得的人工泪液粗品经抽滤，精滤，通过无菌灌装得成品。

实施例2

原料配比：

溶菌酶 2%

黄原胶 0.04%

水溶性羟丙基壳聚糖 0.2%

葡萄柚种子提取物 0.01%

氯化钠 0.9%

氯化钾 0.01%

氯化钙 0.4%

注射用水 余量（补足100%）

人工泪液的制备方法，按如下步骤制备：

步骤1）将水溶性海藻酸钠置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤2）将电解质直接溶解于注射用水中得液体‚，备用；

步骤3）将溶菌酶直接溶解于注射用水中得液体ƒ，备用；

步骤4）将葡萄柚种子提取物直接溶解于注射用水中得液体④，备用；

步骤5）将制备液体与液体‚、液体ƒ、液体④混合后充分搅拌均匀得复合液体⑤；

步骤6）将复合液体⑤加注射用水至足量，充分搅拌均匀后再用磷酸钠盐缓冲剂调节PH至6-7，得到人工泪液中间品；

将步骤6）所得的人工泪液粗品经抽滤，精滤，通过无菌灌装得成品。

实施例3

原料配比：

溶菌酶 2,5%

黄原胶 0.1%

水溶性羟丙基壳聚糖 0.5%

葡萄柚种子提取物 0.05%

氯化钠 1%

氯化钾 0.03%

氯化钙 0.2%

注射用水 余量（补足100%）

人工泪液的制备方法，按如下步骤制备：

步骤1）将水溶性海藻酸钠置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤2）将电解质直接溶解于注射用水中得液体‚，备用；

步骤3）将溶菌酶直接溶解于注射用水中得液体ƒ，备用；

步骤4）将葡萄柚种子提取物直接溶解于注射用水中得液体④，备用；

步骤5）将制备液体与液体‚、液体ƒ、液体④混合后充分搅拌均匀得复合液体⑤；

步骤6）将复合液体⑤加注射用水至足量，充分搅拌均匀后再用磷酸钠盐缓冲剂调节PH至6-7，得到人工泪液中间品；

将步骤6）所得的人工泪液粗品经抽滤，精滤，通过无菌灌装得成品。

临床应用

分析人工泪液在角膜溃疡治疗中的效果；

病例选择：角膜溃疡患者共 178 例 178 眼；81例81眼作为对照组，接受以那他霉素及氟康唑为主的传统抗方案治疗； 97 例 97 眼 作为治疗组，在传统治疗方案基础上加用人工泪液治疗；对比分析两种治疗方法的效果。

方法

对照组采取传统治疗方案，即静脉滴注氟康唑 注射液 0.2ｇ/ｄ；氟康唑滴眼液及那他霉素滴眼液点眼，开始1次/h，1星期后逐渐减为每2小时1次，溃疡明显控制后再减至４次/d；利福平滴眼液 ４ 次/d；不含人工泪液的氧氟沙星眼膏（２次/d）；对症予散瞳孔、溃疡面坏死组 织刮除、降眼压、热敷及维生素类支持治疗。

治疗组在对照组的治疗方案上加用10ml／瓶人工泪液滴眼液点眼，４次/d。

疗效判定标准：

治愈：红痛症状消失，角膜溃疡愈合，荧光素染色阴性，前房积脓消失。

好转：红痛症状 减轻，角膜溃疡面积减小1/3以上，前房积脓减少或消失， 因经济或其它原因未坚持治疗者。

无效：治疗时间大于2星期，红痛症状无改善，角膜溃疡继续扩大、穿孔，前房积脓加重。

结果

治疗组97例，平均治疗时间14.15±4.23ｄ，治愈90 例，治愈率92.8%；好转5 例，占5.2%；有效率97.9%；无效2例，占2.1%。 无效病例2例中，1例为糖尿病患者，1例前房积脓继发难以控制的青光眼，最后均行眼球摘除术；治疗组最终视力＞0.3者50例50眼，占51.5%。

对照组81例，平均治疗时间17.26±6.23d，治愈69 例，治愈率85.2%；好转7例，占8.6%；有效率93.8%；无效5例， 占6.2%。 无效者5例中3例入院 时已溃疡穿孔伴前房积脓，1例继发青光眼后出现前房积 脓，1例感染未得到控制，经穿透性角膜移植治愈。对照组最终视力＞0.3者32例32眼，占39.5％。 两组的好转病例均因为家庭经济困难或其它原因未能坚持治疗而出院，出院后，治疗组2例失访，对照组3例失访，未失访病 例均门诊定期复查，最终治愈。

治疗组的平均住院时间短于对照组，治愈率及有效率高于对照组。 治疗组最终视力＞0.3者高于对照组。

经统计学分析，两组的平均住院时间、治愈率、有 效率及最终视力差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组的平均住院时间短于对照组，治愈率及有效率高于对照组，最终视力好于对照组。

人工泪液可促进角膜溃疡愈合，提高治愈率，减少角膜瘢痕形成。人工泪液应用在于机体的各种组织中，具有促进生长减轻炎症、保护细胞免受毒素侵害等特殊的生理功能。

Claims (2)

1.一种人工泪液，其特征在于：它是由以下各原料及其质量分数组成为：

溶菌酶 1%--4%

黄原胶 0.01%--1%

水溶性羟丙基壳聚糖 0.1%--4%

葡萄柚种子提取物 0.005%—0.05%

氯化钠 0.8%--1.0%

氯化钾 0.010%--0.02%

氯化钙 0.035%--0.055%

注射用水 余量。

2.一种如权利要求1所述的人工泪液的制备方法，其特征在于：

按如下步骤制备：

步骤1）将水溶性黄原胶置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤2）将水溶性羟丙基壳聚糖置于注射用水中充分浸泡溶胀，直至完全溶解，得到液体，备用；

步骤3）将制备液体与液体‚混溶得到控释溶胶液ƒ

步骤2）将电解质直接溶解于注射用水中得液体④，备用；

步骤3）将溶菌酶直接溶解于注射用水中得液体⑤，备用；

步骤4）将葡萄柚种子提取物直接溶解于注射用水中得液体⑥，备用；

步骤5）将制备液体液体ƒ、液体④、液体⑤、液体⑥混合后经过均质机充分搅拌均匀得复合液体⑦；

步骤6）将复合液体⑦加注射用水至足量，充分搅拌均匀后再用磷酸钠盐缓冲剂调节PH至6-7，得到人工泪液中间品；

将步骤6）所得的人工泪液中间品经抽滤，精滤，通过无菌灌装得成品。