CN103285028B - 一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法，壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂的原料配方包括以下重量组份：壳聚糖0.3%～6%，有机硅季铵盐0.1%～2%，抗菌辅助剂0.02%～0.5%，PH调节剂2%～6%，余量为纯化水。本发明以医药用壳聚糖和有机硅季铵盐为主，配以抗菌辅助剂制成的复合抗菌剂，保持了原有材料的生物相容性，并使聚合材料具有很好的杀菌性能，具有速效、长效、广谱、稳定、安全的抗菌、抗耐药效果，可用于慢性鼻炎、口腔溃疡、阴道炎、宫颈炎、痔疮、烧伤烫伤及创伤等常见疾病的防治，是具有优越的杀菌、修复双功能的治疗性生物抗菌剂。本发明具有杀菌及修复性能好、适用范围广的特点。

Description

一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法，属于生物医药领域。

背景技术

抗生素的发现在人类医学史上具有重要的意义，它的使用挽救了无数的生命，使人的预期寿命增加了十年以上。但是，随着人们对抗生素的广泛使用，细菌也逐渐适应并对其产生了耐药性，特别是将抗生素在饲料添加剂和食品保鲜剂中的过量使用，以及抗生素在医疗实践中的大量不当的使用，例如长期的抗生素可以自由购买、临床不合理使用抗生素药物，甚至“滥用”现象十分普遍，引发了大量对各种抗生素的耐药菌株的出现，导致某些感染性疾病越治越多，越治越困难，病死率越来越高；病原微生物的耐药越来越严重，“超级细菌”的出现使感染性疾病治疗更加困难，引起医学界、社会和政府的关注和不安，世界卫生组织把2011年世界卫生日主题确定为：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”。

抗生素滥用是导致细菌耐药性和细菌泛滥、传播的罪魁祸首，合理使用抗生素是降低细菌耐药性发生的重要方法和途径。但是，对于抵御耐药菌必须加快新型抗菌药物的发现和应用，只有“双管齐下”才能控制日趋严重的耐药菌的泛滥和传播，才能扭转“面对细菌、无药可用”的被动局面，才能使人类的生命健康得到保障。“全球抗感染药物市场风向逆转，耐药性成研发动力”，因此，研究开发广谱、抗耐药抗生素、抗菌产品已成为世界上研究抗菌新产品的前沿性课题，被认为是新型抗菌产品研究的新资源和重要途径。

长期以来，科学家一直在研究：细菌是如何产生耐药性的，据现有研究资料，细菌在对付抗生素或抗菌药物的过程中通常凭借以下几种手段，其中包括：

1）使抗生素分解或失去活性：细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。如：细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。

2）使抗菌药物作用的靶点发生改变：由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，改变自身的染色体（耐药性遗传因子）使抗菌药难以进入其细菌中，使抗菌药物无法发挥作用。如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感耐药。

3）细胞特性的改变：细菌外膜通透性降低，细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗生素分子难以进入其细胞膜内从而保护了细菌的生存。

4）细菌体内产生某种“耐药排泄泵”：将进入细胞的抗生素泵出细胞。细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外（实际上它是一种特殊蛋白质，可将四环素之类药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去）。

根据细菌产生耐药性的几种手段，科学家们探索如何利用现有抗生素加上新型“抗生素增效剂”来提高对付耐药细菌的能力，如受磺胺增效剂TMP的启发，美国已开发出“P450糖蛋白抑止剂”，将其加入到现有红霉素制剂中可大大提高其对付耐药菌株的有效性，并可扩大红霉素的临床用途；再如结核杆菌已对包括利福霉素SV在内的大多数抗生素产生耐药性，日本学者发现：如将利福霉素与壳聚糖（脱乙酰几丁质）以1：1比例加工成复合剂可提高利福霉素抗菌能力5倍。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种杀菌及修复性能好、适用范围广的壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法，以克服现有技术中的不足之处。

按此目的设计的一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂，其特征是它的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖0.3%～6%，有机硅季铵盐0.1%～2%，抗菌辅助剂0.02%～0.5%，PH调节剂2%～6%，余量为纯化水。

所述壳聚糖的脱乙酰度范围为85%～95%；壳聚糖的分子量范围在2万～30万。

所述有机硅季铵盐的分子式为：

所述抗菌辅助剂为醋酸氯已定、葡萄糖酸氯已定、聚六亚甲基胍或苯扎溴铵。

所述PH调节剂为乳酸或醋酸。

一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的抗菌辅助剂搅拌溶解，缓缓将经过秤量的PH调节剂加入，边加边搅拌至溶液成为粘稠液体或凝胶；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至粘稠液体或凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌剂。

所述复合抗菌剂灌装于阴道送药器内用于治疗阴道炎、宫颈炎；

或者，所述复合抗菌剂灌装于肛门送药器内用于治疗痔疮；

或者，所述复合抗菌剂灌装于软膏管并配鼻腔、口腔涂药器用于治疗慢性鼻炎、口腔溃疡；

或者，所述复合抗菌剂灌装于喷涂瓶用于治疗烧伤烫伤及创伤；

或者，所述复合抗菌剂涂布于无纺布制成水凝胶创伤敷料。

所述步骤一，缓慢搅拌时，搅拌机的转速为10～25转/分钟。

所述步骤二，加快搅拌机的搅拌速度时，搅拌机的转速为65～85转/分钟。

本发明根据细菌产生耐药性的机理，采用复合抗菌方法，大大地增加了其单一用药的抗菌范围和杀菌能力，有效地防止了细菌产生耐药性的机会，更主要的是本发明选用以自然界存在具有广谱抗菌作用的壳聚糖和对细菌“接触死亡”的有机硅季铵盐及广谱抑菌、杀菌消毒剂——醋酸氯已定为抗菌组合物，属于非抗生素抗菌组合物，比选用以微生物，如放线菌的代谢产物或合成的抗生素更具广谱抗菌、不易被细菌分解、抗耐药性。

本发明中的壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂其广谱抗菌和抗耐药是通过以下理论实现的：

壳聚糖（CS）是自然界存在的碱性多糖，具有优越的生物相容性、生物可降解性，且降解产物无毒、无免疫反应、无致癌性，具有广谱抗菌作用，尤其是对革兰氏阳性细菌效果显著。对病原微生物具很强的嗜膜性、与膜性结构吸附、融合，改变其通透性，导致其内容物外泄而致其死亡；具广谱抗菌、抗病毒活性，病原微生物不易对其产生耐药性。

有机硅季铵盐是一类新型阳离子表面活性剂，它具有耐高温、耐水洗、持久的效果、抑菌范围广、能有效地抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌和真菌。其杀菌机理是：以有机硅作为媒介，将具有杀菌性能的铵阳离子基团强有力地吸附于细菌的表面，改变细菌细胞壁的通透性，使菌体内的酶、辅酶和代谢中间产物溢出，致使微生物停止呼吸功能而致死，从而达到杀菌、抑菌的作用，即发生了“接触死亡”。

醋酸氯已定是阳离子型表面活性防腐剂，具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用，是一种较好的杀菌消毒药，对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌、杀菌作用，其作用机制是改变细菌细胞膜的通透性。

上述抗菌药物的组合，有效地增加了其单一的抗菌范围，组合物中的壳聚糖的较强嗜膜性改变了细菌的通透性，导致其内容物外泄而致其死亡；有机硅季铵盐亦是通过强有力地吸附于细菌的表面，改变细菌细胞壁的通透性，使菌体内的酶、辅酶和代谢中间产物溢出，致使微生物停止呼吸功能而致死；二药合用，壳聚糖破坏细菌细胞膜，有机硅季铵盐破坏细菌细胞壁均使其内容物外泄而致其死亡，加上有机硅季铵盐对细菌有“接触死亡”之功，快速杀灭使细菌无法分泌耐药酶，达到抗耐药相加作用。

本发明的壳聚糖和有机硅季铵盐复合广谱抗菌和抗耐药制剂，只需局部用药就可达到治疗目的，避免全身用药而带来不必要的副作用，为临床治疗慢性鼻炎、口腔溃疡、阴道炎、宫颈炎、痔疮、烧伤烫伤及创伤等常见病提供了全新广谱、抗耐药的非抗生素外用医疗产品。

本发明采用医药用壳聚糖、有机硅季铵盐为主，配以抗菌辅助剂制成的复合抗菌剂，保持了原有材料的生物相容性，并使聚合材料具有很好的杀菌性能，具有速效、长效、广谱、稳定、安全的抗菌、抗耐药效果，用于慢性鼻炎、口腔溃疡、阴道炎、宫颈炎、痔疮、烧伤烫伤及创伤等常见疾病的防治，是具有优越的杀菌、修复双功能的治疗性生物抗菌剂。

综上所述，本发明具有杀菌及修复性能好、适用范围广的特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

本壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂的原料配方包括以下重量组份：壳聚糖0.3%～6%，有机硅季铵盐0.1%～2%，抗菌辅助剂0.02%～0.5%，PH调节剂2%～6%，余量为纯化水。

所述壳聚糖的脱乙酰度范围为85%～95%；壳聚糖的分子量范围在2万～30万。

所述有机硅季铵盐的分子式为：

所述抗菌辅助剂为醋酸氯已定、葡萄糖酸氯已定、聚六亚甲基胍或苯扎溴铵。

所述PH调节剂为乳酸或醋酸。

以下将分别介绍。

第一实施例

以制作阴道用复合抗菌凝胶进行说明，阴道用复合抗菌凝胶的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖5%；有机硅季铵盐0.5%；醋酸氯已定0.5%；乳酸约3%；余量为纯化水。其中，壳聚糖为医药用壳聚糖，下同。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟。

所述步骤一，缓慢搅拌时，搅拌机的转速为10～25转/分钟。

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的醋酸氯已定搅拌溶解，缓缓将经过秤量的乳酸加入，边加边搅拌至溶液成为半透明的凝胶，并调节PH值至3.5～4.5与阴道环境相同。

所述步骤二，加快搅拌机的搅拌速度时，搅拌机的转速为65～85转/分钟。

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌凝胶。

最后，将复合抗菌凝胶灌装于阴道送药器内，每支阴道送药器内含复合抗菌凝胶5克，阴道送药器用塑料袋进行包装。

正常人的阴道含乳酸杆菌，其PH值在3.5～4.4范围内，可抵抗一般外来病原微生物的入侵，当PH值改变特别是升高时，则容易感染，本阴道用复合抗菌凝胶以乳酸调节PH值至3.5～4.5与阴道环境相同，可起到预防感染复发的作用。

第二实施例

以制作阴道用抗菌冲洗液进行说明，阴道用抗菌冲洗液的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖0.5%；有机硅季铵盐0.1%；醋酸氯已定0.5%；乳酸约0.3%；余量为纯化水。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的醋酸氯已定搅拌溶解，缓缓将经过秤量的乳酸加入，边加边搅拌至溶液成为半透明的凝胶，并调节PH值至3.5～4.5与阴道环境相同；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌粘稠液。

最后，将复合抗菌粘稠液灌装于阴道冲洗器内，每支阴道冲洗器内含复合抗菌粘稠液50克，阴道冲洗器用塑料袋进行包装。

正常人的阴道含乳酸杆菌，其PH值在3.5～4.4范围内，可抵抗一般外来病原微生物的入侵，当PH值改变特别是升高时，则容易感染，本阴道用复合抗菌粘稠液以乳酸调节PH值至3.5～4.5与阴道环境相同，可起到预防感染复发的作用。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

第三实施例

以制作慢性鼻炎用抗菌喷洗液进行说明，慢性鼻炎用抗菌喷洗液的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖0.5%；有机硅季铵盐0.1%；聚六亚甲基胍0.2%；醋酸约3%；余量为纯化水。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的聚六亚甲基胍搅拌溶解，缓缓将经过秤量的醋酸加入，边加边搅拌至溶液成为粘稠液；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌粘稠液。

最后，将复合抗菌粘稠液灌装于鼻腔喷洗瓶。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

第四实施例

以制作口腔溃疡用复合抗菌凝胶进行说明，口腔溃疡用复合抗菌凝胶的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖占4.5%；有机硅季铵盐占0.5%；20%的葡萄糖酸氯已定占2%，醋酸约占3%；烟酰胺占0.5%；维生素B2占0.5%，余量为纯化水。

制备方法：

步骤一，首先足量称取烟酰胺，加少量纯化水搅拌溶解，然后加入维生素B2搅拌溶解得到混合料，备用；

步骤二，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤三，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的20%的葡萄糖酸氯已定以及经过步骤一得到的混合料，并搅拌均匀，缓缓将经过秤量的醋酸溶液加入，边加边搅拌至成为凝胶；

步骤四，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌凝胶。

步骤五，将复合抗菌凝胶灌装于药用软膏管内，包装盒配口腔溃疡涂药棉签。

缺乏维生素B2可发生口腔溃疡，本口腔溃疡用复合抗菌凝胶含维生素B2，可迅速补充溃疡部位以维生素B2，加速溃疡愈合，本发明有良好的消炎、收敛愈合作用，并有很强的粘附性，连最难粘附药膏的舌头也可长时间粘附于舌头的溃疡面上，一般涂药2～3次即可愈合。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

第五实施例

以制作痔疮用抗菌凝胶进行说明，痔疮用抗菌凝胶的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖4%；有机硅季铵盐0.5%；苯扎溴铵0.05%；乳酸约3%；余量为纯化水。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的苯扎溴铵搅拌溶解，缓缓将经过秤量的乳酸加入，边加边搅拌至溶液成为半透明的凝胶；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌凝胶。

最后，将复合抗菌凝胶灌装于肛门送药器内，每支肛门送药器内含复合抗菌凝胶30克，肛门送药器用塑料袋进行包装。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

第六实施例

以制作烫伤创伤抗菌涂膜凝胶进行说明，烫伤创伤抗菌涂膜凝胶的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖3%；有机硅季铵盐0.5%；醋酸氯已定0.5%；醋酸约2.5%；余量为纯化水。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的醋酸氯已定搅拌溶解，缓缓将经过秤量的醋酸加入，边加边搅拌至溶液成为半透明的凝胶；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌凝胶。

最后，将复合抗菌凝胶灌装于涂膜瓶内，每支涂膜瓶内含复合抗菌凝胶30克，涂膜瓶用塑料袋进行包装。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

第七实施例

以制作水凝胶创伤敷料进行说明，水凝胶创伤敷料的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖6%；有机硅季铵盐0.5%；醋酸氯已定0.5%；乳酸约5%；甘油5%；余量为纯化水。

制备时，包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水、甘油和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃左右时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的醋酸氯已定搅拌溶解，缓缓将经过秤量的乳酸加入，边加边搅拌至溶液成为半透明的凝胶；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至半透明的凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌凝胶。

最后，将复合抗菌凝胶涂布于无纱布上，热风成膜，切成30×20cm、20×10cm等临床常用规格敷料，再用塑料袋包装。

其余未述部分见第一实施例，不再赘述。

本发明中的壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂委托“国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心”进行“生物安全性试验”及“杀菌实验”；临床试验委托由国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定的中山大学附属第三医院和广州市第一人民医院共两间医院进行：

其中，生物安全性试验：

1）细胞毒性试验：按照GB/T16886.5-2003标准规定进行试验，细胞毒性试验结果为：不大于2级。

2）致敏试验：按照GB/T16886.10-2005标准规定进行试验，结果为：无过敏反应。

3）粘膜刺激试验：按照GB/T16886.10-2005标准规定进行试验，结果为：无刺激反应。

杀菌实验：按照国家《消毒技术规范》GB15979-2002附录C3方法进行杀微生物试验规定进行，结果见表1：

表1杀菌实验

临床验证：按照国家食品药品监督管理局《药品临床试验管理规范》（GCP）要求进行临床验证试验，结果如下：

临床验证试验一：阴道用复合抗菌凝胶治疗阴道炎的治疗效果比较。

中山大学附属第三医院和广州市第一人民医院采用本发明的阴道用复合抗菌凝胶治疗念珠菌性和细菌性阴道炎82例，同时以纳米银妇女外用抗菌凝胶为对照组进行比较。

治疗方法：患者每晚睡前清洗外阴后，自行用阴道送药器将阴道用复合抗菌凝胶推入阴道深部，每晚1次，6天为一疗程。

治疗结束后3～7天复查，结果显示，本发明的阴道用复合抗菌凝胶治疗念珠菌性和细菌性阴道炎部总有效率为93.9%（明显优于对照组84.5%），疗效满意，无副作用，使用方便，是治疗各种阴道炎的理想产品；并且对其中试验组80例进行6个月后跟踪随访，均无复发感染，说明本发明产品有较强抗耐药、防复发作用。详细结果见表2。

表2阴道用复合抗菌凝胶对阴道炎的治疗效果比较

典型病例1：林XX，女，32岁，广州某公司的职员，外阴奇痒、烁痛，白带呈白色或黄白色稠厚豆渣样，严重时坐卧不宁，十分痛苦，伴有尿频、尿痛和性交痛，经过检查，诊断念珠菌性阴道炎，经使用本发明阴道用复合抗菌凝胶，第2天豆渣样物减少，瘙痒、烁痛减轻，继续用药3天，白带恢复正常，瘙痒消失，6个月后随访无复发。

典型病例2：钱女士，29岁，广州天河区某公司员工，因滥用抗生素、盲目用洗液、用药不规范、造成阴道炎反复发作，白带呈凝乳状或片块状，阴道粘膜红肿，可见白色斑块附着，瘙痒严重，坐卧不宁，有尿频、尿痛及性交痛等症状，妇科检查，血尿常规，阴道分泌物检查，白带细菌培养，血糖尿糖检查，细菌培养提示由阴道霉菌感染，诊断为白色念珠菌性阴道炎，经使用本发明阴道用复合抗菌凝胶，第3天白带开始变清，瘙痒、肿痛减轻，继续用药3天，白带恢复正常，瘙痒消失，6个月后随访无复发。

典型病例3：郭女士，29岁，家住广东顺德大良街道湖景花园，因外阴、阴道瘙痒、灼烧感，小便疼痛，白带特多，呈稀糊状，乳黄色带有特殊的鱼腥臭味，一天用洁尔阴冲洗多次下身，也无济于事，医生排除了其他疾病，并经细菌培养最后诊断为细菌性阴道炎，经使用本发明阴道用复合抗菌凝胶，第3天白带开始变清，瘙痒、灼烧感减轻，继续用药3天，白带恢复正常，瘙痒、灼烧感消失，6个月后随访无复发。

临床验证试验二：口腔溃疡用复合抗菌凝胶治疗口腔溃疡的治疗效果比较。

中山大学附属第三医院和广州市第一人民医院采用本发明的口腔溃疡用复合抗菌凝胶治疗口腔溃疡72例，同时以复方庆大霉素膜为对照组进行比较。试验组治疗方法：（1）先用漱口水清洗口腔，尤其是溃疡部位，把食物残渣、唾液等漱去，然后用干净的棉签轻拭将溃疡面擦干，（2）将口腔溃疡用复合抗菌凝胶挤到消毒棉枝上，再涂敷到口腔溃疡创面上，每日2～3次；对照组治疗方法：（1）先用漱口水清洗口腔，尤其是溃疡部位，把食物残渣、唾液等漱去，然后用干净的棉签轻拭将溃疡面擦干，（2）将复方庆大霉素膜贴敷到口腔溃疡创面上，每日2～3次，结果显示，本发明的口腔溃疡用复合抗菌凝胶能使溃疡快速愈合，一般涂药2～3次即可愈合，总有效率为98.61%（对照组的总有效率为95.65%，虽然采用本发明的口腔溃疡用复合抗菌凝胶的总有效率与采用复方庆大霉素膜的总有效率无明显差别，但是，采用本发明的口腔溃疡用复合抗菌凝胶的溃疡愈合明显快于对照组），疗效满意，无副作用，粘附力强，能粘附于舌头的溃疡上，使用方便，是治疗各类口腔溃疡的理想产品；并且对其中试验组68例进行5个月后跟踪随访，均无复发感染，说明本发明产品有较强抗耐药、防复发作用。详细结果见表3。

表3口腔溃疡用复合抗菌凝胶对口腔溃疡的治疗效果比较

典型病例1：许XX，男，45岁，广州越秀区人，患口腔溃疡10年，反复发作逐年加重，近年伴发腹泻，检查可见，口内黏膜多处溃疡，大小不等，新旧交织，曾用冰硼酸，愈口贴，及中药汤剂无效，口服强的松等有效，停药后即复发。用本发明口腔溃疡用复合抗菌凝胶2日后口疮见轻，连用4日痊愈，6月后回访未复发。

典型病例4：赵XX，男，33岁，广东顺德乐从人，口腔溃疡8年，经常口腔溃疡及舌面多处溃烂，伴疲乏无力，低热，用多种中西药物包括地塞米松等均无效，用本发明口腔溃疡用复合抗菌凝胶2日后口疮见轻，连用3日痊愈，6月后回访未复发。

典型病例3：王X，女，17岁，广州荔湾区人，3年来口腔溃疡，时轻时重，常用意可贴等局部治疗，时效，时无效。用本发明口腔溃疡用复合抗菌凝胶前10日，舌尖边缘慢性溃烂，因无法再用口疮贴剂，只用西瓜喷剂。当时：患者表情非常痛苦，说话进食非常困难，伴心烦、失眠、低烧，用本发明口腔溃疡用复合抗菌凝胶能粘附于舌尖边缘的溃烂创而上，用1日后口疮见轻，连用3日痊愈，5月后回访未复发。

Claims (2)

1.一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂，它的原料配方包括以下重量组份：

壳聚糖0.3％～6％，有机硅季铵盐0.1％～2％，抗菌辅助剂0.02％～0.5％，pH调节剂2％～6％，余量为纯化水；

所述壳聚糖的脱乙酰度范围为85％～95％；壳聚糖的分子量范围在2万～30万；

所述有机硅季铵盐的分子式为：

；

其特征是所述抗菌辅助剂为醋酸氯已定、葡萄糖酸氯已定、聚六亚甲基胍或苯扎溴铵；

所述pH调节剂为乳酸或醋酸。

2.一种如权利要求1所述的壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂的制备方法，其特征是包括以下步骤：

步骤一，在GMP净化厂房条件下，首先在真空搅拌容器中加入经过秤量的纯化水和壳聚糖混合后得到溶液，然后开启真空搅拌容器的搅拌机对溶液进行缓慢搅拌，同时开启真空搅拌容器的夹层加热器将溶液煮沸，并于100℃保温灭菌15分钟；

步骤二，停止加热，降低溶液的温度至70℃时，加快搅拌机的搅拌速度，在真空搅拌容器中加入经过秤量的抗菌辅助剂搅拌溶解，缓缓将经过秤量的pH调节剂加入，边加边搅拌至溶液成为粘稠液体或凝胶；

步骤三，在快速搅拌下，缓缓加入经过秤量的有机硅季铵盐，继续搅拌至粘稠液体或凝胶的温度达到40℃以下时，停止搅拌，最后得到复合抗菌剂；

其特征是所述复合抗菌剂灌装于阴道送药器内用于治疗阴道炎、宫颈炎；

或者，所述复合抗菌剂灌装于肛门送药器内用于治疗痔疮；

或者，所述复合抗菌剂灌装于软膏管并配鼻腔、口腔涂药器用于治疗慢性鼻炎、口腔溃疡；

或者，所述复合抗菌剂灌装于喷涂瓶用于治疗烧伤烫伤及创伤；

或者，所述复合抗菌剂涂布于无纺布制成水凝胶创伤敷料；

所述步骤一，缓慢搅拌时，搅拌机的转速为10～25转/分钟；

所述步骤二，加快搅拌机的搅拌速度时，搅拌机的转速为65～85转/分钟。