KR100963611B1 - 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 각·결막 상피 장애증 치료제로서 안구에 투약 가능한 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 친수성 천연 추출 고분자인 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 친수성 천연 추출 고분자인 알긴산류 화합물을 사용하여, 기존의 항염증성 약물의 반복 투여에 따른 부작용 없이 각·결막 상피 장애증 등의 안구 질환 예방 및 치료에 안전하고 국소 적용 등으로 효과적으로 적용할 수 있다.
알긴산류 화합물, 각·결막상피장애, 항염증성 약물, 점안용 조성물

Description

알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물 및 그의 제조방법 {EYE COMPOSITION COMPRISING ALGINIC ACID BASED COMPOUNDS AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 알긴산류 화합물을 약리 활성성분으로 포함하며, 각·결막 상피 장애증 치료제로서 안구에 투약 가능한 조성물에 관한 것이다.
눈을 이루는 조직 중 각막과 결막은 외부에 노출되어있는 상피조직으로 외부요인들에 의하여 손상을 받기 쉽다. 여러 외부 요인들로 인한 국소부위의 손상을 치유하는 방법은 약리적으로 해당 손상 부위에 작용하며, 염증에 의한 조직의 2차 손상 방지와 조직 재생 속도의 증진을 목적으로 한다. 염증의 원인은 병원성미생물 감염과 염증을 일으키는 물질의 화학적 침투, 각종 알레르기, 과민성 자기면역질환 및 물리적 상처 등이 해당된다.
이와 같은 다양한 원인에 따른 각결막 상피 손상은 각막 상피 침식, 각막 상피 장애뿐만 아니라 각막 궤양(예를 들어, 각막 기질층의 궤양) 및 감염성 안질환을 쉽게 유발한다. 이 외에도 소프트 콘택트 렌즈 사용시 렌즈표면에 충분한 두께 의 수층을 분포시키기 어렵기 때문에, 지질층의 퍼짐성(spreading)이 나빠져서 각막 상피 장애의 원인이 될 가능성이 있다.
일반적인 점안 소염제로는 스테로이드성 항염증 약물과 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)가 널리 쓰이고 있다. 스테로이드성 항염증 약물은, 부신 피질호르몬 작용을 갖는 당질의 코르티코이드로 이루어진다. 비스테로이드성 항염증 약물은 주로 cycloxygenase (COX) 저해작용이 있는 약물을 지칭하며, 염증 부위에서의 prostaglandin의 생성을 억제하는 기작을 가진다. 두 약물군의 장기적 흡수는 혈액 및 면역계, 염증반응의 변화 등의 다양한 신진대사의 부작용을 동반할 수 있으며, 이에 해당 약물로는 덱사메타손, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 브롬페낙, 디클로페낙, 프루비프로펜, 케토로락 등이 있다.
그러나, 기존의 점안 소염제로서 스테로이드 약물의 장기간 안구에 투약은 녹내장이나 백내장, 세균성 결막염 등의 부작용이 나타날 수 있기 때문에, 점안 약물로의 사용 기간을 제한하는 요인이 된다. 또한, 비스테로이드 약물의 장기간의 투약은 상피 장애, 각막의 두께 감소, 침윤, 궤양, 천공 등의 부작용을 초래한다.
따라서, 이러한 소염성 약물의 장기 사용 사용에 따른 부작용을 배제시킬 수 있는 점안용 조성물 개발에 대한 연구가 필요하다.
본 발명의 목적은 각결막상피 장애증 치료제로서, 안구내 작은 외상이나 소수술 및 하드 콘텍트렌즈 착용 등을 통한 상피조직 상해의 치유 효과와 그 예방을 위한 약물의 개발과 단일 제제 또는 복합 점안 조성물을 제공하는 것이며, 특히 알긴산류 화합물을 이용한 점안액과 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 유효성분으로 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물로서, 상기 알긴산류 화합물의 함량이 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 10%(w/v)이고, 상기 알긴산류 화합물의 점도는 활성물질 1%를 기준으로 25 ℃에서 5 내지 500 센티포아즈이고, 각결막 상피 장애에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 점안용 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
특히, 본 발명은 안구 내의 상처 치유를 위한 약물의 개발을 위한, 특정한 분자량 범위를 갖은 해당 활성 물질을 포함한 약물의 개발과 제조 방법에 관한 것이다.
알긴산은 갈조류에서 추출한 고분자 물질로서 칼슘과 마그네슘 염과 반응하여 세포벽을 이루는 성분이며, 생물학적 공정 및 화학적인 처리를 통해 산업적으로 유용하고 다양하게 쓰인다. 그 예로 알긴산나트륨의 경우, 식품산업, 제지 공업, 염료 공업 및 섬유 공업에 활용되고 있다. 특히 의약 분야에서의 알긴산 및 알긴산 나트륨은 인체에 무해한 천연 고분자 물질로서 치과 모형재료의 성분으로 이용되며, 칼슘염과 경쟁적 반응으로 생성된 섬유상 침전물을 이용한 지혈제 및 방사성원소 및 유해금속의 저지, 배출 작용에 활용되고 있다. 약제학적 측면에서는 알긴산나트륨의 증조성과 응고특성을 이용하여 각종 약품의 첨가제로 사용되며, 서방성제제의 매트릭스로서 이용 가능성을 보여주고 있다. 알긴산염 및 알긴산에스테르류는 물리·화학적인 면에서 용해성과 안정성이 뛰어나다고 알려져 있으며, 위장관내에 투여해 상피 접합성이 좋은 위점막 보호 효과제로 쓰이고 있다. 그 약효는 위산과다나 위,십이지장궤양, 급성위염, 지혈, 혈소판응집, 피브린(Fibrin)의 형성촉진 등의 치료 및 예방에 있다.
본 발명에서 사용되는 알긴산류 화합물은 히알우론산과 같은 수용성 고분자 물질이며, 본 발명의 장점은 안구 질환의 예방 및 치료의 안전함에 있다. 또한, 본 발명의 약리활성 물질을 포함하는 조성물은 전안부 외상의 발생시 국소적으로 사용하기 위한 것으로서, 스테로이드계 약물이 장기적으로 처방될 때 일반적으로 발생하는 부작용을 배재하거나 경감하고 세포의 생장효과를 증대시킬 수 있다. 특히 각막상피에 사용이 가능하며 과민작용 없이 내약성이 아주 크기 때문에, 안과용 약제로 쓰일 경우에 특히 중요한 가치가 있다. 본 발명의 국소용 활성약제의 적용예는 피부과 질환 및 일반적인 점막의 질환, 특히 구강과 비강의 점막질환, 외장관질환의 경구투약 및 피부도포용으로 일반적으로 사용되며, 특별한 사용 금기 범위나 치료가 제한되지 않는다.
망막으로 빛을 전달하는 경로 중, 투명한 조직인 각막은 빛의 굴절과 전달에 주요한 기능을 하고, 혈관이 존재하지 않는 대신 풍부한 신경이 분포되어 있는 조직이다. 각막 세포의 성장은 바닥세포(basal cell)에서 표면세포(superficial cell)로 분화되며, 정상 안구의 경우 표면세포의 탈락까지 약 1 ~ 2주 경과하는 것으로 알려져 있다. 전안부 외상(anterior segment trauma)의 발생 분포는 주로 각막, 눈꺼풀이 대상이 되며, 그 원인은 화학적 손상, 물리적 손상으로 나뉠 수 있으며, 물리적 손상에는 외부 이물에 의한 손상과 수술에 의한 손상으로 나뉠 수 있다. 각막상피(corneal epithelium)의 탈락은 주로 표면 세포와 날개세포층이 대상이 되며, 인접한 상피세포가 미끄러져 이동해 오면서 상피 결손 부위를 덮어주고 바닥세포의 유사분열에 의하여 치유되는 메커니즘을 갖는다. 이와 같은 치유 메커니즘 중 염증 반응은 윤부를 통해 손상 부위로 백혈구가 침윤하여 생기는 알려져 있으며, 과도한 염증반응을 억제하는 약물로서 스테로이드계가 처방되고 있다. 일반적으로 스테로이드계 상처 치유 점안액의 경우 초기 10일간 사용하여 염증세포 침윤을 줄이는 동시에 단백질분해효소의 유리를 막는 것으로 알려져 있으나, 10일 이상의 상처가 치유되지 않는 경우, 지속적인 스테로이드계 상처 치유제의 투약 시 아교질섬유의 파괴를 조장하고, 손상 부위 회복과정을 저해하여 각막 기질 층의 괴사가 진행되는 것으로 알려져 있다. 특히, 장기 투여시에는 녹내장이나 백내장, 세균성 결막염 등을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 알긴산류 화합물을 안과 치료를 위한 약리활성물질(유효성분)로 포함하는 점안용 조성물로 사용하면, 각·결막 상피세포에 손상 부위에 접합성이 좋은 겔을 형성함으로써, 안구내의 조직, 특히 각막 상피세포층을 보호하고 생장 촉진을 유도할 수 있으며, 세포의 피브린(Fibrin) 생성을 촉진시킴으로써, 안구 손상부위의 조직 생성을 촉진하여 손상부위를 수복하는 데 도움을 준다. 또한 항염증성 약물과 알긴산류 화합물의 복합 점안액은 소염 효과를 증대시키는 동시에 기존의 소염제 약물 함량을 줄일 수 있어, 소염제의 오랜 기간의 반복 투여에 따른 부작용을 경감시키는데 가치가 있다.
따라서, 본 발명의 알긴산류 화합물을 유효성분으로 포함하는 점안용 조성물은 각·결막 상피 장애에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는다. 특히, 기존의 스테로이드제 또는 비스테로이드제 약물의 장기 사용에 의한 부작용을 경감시키는 각·결막 상피 장애증 약물로서 특별한 가치가 있다.
본 발명에서 사용 가능한 알긴산류 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 알긴산, 알긴산염, 알긴산에스테르류 등 중에서 1종 이상이며, 바람직하게는 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜알긴산 등을 사용할 수 있다.
알긴산염 및 알긴산에스테르류는 크림색(백색 또는 옅은 황백색)의 분말로 물에 녹으며 수화된 용액은 점액성 물질이다. 알긴산염의 기본 구조는 하기 화학식 1과 같으며, β-(1→4)-D-만누아론산(mannuronic acid: M unit, 1C conformation)와 α-(1→4)-L-글루론산(guluronic acid: G unit, C1 conformation)가 단량체가 Glycosidic bond로 일정 비율로 연결된 직쇄상의 코폴리머로 구성된다. 일반적으로 쓰이는 알긴산염 및 알긴산에스테르류의 분자량은 약 25,000 내지 1,000,000 정도이며 글루론산 단위체(guluronic acid, G unit) : 만누론산 단위체 (mannuronic acid, M unit)의 비율은 20:80 내지 80:20의 범위이다.
[화학식 1]
Figure 112008005550265-pat00001
일반적으로 알지네이트라고 불리는 알긴산염은 1가 양이온이 결합되어 물에 녹였을 때, 수용성 고분자 물질이 된다. 알지네이트의 전체적인 구조는 두개의 단량체가 일정 비율로 결합된 직쇄상의 코폴리머이다. 2가 양이온과 알지네이트의 반응은 고분자의 분자의 기하학적 구조변화를 야기한다. 특히, M unit으로만 연결되어 있는 부분보다 G unit이 포함된 부분은 굽쇄 형태로 존재하며, 굽쇄 형태의 섬유가 겹칠 때, 에그박스(Egg box)라고 불리는 다이아몬드 모양의 구조를 가지게 된다. 이와 같은 반응은 2가 양이온의 농도에 비례하여 나타나며, 해당 구조가 일시적으로 형성되거나 영구히 지속된다고 알려져 있다. 용액 내 저농도의 2가 이온의 존재는 높은 점성 또는 요변성(搖變性)이 있는 액체가 되며, 고농도의 2가 이온의 경우 겔화의 원인이 된다. 추출하는 대상과 획득 방법에 따라, G unit은 일정한 비율로 다르게 폴리머에 존재하며, 그 비율에 따라 2가 양이온과 반응성 및 겔의 세기 정도가 달라진다. G unit이 고비율로 존재할 때, 하드 겔을 형성하여 환자가 점안시 이물감을 느낄 수 있으므로, 안과용 조성물의 상품적 가치에 중요한 요인이 된다.
본 발명에 사용된 알긴산염 및 알긴산에스테르류 또는 알긴산은 발열성 물질, 단백질 및 핵산 등이 충분히 제거된 고순도의 원료이며, 아울러 미국약전 및 유럽 약전기준에 적합하며, 나트륨염과 에스테르화가 된 구조이다. 해당 원료는 백색 또는 옅은 황색의 분말로, 환자의 점안감을 고려하여, 저 분자량의 알긴산염 또는 알긴산에스테르을 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 본 발명의 알긴산류 화합물은 평균분자량이 25,000 내지 1,000,000가 바람직하고, 30,000 내지 50,000가 더욱 바람직하다.
또한, 안구에 존재하는 2가 양이온을 고려하였을 때, 본 발명에 쓰이는 알긴산염 및 알긴산에스테르류의 G:M unit의 비율은 바람직하게는 20:80 내지 50:50 범위, 더욱 바람직하게는 20:80 내지 35:65의 범위의 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 점안용 조성물에서 점도의 설정은 약리활성물질의 종류와 약물 중 농도, 안구내의 전해질의 농도 및 그 용도에 따라 이상적인 조성물의 양 및 투약 범위가 달라진다. 안구 상의 수술 또는 이물에 의한 상처 치유 및 외부 물질 염증 또는 과민성 면역 반응의 경감을 위하여, 상대적 중/고농도의 약물이 이상적이다.
따라서 각·결막 상피 장애증 치료제로서의 약물의 점도는 0.5 내지 50 센티스토크이고, 보다 이상적으로는 1 내지 35 센티스토크이다. 이러한 점도의 설정 시, 본 발명에서 사용된 알긴산류 화합물로 이루어진 조성물, 알긴산류 화합물과 항염증성 약물의 복합 조성물 또는 해당 알긴산류 화합물에 다른 점증제(고분자)가 혼합된 조성물의 점도가 고려되어야 하며, 이러한 기준으로 해당 약리활성물질의 농도와 점증제(고분자)의 농도를 결정한다
본 발명의 알긴산류 화합물의 점도는 활성물질 1%를 기준으로 25 ℃에서 5 내지 500 센티포아즈가 바람직하며, 10 내지 400 센티포아즈가 더욱 바람직하다. 본 발명에서 각·결막 상피 장애증 치료제로서의 함량은 전체 조성물 기준으로 0.001 내지 10%(w/v)이며, 바람직하게는 0.3 내지 5%(w/v)로 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 알긴산류 화합물은 2가 양이온과 반응하여 경화 겔(Hard Gel)을 형성하는 데, 이는 점안시 눈물층에 있는 전해질 이온 중 2가 양이온의 농도에 따라 단단한 겔이 형성되어, 경우에 따라서, 환자가 느낄 수 있는 이물감의 원인이 된다.
이를 해결하기 위하여 다른 종류의 고분자를 혼용한 처방은 알긴산 고분자의 섬유상간 결합 구조 형성을 일정한 격자화시킴으로써, 약액 투여시 상대적으로 부드러운 겔을 형성한다. 이를 통하여 환자가 느끼는 고분자 화합물을 통한 이물감을 개선하며, 더불어 상기 고분자에 의한 동일 또는 다른 약효의 증대 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에서 알긴산류 화합물과 함께 사용 가능한 고분자 물질로는 셀룰로오스류(β-1,4-글루칸), 키틴류(β-1,4-N-아세틸글루카사민), 크실란류(β-1,3-크실란) 등의 섬유상 당고분자류와, 한천류(Agars), 카라기난류(Carrageenans), 콘드로이틴류(Chondroitins), 더마탄류(Dermatans), 케르탄류(Kertans), 및 글리쿠로난류(Glycuronans) 등의 망상형 당고분자류 1종 이상을 들 수 있다.
바람직하게는, 상기 고분자 물질로서 히알우론산, 히알우론산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 젤란검, 덱스트란, 잔탄검, 포비돈, 폴리비닐알코올, 카 르복실메틸셀룰로오스나트륨, 및 콘드로이틴나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 고분자 물질로서 평균분자량 400,000 내지 1,500,000인 히알우론산 또는 히알우론산나트륨이나, 평균분자량 10,000 내지 500,000인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등 중에서 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 알긴산류 화합물의 겔화 현상을 고려하여, 알긴산류 화합물과 고분자의 함량비는 중량기준으로 1:0.001 내지 1:20 정도로, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:10 정도로 사용할 수 있다.
따라서, 상기 고분자 물질의 함량은 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 20 %(w/v), 바람직하게는 0.01 내지 10 %(w/v)가 될 수 있다.
본 발명에서 알긴산류 화합물과 히알우론산나트륨 또는 히드록시메틸셀룰로오스 등의 고분자 물질을 추가 포함하는 복합 제제의 경우, 공동을 갖는 격자 모양으로 겔이 형성되어 섬유상 물질인 알긴산류 화합물만으로 이루어진 점안용 조성물 보다 부드러운 점안감을 줄 수 있어 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 점안용 조성물은 항염증성 약물 및 스테로이드계 또는 비스테로이드계 소염성 약물로 이루어진 군에선 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 소염성 약물로는 덱사메타손, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 브롬페낙, 디클로페낙, 프루비프로펜, 케토로락, 및 그의 염 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 소염성 약물은 덱사메타손 0.01 내지 2.0%(w/v), 플루오로메톨 론0.01 내지 2.0%(w/v), 프레드니솔론 0.01 내지 5.0%(w/v), 브롬페낙 0.001 내지 1.0%(w/v), 디클로페낙 0.05 내지 1.0%(w/v), 프루비프로펜 0.005 내지 0.5%(w/v), 케토로락 0.005 내지 1.0%(w/v), 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이며, 더욱 바람직하게는 플루오로메톨론과 디클로페낙을 사용할 수 있다.
일반적으로 스테로이드제 화합물은 코르티코스테로이드와 같은 국소적 스테로이드는 눈의 항- 염증 치료, 특히 안검 또는 안구결막, 각막 및 안구의 전방부의 염증상태를 치료하는데 통상적으로 사용된다. 비스테로이드성 항염증 점안제는 그의 강력한 프로스타글란딘의 생합성저해작용으로 인하여 백내장 수술시에 있어서 수술후의 염증증상, 수술중/수술후 합병증의 방지에 사용되고 있다. 스테로이드성 약물의 장기 투여시 부작용인 후피막하의 백내장 형성, 안압의 증가, 2 차적인 눈감염, 각막 상처 치유의 지연, 포도막염, 산동증, 일시적인 눈의 불편 및 하수증을 포함하는 수많은 합병증이 우려되며, 비스테로이드성 항염증제를 안구에 투여할 시, 대부분의 항염증제는 점막과 안구에 대하여 자극작용을 가지고 강한 안구통증과 나아가 신진대사 장애를 수반한다.
본 발명의 알긴산류 화합물과 알긴산류와 가용한 고분자 화합물에 스테로이드제 또는 비스테로이드제 화합물의 상용 농도를 낮추어 추가된 점안 조성물은 상기한 심각한 부작용을 경감 또는 배제할 수 있어 더욱 기술적 가치가 있다.
한편, 본 발명의 점안 조성물은 보존제, 등장화제, 안정화제, 완충제 및 pH 조절제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들로서, 각 각의 목적에 따라서 달라지므로 특별한 제한이 없으며, 안과용 조성물의 일반적인 pH, 삼투압 및 점도의 범위를 따른다.
다만, 유효 성분들에 미치는 영향을 고려하여, 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 20 %(w/v)의 함량으로, 바람직하게는 0.01 내지 10 %(w/v)의 함량으로 추가하는 것이 좋다.
본 발명에서 약리 활성물질로서 알긴산류 화합물, 특히, 알긴산나트륨은 완전 수화시 pH가 6.4~8.0 사이를 가지므로 다른 보조 성분인 보존제, 등장화제, 안정화제 등에 영향을 받는다. 이에 따라 주성분의 경시적 영향을 최소화하는 범위에서의 염산, 수산화나트륨, 완충액 등의 pH 조절제의 사용으로, 조성물의 pH를 5.0 내지 8.0 사이로, 좀더 바람직하게는 6.0 내지 7.0 사이로 조절하는 것이 좋다.
또한, 눈물은 고분자 물질이나 당단백질류, 무기질류(vitamine 등)와 무기염류를 포함하여 생리식염액에 상당하는 0.9%(w/v) 염화나트륨 용액의 삼투압과 동일하다. 본 발명의 점안용 조성물은 안구에 투여시 생리식염액의 삼투압인 290 mOsmol/kg 근처로 조정하는 것이 바람직하며, 그 범위는 270 내지 310 mOsmol/kg이다. 본 발명에서 쓰인 알긴산나트륨 및 알긴산에스테르 조성물의 삼투압 조절 물질은 D-소르비톨, 글리세린, 농글리세린, 만니톨 및 말티톨 시럽 및 이온성 물질로 이루어진 군 중에서 선택된 한 가지 이상의 것이며 그 조성비는 한가지 등장화제 사용시 부피에 대한 중량비로 0.5 내지 20% 정도이며, 바람직하게는 1 내지 10%사이가 된다.
특히, 천연 고분자를 수성 점안액으로 조성하기 위해 첨가되는 안정화제로서 에테트산 나트륨 (0.05 내지 0.2%(w/v)) 및 ε-아미노카프론산 (0.01 내지 0.05%(w/v)), 무수황산나트륨 (0.01 내지 0.2%(w/v)), 아스코르브산 (0.02 내지 0.5%(w/v)), 구연산 (0.3 내지 2.0%(w/v)) 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에서 보존제로서는 염화벤잘코늄 0.002 내지 0.1%(w/v), 세트리미드 0.002 내지 0.01%(w/v), 치메로살 0.001 내지 0.01%(w/v), 클로로부탄올 0.25 내지 0.5%(w/v), 폴리헥사메틸렌비구아니드 0.002 내지 0.1%(w/v), 파라옥시안식향산 알킬 메칠, 파라옥시안식향산 에칠, 파라옥시안식향산 프로필 또는 파라옥시안식향산 부틸 0.001 내지 0.05%(w/v), 디히드로초산 0.001 내지 0.1%(w/v), 클로로크레졸 0.0001 내지 0.05%(w/v), 및 클로로헥시딘 0.001 내지 0.01%(w/v)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 알긴산류 화합물과, 셀룰로오스(β-1,4-글루칸)류, 키틴(β-1,4-N-아세틸글루카사민)류, 크실란(β-1,3-크실란)류, 한천류(Agars), 카라기난류(Carrageenans), 콘드로이틴류(Chondroitins), 더마탄류(Dermatans), 케르탄류(Kertans), 및 글리쿠로난류(Glycuronans)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자 물질을 중량비를 기준으로1: 0.05 내지 1: 20의 혼합비로 혼합하는 단계를 포함하고, 상기에서 얻어진 혼합물내의 알긴산류 화합물의 함량이 0.001 내지 10% (w/v)이며, 상기에서 얻어진 혼합물의 운동점도가 0.5 내지 50 센티포아즈인 점안용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제조 방법은 또한, 알긴산류 화합물 용액을 제조하는 단계, 안구 건조증 치료 활성 또는 점안 상처 치료용 활성을 갖는 고분자 물질의 용액을 제조하는 단계, 및 상기 두 용액을 혼합하는 단계를 포함하는 것으로 구성될 수 있다. 본 발명의 제조 방법에서 상기 혼합 단계 후에 여과하는 공정을 포함시킬 수 있다.
특히, 본 발명의 점안용 조성물은 0.2 ㎛ 여과지 필터(Sartorious, Cellulose Acetate membrane filter, φ=1.2 ㎛)를 사용하여 무균화 과정을 거치며, 실제 제품에 적용되는 카트리지 필터를 적용하여 해당 조성물의 제제 기술상 무균화할 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 천연고분자 물질인 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물을 제공함으로써, 안구 내 작은 상처와 소수술, 화학적 손상으로 인한 상처에 우수한 치유 효과를 가진 점탄성 천연 고분자 약물을 제조할 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~8: 알긴산나트륨을 포함한 점안용 조성물의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이 조성으로, 다음의 제조 방법에 따라 알긴산나트륨을 포함한 점안용 조성물을 제조하였다.
실시예 1에서는 멸균정제수 90 mL에 염화벤잘코늄 0.01 g, 에테트산 나트륨 0.1 g을 각각 차례대로 완전히 용해시키고, 알긴산나트륨 0.1 g을 넣어 충분히 수화시켰다. 인산일수소나트륨 0.6 g과 인산이수소나트륨 0.06 g을 투여하여 pH 및 삼투압을 조정하였다. 이후 멸균정제수로 100 mL가 되도록 하고 0.2㎛ 필터로 무균 여과하였다.
하기 표 1의 알긴산나트륨으로는 글루론산(guluronic acid)과 만누론산(mannuronic acid)의 비율이 30:70으로 구성된 화합물이며, 백색 또는 옅은 황색의 분말이다. 해당 활성물질은 환자의 점안감을 고려하여 1% 용액 조제시 20 ~ 150 센티포아즈 정도의 점성을 가지며, 분자량이 30,000 내지 80,000의 저분자량의 알긴산염을 사용하였다. 본 발명의 약리 활성 물질은 발열성물질, 단백질 및 핵산 등이 충분히 제거된 고순도의 원료이며, 아울러 미국약전 및 유럽 약전기준에 적합한 원료이고, 나트륨이 염이 포함되어 있는 구조이다.
또한, 실시예 1 내지 8에서 제조된 점안용 조성물을 각각 30 ℃ 조건에서 모세관 점도계(Cannon-Fenske Routine viscometerⓡ)로 일정 부피가 흘러내리는 소요되는 시간을 측정하여 운동점도를 산측하고, 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
주성분 알긴산나트륨 0.1g 0.05g 0.2g 0.3g 0.4g 0.5g 0.5g 1.0g
보존제 염화벤잘코늄 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g
안정화제 에테트산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
pH조절제 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 6.5 6.6 6.5 6.6 6.5 6.5 5.6 6.7
삼투압(mOsmol/kg) 288 289 289 288 290 290 290 288
점도(cst) 2.1 1.4 3.6 5.15 7.35 10.4 9.1 23.6
실시예 9~11: 알긴산 에스테르류를 이용한 점안용 조성물의 제조
하기 표 2의 조성으로 다음 제조 방법에 따라 점안용 조성물을 제조하였다. 멸균정제수 90 mL에 염화벤잘코늄 0.01 g, 에테트산 나트륨 0.1 g 각각을 차례대로 완전히 용해시키고, 알긴산 에스테르류인 프로필렌글리콜알긴산 0.1 g을 넣어 충분히 수화시킨다. 인산일수소나트륨 0.6 g과 인산이수소나트륨 0.06 g을 투여하여 pH 및 삼투압을 조정하였다. 이후 멸균정제수로 100 mL가 되도록 하고 0.2 ㎛ 필터로 무균 여과하였다.
또한, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 운동점도를 산측하고, 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 2에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예9 실시예10 실시예11
주성분 프로필렌글리콜알긴산 0.1g 0.05g 0.2g
보존제 염화벤잘코늄 0.01g 0.01g 0.01g
안정화제 에테트산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g
pH조절제 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량
pH 6.7 6.5 6.3
삼투압(mOsmol/kg) 284 290 294
점도(cst) 1.5 2.5 6.2
실시예 12~17: 알긴산나트륨과 히알우론산나트륨를 포함한 점안용 조성물의 제조
하기 표 3에 나타낸 바와 같은 조성으로, 다음의 제조 방법에 따라 알긴산나트륨과 히알루로산나트륨을 포함한 점안용 조성물을 제조하였다.
실시예 12에서는 멸균정제수 70 mL에 염화벤잘코늄 0.01 g, 에테트산나트륨 0.1 g을 각각 차례대로 완전히 용해시키고, 알긴산나트륨 0.1 g을 넣어 충분히 수화시킨다. 별도로 멸균정제수 20 mL에 히알우론산나트륨 0.02 g을 완전히 용해시킨 후, 첫 번째 단계에서 제조된 알긴산나트륨 포함 용액에 투입하여 충분히 섞어준 다음, 인산일수소나트륨 0.6 g과 인산이수소나트륨 0.06 g을 투여하여 pH 및 삼투압을 조정하였다. 이후, 멸균정제수로 100 mL가 되도록 하고 0.2 ㎛ 필터로 무균 여과하였다.
하기 표 3의 알긴산나트륨은 상기 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 것을 사용하였으며, 하기 표 3의 히알우론산나트륨으로는 분자량이 500,000 내지 1,000,000인 것을 사용하였다. 또한, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 운동점도를 산측하고, 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
주성분 알긴산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
부성분 히알우론산나트륨 0.02g 0.01g 0.005g 0.04g 0.07g 0.1g
보존제 염화벤잘코늄 0.005g 0.005g 0.005g 0.005g 0.005g 0.005g
안정화제 에테트산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
pH조절제 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 6.6 6.5 6.7 6.5 6.5 6.6
삼투압(mOsmol/kg) 288 290 287 288 289 288
점도(cst) 2.9 2.4 2.2 4.6 8.9 17.3
실시예 18~24: 알긴산나트륨과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 점안용 조성물의 제조
하기 표 4에 나타낸 바와 같은 조성으로, 히알우론산나트륨 대신에 분자량이 20,000 내지 80,000인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 사용하여 70~80 ℃로 가온하여 완전히 용해시킨 다음 급랭하여 첫 번째 단계에서 제조된 용액에 투입하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 12에 기재된 방법과 동일한 방법으로 알긴산나트륨과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 점안용 조성물을 제조하였다.
또한, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 운동점도를 산측하고, 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예18 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22 실시예23 실시예24
주성분 알긴산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
부성분 히드록시프로필
메틸셀룰로오스 2910		 0.2g 0.01g 0.05g 0.1g 0.4g 0.8g 1.0g
보존제 염화벤잘코늄 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g
안정화제 에테트산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
pH조절제 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 6.5 6.6 6.5 6.4 6.5 6.6 6.7
삼투압(mOsmol/kg) 286 288 290 288 288 290 286
점도(cst) 2.5 1.9 2.1 2.2 3.0 3.7 3.8
실시예 25~31: 다양한 고분자를 포함하는 알긴산나트륨 복합 점안용 조성물
히알우로산나트륨 대신에 고분자의 종류를 달리하여, 상기 실시예 12 및 18에 기재된 방법에 따라 점안용 조성물을 제조하였다. 사용된 고분자 종류, 기타 성분 및 함량은 하기 표 5에 기재된 바와 같다.
또한, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 운동점도를 산측하고, 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30 실시예31
주성분 알긴산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
부성분 젤란검 0.1g -　 -　 -　 -　 -　 -　
덱스트란70 -　 0.1g -　 -　 -　 -　 -　
잔탄검 -　 -　 0.1g -　 -　 -　 -　
포비돈K-25 -　 -　 -　 0.1g -　 -　 -　
폴리비닐알코올 -　 -　 -　 -　 0.1g -　 -　
카르복시메틸
셀룰로오스나트륨		 -　 -　 -　 -　 -　 0.1g 　-
콘드로이틴나트륨 -　 -　 -　 -　 -　 -　 0.1g
보존제 염화벤잘코늄 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g 　
　 치메로살 -　 -　 -　 -　 -　 -　 0.003g
안정화제 에테트산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
pH조절제 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 6.5 6.7 6.6 6.7 6.6 5.2 6.7
삼투압(mOsmol/kg) 285 287 290 290 288 283 290
점도(cst) 3.0 2.1 4.1 2.1 2.1 3.6 2.1
실시예 32~40: 다양한 보조제를 포함하는 알긴산나트륨 복합 점안용 조성물
상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 조성으로 보조제를 추가 포함하는 점안용 조성물을 제조하고, 운동점도를 산측하고 각각의 pH 및 삼투압을 측정하여 하기 표 6에 나타내었다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예32 실시예33 실시예34 실시예35 실시예36 실시예37 실시예38 실시예39 실시예40
주성분 알긴산나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.3g 0.5g
삼투압
조절제		 솔비톨 -　 -　 -　 6.5g 6.5g 6.5g 6.5g 6.5g 6.5g
농글리세린 25g -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　
만니톨 -　 50g -　 -　 -　 -　 -　 -　 -　
말티톨시럽 -　 -　 90g -　 -　 -　 -　 -　 -　
보존제 염화벤잘코늄 0.01g 0.01g 0.01g -　 -　 0.01g 0.01g 0.01g 0.01g
폴리헥사메틸렌
바이구아나이드		 -　 -　 -　 0.0005g -　 -　 -　 -　 -　
클로로부탄올 -　 -　 -　 -　 0.3g -　 -　 -　 -　
안정화제 에테트산 나트륨 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 　 0.1g 0.1g 0.1g
ε-아미노카프론산 -　 -　 -　 -　 -　 0.05g -　 -　 -　
pH
조절제		 인산일수소나트륨 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g 0.6g
인산이수소나트륨 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g 0.06g
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH 6.5 6.6 6.7 6.5 6.7 6.6 6.5 6.4 6.5
삼투압(mOsmol/kg) 289 289 290 288 287 289 289 290 288
실시예 41~46: 소염성 약물을 포함하는 알긴산나트륨 현탁 점안용 조성물
상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 조성으로 다양한 소염성 약물이 추가된 포함된 알긴산나트륨 현탁 점안용 조성물을 제조하였다.
사용된 소염성 약물의 종류, 기타 성분 및 함량은 하기 표 6에 기재된 바와 같으며, 하기 소염성 약물은 미국 약전 및 유럽 약전 기준에 적합한 원료를 사용하였다.
성분명 총 조성물 100mL 중의 각 성분의 함량
실시예41 실시예42 실시예43 실시예44 실시예45 실시예46
주성분 알긴산나트륨 0.05g 0.05g 0.1g 0.05g 0.05g 0.1g
플루오로메톨론 0.02g -　 -　 -　 -　 -　
덱사메타손 - 0.05g -　 -　 -　 -　
프레디니솔론
아세테이트		 -　 -　 0.1g -　 -　 -　
브롬페낙 -　 -　 -　 0.05g -　 -　
디클로페낙 -　 -　 -　 -　 0.05g -　
프루비프로펜 -　 -　 -　 -　 -　 0.015
보존제 염화벤잘코늄 0.005g 0.01g 0.004g 0.005g -　 -　
클로로부탄올 -　 -　 -　 -　 0.5g 　
티메로살 -　 -　 -　 -　 -　 0.005g
안정화제 에테트산나트륨 0.01g 0.01g 0.01g 0.02g 0.05g 0.01g
용해
보조제		 폴리소르베이트80 0.005g -　 0.01g 0.1g -　 -　
티록사폴 -　 0.05g -　 -　 -　 -　
케스터 오일 -　 -　 -　 -　 5g -　
pH
조절제		 붕산 -　 -　 -　 적량 적량 -　
붕사 -　 -　 -　 적량 -　 -　
염산 -　 적량 -　 -　 -　 적량
수산화나트륨 -　 적량 -　 -　 -　 적량
인산일수소나트륨 적량 -　 적량 -　 -　 -　
인산이수소나트륨 적량 -　 적량 -　 -　 -　
용제 멸균정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실험예 1: 각막 상피세포 장애에 대한 상처 치유 효과
실험 동물로서 2.3~3.0 kg의 뉴질랜드 화이트 토끼 중 건강하며 안구에 안질환 및 이상이 없는 수컷 9 마리를 선택하여 총 18안을 대상으로 실험을 실시하였다. 실험에 이용되는 토끼는 사육장 내에서 사육하고 물과 토끼용 건사료를 사용하였으며, '실험동물 사용 및 사육관리 규정 (2004. 10. 15 식품의약품안전청 예규 제 116호)'에 따라 관리하였다.
토끼에 적용되는 실험군으로서, 상기 실시예 4(알긴산나트륨 0.3%), 실시예 12(알긴산나트륨 0.1%와 히알우론산나트륨 0.02%), 실시예 18(알긴산나트륨 0.1%와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2%) 및 실시예 41(알긴산나트륨 0.05%와 플루오로메톨론 0.02%)에 따라 제조된 점안용 조성물을 사용하였고, 대조군으로 플루오로메톨론 0.1% 현탁 조성물을 사용하였다. 또한, 공실험군으로 식염수(0.9%NaCl)만을 처리하는 군을 두었다. 공실험군은 각막의 자연치유능력을 측정하기 위해 설정하였으며, 여타 실험약을 투약하지 않았다('Effect of Topical Na-Hyaluronan on Hemidesmosome Formation in n-Heptanol-Induced Corneal Injury', J.H. Chung, et al., (1998) Ophthalmic Res . 30, 96-100).
구체적인 실험방법으로서 일정한 온도 (23±℃)와 습도 (50±0%)로 설정한 사육 환경 하에서, 2주간 순화시킨 뉴질랜드 화이트 토끼에 0.4% 염산베녹시네이트를 점안하여 국소 마취한 후, 오른쪽 눈에 n-헵탄올을 충분히 적신 둥근 여과지(filter paper, 5.5 mm diameter)를 각막 중앙부에 2분간 접촉하여 각막 상피를 박리하여 손상을 유발하였다. 2분간 2 mL의 생리식염수로 세척한 후, 공실험군, 대조군 및 실험군의 조성물을 각막 손상 유발 후 5분 후에 점안하고, 이후로부터 1일 3회(50 ㎕/ 1회) 점안하였다. 손상 후 1일 두 번째 실험액의 점안 전에 1일 1회씩 1% 로즈벵갈 염색액으로 염색하고, 0.9% 멸균 생리식염수로 세정하였으며, 각막 상피 손상부분의 면적은 사진촬영을 통하여 측정하였고, 총 8일간 관찰하였다.
상기와 같이 국소마취제로 0.4% 염산베녹시네이트를 이용하는 방법은 점막 또는 피부에 직접 적용하여 표면만 마취되게 함으로서, 국소마취제 적용 후 0.5~3분부터 감각이 소실되어 30~60분까지 지속되는 것으로 알려져 있다. 국소마취제의 적용은 혈관수축작용으로부터 조직의 수축을 유도함으로써 안구의 진단을 용이하게 하는 특징이 있다.
사진촬영을 통한 각막 상피 손상부분 관찰 결과로서, 각막 손상 비율은 염색액으로 염색된 부분의 면적 값과 동공의 전체 넓이의 비로 계산하여, 그 회복력을 관찰 1일의 손상 넓이비에 대한 상대치로 표시하여 하기의 표8 에 나타내었다. 또한, 공시험 및 실험군 1에 대한 측정결과를 도 1에 그래프로 도시하고, 공시험, 실험군 2 및 대조군에 대한 측정결과를 도 2에 도시하고, 도 3a 내지 3g에 실제 관찰 사진을 나타내었다.
　 손상넓이비(%)
1일 2일 3일 4일 5일 6일 7일 8일
공시험 식염수 (0.9%NaCl) 100.0 73.8 63.5 59.8 45.8 21.4 9.0 0.0
실험군1 실시예4 100.0 61.0 34.1 14.6 9.8 4.9 0.0 -　
실시예12 100.0 77.0 39.3 14.4 2.0 0.0 -　 -　
실시예18 100.0 74.6 39.8 18.6 3.9 0.0 -　 -　
실험군2 실시예41 100.0 59.3 40.0 6.2 0.0 -　 -　 -　
대조군 플루오로메톨론0.1% 100.0 70.0 47.5 42.5 42.5 27.5 25.0 15.0
*
Figure 112008005550265-pat00002
상기 표 8, 도 1, 도 2, 및 도 3a 내지 3g에서 알 수 있는 바와 같이, n-헵탄올에 의한 안구 각,결막의 손상 유발 직후에는 모든 그룹의 모든 개체에서 유사한 정도의 손상 부위를 얻었으며, 이후에 각각 공실험 및 실험군 및 대조군의 조성물을 처리함에 따라 손상 부분의 면적이 감소됨이 관찰되었다.
상기 실험군으로서, 본 발명의 실시예 4, 9, 15 및 41에 따라 제조된 점안용 조성물이 갖는 상처 치유 효능은 공시험군 및 대조군인 플루오로메톨론 조성물 보다 우수한 것으로 관찰되었다. 특히, 실험기간이 3일, 4일 이상 경과할수록 상처 치유효과는 우수한 성능으로 지속되는 것을 확인할 수 있었다. 대조군인 플루오로메톨론의 경우 투약이 장기간 이루어짐에 따라 공시험군보다 치유 효능이 떨어지는 것으로 나타났으며, 이는 장기 투여에 따른 면역체계의 변화에 대한 부작용에 기인한 문제점으로 추정해볼 수 있다.
따라서, 상기 실시예 4, 9, 15 및 41에 따라 제조된 본 발명의 점안용 조성물은 모두 장기 투약시에도 부작용을 없이 우수한 안구 질환의 치료 성능이 발휘됨을 확인할 수 있었다. 특히, 상기 실시예 12 및 18에서와 같이, 알긴산나트륨을 단독 사용한 조성물에 비해 적절한 고분자(히알우론산나트륨, 히드록시메틸셀룰로오스 등)를 병용 사용할 경우, 알긴산나트륨의 사용 농도가 낮아도 격자상의 부드러운 겔조직을 형성함으로써 생체 친화성이 증대됨에 따라, 치료 효과에 대하여 우수한 상승 효과가 나타남을 알 수 있다.
본 발명의 점안용 조성물은 안구 질환의 예방 및 치료에 안전하며, 특히 전안부 외상의 발생시 국소적으로 사용할 수 있으며, 스테로이드계 또는 비스테로이드계 약물을 병용하여 치료의 목적으로 초기에 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 점안용 조성물에 소염성 약물을 추가로 포함하여 사용하면, 기존에 소염성 약물을 장기적으로 처방할 때 발생하는 부작용을 배제하거나 경감시킬 수 있으며, 세포의 생장효과를 증대시킬 수 있어, 산업상 이용 가능성이 매우 크다고 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에서 공시험 및 실험군 1에 대한 각막 상피 손상 유발후 시간 경과에 따른 손상넓이비를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1에서 공시험, 대조군, 및 실험군 2 에 대한 각막 상피 손상 유발후 시간 경과에 따른 손상넓이비를 나타낸 그래프이다.
도 3a 내지 3g는 본 발명의 실험예 1에서의 각막 상피 손상 유발후 시간 경과에 따른 손상부분의 변화를 보여주는 사진이다.

Claims (15)

  1. 유효성분으로 알긴산류 화합물을 포함하는 점안용 조성물로서,
    상기 알긴산류 화합물의 함량이 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 10%(w/v)이고, 상기 알긴산류 화합물의 점도는 활성물질 1%를 기준으로 25 ℃에서 5 내지 500 센티포아즈이고,
    평균분자량 400,000 내지 1,500,000인 히알우론산 및 히알우론산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 전체 조성물 기준으로 0.01 내지 10 %(w/v)의 함량으로 추가로 포함하고,
    안구내 외상이나 소수술 또는 하드 콘택트렌즈 착용으로 인한 각결막 상피 조직의 상해, 각막 상피 침식, 각막 궤양, 각막의 두께 감소, 각막 침윤, 각막 천공, 각막 상피 탈락, 및 각결막 상피의 감염성 안질환으로 이루어진 군에서 선택된 각결막 상피 장애에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 점안용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알긴산류 화합물은 알긴산, 알긴산염, 및 알긴산에스테르류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 점안용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알긴산류 화합물의 평균분자량이 25,000 내지 1,000,000인 점안용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알긴산류 화합물의 결합 단위인 만누론산(mannuronic acid)과 글루론산(guluronic acid)의 비율이 80:20 내지 50:50인 점안용 조성물.
  5. 삭제
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  10. 제1항에 있어서, 항염증성 약물 및, 스테로이드계 또는 비스테로이드계 소염성 약물로 이루어진 군에선 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 점안용 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 소염성 약물은 덱사메타손 0.01 내지 2.0%(w/v), 플루오로메톨론 0.01 내지 2.0%(w/v), 프레드니솔론 0.01 내지 5.0%(w/v), 브롬페낙0.001 내지 1.0%(w/v), 디클로페낙 0.05 내지 1.0%(w/v), 프루비프로펜 0.005 내지 0.5%(w/v), 케토로락 0.005 내지 1.0%(w/v), 및 그의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 점안용 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 또는 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제, 등장화제, 안정화제, 항산화제, 및 pH 조절제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조제를 전체 조성물을 기준으로 0.002 내지 5.0 %(w/v)의 함량으로 추가로 포함하는 점안용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 보존제는 염화벤잘코늄 0.002 내지 0.1%(w/v), 세트리미드 0.002 내지 0.01%(w/v), 치메로살 0.001 내지 0.01%(w/v), 클로로부탄올 0.25 내지 0.5%(w/v), 폴리헥사메틸렌비구아니드 0.002 내지 0.1%(w/v), 파옥시안식향산 메칠, 파옥시안식향산 에칠, 파옥시안식향산 프로필 또는 파옥시안식향산 부틸 0.0001 내지 0.05%(w/v), 디히드로초산 0.0001 내지 0.1%(w/v), 클로로크레졸 0.0001 내지 0.05%(w/v), 및 클로로헥시딘 0.001 내지 0.01%(w/v)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 점안용 조성물.
  14. 알긴산류 화합물과, 평균분자량 400,000 내지 1,500,000인 히알우론산 및 히알우론산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자 물질을 중량비 기준으로 1:0.05 내지 1:20의 혼합비로 혼합하는 단계를 포함하고,
    상기에서 얻어진 혼합물내의 알긴산류 화합물의 함량이 0.001 내지 10% (w/v)이며, 상기에서 얻어진 혼합물의 운동점도가 0.5 내지 50 센티스토크이며,
    안구내 외상이나 소수술 또는 하드 콘택트렌즈 착용으로 인한 각결막 상피 조직의 상해, 각막 상피 침식, 각막 궤양, 각막의 두께 감소, 각막 침윤, 각막 천공, 각막 상피 탈락, 및 각결막 상피의 감염성 안질환으로 이루어진 군에서 선택된 각결막 상피 장애에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 점안용 조성물의 제조 방법
  15. 제14항에 있어서,
    알긴산류 화합물 용액을 제조하는 단계,
    점안 상처 치료용 활성 고분자 물질의 용액을 제조하는 단계,
    상기 두 용액을 혼합하는 단계, 및
    알긴산류 화합물 용액 또는 다른 활성 고분자 물질과 알긴산류 화합물 혼합액에 항염증성 약물을 혼합하는 단계
    를 포함하는,
    안구내 외상이나 소수술 또는 하드 콘택트렌즈 착용으로 인한 각결막 상피 조직의 상해, 각막 상피 침식, 각막 궤양, 각막의 두께 감소, 각막 침윤, 각막 천공, 각막 상피 탈락, 및 각결막 상피의 감염성 안질환으로 이루어진 군에서 선택된 각결막 상피 장애에 대한 예방 또는 치료 효과를 갖는 점안용 조성물의 제조방법.
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CN111096976A (zh) * 2020-01-09 2020-05-05 中国海洋大学 L-低聚古罗糖醛酸盐在制备用于延缓皮肤衰老和免疫抗炎的药物和功能食品中的应用
CN112826811A (zh) * 2021-02-01 2021-05-25 湖北兵兵药业(集团)有限公司 一种医用冷敷凝胶眼贴及其制备方法
CN115736237A (zh) * 2022-11-29 2023-03-07 华熙生物科技股份有限公司 一种凝胶及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002595A1 (ja) * 2003-07-03 2005-01-13 Menicon Co., Ltd. 点眼用組成物
JP2006219484A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 眼局所適用製剤
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002595A1 (ja) * 2003-07-03 2005-01-13 Menicon Co., Ltd. 点眼用組成物
JP2006219484A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 眼局所適用製剤
WO2008001872A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Composition ophthalmique contenant de l'acide alginique ou un sel de celui-ci

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