KR101433396B1 - 안구 적용용 아마인 추출물 약제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안구에 대한 아마인 추출물 적용에 관한 것이다. 아마인 추출물은 안구 건조의 치료용 약제의 제조에, 그리고 눈에 약물 전달하기에 유용하다.

아마인 추출물, 안구 건조, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈

Description

안구 적용용 아마인 추출물 약제{LINSEED EXTRACT MEDICAMENT FOR APPLICATION TO THE EYE}

본 발명은 안구에 적용하기 위한, 특히 안구 건조증(Dry Eye Syndrome)을 치료하기 위한 방법 및 제품에 관한 것이다.

안구 건조증이라고도 알려져 있는 안구 건조는 건성각결막염(Keratoconjunctivitis sicca)이라는 일반명이 있고, 또한 건성각막염(Keratitis sicca) 및 각막 건조증(Xerophthalmia)으로도 알려져 있다. 이 질환은 눈물의 부족 또는 부적절한 눈물 조성물에 의해 야기되고, 이로 인하여 안구의 윤활이 불충분하고 불편해진다.

눈물막은 세개의 층으로 구성된다. 눈물막 바깥층인 지질층은 눈꺼풀의 마이봄선에 의해 생성되고 눈물의 증발을 감소시킨다. 두꺼운 중간층인 수분층은 윗눈꺼풀 위의 눈물샘에 의해 만들어지고 자극물을 세척해낸다. 내부층인 점액층은 눈꺼풀의 결막에서 배상세포에 의해 분비되고 눈물막이 각막에 붙어 있도록 도와준다.

안구 건조시, 눈은 지속적으로 까칠함, 가려움, 화끈거림 및 고통을 느낄 수 있다. 이러한 감각은 종종 날이 갈수록 악화된다. 끈적한 점액이 눈 안이나 주변에 서 나타날 수 있고, 반면 가장 심한 질병이 있는 환자들은 각막 감염, 흉터 또는 궤양이 진행될 위험성이 증가한다.

안구 건조의 유병율은 나이에 따라 증가되고, 이는 나이가 많은 남녀 모두에게서 극히 일반적이다. 이 질환은 남성보다 여성에게 더 우세하게 나타난다. 미국의 약 6백만 여성들과 3백만 남성들이 중등도의 또는 심한 질병의 증상을 갖고 있다.

안구 건조는 중요한 공중보건 문제이다. 이에 대한 하나의 이유는 매우 일반적이기 때문이다: 안구 건조증을 위한 방문이 눈의 치료를 찾는 환자들의 주된 이유들 중 하나이다. 이것의 증상은 매우 성가시고 삶의 질을 감퇴시키며, 일의 능력을 감소시키고 심리적 건강을 더 나쁘게 한다. 더욱이, 안구 건조증은 읽기나 운전하는 것과 같은 시각적 주의를 요하는 활동을 이행하는 능력을 감퇴시키는 것과 관련있다.

많은 주치의들은 눈물막의 유지 및/또는 완화되는 증상에 효과 있는 인공 눈물 제품을 자신있게 추천할 수 없기 때문에, 안구 건조 환자들을 도울 수 없다고 느낀다.

약물들은 안구에 국소적으로 전달될 수 있으므로 안구에 약물을 도포하거나 눈을 직접적으로 치료하여 안구 질환의 치료가 이루어질 수 있다. 그러나, 안구와 주위 조직의 민감성 때문에, 안구에 약제를 전달하는 효과적인 매개물을 찾아내는 것이 문제가 되어 왔다.

안구 건조증의 효과적인 치료법은 확실히 필요하다. 치료법은 이상적으로는 즉효와 장기적인 완화를 제공해야하고, 무독성이고, 시력 혼탁이 없고, 적용하는 것이 간단하여야 한다. 또한 눈에 약물을 전달하기 위한 효과적인 조성물이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 아마인 추출물이 안구 건조에 효과적인 치료이고, 또한 안구에 약물을 전달하는데 사용될 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다.

본 발명의 첫번째 관점에 따르면, 아마인 추출물은 안구 건조를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다.

본 발명의 두번째 관점에 따르면, 조성물은 아마인 추출물과 히알루론산을 포함한다.

본 발명의 세번째 관점에 따르면, 조성물은 아마인 추출물과 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

본 발명의 네번째 관점에 따르면, 안구 건조를 치료하는 방법은 안구에 아마인 추출물을 접촉하는 것을 포함한다.

본 발명의 다섯번째 관점에 따르면, 안구에 전달하는 방법은 안구에 아마인 추출물 및 약물을 함유한 조성물을 접촉하는 것을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 안구에 아마인 추출물의 적용하는 것을 포함한다. 여기에서 사용된, "안구"라는 용어는 당해 기술분야에서 통상적인 의미, 즉 시각기관으로 주어진다.

아마(flax) 또는 아마씨(flaxseed)로도 알려진 아마인(Linseed)은 아마(linaceae) 과의 리눔(linum) 속의 식물의 씨앗이다. "아마인"이라는 용어는 대략 150종 식물의 씨앗을 포함하고, 모든 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 일반적인 종은 리눔 유시타티시뭄(Linum usitatissimum)이다. 모든 종의 모든 변종이 본 발명의 범위 내에 있다. 바람직한 변종은 리눔 유시타티시뭄의 "타도르나(Tadorna)" 변종이다. 타도르나 변종은 당해 기술분야에 알려져 있고, 타도르나 아마인 추출물의 제조는 미국특허 5,260,282의 실시예 5에 기재되어있다. 아마인 추출물은 당해 기술분야에 잘 알려졌다. 여기에서 사용된, "아마인 추출물"이라는 용어는, 이것의 통상적인 의미, 즉 아마인의 버퍼 추출물의 제품으로 주어진 것이다.

본 발명에 따른 아마인 추출물은 참조로서 여기에 병합된 미국 특허 5,260,282, 특히 미국 특허 5,260,282의 실시예 1 내지 5에 기재된, 아마인으로부터 직접 다당류와 단백질의 수중 단순 추출로 얻어졌다. 임의의 추출 방법, 예를 들면 유기 용매, 물, 초임계유체 또는 그의 혼합물을 사용한 추출법이 사용될 수 있다. 유기용매 및 물의 혼합물이 사용될 때, 바람직하기는 에탄올과 같은 양자성 용매가 사용된다. 아마인 추출물, 특히 건조된 아마인 추출물을 제조하는 방법은 참조로서 여기에 병합된 WO-A-2005/074957에 기재되어있다.

바람직한 구현예에서, 아마인 추출물이 건조되고, 더 바람직하기는 추출물이 고체이다. 건조된 아마인 추출물을 생성하는 방법은, 예를 들면 WO-A-2005/074957에 기재된 바와 같이 당해 기술분야에 알려져있다. 아마인 추출물을 건조하는 바람직한 방법은 스프레이 건조 및 동결건조이다. 여기에서 사용된, "건조"라는 용어는 추출물이 실질적으로 물이 없음을 뜻한다. 바람직하기는, 건조된 추출물은 물이 10 중량% 보다 적고, 더 바람직하기는 물이 5 중량% 보다 적고, 더 바람직하기는 물이 2 중량% 보다 더 적은, 예를 들면 물이 1 중량% 보다 더 적은 것이다. 아마인 추출물을 건조하는 공정은 조직에, 특히 점막 조직에 흡착을 증가시키면서, 추출물의 물리적 특성에 놀라운 영향을 갖는 것으로도 생각된다. 이것은 안구에 머무르는 잔여시간을 개선시킨 약제를 제공하고, 추가적으로는 필름 형성 특성이 개선된다.

바람직하기는, 아마인 추출물은 수용성이거나 수-분산성(water-dispersible)이고, 1.2mg/m² 이상의 흡착을 가지며, 상기 흡착은 추출물 수용액 또는 분산액(즉, 본 발명의 조성물)을 실리카 기재에 접촉시키고, 실리카 기재를 씻어낸 후 타원편광분석으로 흡착을 측정하여 측정된다. 바람직하기는, 본 발명에 따른 추출물이나 조성물은 1.3 내지 5mg/m², 더 바람직하기는 1.4 내지 4mg/m², 보다 더 바람직하기는 1.5 내지 3mg/m² 범위에서 흡착을 갖는다. 추출물이 스프레이 건조에 의해 제조될 때, 개선된 흡착성이 얻어지고 흡착은 1.7 내지 2.5 mg/m², 더 바람직하기는 약 2 mg/m² 이다. 흡착 측정 방법에서, 수용액이나 추출물의 분산제가 실리카 기재에 접촉할 때와 실리카 기재가 씻겨질 때 사이의 접촉시간이 있다. 이 접촉 시간은 바람직하기는 100 내지 3000초이고, 더 바람직하기는 500 내지 2500초, 보다 더 바람직하기는 1000 내지 2000초이다.

본 발명의 첫번째 관점은 아마인 추출물의 안구 건조 치료를 포함한다. 아마인 추출물을 함유한 조성물은 효과적인 "인공 눈물" 조성물이다. 비록 건조된 아마인 추출물이 약제 또는 조성물을 제조할 때 성분으로는 유용하지만, 안구에 접촉하는 약제 그 자체는 건조하지 않고 충분한 양의 물이나 다른 약제학적으로 허용가능한 완충제를 포함한다는 것에 유의하여야 한다. 바람직하기는, 안구에 도포되는 조성물은 수용액이나 겔이다.

여기에서 사용된, "안구 건조"라는 용어는 건성각결막염, 건성각막염 및 각막 건조증을 나타낸다. 이 질환은 눈물의 부족 또는 부적절한 눈물 조성물에 의한 것을 특징으로 하며, 이로 인하여 안구의 윤활이 불충분하고 불편해진다. 안구 건조는 공기 상태, 컴퓨터 사용 및 스모그와 같은 공기 오염으로 인해 증가하고 있다.

이론에 구속됨 없이, 본 발명은 아마인 추출물이 뮤신 및 뮤신 유사 단백질을 포함하여 윤활을 제공하고 상당한 양의 물을 유지하는 능력을 가지고 있어 지속적인 기간동안 안구를 수화된 상태로 유지하기 때문에 이롭다.

안구 건조는 아마인 추출물을 안구에 직접적으로 접촉하여 치료될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 안구는 조성물, 바람직하기는 아마인 추출물 및 임의적으로 다른 성분들을 함유한 수용성 조성물과 접촉한다. 바람직한 추가 성분은 폴리비닐피롤리돈(CAS No. 9003-39-8)이다.

더 바람직한 성분은 "일반적인(normal)" 인간의 눈물과 같은 전해질 평형을 갖거나 또는 일반적인 인간의 눈물에 비해 고장성을 갖는 조성물을 야기하는 하나 이상의 전해질이다. 바람직하기는 본 발명의 조성물은 400 mOsm/ℓ 또는 그 이하, 바람직하기는 300mOsm/ℓ 또는 그 이하, 예를 들면 270-300 mOsm/ℓ, 더 바람직하기는 200 mOsm/ℓ 미만, 예를 들면, 100 내지 150 mOsm/ℓ의 삼투몰 농도를 갖는다. 고장성인 안구 적용용 제제는 당해 기술분야에서 알려져있고, 예를 들면 660 Main Street, Woburn, MA 01801, USA에 위치한 Advanced Vision Research사의 TheraTears™ 이다.

더 바람직한 구현예에서, 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물에 포함된다. 여기에서 사용된 "히알루론산"이라는 용어는 당해 기술분야에서 이것의 통상적인 의미로 주어진다. 히알루론산의 대체명으로 히알루로난 및 히알루로네이트를 포함한다. 다시말해, 히알루론산은 교대의 β-1,4 및 β-1,3 배당체 결합을 통해 연결된, 각각이 D-글루쿠론 및 D-n-아세틸 글루코사민으로 이루어진 이당류의 폴리머이다. 히알루론산은 인 비보(in vivo)에서 5천 내지 2천만 Da의 범위의 폴리머로서, 길이에 수많은 이당류의 반복이 있을 수 있다. 본 발명에 따르면, 임의의 크기의 히알루론산이 사용될 수 있고; "히알루론산"이라는 용어는 고분자량 히알루론산 및 저분자량 히알루론산 모두를 포함한다. 이러한 용어들은 당해 기술분야에서 잘 알려져있다; 다시 말해, 저분자량 히알루론산은 400 kDa보다 적은 분자량, 더 바람직하기는 100 kDa보다 적고, 보다 더 바람직하기는 20 kDa보다 적은, 예를 들면 1 내지 10 kDa 사이의 분자량을 가진다. 고분자량 히알루론산은 400 kDa보다 더 큰, 더 바람직하기는 800 kDa보다 더 큰 분자량을 갖는다.

본 발명에 따르면, 히알루론산 또는 히알루론산염이 사용될 수 있다. 바람직하기는 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 나트륨이나 칼륨 염 또는 마그네슘이나 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염이다.

본 발명에 다른 바람직한 조성물은 아마인 추출물과 히알루론산을 함유하는 조성물, 아마인 추출물과 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 조성물, 그리고 아마인 추출물, 히알루론산 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 조성물을 포함한다. 각각의 성분은 당업자에게는 명백한 양에서 조성물에 존재할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 바람직한 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하기는 0.5% w/v 내지 5% w/v, 더 바람직하기는 0.5% w/v 내지 2% w/v, 예를 들면 1 % w/v와 같은 양이다. 아마인 추출물의 바람직한 양은 0.01% w/v 내지 10% w/v, 바람직하기는 0.5% w/v 내지 5% w/v, 더 바람직하기는 0.5% w/v 내지 1% w/v이다. 히알루론산의 바람직한 양은 0.01% w/v 내지 5% w/v, 바람직하기는 0.1% w/v이다. 포함될 수 있는 추가적인 성분은 표 1 내지 3에 나타내었다.

하나 이상의 오메가-3 지방산이 또한 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 오메가-3 지방산은 오메가-3 포지션에 있는 탄소-탄소 이중결합을 특징으로 하는 다중불포화지방산 족으로서 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 오메가-3 지방산의 예는 리놀렌산, 에이코사펜타논산 및 도코사헥사에논산을 포함한다.

본 발명에 따른 아마인 추출물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위 내에 있다. 적절한 부형제의 예는 희석제, 유동화제, 보존제, 검제, 코팅제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 현탁제, 용매, 분산제, 착색제, 항-부착제, 계면활성제, 가소제, 유화제, 킬레이트제 및 보습제를 포함한다. 바람직하기는 조성물은 인공보존제를 함유하지 않는다. 각막의 염증을 포함하는 안구 건조의 더 심한 경우에서, 본 발명에 따른 조성물은 국소성 항-염증제를 포함하는 것이 바람직하다. 이는 아스피린 또는 이부프로펜(즉, 시클로옥시게나제 억제제)와 같은 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제(NSAID)일 수 있다.

본 발명의 조성물은 안구에 국소 도포를 위한 모든 적합한 제제로 제조될 수 있다. 적합한 제제는 약제학적으로 허용가능한 액체 및 겔, 크림 및 연고제를 포함한다. 조성물은 친수성 또는 소수성일 수 있다. 비록 알콜 또는 다른 유기 용매와 같은 다른 적합한 용매가 사용될 수 있지만, 조성물은 수용성 조성물일 수 있다. 용매의 복합물 또한 사용될 수 있다. 바람직하기는 조성물은 멸균된다. 안구에 도포될 때 상이 변하는 제제 또한 적합하다; 예를 들면, 액체로 변형되는 겔(눈 깜빡임의 전단효과 때문에), 그리고 안구와 접촉하여 겔로 변형되는 액체가 당해 기술분야에서 알려졌다. 당업자는 안구에 도포하기에 바람직한 제제인 액체와 겔을 고려할 것이다.

본 발명의 조성물은 용기에 포장되는 것이 바람직하고, 안구에 단일 방울을 적용할 수 있는 드롭퍼가 있는 바이알 및 병에 포장되는 것이 더 바람직하다. 바람직하기는 드롭퍼는 용기의 결합부 또는 용기의 뚜껑이다. 바람직하기는 드롭퍼는 10 μl 내지 500 μl사이의 평균 용량, 더 바람직하기는 40 μl의 평균 용량을 가진 방울을 투여한다.

표 1 내지 3은 안구 건조를 치료하는데 사용될 수 있는 바람직한 조성물을 나타낸다.

폴리비닐피롤리돈	0.5% w/v
염화나트륨	0.65% w/v
건조된 아마인 추출물	0.5% w/v
인산나트륨	0.034% w/v
무수 이인산 나트륨	0.236% w/v
증류수	100% 까지

폴리비닐피롤리돈	0.5% w/v
염화나트륨	0.54% w/v
건조된 아마인 추출물	1% w/v
인산나트륨	0.066% w/v
무수 이인산 나트륨	0.471% w/v
증류수	100% 까지

폴리비닐피롤리돈	2% w/v
염화나트륨	0.54% w/v
건조된 아마인 추출물	1% w/v
인산나트륨	0.066% w/v
무수 이인산 나트륨	0.4715% w/v
증류수	100% 까지

안구 건조를 치료하는 방법은 본 발명에 따른 조성물을 안구 건조으로 고통받은 환자들의 안구에 접촉시키는 것과, 그것에 의해 환자에게서 안구 건조의 증상이 완화되는 것을 포함한다. 안구는 조성물이 도포된 동안, 즉 만약 환자가 콘택트 렌즈를 끼고 있다면 콘택트 렌즈에 접촉하도록 둘 수 있고, 본 발명의 조성물을 도포하기 위해 콘택트 렌즈를 제거할 필요는 없다.

본 발명에 따른 조성물은 안구에 하루에 한번씩 도포할 수 있다. 본 발명의 조성물은 장 시간 동안, 예를 들면 몇몇 환자들에게서 6시간 또는 그 이상 동안 안구 건조으로 부터 완화됨을 유리하게 제공할 수 있고, 매일 하루에 한번씩의 도포는 환자의 순응을 개선시킬 것이다. 대안적인 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하루에 한번 이상 자주, 예를 들면 2번, 3번 이상, 예를 들어 매 시간 마다 또는 2-3시간 마다 안구에 도포한다. 다중 도포는 본 발명에 따른 조성물의 규칙적인 도포가 건성안 증후군으로부터 야기될 수 있는 독물 및/또는 염증제를 세척하는 이점을 가진다.

본 발명의 두번째 관점은 안구에 하나 이상의 약물을 전달하기 위한, 상기한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 각막, 공막 및 결막을 거쳐 약물을 전달하는데 유용하다.

바람직한 구현예에서, 서방성용 약물이 눈에 전달된다. 그러므로 안구에 전달하기 위한 약물은 본 발명의 조성물에 병합될 수 있다.

바람직하기는, 안구에 전달되는 약물은 눈 질환 또는 질병의 치료를 위한 것이다; 이 구현예에서, 조성물은 안구의 국소 치료용이다. 더욱 바람직하기는, 약물은 국소 항미생물제, 바람직하기는 안구의 염증을 치료하기 위해 사용되는 항균제 또는 국소 사이클로스포린 A와 같은 안구 건조 치료에 사용되는 약물이다. 그러나, 본 발명에 따른 조성물은 또한 이것의 효과가 안구에 미치지 않는 안구에 약물을 전달하기 위하여 사용될 수 있는데, 즉 본 발명의 조성물은 안구를 통해 전신성 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

모든 약물이 병합될 수 있으며, 적절한 약물의 예는 항-염증약 (예를 들면, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 디클로페낙, 톨페나믹산, 피록시캄), 진통제 (예를 들면, 부푸레노르핀, 코데인, 펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰), 신경안정제 (예를 들면, 디아제팜, 드로페리돌, 플루스피리렌, 할로페리돌, 로라제팜, 프로피오마진), 심장 배당체 (예를 들면, 디곡신, 오우아바인), 마약길항제 (예를 들면, 날록손, 날로르핀), 항파킨슨제 (예를 들면, 브로모크립틴, 비페리덴, 벤즈헥솔, 벤즈트로핀), 항우울제 (예를 들면, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸렌), 항종양제 및 면역억제제 (예를 들면, 블레오마이신, 시클로스포린 A, 플루오로유러실, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 마이토마이신), 항바이러스제 (예를 들면, 이독수리딘, 아시클로비어, 인터페론, 비다라빈), 항생제 (예를 들면, 클린다마이신, 에리트로마이신, 푸시딘산, 겐타마이신), 식욕억제제 (예를 들면, 펜플루라민, 마진돌, 펜털민), 구토 방지제 (예를 들면, 메토클로프라미드, 드로페리돌, 할로페리돌, 프로메타진), 항히스타민제 (예를 들면, 클로르페니라민, 테르페나딘, 트리프롤리딘), 항편투통제 (예를 들면, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 피조틸린), 관상동맥, 대뇌 또는 말초혈관 확장제 (예를 들면, 니펜디핀, 딜티아젬), 항협심증제 (예를 들면, 글리세릴 트리니트레이트, 이소솔비드 디니트레이트, 몰시도민, 베라파밀), 칼슘 통로 차단제 (예를 들면, 베라파밀, 니페디핀, 딜티아젬, 니카르디핀), 호르몬제 (예를 들면, 칼시토닌, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 폴리에스트라디올, 폴리에스트리올, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 디드로게스테론, 시프로테론, 다나졸, 테스토스테론, 칼시토닌), 피임제 (예를 들면, 에티닐 에스트라디올, 리네스트레놀, 에티노디올, 노르에티스테론, 메스트라놀, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐, 메드록시프로게스테론), 항혈전제 (예를 들면, 프라그민, 헤파린, 와파린), 이뇨제 (예를 들면, 하이드로키오로티아지드, 플루나리진, 미녹시딜), 항고혈압제 (예를 들면, 프로파놀올, 메토프로롤, 시오니딘, 핀돌올), 화학 의존성 약물 (예를 들면, 니코틴, 메타돈), 국소 마취제 (예를 들면, 리도카인, 프릴로카인, 벤조카인), 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타졸, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플루코르토론, 플루메타손, 플루오시노론 아세토니드, 플루시노니드, 하이드로코르티손, 메티프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 할시노니드), 피부과 제제 (예를 들면, 니트로푸란토인, 디트라놀, 클리오퀴놀, 히드록시퀴놀린, 이소트레티노인, 메톡살렌, 메토트렉세이트, 트레티노인, 트리옥살렌, 살리실산, 페니실라민) 등을 포함한다.

특이 활성화 물질의 예는 에스트라디올, 프로게스테론, 노르에틴드론, 레보노르게스트롤, 에티노디올, 레베노르게스트렐, 노르게스티메이트, 게스타닌, 데소게스트렐, 3-케톤-데소게스트렐, 데메게스톤, 프로메토에스트롤, 테스토스테론, 스피로노락톤, 및 그의 에스테르와 같은 스테로이드; 아밀 니트레이트, 니트로글리세린 및 이소소르비드 니트레이트와 같은 니트로 화합물; 프릴로카인, 옥시부티닌클로라이드, 리도카인, 벤조카인, 니코틴, 클로르페닐아민, 테르페나딘, 트리프롤리딘, 프로파놀올 및 메토프로롤과 같은 아민 화합물; 피록시캄과 같은 옥시캄 유도체; 티오뮤케이스와 같은 뮤코다당; 모르핀과 같은 오피오이드 및 부프레노르핀, 옥시모르폰, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 펜타닐 및 펜타닐 유도체 및 유사체와 같은 모르핀과 같은 약물; PGA, PGB, PGE 및 PGF 연속체의 구성원과 같은 프로스타그란딘, 예를 들면, 미소프로스톨 및 에나프로스틸; 메토클로프라마이드 및 스코폴라민과 같은 벤즈아미드; 성장-호르몬 방출 인자, 성장 인자(EGF, TGF, PDGF 및 등), 소마토스타틴 및 인슐린과 같은 펩타이드; 카페인 및 테오필린과 같은 잔틴; 에페드린, 살부타몰 및 테르부탈린과 같은 케테칠로아민; 니페디핀과 같은 디하이드로피리딘; 하이드로키오로티아지드 및 플루나리진과 같은 티아지드; 몰지도민과 같은 시드노니민; 및 헤파린과 같은 황산다당류이다.

상기한 바와 같이, 바람직한 약물은 안구의 미생물 감염을 치료하기 위해 사용되는 것들이다. 바람직하기는, 항미생물제는 안구에 접촉하는 국소 도포제의 형태이다. "항미생물제"라는 용어는 항미생물, 항-진균 및 항-바이러스 약물을 포함한다.

더 바람직한 약물은 안구 건조를 치료하기 위한 것이다. 그러한 약물의 예는 레스타시스(Restasis)라는 이름의 미국에서 판매되는 국소 시클로스포린 A("tcsA") 0.05% 점안액이다.

여기에서 설명된 조성물과 방법은 인간(의학) 및 동물(수의학)에 적용되기에 유용하다. 바람직한 수의학적 적용은 고양이와 개와 같은 애완견의 치료 및 소, 거위 및 말과 같은 다른 동물들의 치료를 포함한다.

본 발명은 비-제한적인 실시예를 참고로 추가로 설명된다.

실시예-안구 건조의 관리에서 SPHP700의 효능과 내약성 측정 연구

재료 및 방법

안구 건조를 위한 새로운 단일-복용의 살균 점안액인 SPHP700이 본 연구에서 테스트되었다. SPHP700은 아마인(Linum usitatissimum)으로부터 추출되고 여과된 상대적으로 고분자량의 천연 다당류를 포함하고, 연장된 습윤과 윤활을 제공하기 위해 폴리머 PVP와 혼합되었다. SPHP700의 제제는 상기 표 3에 주어졌다.

제품의 pH 범위는 7.2 - 7.6 사이이고, 삼투몰농도는 270 내지 300 mOsm/kg 이다.

안구 건조 장애로 진단받은 19명의 환자들이 등록되었다. 15명의 환자들이 연구를 끝마쳤다.

측정된 엔드포인트는:

■ 쉬르머 검사(Schirmer's test)

■ 눈물막 파괴 시간(Tear Break Up Time:TBUT)

■ 충혈

■ 증상학 (건조, 시력 불선명, 자극, 거칠거칠/깔깔한 느낌, 작열감/화끈거림, 광과민성, 가려움, 이물감).

이러한 각각의 증상들에 오른쪽과 왼쪽 눈을 따로, 정상 0 내지 3의 중증도로, 0=없음, 1=가벼운 정도, 2=중간정도, 3=심한정도로 등급을 매겼다.

각각의 환자는 각각의 눈에 SPHP700 1 드롭을 하루에 3번 이상 적용하여야 한다. 환자들의 방문이 치료 시작 후 7일(방문 2)과 21일(방문 3)로 계획되었다.

결과

등록된 19명의 환자 중 15명의 환자들(79%)이 파일럿(pilot) 연구를 끝마쳤고, 4명의 남성들과 11명의 여성들의 나이는 36세 내지 83세였다(평균 64.5 ±SD 11.5).

4명의 환자들(21%)이 다음의 이유 때문에 연구에서 철수되었다:

■ 1명의 유해사례(adverse event)가 보고되었으나(삼차신경통) 조사자의 확인에 따르면 SPHP700과는 관련이 없었다.

■ 2명의 환자들이 자발적으로 연구에서 철수하였다.

■ 1명의 환자가 다른 관계없는 눈 합병증을 진단받았고 그러므로 항균성 점안액으로 바꾸었다.

특히 TBUT의 우수한 개선이 4명의 환자에게서 보고되었다. 환자에 의해 보고된 증상학적 개선과 항상 일치하지는 않았다는 점에서 쉬르머 검사는 일치하지 않는 결과를 나타내었다. 그러나 쉬르머 검사는 안구 건조 진단에서 언제나 신뢰할 수 있는 것은 아니라고 문헌에서 언급되었다.

전체적으로, 환자들은 모든 임상적 증상들의 부분적으로나 완전한 두드러진 개선을 보고하였다. 오직 하나의 사례 및 하나의 증상에서만, 3주 후에 기준선(baseline)과 비교하여 악화되었다.

증상이 전반적으로 부분적으로나 완전하게 완화되었음을 보고한 환자의 퍼센트는 방문 2에서 93%였다. 3번째 방문에서 100%로 상승하였다. 또한, 환자 17번과 환자 24번은 3번째 방문에서 6시간보다 더 길게 지속된 완화를 보고하였다. 심지어 더 낮은 전체 점수(≤10)를 가진다고 언급했던 환자들에서 조차 우수한 개선을 나타내었다.

모든 환자가 연구의 마지막에서는 정상 안압을 가졌다.

결론적으로, 환자들은 매우 좋은 결과를 보고하였다. 이러한 결과들은 하루에 3번 이하로(t.i.d.) 제품을 사용하여 이루어졌다. 이것은 안구건조증 치료에서 아마인 추출물(및 폴리비닐피롤리돈)을 함유한 제품의 효능을 증명한다.

Claims (12)

1. 안구건조증 치료용 약제의 제조를 위한, 아마인 추출물을 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 더 포함하는 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히알루론산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 더 포함하는 약제학적 조성물.
4. 제2항에 있어서,

   a) 폴리비닐피롤리돈 0.5% w/v

   염화나트륨 0.65 % w/v

   아마인 추출물 0.5% w/v

   인산나트륨 0.034% w/v

   무수 이인산 나트륨 0.236% w/v

   잔량의 증류수;

   b) 폴리비닐피롤리돈 0.5% w/v

   영화나트륨 0.54 % w/v

   아마인 추출물 1% w/v

   인산나트륨 0.066% w/v

   무수 이인산 나트륨 0.471% w/v

   잔량의 증류수; 또는

   c) 폴리비닐피롤리돈 2% w/v

   영화나트륨 0.54% w/v

   아마인 추출물 1% w/v

   인산나트륨 0.066% w/v

   무수 이인산 나트륨 0.4715% w/v

   잔량의 증류수의 조성을 가지는 약제학적 조성물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제