RU2806029C2

RU2806029C2 - Композиции, обеспечивающие повышенный комфорт для глаз

Info

Publication number: RU2806029C2
Application number: RU2020112099A
Authority: RU
Inventors: Минци БАЙ; Кеннет Т. ХОЛЕВА
Original assignee: Джонсон И Джонсон Консьюмер Инк.
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2018-08-29
Publication date: 2023-10-25

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для обеспечения комфорта и/или защиты поверхности глаза. Композиция, используемая в качестве офтальмологического раствора, включает a) смесь полимеров, содержащую производное целлюлозы, полисахарид семян тамаринда и гиалуроновую кислоту; b) соединение поликватерния; c) полиол; и d) водный компонент. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет повысить стабильность слезной жидкости, уменьшить потерю влаги из слезной жидкости и защиту поверхности глаза. 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

Description

Смежные заявки

Настоящая заявка испрашивает преимущество по поданной ранее предварительной заявке на патент США № 62/552,066, поданной 30 августа 2017 г., и заявке на патент США № 16/113,073, поданной 27 августа 2018 г., которые в полном объеме включены в настоящую заявку путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям, обеспечивающим повышенное сродство, комфорт и/или ощущение для глаз при нанесении. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, содержащим производное целлюлозы в комбинации с экстрактом семян тамаринда и гиалуроновой кислотой в соотношениях, которые имитируют физические свойства слезной жидкости человека в глазах.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Офтальмологические растворы представляют собой не содержащие или по существу не содержащие инородных частиц и/или микроорганизмов стерильные растворы для закапывания в глаза. В некоторых приложениях офтальмологические растворы не содержат лекарственных средств и используются в качестве смазывающих, слезозаменяющих растворов и растворов для промывания глаз и/или растворов для хранения, многоцелевых и других растворов для контактных линз. Офтальмологические растворы также могут содержать фармакологически активные ингредиенты и использоваться для лечения таких обусловленных состоянием окружающей среды заболеваний глаза, как сухость глаз, аллергии, глазные инфекции, такие как вирусный конъюнктивит, легкое раздражение глаз или обычный конъюнктивит, или обусловленных структурными изменениями заболеваний глаза, таких как глаукома. Также возможно их диагностическое использование специалистами-оптиками в качестве мидриатических композиций для расширения зрачков пациентов при проверке зрения.

Во избежание или для снижения такого неблагоприятного воздействия на глаз, как ощущение «перемещения» (таких композиций) по поверхности глаза при моргании, размывание остроты зрения при нанесении на глаз и дискомфорта (от таких композиций) из-за формирования неприятной пленки на глазах, крайне важно обеспечить офтальмологические композиции, которые имитируют физические свойства (т. е. физические свойства, идентичные или подобные) слезной жидкости в глазах.

Поэтому существует потребность в композициях, используемых в качестве офтальмологических растворов, которые при нанесении на глаз обеспечивают улучшение ощущений в глазу, демонстрируя идентичные или подобные слезной жидкости человека физические свойства при воздействии на поверхность глаза и века. Такая композиция будет способствовать повышению стабильности слезной жидкости, уменьшению потери влаги из слезной жидкости и защите поверхности глаза.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:

смесь полимеров, содержащую:

i. производное целлюлозы;

ii экстракт семян тамаринда; и

iii гиалуроновую кислоту;

необязательно, масляный компонент;

необязательно, поверхностно-активное вещество; и

необязательно, водный компонент;

причем производное целлюлозы, экстракт семян тамаринда и гиалуроновая кислота смешиваются в соотношении: от 1 до 10 частей производного целлюлозы : от 1 до 4 частей экстракта семян тамаринда : от 1 до 2 частей гиалуроновой кислоты, с образованием смеси полимеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции и способы настоящего изобретения могут включать стадии, существенные элементы и ограничения изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые из дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в настоящем документе, а также состоять из них или по существу состоять из них. В настоящем документе термин «содержащий» (и его грамматические разновидности) применяется в широком смысле в значении «имеющий» или «включающий в себя», а не в узком смысле в значении «состоящий только из». В настоящем документе формы единственного числа считаются охватывающими как множественное, так и единственное число.

Если не указано иное, все цитируемые документы, указанные в соответствующей части, считаются включенными в настоящий документ путем ссылки; упоминание любого документа не следует считать признанием, что он представляет собой предыдущий уровень техники в отношении настоящего изобретения. Более того, все документы, которые включены в настоящий документ путем ссылки, или содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки, включены только в той степени, в какой они не противоречат данному описанию.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, может быть реализовано на практике в условиях отсутствия любого соединения или элемента (или группы соединений или элементов), на которые нет конкретных указаний в настоящем документе.

Производные целлюлозы

Композиции настоящего изобретению содержат производное целлюлозы. Подходящие производные целлюлозы включают в себя, без ограничений, полимеры гидроксиалкилцеллюлозы и полимеры алкилгидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, цетилгидроксиэтилцеллюлоза и их смеси; метилцеллюлозу; производные метилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза (кроскармеллоза), гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и их смеси; производные гидроксиметилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ или гипромеллоза) и гидроксибутилметилцеллюлоза и их смеси; и смеси любых из перечисленных выше производных целлюлозы. В некоторых вариантах осуществления производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В некоторых вариантах осуществления производное целлюлозы, используемое в настоящем изобретении, представляет собой производное целлюлозы с низким коэффициентом вязкости. Термин «с низким коэффициентом вязкости» означает, что коэффициент вязкости производного целлюлозы составляет около 1-100 сП (в 2%-м водном растворе при 20°C). Для таких низких коэффициентов вязкости используют обозначения, например «E3», как в случае Hypromellose E3 2910 или Hypromellose E3 Premium 2910, и вязкость таких соединений обычно составляет около 1-10 сП (в 2%-м водном растворе при 20°C). Карбоксиметилцеллюлозу (CMC) с низким коэффициентом вязкости обычно обозначают «L», как в случае Sodium CMC 7L2P, и вязкость таких соединений обычно составляет около 25-50 сП (в 2%-м водном растворе при 20 °C).

Производное целлюлозы может присутствовать в композиции настоящего изобретения в концентрациях от около 0,1% масс./об. до около 2,5% масс./об., необязательно от около 0,2% масс./об. до около 1,0% масс./об. или необязательно от около 0,2% масс./об. до около 0,5% масс./об. от общего объема композиции.

Экстракт семян тамаринда

Композиции настоящего изобретения также содержат экстракт семян тамаринда. Тамариндовое дерево широко распространено в Индии, Африке и Юго-Восточной Азии. В странах Ближнего Востока сок тамаринда из плодов тамаринда могут использовать в качестве напитка, который получают путем вымачивания высушенной мякоти тамаринда. Тамаринд могут также использовать для консервации пищевых продуктов и в качестве соуса в рецептах.

Семена тамаринда находят различное применение после измельчения в порошок (известный как «тамариндовая камедь» или «порошок косточек тамаринда»). Доступный в продаже порошок косточек тамаринда можно использовать в качестве загустителя и проклеивающего агента в текстильной и целлюлозно-бумажной промышленности и в качестве загустителя, гелеобразующего, стабилизирующего и связывающего агента в пищевой и фармацевтической промышленности.

Сведения об общих свойствах, химическом составе и химической структуре порошка косточек тамаринда и полисахарида семян тамаринда можно найти в: Gupta V, Puri R, Gupta S, Jain S, Rao GK.; Tamarind kernel gum: an upcoming natural polysaccharide. Syst Rev Pharm; 2010; 1 : 50-4.

Полисахарид или экстракт семян тамаринда (TSP) представляет собой неионогенный, нейтральный разветвленный полисахарид, содержащий целлюлозоподобный каркас, замещенный ксилозными (a 1→6) и галакто (β l→2) ксилозными (a 1→6) заместителями (Lang P. et al., Macro molecules, 1993, 26, 3992-3998).

Как известно специалистам в данной области, полисахарид семян тамаринда, извлеченный из семян тамаринда, описывали как загуститель, демонстрирующий мукомиметические, мукоадгезивные и биоадгезивные свойства. Ряд свойств определяют привлекательность TSP как кандидата для использования в качестве носителя для офтальмологических лекарственных средств, поскольку у него: (i) полностью отсутствует офтальмологическая токсичность; (ii) он предложен на рынке в качестве заменителя слезной жидкости из-за его способности предотвращать изменения поверхности роговицы, известные как сухой кератоконъюктивит; и (iii) увеличивает скорость заживления повреждений роговицы при использовании в концентрациях от 0,25% до 1%.

Экстракт семян тамаринда может присутствовать в композиции настоящего изобретения в концентрациях от около 0,05% масс./об. до около 2% масс./об., необязательно от около 0,1% масс./об. до около 1% масс./об. или необязательно от около 0,2% масс./об. до около 0,5% масс./об. от общего объема композиции.

Гиалуроновая кислота

Гиалуроновой кислотой (НА) в литературе называют кислотный полисахарид с различными молекулярными массами, который представляет собой остатки D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, которые в природе присутствуют в клеточных поверхностях, в основных внеклеточных веществах соединительной ткани позвоночных, в синовиальной жидкости суставов, в стекловидном теле глаза, в ткани пуповины человека и в петушиных гребешках.

В качестве терапевтического средства гиалуроновую кислоту и ее соли применяли, в частности, при лечении артропатий, например в ветеринарной медицине для лечения артрита у лошадей [Acta Vet. Scand. 167, 379 (1976)]. В качестве вспомогательного и заместительного терапевтического агента для живых тканей и органов гиалуроновую кислоту, и ее молекулярные фракции, и ее соли использовали в офтальмологической хирургии (см., например, Balazs et al., Modern Problems in Ophthalmology, Vol. 10, 1970, p. 3--E. B. Strieff, S. Karger eds., Basel; Viscosurgery and the Use of Sodium Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation, Paper presented at the International Congress and First Film Festival on Intraocular Implantation, Cannes, 1979; патент США № 4,328,803 со сводной литературой по использованию гиалуроновой кислоты в офтальмологии и патенте США № 4, 141,973.

В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса НА составляет от около 500 000 дальтон до около 4 000 000 дальтон, или необязательно от около 1 000 000 дальтон до около 2 000 000 дальтон, или необязательно от около 1 200 000 дальтон до около 1 800 000 дальтон. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения содержание HA составляет от около 0,1% до около 0,5% HA или необязательно от около 0,2% до около 0,4% HA, или необязательно около 0,2% HA. Более подробное обсуждение НА приведено в патентной публикации США 20060094643 и патентах США № 3,396,081; 3,862,003; 4,141,973; 4,517,296; 4,851,521; 4,965,353; 5,202,431; 5,316,926; 6,090,596 и 6,339,074, каждый из упомянутых патентов полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Гиалуроновая кислота может присутствовать в композиции настоящего изобретения в концентрациях от около 0,05% масс./об. до около 1% масс./об., необязательно от около 0,075% масс./об. до около 0,5% масс./об. или необязательно от около 0,1% масс./об. до около 0,4% масс./об. от общего объема композиции.

В одном варианте осуществления производное целлюлозы объединяют с экстрактом семян тамаринда и гиалуроновой кислотой с образованием смеси полимеров для применения в целях улучшения физических свойств офтальмологических композиций для имитации физических свойств слезной жидкости, в частности для улучшения таких физических свойств офтальмологической композиции, как поверхностное натяжение, влагоудержание, разжижение при сдвиге, модуль упругости и фазовый угол.

Свойства поверхностного натяжения

Стандартный объем одной капли офтальмологической композиции (около 40-50 микролитров) по существу превышает общий объем слезной жидкости, присутствующий на поверхности глаза перед нанесением. Такое резкое увеличение объема, вызванное одной глазной каплей, может превышать «способность к удержанию» слезной жидкости в глазу, что приводит к избытку композиции, которая переливается через веко или выходит через носовой или височный угол глазной щели. Поверхностное натяжение выделяемой железами секреции слезной жидкости человека составляет около 40 дин/см, что меньше, чем у воды (около 70 дин/см), а потому слезная жидкость в состоянии эффективно смачивать поверхность глаза. Кроме того, такое низкое поверхностное натяжение позволяет слезной жидкости эффективно увлажнять окологлазную кожу, что приводит к заметному оттоку слезной жидкости или слезотечению с поверхности глаза на кожу.

В некоторых вариантах осуществления смесь полимеров из производного целлюлозы, экстракта семян тамаринда и гиалуроновой кислоты введена в состав так, что поверхностное натяжение композиции находится в диапазоне от около 40,8 дин/см до около 51,9 дин/см, необязательно от около 42 дин/см до около 48 дин/см или необязательно от около 44 дин/см до около 46 дин/см. Поверхностное натяжение можно измерять методом висячей капли с использованием гониометра краевого угла смачивания Rame-Hart (100-00 Series) и микрошприца (с иглой калибра 22), а также программного обеспечения DROPImage Advanced (вер. 2.7), которые поставляет Rame-Hart Instrument Co., г. Нетконг, штат Нью-Джерси. Программное обеспечение DROPimage Advanced регистрирует и анализирует размеры капли и параметры профиля, чтобы точно рассчитать поверхностное натяжение жидкости с использованием стандартных процедур расчета на основе уравнения Юнга - Лапласа.

Программное обеспечение Rame-Hart DROPimage Advanced Software для метода висячей капли

Испытательное оборудование

Гониометр Rame-Hart Model 100-00 Series для измерения краевого угла смачивания

Stocker and Yale Image Lite (модель 20, поставляемый Stocker and Yale, Inc.)

Видеокамера Rame-Hart Imaging System U1 Series

Программное обеспечение DROPimage Advanced 2.7

Микрошприц с иглой калибра 22 (поставляемый Gilmont)

Процедура

Стадии процедуры при использовании программного обеспечения Rame-Hart DROPimage Advanced для метода висячей капли (для проведения процедуры в соответствии с протоколом, поставляемым с гониометром Rame-Hart и программным обеспечением DROPimage):

a.) пробы для испытаний набирают в поставляемые микрошприцы, имеющие иглы;

b.) загружают программное обеспечение Dropimage и открывают программу (для отображения в реальном времени видео, регистрируемого цифровой видеокамерой гониометра); подсветку изображения переводят в положение «on» и видеокамеру фокусируют таким образом, чтобы иглу шприца, содержащего пробу, можно было видеть в верхней части видео в реальном времени;

c.) из файлового меню программы выбирают эксперимент для выполнения с использованием «Surface Tension-Pendant Drop»;

d.) вводят данные фаз для проведения эксперимента:

i. Ввод фазы капли: вода;

ii. Ввод внешней фазы: воздух и

iii. Твердая фаза: сталь;

e.) вводят временные параметры эксперимента: общее число измерений: 10; временной интервал для каждого измерения: 1 секунда;

f.) висячую каплю исследуемой пробы образуют на кончике иглы микрошприца, медленно поворачивая цилиндр микрошприца по часовой стрелке;

g.) Stocker and Yale Image Lite используют для улучшения прозрачности и фокуса капли (измерения необходимо выполнять в темной комнате с минимальными вибрациями);

h.) после достижения прозрачности и фокуса капли (т. е. при темных и четких границах очертания капли) программному обеспечению дают команду на проведение эксперимента;

i.) регистрируется изображение капли, и оно будет выведено в левой части экрана;

j.) перекрестье, наложенное на изображение, перемещают для захвата всей капли, начиная с ее верхнего сужения, без иглы, и программному обеспечению дают команду на проведение измерений и съемку изображения капли, свисающей с иглы, с интервалами 0,1 секунды за период от 0 до 1 секунды, по мере сканирования видеокамерой в течение 1 секунды;

k.) будет сгенерирован отчет о результатах с указанием «Gamma» (т. е. поверхностного натяжения) капли; среднего значения «Gamma» и среднеквадратичного отклонения измерений.

Свойства влагоудержания

Коэффициент влагоудержания отражает скорость потери влаги композиции во времени при заданной температуре и относительной влажности (RH) после нанесения композиции на глаз по результатам измерения динамической сорбции паров (DVS) Intrinsic-1 сер. № P14F0068 с управляющим программным обеспечением DVS-Intrinsic Control (вер. 1.0.5.1). Управляющее программное обеспечение DVS Intrinsic Control использует патентованную технологию прецизионного взвешивания массы фиксированного количества композиции, одновременно строго контролируя стадии по времени, относительной влажности в начальный и конечный момент времени и начальную и конечную температуру в зависимости от выбора. Несмотря на то что такую систему обычно используют для построения кривых сорбции и десорбции за счет введения изотермических стадий при увеличении или уменьшении влажности, для целей настоящей заявки данную систему используют для сравнения потерь воды композициями при выдерживании каждой композиции при фиксированных температуре и относительной влажности в течение определенного периода времени и сравнения потерь массы или воды.

В некоторых вариантах осуществления смесь полимеров из производного целлюлозы, экстракта семян тамаринда и гиалуроновой кислоты введена в состав так, чтобы коэффициент потери влаги для композиции был менее 1 мг/3 минуты при 37 °C и относительной влажности 70%.

Способ с использованием измерительной системы DVS Intrinsic Measurement System и управляющего программного обеспечения DVS-Intrinsic Control Software

Испытательное оборудование

Прибор для измерения динамической сорбции паров Intrinsic-1 сер. № P14F0068, поставляемый Dynamic Vapor Sorption Measuring Systems, LTD

Источник газообразного CO₂

Управляющее программное обеспечение DVS Intrinsic Control Software вер. 1.0.5.1, включающее дополнительную программу SMS DVS Std Macros, поставляемое Dynamic Vapor Sorption Measuring Systems, LTD

Загрузочные лодочки для DVS Intrinsic-1 сер. № P14F0068

Весы Mettler Toledo Analytical (модель XS205DU, поставляемые Mettler Toledo)

Процедура

Стадии процедуры для способа с использованием измерительной системы DVS Intrinsic Measurement и DVS-Intrinsic Control Software (для проведения процедуры в соответствии с информацией в протоколе, поставляемом с системой DVS Intrinsic Measurement System и DVS-Intrinsic Control Software System):

a.) загружают программное обеспечение DVS-Intrinsic Control Software и открывают программу;

b.) из файлового меню программного обеспечения создают экспериментальную методику с использованием методики «Insert Isotherm Steps»;

c.) вводят следующие параметры:

i. однократный ввод продолжительности по времени, равной 800 минутам,

ii. начальная влажность 70% RH,

iii. влажность в момент завершения 70% RH,

iv. начальная температура 37°C, и

v. конечная температура 37°C;

d.) программному обеспечению дают команду на сохранение методики;

e.) затем осуществляют загрузку методики, и проверяют заданные значения температуры 37°C и 70% RH в закладке «Instrument Data», отображаемые программным обеспечением.

f.) в программное обеспечение загружают данные исследуемой пробы;

g.) проводят тарирование весов с чистой лодочкой для взвешивания, при этом лодочку помещают на проволочный направитель в камере системы с помощью пинцета и плотно закрывают камеру;

h.) прибору дают время прийти в равновесие при 37°C и 70% RH;

i.) после завершения тарирования лодочки загораются три зеленых световых сигнала, указывающих на окончание процесса тарирования.

j.) программному обеспечению сразу же дают команду на завершение процесса тарирования, камеру открывают и быстро убирают загрузочную лодочку из места, где она была подвешена на проволочном направителе;

k.) сразу же отвешивают 140 мг исследуемой пробы в тарированную лодочку;

l.) помещают лодочку с исследуемой пробой в камеру и плотно закрывают камеру;

m.) после того как программное обеспечение выводит на экран индикацию массы 140 мг, программному обеспечению дают команду на запуск методики;

n.) после прогона методики на всех желаемых исследуемых пробах проводят анализ данных и их сопоставление с помощью дополнительной макропрограммы SMS DVS Std Macros. Пакет для анализа DVS Analysis Suite запускают из Microsoft Excel для формирования среды графического отображения данных с функцией экспорта данных DVS в электронную таблицу Excel.

Характеристики разжижения при сдвиге

Термин «разжижение при сдвиге» описывает свойство неньютоновских текучих сред, которые демонстрируют пониженную вязкость под воздействием напряжения сдвига. Используемый в настоящем документе термин «разжижение при сдвиге», описывающий свойство композиций настоящего изобретения, относится к реологическому свойству композиций, в соответствии с которым такие композиции при механическом воздействии (например, при перекачивании насосом, каплепадении или выливании, разливе, в процессе изготовления или распределения/нанесения композиций) изменяют вязкость и становятся менее густыми и демонстрируют все более близкую к воде текучесть. В некоторых вариантах осуществления производное целлюлозы, экстракт семян тамаринда и гиалуроновая кислота введены в состав так, чтобы композиции настоящего изобретения с вязкостью от около 30 до 100, необязательно от около 50 до 80 сантипуаз (сП) при нулевом сдвиге (или в покое) выполнены с возможностью нанесения по каплям и удержания внутри глаза. В некоторых вариантах осуществления смесь полимеров из производного целлюлозы, экстракта семян тамаринда и гиалуроновой кислоты введена в состав так, чтобы вязкость композиции была менее 30 сП при характерной для моргания скорости сдвига (1/100 сек); такая более низкая вязкость при моргании предотвращает или уменьшает ощущение перемещения густой капли (т. е. капли с вязкостью от 30 до 100 сП, как упомянуто выше) между глазом и веком. Смесь полимеров предпочтительно отличается заметным разжижением при сдвиге, так что вязкость в состоянии покоя от 30 до 100 сП в идеальном случае снижается до вязкости слезной жидкости (от 4,4 до 8,3 сП) при характерной для моргания скорости сдвига (1/100 сек).

Для определения направления изменений в зависимости от степени разжижения при сдвиге полимерных композиций в состоянии покоя (т. е. при нулевом сдвиге) по сравнению с изменениями при характерной для моргания скорости сдвига (т. е. 1/100 сек) можно использовать реометр TA Instruments AR2000 для тестирования в режимах текучести, ползучести и в колебательном режиме. При использовании реометра в режиме постепенного увеличения текучести можно определить характеристики текучести в широком спектре механических воздействий и скоростей сдвига, выбирая различные диапазоны скоростей сдвига при постоянной температуре. Можно проводить сравнение полученных кривых текучести, чтобы определить зависимость вязкости от скорости сдвига для различных композиций. Более высокий коэффициент падения вязкости будет указывать на материал с более выраженной динамикой разжижения при сдвиге (т. е. псевдопластическими характеристиками).

Способ испытания текучести с использованием AR2000

Испытательное оборудование

Реометр AR2000 (поставляемый TA Instruments)

Система охлаждения Thermo Cube Solid State Cooling System (модель № 10-300-ICL-IFN-HT-CT)

Стальной плоский поршень 4 см (40 мм) с геометрией «конус-плита», сер. № 951103

Процедура

Стадии процедуры для способа испытания текучести с использованием AR2000 (для проведения процедуры в соответствии с любой информацией в протоколе, поставляемом с реометром AR2000):

a) реометр и систему охлаждения переводят в режим «on»;

b) удаляют блокирующий щиток приводного вала реометра;

c) выбирают значок «TA Rheological Advantage», отображаемый программным обеспечением;

d) конус навинчивают на приводной вал реометра;

e) выбирают закладку «geometry» на панели инструментов, отображаемой программным обеспечением, и из выпадающего меню выбирают «40 mm steel plate geometry (951193)» в качестве рабочей геометрии конуса;

f) после выбора геометрии программное обеспечение отображает «карту геометрии», и реометр выделяет время на построение карты геометрии.

g) выбирают закладку «instrument» на верхней панели инструментов, которая отображается программным обеспечением, и выбирают закладку «zero gap» для обнуления зазора для данной геометрии, выбранной на шаге «e»), после чего конус перемещается на минимальное расстояние к пластине Пельтье AR2000, при этом не следует допускать соприкосновения с пластиной, для чего используют стрелки вниз и вверх, отображаемые программным обеспечением.

h) после обнуления зазора конусу дают подняться на 40 000 мкм для подготовки к загрузке исследуемой пробы (при выборе закладки «back off», отображаемой программным обеспечением).

i) загружают исследуемую пробу так, чтобы она покрывала всю область под окружностью конуса (из исследуемого образца должны быть удалены излишние пузырьки воздуха);

j) выбирают значок «Instrument Status», отображаемый программным обеспечением, а затем выбирают значок «Gap», отображаемый программным обеспечением, после чего производят корректировку зазора до величины 1000 мкм.

k) затем выбирают значок «send», отображаемый программным обеспечением, чтобы опустить конус на исследуемый образец.

l) начинают стадию кондиционирования, продолжающуюся в течение одной минуты при 25°C, без предсдвигового воздействия, после чего начинают стадию измерения текучести с постепенным увеличением стабильной текучести с вводом начального контролируемого параметра от 0 сек^-1 до конечного параметра 200 сек^-1;

m) начинают эксперимент и полученные данные извлекают с помощью программы AR2000 Data Analysis, которая передает данные о вязкости, достигаемой при «моргании», и вязкости «в состоянии покоя» (т. е. при нулевом сдвиге) в программу Excel (генератор электронной таблицы) для сопоставлений.

Композиция может также характеризоваться тремя параметрами: модулем упругости G', модулем вязкости G" и ее фазовым углом δ. G' определяет эластичность композиции, подвергнутой воздействию механической деформации (т. е. ее устойчивость к деформации до ее разрушения). Таким образом, эластичная композиция будет в состоянии поглощать приложенную энергию в более широком диапазоне сдвиговых напряжений, прежде чем произойдет ее разрушение. Такое поведение обычно отображается в виде почти горизонтальной зависимости G' при построении графика кривой развертки амплитуды. Разрушение матрицы загустителя наблюдается в точке падения G'. Механическое воздействие, при котором это происходит, называется критическим механическим воздействием, и чем меньше его величина, тем менее эластичной является композиция. Аналогичным образом G" является показателем вязких свойств композиции, т. е. насколько текучей она будет под воздействием приложенного сдвига. Некоторые композиции оказываются прочными и не демонстрируют текучести, до тех пор пока не разрушатся. Другие проявляют текучесть при всех величинах сдвига. Высокие значения G' и низкие значения G" указывают на прочный густой гель, тогда как низкие значения G' и высокие значения G" подразумевают жидкую композицию с высокой текучестью.

Отношение G' к G" называют δ, и эта величина является мерой относительного соотношения «твердой» и «жидкой» природы композиции. Фазовые углы, близкие к нулю, указывают на свойства практически твердого тела, тогда как углы, близкие к 90°, указывают на характеристики жидкости.

В некоторых вариантах осуществления производное целлюлозы, экстракт семян тамаринда и гиалуроновая кислота введены в состав, чтобы получить вязкоэластичную композицию, которая характеризуется следующим:

i. модуль упругости G' больше 0,70 (или около 0,70) паскаля, необязательно от около 0,70 (или около 0,70) до около 0,80 (или около 0,80), необязательно от 0,73 (или около 0,73) до 0,78 (или около 0,78) паскаля при усилии деформации от 0 до 0,85; и

ii. фазовый угол δ от около 40° до около 65°, или необязательно от около 50° до около 60°;

с тем чтобы получить композицию с меньшей текучестью, меньшей деформацией и более высокими показателями удерживания на глазу.

Параметры модуля упругости G' и его фазовый угол δ можно измерить путем выполнения развертки амплитуды при усилии деформации от 0,1 до 10 в режиме крутильно-колебательных испытаний с использованием реометра Bohlin CVOR и 60 мм с акриловым поршнем, имеющим плоскопараллельную геометрию.

Способ определения вязкоэластических свойств с использованием реометра Bohlin CVOR

Испытательное оборудование

Реометр Bohlin (мод. № C-VOR-150-900; поставляемый Malvern Instruments, Inc.)

Водяная баня Neslab, модель 100-00

Акриловый 60 мм поршень с плоскопараллельной геометрией

Процедура

Стадии процедуры для способа определения вязкоэластических свойств с использованием реометра Bohlin CVOR (для проведения процедуры в соответствии с любой информацией в протоколе, поставляемом для способа испытаний с использованием реометра Bohlin CVOR):

a) реометр и водяную баню переводят в режим «on»;

b) снимают блокировку приводного вала реометра;

c) последовательно выбирают значок «Bohlin rheometer», крутильно-колебательный режим и развертку по амплитуде по мере их отображения программным обеспечением;

d) поршень (т. е. 60 мм акриловую плоскопараллельную плиту) навинчивают на приводной вал реометра;

e) выбирают нулевой зазор, чтобы убедиться в том, что программное обеспечение отображает правильную геометрию. После того как реометр сообщает об обнулении зазора, выбирают стрелку вверх, отображаемую программным обеспечением, чтобы увеличить зазор на величину, достаточную для загрузки исследуемой пробы.

i) загружают исследуемую пробу на пластину Пельтье реометра, так чтобы она покрывала всю область под окружностью плиты (из исследуемого образца должны быть удалены излишние пузырьки воздуха);

g) выбирают значок «Diagram of Experiment», отображаемый программным обеспечением, а затем выбирают «Ramp of Strain» от 0,01 до 10.

h) начинают эксперимент, в ходе которого проводят развертку амплитуды и формируют соответствующую таблицу данных по мере продолжения эксперимента до его завершения;

i) из полученных кривых можно выделять и сопоставлять линейные вязкоэластичные области. При усилии деформации 0,85 для каждого исследуемой пробы регистрируют соответствующий модуль упругости G’ и фазовый угол δ.

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения демонстрирую упомянутые выше реологические свойства, если производные целлюлозы, экстракт семян тамаринда и гиалуроновая кислота смешивают с соотношении: от 1 до 10, необязательно от 1 до 5 или необязательно от 1,5 до 3 частей производного целлюлозы : от 1 до 4 частей экстракта семян тамаринда : от 1 до 2 частей гиалуроновой кислоты с образованием смеси полимеров; и в некоторых вариантах осуществления, где общая концентрация смеси полимеров с производным целлюлозы, экстрактом семян тамаринда и гиалуроновой кислотой превышает от 0,4% масс. (или около 0,4% масс.) до 0,9% (или около 0,9% масс.), необязательно от 0,45% масс. (или около 0,45% масс.) до 0,55% масс. (или около 0,55% масс.) от общей массы композиции настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза.

В некоторых вариантах осуществления общая концентрация любых неионогенных и/или анионных полимеров в композиции составляет от (или более) 0,4% масс. (или около 0,4% масс.) до около 1,0% масс. (или около 1,0% масс.) от общей массы композиции настоящего изобретения.

Необязательные компоненты

Соединение поликватерния

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат соединение поликватерния. Поликватерний представляет собой наименование по Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI) для нескольких поликатионных полимеров, которые применяют в индустрии средств личной гигиены. Эти полимеры содержат четвертичный аммоний в центре. В INCI утверждено по меньшей мере 37 различных полимеров с наименованием поликватерний. Они представляют собой катионные молекулы. Некоторые из них обладают противомикробными свойствами и находят применение, в частности, в кондиционерах, шампунях, муссах для волос, лаках для волос, краске для волос, растворах для хранения контактных линз (включая смазывающие растворы для глаз, увлажняющие растворы, растворы для промывания и пр.). Разные полимеры различают по числовому обозначению, указанному после слова «поликватерний». Числа присваивают соединениям в том порядке, в котором они зарегистрированы, а не на основании химического строения. Некоторые из наиболее распространенных соединений четвертичного аммония включают в себя те соединения, которые в общем смысле называются поликватернием в данной области.

В некоторых вариантах осуществления композиция будет содержать одно или более из соединения (соединений) поликватерния, имеющего (-их) средневесовую молекулярную массу от около 150 до около 15 000 дальтон, необязательно от около 200 до около 13 500 дальтон или необязательно от около 250 до около 12 000 дальтон в концентрации от около 0,0005% масс./об. до около 0,1000% масс./об., или от около 0,0010% масс./об. до около 0,0200% масс./об., или от около 0,0010% масс./об. до около 0,0050% масс./об. от общего объема композиции.

Примеры приемлемых соединений поликватерния включают в себя, без ограничений, поликватерний-1, поликватерний-10, поликватерний-42 или смеси. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединением поликватерния является поликватерний-42.

Поликватерний-1 также известен как этанол, 2,2',2''-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлоро-2-бутеном и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамином. Поликватерний-10 также известен как кватернизованная гидроксиэтилцеллюлоза. Поликватерний-42 также известен как поли[оксиэтилен(диметилимин)этилен(диметилимин)этилендихлорид].

Борат

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат борат. При использовании в настоящем документе термин «борат» означает борную кислоту, соли борной кислоты и другие фармацевтически приемлемые бораты или их комбинации. Приемлемые бораты включают в себя, без ограничений, борную кислоту; соли щелочных металлов, такие как борат натрия, борат калия; соли щелочноземельных металлов, такие как борат кальция или борат магния; соли переходных металлов, такие как борат марганца; и их смеси.

Соединение бората может присутствовать в композиции настоящего изобретения в концентрациях от около 0,004% масс./об. до около 1,5% масс./об., необязательно от около 0,01% масс./об. до около 1,2% масс./об. или необязательно от около 0,06% масс./об. до около 1,0% масс./об. от общего объема композиции.

Противомикробная смесь

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения содержат противомикробную смесь, содержащую одно или более питательных веществ и необязательно один или более электролитов.

Питательные вещества, используемые в противомикробной смеси настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, лактаты (такие как лактат натрия или лактат калия), фосфаты (такие как фосфат натрия, дифосфат натрия и фосфат калия), моносахариды (такие как глюкоза, фруктоза или галактоза), дисахариды, цитраты (такие как лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат калия) и их смеси.

В определенных вариантах осуществления питательные вещества включают в себя (выбраны из или выбраны из группы, состоящей из) лактат, глюкозу и их смеси. Авторы настоящего изобретения установили, что глюкоза вносит значимый вклад в повышение противогрибковой активности противомикробных смесей. Лактат занимает второе после глюкозы место по значимости вклада в повышение противогрибковой активности противомикробных смесей. И в определенных вариантах осуществления в сочетании с глюкозой комбинация лактат/глюкоза обеспечивает даже более высокую степень противогрибковой активности, чем одна глюкоза.

Хотя было установлено, что цитрат, аскорбиновая кислота или глицин, будучи использованы по отдельности, вносят минимальный вклад в повышение противогрибковой активности противомикробной смеси, обнаружено, что использование комбинации цитрата, лактата и глицина повышает противогрибковый эффект каждого из глюкозы или лактата в противомикробной смеси, при этом наибольшее улучшение наблюдали при комбинировании глюкозы и лактата с цитратом, аскорбиновой кислотой и глицином.

В определенных вариантах осуществления противомикробная смесь дополнительно содержит электролиты, используемые в противомикробной смеси настоящего изобретения, и включает в себя, без ограничений, соли щелочноземельных металлов, такие как неорганические соли щелочноземельных металлов и их смеси. Приемлемые примеры включают в себя соли калия, такие как хлорид калия и фосфат калия), соли магния (такие как хлорид магния), соли натрия (такие как хлорид натрия); противоанионы, такие как хлорид и его смеси.

В определенных вариантах осуществления в противомикробной смеси присутствуют питательное (-ые) вещество (-а) и электролит (-ы) так, что при добавлении с образованием композиций настоящего изобретения: i) общая концентрация питательных веществ в общем объеме композиции настоящего изобретения составляет от около 1,0 ммоль/л до около 4,0 ммоль/л, необязательно от около 2,0 ммоль/л до около 3,0 ммоль/л или необязательно от около 2,8 ммоль/л до около 3,0 ммоль/л композиции; и при добавлении ii) общая концентрация электролита в общем объеме композиции настоящего изобретения составляет от около 20 ммоль/л до около 80,0 ммоль/л, необязательно от около 30 ммоль/л до около 70 ммоль/л или необязательно от около 40 ммоль/л до около 60 ммоль/л композиции.

В определенных вариантах осуществления одно или более, необязательно два или более, необязательно три или более, необязательно четыре или более из питательных веществ и необязательно один или более, необязательно два или более, необязательно три или более, необязательно четыре или более из электролитов присутствуют в противомикробной смеси так, что:

A. общая концентрация питательных веществ в композиции настоящего изобретения включает отдельные питательные вещества в следующих концентрациях:

i) концентрация лактата от около 0 ммоль/л до около 10,0 ммоль/л, необязательно от около 1,0 ммоль/л до около 6,0 ммоль/л или необязательно от 2,0 ммоль/л до около 3,0 ммоль/л от общего объема композиции;

ii) концентрация цитрата от около 0 ммоль/л до около 0,5 ммоль/л, необязательно от около 0,01 ммоль/л до около 0,10 ммоль/л или необязательно от 0,025 ммоль/л до около 0,050 ммоль/л от общего объема композиции;

iii) концентрация фосфата от около 0 ммоль/л до около 10 ммоль/л, необязательно от около 1 ммоль/л до около 5 ммоль/л или необязательно от 1,5 ммоль/л до около 2,5 ммоль/л от общего объема композиции;

iv) концентрация глюкозы от около 0,1 ммоль/л до около 25 ммоль/л, необязательно от около 0,1 ммоль/л до около 10 ммоль/л или необязательно от 0,1 ммоль/л до около 0,4 ммоль/л от общего объема композиции;

и

B. необязательно общая концентрация электролитов в общем объеме композиции настоящего изобретения включает в себя отдельные электролиты в следующих концентрациях:

i) концентрация калия от около 24 ммоль/л до около 28 ммоль/л от общего объема композиции;

ii) концентрация натрия от около 5 ммоль/л до около 10 ммоль/л от общего объема композиции;

iii) концентрация магния от около 0,50 ммоль/л до около 0,80 ммоль/л от общего объема композиции;

iv) концентрация хлорида от около 23 ммоль/л до около 28 ммоль/л от общего объема композиции.

В определенных вариантах осуществления аскорбиновая кислота присутствует в концентрации, не превышающей 0,001% масс./об., необязательно от около 0,00002% масс./об. до около 0,0001% масс./об. или необязательно от около 0,00001% масс./об. до около 0,00002% масс./об. от общего объема композиции.

В определенных вариантах осуществления противомикробная смесь не содержит или по существу не содержит кальция, бикарбоната, низкомолекулярных аминокислот и/или ионов цинка. Термин «по существу не содержит» при использовании в настоящем документе означает концентрацию менее 1% (или около 1%), необязательно менее 0,1% (или около 0,1%), необязательно менее 0,01% (или около 0,01%), необязательно менее 0,001% (или около 0,0,001%) или необязательно менее 0,0001% (или около 0,0001%). Примеры низкомолекулярных аминокислот включают в себя, без ограничений, L-аланин, β-аланин, α-аминоадипиновую кислоту, α-аминобутановую кислоту, γ-аминобутановую кислоту, α-аминоизобутановую кислоту, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цитруллин, креатин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, цистеин, лейцин, лизин, норлейцин, орнитин, фенилаланин, фосфосерин, саркозин, треонин и валин.

В определенных вариантах осуществления глицин присутствует в концентрации, не превышающей 0,0010% масс./об., необязательно от около 0,00001% масс./об. до около 0,0002% масс./об. или необязательно от около 0,00002% масс./об. до около 0,0001% масс./об. от общего объема композиции.

Авторы изобретения дополнительно установили, что моно- и дисахариды, такие как глюкоза, фактически повышают противогрибковую активность соединений поликватерния, таких как поликватерний-42. Это вызывает удивление, так как глюкозо-агаровая среда рекомендована к использованию в предварительном культивировании грибковых образований для обеспечения их доступности при оценке эффективности консервирующего действия.

Моносахариды, приемлемые для применения с соединениями поликватерния либо отдельно, либо в составе противомикробной смеси, включают в себя, без ограничений (или выбраны из или выбраны из группы, состоящей из), глюкозу, фруктозу, галактозу, их изомеры и их смеси.

Дисахариды, приемлемые для использования с соединениями поликватерния либо в индивидуальной форме, либо в составе противомикробной смеси включают в себя (или выбраны из, или выбраны из группы, состоящей из), без ограничений, сахарозу, фруктозу, лактулозу, лактозу, мальтозу, α,α‐трегалозу, β,β-трегалозу, α,β-трегалозу, целлобиозу, хитобиозу, койибиозу, нигерозу, изомальтозу, софорозу, ламинарибиозу, генциобиозу, туранозу, мальтулозу, палатинозу, генциобиулозу, маннобиозу, мелибиозу, мелибиулозу, рутинозу, рутинулозу, ксилобиозу их изомеры и смеси.

В определенных вариантах осуществления моно- и/или дисахариды присутствуют в композициях, содержащих соединение поликватерния, в концентрации от около 0,002% масс./об. до около 1% (или около 1%) масс./об., необязательно от около 0,002% масс./об. до около 0,8% масс./об. или необязательно от около 0,003% масс./об. до около 0,4% масс./об. от общего объема композиции.

Полиол

В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать полиол или комбинацию полиолов. В определенных вариантах осуществления наличие дополнительных компонентов, таких как фармацевтически активные соединения, может потребовать добавления полиола или комбинации полиолов. При использовании в настоящем документе и если не указано иное, термин «полиол» означает любое соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными или их смесями при условии, что конечный комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Такие полиоловые соединения включают в себя сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты, уроновые кислоты и их смеси. В определенных вариантах осуществления полиолы представляют собой сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая, без ограничений, маннит, глицерин (глицерол), пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит и их смеси. В определенных вариантах осуществления полиолы представляют собой полисорбат-80, маннит, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин или их смеси. В определенных вариантах осуществления полиол представляет собой глицерин. В других вариантах осуществления полиол представляет собой комбинацию полиолов, таких как глицерин и пропиленгликоль или глицерин и сорбит.

Полиол (или их комбинации) может необязательно присутствовать в композиции настоящего изобретения в концентрациях от около 0,2% масс./об. до около 2,0% масс./об., необязательно от около 0,2% масс./об. до около 1,7% масс./об. или необязательно от около 0,4% масс./об. до около 1,5% масс./об. от общего объема композиции.

Необязательные компоненты

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно необязательно содержать один или более дополнительных эксципиентов и/или один или более дополнительных активных ингредиентов. Эксципиенты, которые обычно используют, включают в себя, без ограничений, мягчительные средства, регуляторы тоничности, консерванты, хелатирующие, буферные агенты (отличные от органических кислот настоящего изобретения и дополняющие их) и поверхностно-активные вещества. Другие эксципиенты содержат солюбилизирующие, стабилизирующие, способствующие повышению комфорта агенты, полимеры, мягчители, регуляторы рН (отличные от органических кислот настоящего изобретения и дополняющие их) и/или смазывающие средства. В композициях настоящего изобретения можно применять любые из множества эксципиентов, включая воду, смеси воды и растворителей, смешивающихся с водой, таких как растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5% до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров, натуральные продукты, такие как агар и гуммиарабик, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал, а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, и предпочтительно поперечно-сшитая полиакриловая кислота, и их смеси.

Мягчительные или смягчающие агенты, которые используют в вариантах осуществления настоящего изобретения в дополнение к производным целлюлозы, включают в себя, без ограничений, глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и полиакриловую кислоту. В определенных вариантах осуществления мягчительными средствами служат пропиленгликоль и полиэтиленгликоль-400. В определенных вариантах осуществления глицерин в дополнение к его применению в качестве регулятора тоничности может также выступать в качестве мягчительного средства.

В композициях настоящего изобретения также необязательно можно использовать корректирующие тоничность агенты. Приемлемые агенты, корректирующие тоничность, включают в себя, без ограничений, маннит, хлорид натрия, глицерин и т. п. Приемлемые буферные агенты включают в себя, без ограничений, фосфаты, бораты, ацетаты и т. п. и аминоспирты, такие как 2-амин-2-метил-1-пропанол (AMP), соли любого из приведенного выше и смеси любых из названных выше агентов.

Приемлемые поверхностно-активные вещества включают в себя, без ограничений, ионные и неионные поверхностно-активные вещества (хотя предпочтение отдается неионным поверхностно-активным веществам), RLM 100, POE 20, цетилстеариловые эфиры, такие как Procol® CS20, полоксамеры, такие как Pluronic® F68, и блочные сополимеры, такие как соединения поли(оксиэтилена)-поли(оксибутилена), которые представлены в публикации заявки на патент США № 2008/0138310 под заголовком Use of PEO-PBO Block Copolymers in Ophthalmic Compositions, поданной 10 декабря 2007 г. (указанная публикация включена в настоящий документ путем ссылки).

В настоящем изобретении можно также использовать соединения полиэтоксилированного касторового масла, относимые к категории касторовых масел от PEG-2 до PEG-200, а также относимые к категориям гидрогенизированных касторовых масел от PEG-5 до PEG-200. К таким полиэтоксилированным касторовым маслам относятся масла, выпускаемые Rhone-Poulenc (г. Крэнбери, штат Нью-Джерси) под торговой маркой Alkamuls®, выпускаемые BASF (г. Парсиппани, штат Нью-Джерси) под торговой маркой Cremophor® и выпускаемые Nikko Chemical Co., Ltd. (г. Токио, Япония) под торговой маркой Nikkol. В некоторых вариантах осуществления полиэтоксилированными касторовыми маслами являются относимые к категории касторовых масел от PEG-15 до PEG-50 или необязательно к категории касторовых масел от PEG-30 до PEG-35. В некоторых вариантах осуществления используют полиэтоксилированные касторовые масла, известные как Cremophor® EL и Alkamuls® EL-620. В других вариантах осуществления используют полиэтоксилированные касторовые масла, относимые к категории гидрогенизированных касторовых масел от PEG-25 до PEG-55. В одном варианте осуществления полиэтоксилированным касторовым маслом является гидрогенизированное касторовое масло PEG-40, поставляемое под маркой Lumulse GRH-40 компанией VANTAGE (Г. ГЕРНИ, ШТАТ ИЛЛИНОЙС, США).

Настоящее изобретение по существу может включать в себя одно или более полиэтоксилированных касторовых масел в количестве от около 0,02% до около 20% по массе (% масс.) от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления одно или более из полиэтоксилированных касторовых масел можно использовать в количестве от около 0,05% масс. до около 5% масс. или необязательно от около 0,1% масс. до около 2% масс. от общей массы композиции. Можно также использовать смеси любых из перечисленных выше полиэтоксилированных касторовых масел и полиэтоксилированных гидрогенизированных касторовых масел.

Композиции настоящего изобретения офтальмологически приемлемы для закапывания в глаза пациента. Термин «водный» используется при описании водных составов или водного компонента всей композиции, причем доля эксципиента составляет более около 50%, необязательно более около 75% или необязательно более около 90% массы воды. Эти капли могут быть извлечены из однодозной ампулы, которая предпочтительно может быть стерильной, и тогда исчезает потребность в микроцидных или бактериостатических/фунгистатических компонентах в составе. Альтернативно капли могут быть извлечены из многодозового флакона, который может предпочтительно содержать устройство, извлекающее любой консервант из композиции по мере ее выдачи, и такие устройства известны в данной области.

В определенных вариантах осуществления используют композиции настоящего изобретения изотонического или слабо гипотонического типа, чтобы преодолеть любую гипертоничность слез, вызванную обезвоживанием и/или заболеванием. Для этого может потребоваться регулятор тоничности, чтобы довести уровень осмоляльности состава до или около 210-320 миллиосмолей на килограмм (мОсм/кг). Композиции настоящего изобретения обладают осмоляльностью, относящейся по существу к диапазону 220-320 мОсм/кг, или необязательно обладают осмоляльностью, относящейся к диапазону 235-300 мОсм/кг. Состав офтальмических композиций будет по существу соответствовать составу стерильных водных растворов.

В используемом варианте осуществления композиции настоящего изобретения включают в себя гидрофобные компоненты. В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий гидрофобный компонент. В одном варианте осуществления может рассматриваться гидрофобный компонент, содержащий дисперсную фазу в композициях настоящего изобретения, например эмульсии типа «масло в воде».

Такой гидрофобный компонент может присутствовать в эффективном количестве, например в количестве до около 1,0% масс. или около 1,5% масс. от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления гидрофобный компонент содержит один или более маслосодержащих материалов. Примерам подходящих маслосодержащих материалов включают в себя, без ограничений, растительные масла, животные жиры, минеральные масла, синтетические масла и т. п. и их смеси. В одном варианте осуществления гидрофобный компонент содержит один или более глицеридов высших жирных кислот. В другом варианте осуществления гидрофобный компонент содержит касторовое масло. В других вариантах осуществления маслосодержащий компонент смешан с упомянутыми выше поверхностно-активными веществами (например, в некоторых вариантах осуществления с такими поверхностно-активными веществами, как полиэтоксилированное касторовое масло и/или гидрогенизированное полиэтоксилированное касторовое масло) в водных составах с образованием эмульсий.

В одном варианте осуществления используемые в данном документе композиции являются самоэмульгирующимися композициями, которые при воздействии водной среды образуют тонкодисперсные эмульсии типа «масло в воде» при слабом перемешивании или без него. Кроме того, эмульсии могут быть получены путем смешивания самоэмульгирующегося предварительно подготовленного концентрата с водной средой. Ранее описанные самоэмульгирующиеся системы включают в себя содержащие смеси (i) среднецепочечных триглицеридов и неионогенных поверхностно-активных веществ, (ii) растительных масел и частичных глицеридов, например полигликолизированных глицеридов или среднецепочечных моно- и диглицеридов, или (iii) растительных масел и неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80, глицерилтриолеат PEG-25, полиэтоксилированные касторовые масла и/или гидрогенизированные полиэтоксилированные кастоpoвые масла.

Композиции настоящего изобретения можно также использовать для нанесения фармацевтически активных соединений. Такие соединения включают в себя (или выбраны из или выбраны из группы, состоящей из), без ограничений, терапевтические средства от глаукомы, обезболивающие средства, противовоспалительные средства, сосудосуживающие средства, средства от сухости глаз, противоаллергические лекарственные средства и противоинфекционные средства. Более конкретные примеры фармацевтически активных соединений включают в себя бетаксолол, тимолол, пилокарпин или их фармацевтически приемлемые соли; ингибиторы карбоангидразы или их фармацевтически приемлемые соли; простагландины; дофаминэргические антагонисты; послеоперационные гипотензивные агенты, такие как пара-аминоклонидин (апраклонидин) или его фармацевтически приемлемые соли; противоинфекционные средства, такие как ципрофлоксацин, моксифлоксацин, тобрамицин или их фармацевтически приемлемые соли; нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, такие как напроксен, диклофенак, непафенак, супрофен, кеторолак, тетрагидрокортизол, дексаметазон или их фармацевтически приемлемые соли; терапевтические средства от сухости глаз или их фармацевтически приемлемые соли, такие как ингибиторы PDE4; сосудосуживающие средства, такие как тетрагидрозолин, нафазолин, оксиметазолин, эфедрин, фенилэфрин или их фармацевтически приемлемые соли; противоаллергические лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли, такие как ингибиторы H1/H4, ингибиторы H4, олопатадин; и средства от сухости глаз, такие как экстракт семян тамаринда, гиалуроновая кислота и гуаровая камедь (включая высокоэффективную гуаровую камедь); или смеси любых из вышеупомянутых активных веществ или категорий активных веществ.

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно включают в себя один или более ретиноидов. Ретиноиды включают в себя витамин А (ретинол), ретиноевую кислоту и ретинилпальмитат, а также родственные соединения, получаемые синтетически или имеющие природное происхождение из клеточных компонентов или метаболитов. Воздействие RA и синтетических производных опосредовано двумя классами рецепторов ядра - рецепторов ретиноевой кислоты, которые относятся к суперсемейству стероидных/тироидных erbA-связанных рецепторов, и ретиноидных X рецепторов, которые относятся к тому же суперсемейству рецепторов стероидных гормонов/гормонов щитовидной железы (Gorodeski, et al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 275, 758-765 (1998).

Витамин А и родственные ретиноиды участвуют в защите и построении слизистых мембран за счет контроля пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток. Недостаток ретиноидов приводит к постепенным изменениям в слизистой глаза с трансформацией в несекреторный кератинизированный эпителий. (Kobayashi, et al., Ophthalmologica, 211, 358-361 (1997)). Ретиноевая кислота играет важнейшую роль в пролиферации клеток и дифференцировке клеток, а также может предотвращать злокачественную трансформацию (Darmon, 1991, Sem. Dev. Biol. 2:219).

Ретиноиды применялись для лечения определенного числа нарушений, включая кератинизацию эпителиальной ткани, в том числе: угревой сыпи, псориаза, заживления ран и предраковых поражений (Kligman, A., Cutis, 39, 486-488 (1987). Составы, содержащие ретиноиды также использовались для лечения заболеваний глаз, затрагивающих эпителий, например сухости глаз, синдрома Стивенса - Джонсона (Kobayashi, et al., Ophthalmologica, 211, 358-361 (1997); Selek, et al., Eur. J. Ophthalmol, 10, 121-127 (2000) и Kim, et al., Amer. J. Oph, 147, 206-213.e3 (2009)). Составы для местного применения, содержащие ретиноиды, включают в себя мази и жидкие составы, которые можно наносить 2-4 раза в день в течение одного или более месяцев. После местной терапии с использованием ретиноидов отмечались увеличения плотности бокаловидных клеток в слизистой ткани глаза, времени отделения слезной жидкости и показателей теста Ширмера.

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно включают в себя один или более сложных эфиров жирных кислот, например, 1-3 углерод-одноосновные или 4-10 углерод-полиоловые сложные эфиры: альфа-линолената, дигомогамма-линолевой кислоты, гамма-линолената, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты (например, этил-альфа-линолената или этил-гамма-линолената). В настоящем документе можно также использовать любые таких сложные эфиры жирных кислот. Приемлемые одноосновные и/или полиоловые сложные эфиры жирных кислот подробно описаны в патентных публикациях США US20130005805A1 и US20140364400A1, каждая из которых полностью включена в настоящий документ путем ссылки.

Предполагается также, что концентрации ингредиентов, входящих в составы настоящего изобретения, могут изменяться. Специалисту среднего уровня в данной области будет понятно, что концентрации могут изменяться в зависимости от добавления, замены и/или изъятия ингредиентов в данном составе.

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения буферизуют с помощью буферных агентов так, что композиции поддерживают значение pH от около 5,0 до значения pH около 8,0, необязательно значение pH от около 6,5 до значения pH около 8,0. Составы для местного применения (в частности, офтальмологические составы для местного применения, как отмечено выше) предпочтительно имеют физиологический pH, соответствующий pH ткани, на которую будет нанесен или выдан состав.

В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения готовят в форме раствора для закапывания в глаза, раствора для промывания глаз, раствора для хранения контактных линз, раствора для увлажнения, орошения и/или промывания контактных линз, спрея, аэрозоля или любого другого способа внесения композиции в глаз.

В конкретных вариантах осуществления композицию настоящего изобретения составляют для введения с любой частотой введения, включая один раз в неделю, один раз в пять дней, один раз в три дня, один раз в два дня, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, шесть раз в день, восемь раз в день, каждый час или с большей частотой. Такую частоту дозирования поддерживают также в течение периода времени разной длительности в зависимости от терапевтических потребностей пациента. Длительность конкретного терапевтического режима может варьироваться от режима с однократным дозированием до режима, длящегося несколько месяцев или лет. Специалисту среднего уровня в данной области будет знакомо определение терапевтического режима по конкретным показаниям.

ПРИМЕРЫ

Композиции настоящего изобретения, описанные в примерах ниже, иллюстрируют конкретные варианты осуществления композиций настоящего изобретения, но не ограничиваются ими. Другие модификации могут быть выполнены специалистом в данной области без отступления от сущности и объема данного изобретения.

ТАБЛИЦА 1. Сравнительные примеры и обладающие признаками изобретения примеры композиций настоящего изобретения

	1A (сравнительный пример) Композиции от сухости глаз		1B (сравнительный пример) Композиции от сухости глаз		1C (пример согласно изобретению) Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз (с контактными линзами или без них)		1D (пример согласно изобретению) Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз (с контактными линзами или без них)		1E (пример согласно изобретению) Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз (с контактными линзами или без них)
ИНГРЕДИЕНТ	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)
Гиалуронат натрия¹	0,25	1,25	0,1	0,2	0,10	1,00	0,120	1,20	0,120	0,60
Полисахарид семян тамаринда²	0,25	1,25			0,10	1,00	0,200	2,00	0,200	1,00
Полиэтиленгликоль 400³							1,118	11,18	1,118	5,59
Глицерин							0,2502	2,502	0,2502	1,251
Гипромеллоза E3 2910⁴			0,3	0,6	0,30	3,0	0,198	1,98	0,198	0,99
Борная кислота⁵							0,80	8,0	0,80	4,0
Борат натрия⁶							0,045	0,45
Гидрофосфат натрия⁷							0,027	0,27	0,027	0,135
Дигидрат цитрата натрия⁸							0,20	2,0	0,20	1,0
Хлорид натрия⁹	0,87	4,35	0,87	1,74	0,88	8,8
Хлорид калия¹⁰							0,10	1,0	0,179	0,895
50%-й водный раствор лактата натрия¹¹							0,057	0,57	0,057	0,285
Хлорид магния¹²							0,013	0,13	0,013	0,065
Глюкоза¹³							0,0036	0,036	0,0036	0,018
Глицерин¹⁴							0,00002	0,0002	0,00002	0,0001
Аскорбиновая кислота¹⁵							0,00001	0,0001	0,00001	0,00005
1 н гидроксида натрия¹⁶	0,003	0,015	0,003	0,006	0,001	0,01
Эдетат динатрия¹⁷							0,01	0,1	0,05	0,25
Поликватерний 42¹⁸									0,0030	0,015
Очищенная вода	98,627	493,135	98,727	197,454	98,619	986,20	96,8517	968,52	96,78117	483,91
*Итого*	100,00%	500,00 г	100,00%	200,00 г	100,00%	1000,00 г	100,00%	1000,00 г	100,00%	500,00 г

¹ Высокой чистоты, HA15M,поставляет LIFECORE (Г. ЧАСКА, ШТАТ МИННЕСОТА, США).

²Поставляет FARMIGEA (Г. ОСПЕДАЛЕТТО, ИТАЛИЯ)

³Поставляет Clariant Produkte (Г. БУРГЕРКИРХЕН, ГЕРМАНИЯ)

⁴Гидроксипропилметилцеллюлозу поставляет DOW CHEMICAL (Г. ПЛАКЬЮМАЙН, ШТАТ ЛУИЗИАНА, США)

⁵Поставляет Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

⁶Поставляет Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

⁷Поставляет Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

⁸Поставляет Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

⁹Поставляет Caldic (Г. ДЮССЕЛЬДОРФ, ГЕРМАНИЯ)

¹⁰Хлорид калия поставляет KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

¹¹Поставляют в виде лактата натрия (50%-й водный раствор), компания Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

¹²Поставляет KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

¹³ Поставляет Roquette Freres (Г. ЛАСТРЕМ, ФРАНЦИЯ)

¹⁴Поставляет Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ)

¹⁵Поставляет DSM NUTRITIONAL Products (Г. ДРЭЙКМИР, ШОТЛАНДИЯ, СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО)

¹⁶Поставляет VWR (Г. РЭДНЕР, ШТАТ ПЕНСИЛЬВАНИЯ)

¹⁷Поставляет Merck NV/SA (Г, ОВЕРИЙЗЕ, БЕЛЬГИЯ)

¹⁸Поставляют как поликватерний-42 (33%-й водный раствор), компанией DSM BIOMEDICAL (Г. БЕРКЛИ, ШТАТ КАЛИФОРНИЯ, США).

Использовали следующую процедуру получения раствора 1A.

1. В химический стакан объемом 800 мл добавляют 450 граммов очищенной воды по USP.

2. К композиции со стадии 1 добавляют 1,25 г гиалуроната натрия. Раствор помешивают до растворения гиалуроната натрия.

3. К композиции со стадии 2 добавляют 1,25 г полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивают до растворения полисахарида семян тамаринда.

4. Затем добавляют 4,35 г хлорида натрия к раствору со стадии 3. Раствор помешивают до растворения хлорида натрия.

5. К раствору со стадии 4 добавляют 0,15 грамма предварительно приготовленной смеси 1 грамма 1 н раствора гидроксида натрия в 9 граммах очищенной воды.

6. Добавляют дополнительное количество воды к раствору со стадии 5, чтобы довести общую массу раствора до 500,00 грамма, и раствор помешивают в течение еще 10 минут.

Результаты. Поверхностное натяжение раствора составляет 68,06 по результатам измерения методом висячей капли с использованием описанного выше программного обеспечения Rame-Hart DROPimage Advanced, что больше от около 40,8 дин/см до 51,9 дин/см настоящего изобретения и не предполагает быстрого и обширного повторного увлажнения глаз вследствие такого высокого значения поверхностного натяжения.

Использовали следующую процедуру получения раствора 1B.

1. В химический стакан объемом 500 мл добавляют 160 граммов очищенной воды по USP.

2. К композиции со стадии 1 добавляют 0,2 г гиалуроната натрия. Раствор помешивают до растворения гиалуроната натрия.

3. К раствору со стадии 2 добавляют 0,6 г гипромеллозы E3 Premium. Раствор помешивают до растворения гипромеллозы E3 Premium.

4. Затем добавляют 1,74 г хлорида натрия к раствору со стадии 3. Раствор помешивают до растворения хлорида натрия.

5. К раствору со стадии 4 добавляют 0,06 грамма предварительно приготовленной смеси 1 грамма 1 н раствора гидроксида натрия в 9 граммах очищенной воды.

6. Добавляют дополнительное количество воды к раствору со стадии 6, чтобы довести общую массу раствора до 200,00 грамма, и раствор помешивают в течение еще 10 минут.

Результаты. Вязкость раствора составляет 24 сП по результатам измерений с использованием описанного выше способа испытания текучести с помощью AR2000, что выходит за пределы диапазона вязкости настоящего изобретения от около 50 сП до около 100 сП и не предполагает значительного сродства и/или увлажнения, чтобы обеспечивать удерживание на поверхности глаза для повышенной стабильности на поверхности глаза для облегчения сухости глаз.

Использовали следующую процедуру получения раствора 1C.

1. В химический стакан объемом 1500 мл добавляют 900 граммов очищенной воды по USP.

2. К композиции со стадии 1 добавляют 0,1 г гиалуроната натрия. Раствор помешивают до растворения гиалуроната натрия.

3. К композиции со стадии 2 добавляют 0,1 г полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивали до растворения полисахарида семян тамаринда.

4. К раствору со стадии 3 добавляют 0,3 г гипромеллозы E3 Premium. Раствор помешивали до растворения гипромеллозы E3 Premium.

5. Затем добавляют 8,8 г хлорида натрия к раствору со стадии 4. Раствор помешивают до растворения хлорида натрия.

6. К раствору со стадии 5 добавляют 0,10 грамма предварительно приготовленной смеси 1 грамма 1 н раствора гидроксида натрия, растворенного в 9 граммах очищенной воды.

7. Добавляют дополнительное количество воды к раствору со стадии 6, чтобы довести общую массу раствора до 1000,00 грамма, и раствор помешивают в течение еще 10 минут.

Результаты. Вязкость раствора составляет 86,0 сП по результатам измерений с использованием описанного выше способа испытания текучести с помощью AR2000, что входит в диапазон вязкости настоящего изобретения от около 50 сП до около 100 сП и предполагает значительное сродство и/или увлажнение, чтобы обеспечивать удерживание на поверхности глаза для повышенной стабильности на поверхности глаза для облегчения сухости глаз.

Использовали следующую процедуру получения раствора 1D.

1. В лабораторный стакан объемом 1500 мл добавляют 800 граммов очищенной воды по USP.

2. В химический стакан со стадии 1 добавляют 1,2 г гиалуроната натрия. Раствор помешивают до растворения гиалуроната натрия.

3. К композиции со стадии 2 добавляют 0,2 г полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивают до растворения полисахарида семян тамаринда.

4. К раствору со стадии 3 добавляют 1,98 г гипромеллозы E3 Premium. Раствор помешивают до растворения гипромеллозы E3 Premium.

5. В отдельный химический стакан объемом 150 мл добавляют 95 г очищенной воды.

6. В химический стакан со стадии 5 добавляют 0,02 грамма глицина и 0,01 грамма аскорбиновой кислоты. Раствор помешивают до растворения глицина и аскорбиновой кислоты.

7. Добавляют еще 4,97 грамма воды к раствору со стадии 6 и помешивают до получения однородного раствора.

8. К раствору со стадии 4 добавляют 2,0 грамма цитрата натрия. Цитрат натрия добавляют к раствору во время перемешивания в течение по меньшей мере 10 минут до полного растворения.

9. К раствору со стадии 8, не прекращая помешивания, добавляют следующие ингредиенты, позволяя каждому из них полностью раствориться перед добавлением следующего: 0,27 грамма динатрийфосфата, 0,13 грамма хлорида магния, 1,0 грамма хлорида калия, 0,036 грамма глюкозы и 0,45 грамма бората натрия до полного смешения после добавления каждого ингредиента, прежде чем добавлять последующий.

10. К раствору со стадии 9, не прекращая помешивания, медленно добавляют 2,5 грамма глицерина и 11,18 грамма полиэтиленгликоля 400, давая каждому ингредиенту полностью раствориться перед добавлением последующего.

11. К раствору со стадии 10, не прекращая помешивания, медленно добавляют 8,0 грамма борной кислоты и 0,57 г лактата натрия и помешивают до полного растворения.

12. К раствору со стадии 11 добавляют 1,0 грамма раствора, полученного на стадии 7.

13. К раствору со стадии 12 добавляют 0,1 грамма эдетата динатрия.

14. Раствор со стадии 13 перемешивают до полного растворения.

15. Добавляют достаточное количество воды к раствору со стадии 14, чтобы довести массу раствора со стадии 13 до 1000,00 грамма, и раствор помешивали в течение еще 10 минут.

Результаты. Вязкость раствора составляет 72,2 сП по результатам измерений с использованием описанного выше способа испытания текучести с помощью AR2000, что входит в диапазон вязкости настоящего изобретения от около 50 сП до около 100 сП и предполагает значительное сродство и/или увлажнение, чтобы обеспечивать удерживание на поверхности глаза для повышенной стабильности на поверхности глаза для облегчения сухости глаз.

Использовали следующую процедуру получения раствора 1E.

1. В лабораторный стакан объемом 1000 мл добавляют 400 граммов очищенной воды по USP.

2. В химический стакан со стадии 1 добавляют 0,6 г гиалуроната натрия. Раствор помешивали до растворения гиалуроната натрия.

3. К композиции со стадии 2 добавляют 0,1 г полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивают до растворения полисахарида семян тамаринда.

4. К раствору со стадии 3 добавляют 0,99 г гипромеллозы E3 Premium. Раствор помешивают до растворения гипромеллозы E3 Premium.

6. В химический стакан со стадии 5 добавляют 0,01 грамма глицина и 0,005 грамма аскорбиновой кислоты. Раствор помешивают до растворения глицина и аскорбиновой кислоты.

8. К раствору со стадии 4 добавляют 1,0 грамма цитрата натрия. Цитрат натрия добавляют к раствору во время перемешивания в течение по меньшей мере 10 минут до полного растворения.

9. К раствору со стадии 8, не прекращая помешивания, добавляют следующие ингредиенты, позволяя каждому из них полностью раствориться перед добавлением следующего: 0,135 грамма динатрийфосфата, 0,065 грамма хлорида магния, 0,895 грамма хлорида калия, 0,018 грамма глюкозы до полного смешения после добавления каждого ингредиента, прежде чем добавлять последующий.

10. К раствору со стадии 9, не прекращая помешивания, медленно добавляют 1,25 грамма глицерина и 5,59 грамма полиэтиленгликоля 400, давая каждому ингредиенту полностью раствориться перед добавлением последующего.

11. К раствору со стадии 10, не прекращая помешивания, медленно добавляют 4,0 грамма борной кислоты и 0,285 г лактата натрия и помешивают до полного растворения.

13. К раствору со стадии 12 добавляют 0,25 грамма эдетата динатрия.

15. К раствору со стадии 14 добавляли 0,045 грамма 33%-го раствора поликватерния-42 в воде.

16. Добавляют достаточное количество воды к раствору со стадии 15, чтобы довести массу раствора со стадии 15 до 500,00 грамма, и раствор помешивают в течение еще 10 минут.

Результаты. Вязкость раствора составляет 68,6 сП по результатам измерений с использованием описанного выше способа испытания текучести с помощью AR2000, в диапазоне вязкости настоящего изобретения от около 50 сП до около 100 сП и предполагает значительное сродство и/или увлажнение, чтобы обеспечивать удерживание на поверхности глаза для повышенной стабильности на поверхности глаза для облегчения сухости глаз.

ТАБЛИЦА 2. Примеры возможного использования композиций настоящего изобретения

	2A Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз		2B Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз		2C Используют для устранения раздражения, вызванного сухостью глаз
ИНГРЕДИЕНТ	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)	% масс./ масс.	Количество на одну партию (граммы)
Гиалуронат натрия	0,10	1,0	0,10	1,0	0,10	1,0
Полисахарид семян тамаринда	0,10	1,0	0,20	2,0	0,10	1,0
Гипромеллоза 2910	0,30	3,0	0,30	3,0	0,30	3,0
Полиэтиленгликоль 400	0,25	2,5	0,25	2,5	0,25	2,5
Борная кислота	0,60	6,0	0,60	6,0	0,60	6,0
Борат натрия	0,035	0,35	0,05	0,50	0,05	0,50
Хлорид натрия	0,05	0,50	0,05	0,50	0,05	0,50
Хлорид кальция	0,006	0,060	0	0	0	0
Хлорид магния	0,006	0,060	0	0	0	0
Хлорид калия	0,14	1,40	0	0	0	0
Дигидрат цитрата натрия	0	0	0,65	6,50	0,65	6,50
Касторовое масло особой очистки	0,625	6,25	0,625	6,25	0,625	6,25
Lumulse GRH-40	0,50	5,0	0,50	5,0	0,50	5,0
Этиллиноленат	0	0	0,0502	0,502	0,0502	0,502
Ретинилпальмитат	0	0	0,0502	0,502	0,0502	0,502
Хлорит натрия	0,014	0,140	0	0	0	0
Поликватерний-42 (33%-й водный раствор)	0	0	0,0090	0,090	0	0
Очищенная вода*
*Итого*	100,00%	1000,0 г	100,00%	1000,0 г	100,00%	1000,0 г

* достаточное количество до 100% масс./масс.

Для примеров 2A-2C: Гиалуронат натрия может поставлять CONTIPRO A.S. (DOLNI, Г. ДОБРОУЦ, ЧЕШСКАЯ РЕСПУБЛИКА).

Для примеров 2A-2C: Экстракт семян тамаринда может поставлять INDENA (Г. МИЛАН, ИТАЛИЯ).

Для примеров 2A-2C: Гипромеллозу 2910 с торговой маркой HPMC E3 Premium может поставлять DOW CHEMICAL (Г. ПЛАКЬЮМАЙН, ШТАТ ЛУИЗИАНА, США).

Для примеров 2A-2C: Полиэтиленгликоль 400 может поставлять Clariant Produkte (Г. БУРГКИРХЕН, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A-2C: Борную кислоту может поставлять Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A-2C: Борат натрия может поставлять Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A-2C: Хлорид натрия может поставлять Caldic (Г. ДЮССЕЛЬДОРФ, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A: Дигидрат хлорида кальция может поставлять Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A: Хлорид магния может поставлять KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Для примеров 2A: Хлорид калия может поставлять KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Для примера 2A: Дигидрат хлорита натрия может поставлять Oxychem (Г. УИЧИТО, ШТАТ КАНЗАС, США)

Для примера 2B: Поликватерний-42 (33%-й водный раствор) может поставлять DSM BIOMEDICAL (Г. БЕРКЛИ, ШТАТ КАЛИФОРНИЯ, США)

Для примеров 2A-2C: Lumulse GRH-40 может поставлять VANTAGE (Г. ГЕРНИ, ШТАТ ИЛЛИНОЙС, США).

Для примеров 2A-2C: Касторовое масло особой очистки может поставлять CRODA (Г. ЭДИСОН, ШТАТ НЬЮ-ДЖЕРСИ, США).

Для примеров 2B-2C: Этиллиноленат может поставлять SIGMA-ALDRICH (Г. СЕНТ-ЛУИС, ШТАТ МИССУРИ, США).

Для примеров 2B-2C: Ретинилпальмитат может поставлять SIGMA-ALDRICH (Г. СЕНТ-ЛУИС, ШТАТ МИССУРИ, США).

Для примеров 2B-2C: Дигидрат цитрата натрия может поставлять Merck KGaA (Г. ДАРМШТАДТ, ГЕРМАНИЯ).

Может быть использована следующая процедура получения раствора 2A.

1. В химический стакан объемом 50 мл добавляют 5,0 грамма Lumuluse GRH-40.

2. При перемешивании добавляют 6,25 грамма касторового масла особой очистки.

3. Полученную выше смесь перемешивают до однородного состояния.

4. В отдельный химический стакан объемом 1500 мл добавляют 900 граммов очищенной воды.

5. К полученной выше смеси добавляют 1,0 грамма гиалуроната натрия. Раствор помешивают до полного растворения гиалуроната натрия.

6. К полученной выше смеси добавляют 1,0 грамма полисахарида семян тамаринда.

Раствор помешивают до полного растворения полисахарида семян тамаринда.

7. Затем к полученному выше раствору добавляют 3,0 грамма гипромеллозы 2910 E3 Premium.

8. Раствор помешивают до полного растворения.

9. Затем последовательно добавляют следующие ингредиенты, давая каждому полностью раствориться до добавления следующего: 2,5 грамма полиэтиленгликоля-400, 6,0 грамма борной кислоты, 0,035 грамма бората натрия, 0,5 грамма хлорида натрия, 0,06 грамма хлорида кальция, 0,06 грамма хлорида магния и 1,40 грамма хлорида калия.

10. Добавляют полученную на стадии 3 смесь и перемешивают до однородного состояния с помощью гомогенизатора.

11. Затем добавляют 0,14 грамма хлорита натрия.

12. Раствор доводят до массы 1000,0 грамма добавлением очищенной воды по USP и перемешивают 10 минут до полностью однородного состояния.

13. Раствор фильтруют через 0,22-микронный гидрофильный фильтр.

Используют следующую процедуру получения раствора 2B.

3. К указанному выше раствору добавляют 0,502 грамма этиллинолената и 0,502 грамма ретинилпальмитата.

4. Полученный однородный раствор сохраняют для последующего использования.

5. В отдельный химический стакан объемом 1500 мл добавляют 900 граммов очищенной воды.

6. К полученному выше раствору добавляют 1,0 грамма гиалуроната натрия. Раствор помешивают до полного растворения гиалуроната натрия.

7. Затем добавляют 2,0 грамма полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивают до полного растворения полисахарида семян тамаринда.

8. К полученному выше раствору добавляют 3,0 грамма гипромеллозы 2910 E3 Premium.

9. Раствор помешивают до полного растворения ГПМЦ.

10. Затем последовательно добавляют следующие ингредиенты, давая каждому полностью раствориться до добавления следующего: 2,5 грамма полиэтиленгликоля-400, 6,0 грамма борной кислоты, 0,5 грамма бората натрия, 0,5 грамма хлорида натрия, 6,50 грамма дигидрата цитрата натрия и 0,090 грамма поликватерния-42 (33%-й водный раствор).

11. Добавляют полученную на стадии 3 смесь и перемешивают до однородного состояния с помощью гомогенизатора.

13. Раствор фильтруют через 0,22-микронный фильтр.

Используют следующую процедуру получения раствора 2C.

7. Затем добавляют 1,0 грамма полисахарида семян тамаринда. Раствор помешивают до полного растворения полисахарида семян тамаринда.

10. Затем последовательно добавляют следующие ингредиенты, давая каждому полностью раствориться до добавления следующего: 2,5 грамма полиэтиленгликоля-400, 6,0 грамма борной кислоты, 0,5 грамма бората натрия, 0,5 грамма хлорида натрия и 6,50 грамма дигидрата цитрата натрия.

Варианты осуществления настоящего изобретения

1. Композиция, содержащая:

смесь полимеров, содержащую:

i. производное целлюлозы;

ii экстракт семян тамаринда; и

iii гиалуроновую кислоту;

необязательно, масляный компонент;

необязательно, водный компонент;

2. Композиция по варианту осуществления 1, причем производное целлюлозы выбрано из (или выбрано из группы, состоящей из) гидроксиалкильных полимеров целлюлозы, полимеров алкилгидроксиалкилцеллюлозы; метилцеллюлозы; производных метилцеллюлозы; производных гидроксиметилцеллюлозы; и их смесей.

3. Композиция по любому из вариантов осуществления 1 и 2 или их комбинации, причем полимеры гидроксиалкилцеллюлозы выбраны из (или выбраны из группы, состоящей из) гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и их смесей.

4. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 3 или их комбинации, причем полимером алкилгидроксиалкилцеллюлозы является цетилгидроксиэтилцеллюлоза.

5. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 4 или их комбинации, причем производное метилцеллюлозы выбрано из (или выбрано из группы, состоящей из) карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, производного гидроксиметилцеллюлозы или их смесей.

6. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 5 или их комбинации, причем производное гидроксиметилцеллюлозы выбрано из (или выбрано из группы, состоящей из) гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксибутилметилцеллюлозы или их смесей.

7. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 6 или их комбинации, причем общая концентрация смеси полимеров из производного целлюлозы, экстракта семян тамаринда и гиалуроновой кислоты превышает от около 0,4% масс. до около 0,9% масс. от общей массы композиции настоящего изобретения.

8. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 7 или их комбинации, причем общая концентрация неионогенных и анионных полимеров в композициях составляет от (или более) 0,4% масс. (или около 0,4% масс.) до около 1,0% масс. (или около 1,0% масс.) от общей массы композиции настоящего изобретения.

9. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 8 или их комбинации, причем поверхностное натяжение композиции находится в диапазоне от около 40,8 дин/см до 51,9 дин/см по результатам измерений с использованием программного обеспечения для метода висячей капли с помощью Rame-Hart DROPimage Advanced, описанного в спецификации оборудования.

10. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 9 или их комбинации, причем коэффициент потери влаги для композиции составляет менее 1 мг/3 минуты при 37°C и относительной влажности 70% по результатам измерений способом с использованием системы DVS Intrinsic Measurement System и управляющего программного обеспечения DVS-Intrinsic Control Software, описанного в спецификации оборудования.

11. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 10 или их комбинации, причем вязкость композиции составляет от около 30 до 100 сП при нулевом сдвиге по результатам измерений с помощью способа испытания текучести с использованием AR2000, описанного в спецификации оборудования.

12. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 11 или их комбинации, причем вязкость композиций составляет менее 30 сП при характерной для моргания скорости сдвига (1/100 сек) по результатам измерений с помощью способа испытания текучести с использованием AR2000, описанного в спецификации оборудования.

13. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 12 или их комбинации, причем модуль упругости G' композиции выше 0,70 (или около 0,70) паскаля, а ее фазовый угол δ составляет от около 40° до около 65° по результатам измерений с помощью способа определения вязкоэластических свойств с использованием реометра Bohlin CVOR, описанного в спецификации оборудования.

14. Композиция по любому из вариантов осуществления с 1 по 13 или их комбинации, причем композиция характеризуется следующим:

i. поверхностное натяжение находится в диапазоне от около 40,8 дин/см до 51,9 дин/см по результатам измерений с использованием программного обеспечения для метода висячей капли с помощью Rame-Hart DROPimage Advanced, описанного в спецификации оборудования;

ii. коэффициент потери влаги составляет менее 1 мг/3 минуты при 37°C и относительной влажности 70% по результатам измерений способом с использованием системы DVS Intrinsic Measurement System и управляющего программного обеспечения DVS-Intrinsic Control Software, описанного в спецификации оборудования;

iii. вязкость составляет от около 30 сП до 100 сП при нулевом сдвиге, а вязкость при характерной для моргания скорости сдвига (1/100 сек) составляет менее 30 сП по результатам измерений с помощью способа испытания текучести с использованием AR2000, описанного в спецификации оборудования; и

iv. модуль упругости G' выше 0,70 (или около 0,70) паскаля, а фазовый угол δ составляет от около 40° до около 65° по результатам измерений с помощью способа определения вязкоэластических свойств с использованием реометра Bohlin CVOR, описанного в спецификации оборудования.

Claims

1. Композиция, для использования в качестве офтальмологических растворов, содержащая:

a) смесь полимеров, содержащую:

i. от 1 до 10 частей производного целлюлозы, выбранного из полимеров гидроксиалкилцеллюлозы, полимеров алкилгидроксиалкилцеллюлозы; метилцеллюлозы; производных метилцеллюлозы; производных гидроксиметилцеллюлозы и их смесей;

ii. от 1 до 4 частей полисахарида семян тамаринда; и

iii. от 1 до 2 частей гиалуроновой кислоты;

b) соединение поликватерния, выбранное из поликватерния-1, поликватерния-10, поликватерния-42 или их смесей;

c) от 0,4% масс./об. до 1,5% масс./об. от общего объема композиции полиола; и

d) водный компонент, включающий более 50% масс., от общей массы композиции, воды,

отличающаяся тем, что общая концентрация смеси полимеров из производного целлюлозы, полисахарида семян тамаринда и гиалуроновой кислоты составляет от 0,4% масс. до 0,9% масс. от общей массы композиции.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полиол представляет собой глицерин.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимеры гидроксиалкилцеллюлозы выбраны из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и их смеси.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимеры алкилгидроксиалкилцеллюлозы представляют собой цетилгидроксиэтилцеллюлозу.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что производное метилцеллюлозы выбрано из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы или их смеси.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что производное гидроксиметилцеллюлозы выбрано из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксибутилметилцеллюлозы или их смеси.

7. Композиция по п. 1, которая представляет собой стерильный водный раствор.

8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1% масс./об. до 2,5% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,2% масс./об. до 1,0% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,2% масс./об. до 0,5% масс./об. от общего объема композиции производного целлюлозы.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,05% масс./об. до 2% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,1% масс./об. до 1% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,2% масс./об. до 0,5% масс./об. от общего объема композиции полисахарида семян тамаринда.

10. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,05% масс./об. до 1% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,075% масс./об. до 0,5% масс./об. от общего объема композиции; или от 0,1% масс./об. до 0,4% масс./об. от общего объема композиции гиалуроновой кислоты.

11. Композиция по п. 1, в которой поверхностное натяжение композиции находится в диапазоне от 40,8 дин/см до 51,9 дин/см.

12. Композиция по п. 1, в которой коэффициент потери влаги для композиции составляет менее 1 мг/3 минуты при 37°C и относительной влажности 70%.

13. Композиция по п. 1, причем вязкость композиции составляет от 30 сП до 100 сП при нулевом сдвиге.

14. Композиция по п. 13, в которой вязкость композиции составляет менее 30 сП при скорости сдвига 1/100 сек.

15. Композиция по п. 1, в которой модуль упругости композиции G' выше 0,70 паскаля, а фазовый угол δ составляет от 40° до 65°.

16. Композиция по п. 1, в которой композиция характеризуется следующим:

i. поверхностное натяжение находится в диапазоне от 40,8 дин/см до 51,9 дин/см;

ii. коэффициент потери влаги составляет менее 1 мг/3 минуты при 37°C и относительной влажности 70%;

iii. вязкость составляет от 30 сП до 100 сП при нулевом сдвиге, а вязкость при скорости сдвига 1/100 сек составляет менее 30 сП; и

iv. модуль упругости G' выше 0,70 паскаля, а фазовый угол δ составляет от 40° до 65°.