CN104523575B - 一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂及其制备方法，包括如下步骤：将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；按处方量称取盐酸羟苄唑，加注射用水溶解，再加入防腐剂、等渗调节剂和抗氧化剂，混匀，然后将其加入到基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得。其中盐酸羟苄唑0.01~3g、基质0.1~20g、pH调节剂0.1~20g、增溶剂0.1~20g、等渗调节剂0.1~50g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.05~5g。所制得的产品不仅可以减少用药次数，避免药物在眼部的流失损失，还能显著提高药物治疗流行性出血性结膜炎的效果，并缩短病程。

Description

一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂及其制备方法。

背景技术

急性出血性结膜炎也称为流行性出血性结膜炎，具有潜伏期短、起病急、眼刺激症状重、结膜高度充血、传染性强、传播较快等特点，是近40年来世界范围内的流行性传染性眼病。引起急性出血性结膜炎的主要病原有肠道病毒70型和柯萨奇病毒A组24型变种，腺病毒11型也可引起该病。盐酸羟苄唑能选择性抑制被感染细胞的微小RNA病毒聚合酶，50μg/ml能有效地抑制人类肠道病毒、柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒等多种株型；10μg/ml能抑制急性流行性出血性结呵呵角膜炎。抗微小RNA病毒作用机制，一般认为是在感染细胞内抑制病毒配码的依赖RNA的RNA聚合酶，使病毒RNA合成受阻，从而发挥抑制病毒作用。目前，市场上有盐酸羟苄滴眼剂产品，用于急性流行性出血性结膜炎。滴眼剂约占眼用制剂70%，多数为溶液型。由于容易配制、价格低廉、使用方便，人们易于接受。但是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，加之角膜的生物屏障作用限制药物到达眼内靶组织。因此，溶液型的滴眼剂存在一定的局限性。如何改善这些问题，使盐酸羟苄唑与黏膜有较高亲和力且能保持长时间滞留眼表，进一步增加药物在眼部生物利用度，便是本发明主要目的。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种能有效治疗治疗流行性出血性结膜炎的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂及其制备方法。该凝胶剂可以延长药物在眼表的滞留时间并增加眼部生物利用度，相比盐酸羟苄唑溶液型滴眼剂有着一定的优势，不仅可以减少用药次数，避免药物在眼部的流失损失，还能显著提高药物治疗流行性出血性结膜炎的效果，并缩短病程。

本发明采用的技术方案如下：

一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；

步骤（2），按处方量称取盐酸羟苄唑，加注射用水溶解，再加入防腐剂、等渗调节剂和抗氧化剂，混匀，然后将其加入到步骤（1）得到的基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得；

其中，盐酸羟苄唑眼用凝胶剂包括如下组分：

盐酸羟苄唑0.01~3g、基质0.1~20g、pH调节剂0.1~20g、增溶剂0.1~20g、等渗调节剂0.1~50g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.05~5g；

所述的基质是透明质酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸、结冷胶、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的增溶剂是吐温-80、丙二醇、丙三醇、泊洛沙姆和羟丙基-β-环糊精中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和盐酸中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的防腐剂是羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇、苯乙醇和硫柳汞中的一种或几种的组合。

进一步，优选的是所述的抗氧化剂是枸橼酸、酒石酸、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。

本发明与现有技术相比，其有益效果为：

（1）相比盐酸羟苄唑滴眼剂，本发明盐酸羟苄唑眼用凝胶剂可以达到缓慢释药，减少滴眼次数的作用；

（2）相比盐酸羟苄唑滴眼剂，本发明盐酸羟苄唑眼用凝胶剂与黏膜有较高亲和力且能保持长时间滞留眼表，可以避免药物因为眼睛具有流泪和眨眼使药液溢出或鼻泪管引流而导致的药物被清除等问题；

（3）相比盐酸羟苄唑滴眼剂，本发明盐酸羟苄唑眼用凝胶剂可以延长药物的作用时间，达到增加疗效的作用，生物利用度高；

（4）相比盐酸羟苄唑滴眼剂，本发明盐酸羟苄唑眼用凝胶剂能明显改善急性出血性角结膜炎患者的主要症状和体征，并缩短病程。盐酸羟苄唑眼用凝胶剂对控制急性出血性角结膜炎是有效和安全的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。

本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。

以下实施例用于说明本发明，但本发明不限于实施例。

实施例1

将透明质酸钠0.1g、卡波姆1.5g和吐温-80 0.1g加注射用水混合溶解，加入氢氧化钠0.1g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑0.01g，加注射用水溶解，再加入羟苯乙酯0.3g、氯化钠0.1g、硫代硫酸钠1g和乙二胺四乙酸0.5g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例2

将泊洛沙姆15g和丙二醇10g加注射用水混合溶解，加入磷酸氢二钠10g、磷酸二氢钠10g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑3g，加注射用水溶解，再加入苯扎氯铵0.1g、葡萄糖50g、二巯乙基甘氨酸3g和焦亚硫酸钠2g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例3

将黄原胶0.1g和丙三醇5g加注射用水混合溶解，加入三乙醇胺10g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑1g，加注射用水溶解，再加入苯扎溴铵0.1g、硼砂12g、亚硫酸氢钠2g和二乙基三胺六醋酸2g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例4

将壳聚糖1.5g和羟丙基-β-环糊精20g加注射用水混合溶解，加入盐酸10g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑3g，加注射用水溶解，再加入三氯叔丁醇5g、硼酸10g、枸橼酸2g和N-羟基乙二胺三醋酸3g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例5

将木聚糖1.5g和泊洛沙姆2g加注射用水混合溶解，加入盐酸5g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑2g，加注射用水溶解，再加入醋酸氯己定0.1g、甘露醇50g、酒石酸2g和环己二胺四醋酸钠3g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例6

将聚丙烯酸1.5g和吐温-80 2g加注射用水混合溶解，加入三乙醇胺5g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑2g，加注射用水溶解，再加入聚季铵盐0.01g、氯化钠20g、葡萄糖10g和依地酸二钠0.05g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例7

将海藻酸1.5g和吐温-80 6g加注射用水混合溶解，加入盐酸12g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑3g，加注射用水溶解，再加入苯乙醇5g、葡萄糖15g和亚硫酸钠2g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例8

将结冷胶15g、丙二醇10g和丙三醇10g加注射用水混合溶胀，加入氢氧化钠15g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑2g，加注射用水溶解，再加入三氯叔丁醇5g、葡萄糖6g和依地酸二钠5g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例9

将聚维酮1.5g和泊洛沙姆2g加注射用水混合溶解，加入氢氧化钠10g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑2g，加注射用水溶解，再加入葡萄糖0.5g、苯乙醇5g、三氯叔丁醇3g和硫代硫酸钠1g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

实施例10

将羟丙甲纤维素20g和羟丙基-β-环糊精5g加注射用水混合溶胀，加入氢氧化钠0.3g搅匀，得到基质溶液；另称取盐酸羟苄唑1g，加注射用水溶解，再加入硫柳汞0.02g、氯化钠10g、硫代硫酸钠2g和依地酸二钠2g，混匀，加入上述基质溶液中，加注射用水至1L，微孔滤膜过滤，灭菌，分装摇匀即得。

本领域技术人员应该理解“加注射用水至1L”意味着将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解以及按处方量称取盐酸羟苄唑加注射用水溶解一共所使用的注射用水小于1L。

本发明的产品优势由以下几个试验进行了验证。

一、盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的工艺研究。

（一）实验方法

利用刺激性、体外渗透量评价筛选合适的工艺处方和辅料种类和用量。

（二）眼刺激性试验

采用动物同体左右侧自身对比法，兔右眼滴入盐酸羟苄唑眼用凝胶100μL(浓度为500μg/mL)，左眼滴入生理盐水100μL作为对照。给药后使兔眼被动闭合10s，使药液与局部有充分接触。每日给药3次，连续给药2周。每天给药前及最后一次给药后1、2、4、24、48和72h对眼部进行检查。根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中眼刺激反应评分标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评分。将每一个观察时间点每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得该受试动物对眼刺激性的最后分值。然后按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研技术指导原则》中的眼刺激性评价标准，判断盐酸羟苄唑眼用凝胶是否具有刺激性。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。

（三）盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的体外释放测定方法

1、实验材料和仪器

盐酸羟苄唑眼用凝胶剂（自制），纯化水。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。

2、实验方法

称取盐酸羟苄唑凝胶和盐酸羟苄唑滴眼液各3g置透析袋中，袋两头用棉线扎紧(袋内除去气泡)，固定于各自的100mL烧杯中，释放介质为0.16mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(pH4.60)60mL，袋距液面1cm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.0cm，温度控制在(34±1)℃，间隔一定时间取样5mL，同时补加同体积新鲜的0.16mol·L^-1磷酸二氢钾溶液，精密量取样品适量，加无水乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在277nm的波长处测定吸收度，按C₁₄H₁₂N₂O·HCl的吸收系数（E1^% _1cm）为416计算，计算释放量。

3、评价标准：药物释放量达到80%时的时间宜大于3小时。

（四）基质的筛选

以各类基质配成空白基质，另取盐酸羟苄唑，加注射用水溶解，制备成0.1%（M/V）的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂，进行体外释药，结果如表1和表2所示。

表1

表2

眼用凝胶剂应在一定时间内有缓释的作用。从表1和表2试验结果可以看出：透明质酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸、结冷胶、聚维酮、羟丙甲纤维素作为基质制备得到的凝胶剂有良好的缓释特性，药物从基质中5h内均能释放80%以上，可以有较好的缓释结果，释放与预想一致，而且无刺激性，故均其选为制备眼用凝胶剂的基质范围。

（五）防腐剂的筛选

由于防腐剂在液体中的防腐效果会受溶液pH值、药物的理化性质影响，因此，在以卡波姆为基质制备的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂中分别加入0.3g/L羟苯甲酯、0.3g/L羟苯乙酯、0.3g/L羟苯丙酯、0.3g/L羟苯丁酯、0.1g/L苯扎氯铵、0.1g/L苯扎溴铵、0.1g/L醋酸氯己定、0.01g/L聚季铵盐、5g/L三氯叔丁醇、5g/L苯乙醇、5g/L苯氧乙醇、0.2g/L硫柳汞、0.02g/L硝酸苯汞、0.2g/L氧氰化汞、2g/L山梨酸。放置3个月后，检测微生物。考察不同时间的抑菌效果。（标准：好氧菌、厌氧菌：不得有菌生长；真菌：不得有菌生长。）结果见表3。

表3盐酸羟苄唑眼用凝胶剂加速条件下（30℃±2℃，相对湿度60%±10%）放置6个月后的无菌检验情况

由表3结果可知：羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞均能保证产品不长菌，抑菌效果良好，均可以选为盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的防腐剂。

（六）增溶剂的筛选

由于大部分实验组10h的体外渗透量只达到95%左右，为了提高吸收效果，考虑加入增溶剂，提高盐酸羟苄唑的溶解性。在以卡波姆为基质制备的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂中分别加入2g/L泊洛沙姆、2g/L吐温-80、15g/L聚乙二醇400、15g/L丙二醇、15g/L丙三醇、20g/Lβ-环糊精、20g/L羟丙基-β-环糊精。结果见表4。

表4

对照组为未加增溶剂组.

由表4结果可知：泊洛沙姆、吐温-80、丙二醇、丙三醇和羟丙基-β-环糊精均能保证最终的药物释放量达到99%以上，均选为盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的增溶剂。

（七）抗氧化剂的筛选

为了凝胶剂的稳定性，考虑加入抗氧化剂。在以卡波姆为基质制备的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂中分别加入各类抗氧化剂。室温放置6个月，观察。结果见表5。

表5

由表5结果可知：枸橼酸、酒石酸、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、环己二胺四醋酸纳、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸均能保证外观合格、含量不下降，无刺激性，均可选为盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的抗氧化剂。

（八）各实施例的体外释药试验

将实施例1~9进行体外释药释药，并和盐酸羟苄唑滴眼剂市售样品（规格8ml：8mg，A：本公司，B：重庆科瑞制药有限责任公司，C：湖北潜江制药股份有限公司，D：苏州麦迪森药业有限公司）进行对比。结果见表6。

从表6试验结果可以看出：盐酸羟苄唑滴眼剂释药较快，1h释放85%，之后进入平台期。而凝胶剂有良好的缓释特性，研究表明：眼部用药的药物从基质中5h内释放80%，可以有较好的缓释结果。实施例1-9的盐酸羟苄唑眼用凝胶剂物理性状最佳，均能达到5h内释放80%的技术要求，药物释放与预想一致。

表6

二、盐酸羟苄唑眼用凝胶剂和盐酸羟苄唑滴眼剂的前房穿透性研究。

（一）研究药物

盐酸羟苄唑眼用凝胶剂（8ml：8mg，自制，实施例10）盐酸羟苄唑滴眼剂市售样品（规格8ml：8mg，湖北潜江制药股份有限公司）

（二）研究药物

1、分组方法：将患有急性出血性角结膜炎的患者分为2个大组：盐酸羟苄唑眼用凝胶剂(女性24例，男性26例，年龄34.37±8.96)、盐酸羟苄唑滴眼剂市售样品(女性24例，男性26例，年龄32.64士10.52)。两组患者年龄经One-Way ANOVA比较，P=0.132，差异无统计学意义。各实验组再用随机数字表分为5个亚组，每亚组10例。

2、给药及样品的采集

各实验组给予盐酸羟苄唑眼用凝胶剂（自制）、盐酸羟苄唑滴眼剂市售样品1滴，共4次，每次间隔15min。根据不同亚组，分别于最后一次给药后15、30、60、120、180min时抽取房水，置于带塞试管中，立即保存于-70℃，至分析时取出。

3、房水样品处理方法

取房水置具塞离心管中，高速离心(20000r/min)离心20min，取上清液分析。

4、分析方法

精密量取样品适量，加无水乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在277nm的波长处测定吸收度，按C₁₄H₁₂N₂O·HCl的吸收系数（E1^% _1cm）为416计算，即得。结果见表7。

表7盐酸羟苄唑眼用凝胶剂和盐酸羟苄唑滴眼剂不同时间房水中药物浓度的比较（mg/L，x±s）

*标示P<0.05，差异有统计学意义。

其中，治疗组使用盐酸羟苄唑眼用凝胶剂，对照组使用盐酸羟苄唑滴眼剂。

由表7可见，盐酸羟苄唑眼用凝胶剂在房水中的浓度远高于盐酸羟苄唑滴眼剂，说明盐酸羟苄唑眼用凝胶剂比盐酸羟苄唑滴眼剂具有更长的眼表滞留时间，药物不易随泪液流失，生物利用度有明显的提高。

三、治疗急性出血性结膜炎的临床观察

（一）资料和方法

1、一般资料。2013年9月10日至27日在某眼科门诊就诊的急性出血性角结膜炎的临床诊断病例，选定的病例均为发病后首日就诊患者。诊断标准为多有直接或间接接触史，潜伏期短，起病急剧，自觉症状明显，双眼先后或同时患病，有剧烈的异物感、刺痛、痒感、分泌物、畏光、流泪等刺激症状；体征有眼睑红肿，睑、球结膜中高度充血，多伴有球结膜下点、片状出血，角膜点状染色。年龄在18～60岁。随机分为实验组和对照组。治疗组40例，其中男24例，女16例，年龄18～59岁，平均年龄32.3岁；对照组40例，其中男22例，女18例，年龄18～57岁，平均年龄31.6岁。两组在性别、年龄、病情等方面无统计学显著性差异，具有可比性。

2、方法。治疗组使用盐酸羟苄唑眼用凝胶剂(实施例10，自制，8ml：8mg)，对照组使用盐酸羟苄唑滴眼剂(8ml：8mg，湖北潜江制药股份有限公司)；每小时1次，每次1滴滴眼，病情稳定后.间隔时间逐渐延长。两组均同时合用妥布霉素滴眼液（爱尔康公司生产)预防细菌感染。鉴于本病有自限性特点，对两组患者用药后3天、5天及7天进行观察其临床疗效和安全性。

3、疗效评价标准。治愈：症状体征全部消失；好转：主要症状体征消失或减轻；有效：包括治愈及好转病例；未愈：症状体征基本同前或加重。

4、统计学处理。采用SPSS11.0统计软件，计量资料采用x±s表示，比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为统计学差异有显著性。

5、结果。结果见表8。

表8

用药后3天后两组治愈率比较P>0.05；有效率比较P<0.05。用药后5天治疗后两组治愈率及有效率比较P<0.05。用药后7天后两组治愈率比较P<0.01；有效率比较P>0.05。治疗组平均病程5.152±1.32d，对照组平均病程7±1.94d，两组比较(t=4.668，P<0.01)。两组观察期间均未发生药物不良反应。

由表8可见治疗组病程明显缩短，具有统计学意义。即相比盐酸羟苄唑滴眼剂，盐酸羟苄唑眼用凝胶剂能明显改善急性出血性角结膜炎患者的主要症状和体征，并缩短病程。盐酸羟苄唑眼用凝胶剂对控制急性出血性角结膜炎是有效和安全的。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.一种盐酸羟苄唑眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1），将处方量的基质和增溶剂加注射用水混合溶胀或溶解，然后加入pH调节剂搅匀，得到基质溶液；

步骤（2），按处方量称取盐酸羟苄唑，加注射用水溶解，再加入防腐剂、等渗调节剂和抗氧化剂，混匀，然后将其加入到步骤（1）得到的基质溶液中，并加注射用水至1L，摇匀，微孔滤膜过滤，灭菌，分装即得；

其中，1L盐酸羟苄唑眼用凝胶剂由如下组分组成：

盐酸羟苄唑0.01~3g、基质0.1~20g、pH调节剂0.1~20g、增溶剂0.1~20g、等渗调节剂0.1~50g、防腐剂0.01~8g、抗氧化剂0.05~5g，余量为水；

所述的基质是透明质酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、黄原胶、壳聚糖、木聚糖、聚丙烯酸、海藻酸、结冷胶、聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或几种的组合；

所述的pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和盐酸中的一种或几种的组合；

所述的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、硼酸和硼砂中的一种或几种的组合；

所述的增溶剂是吐温-80、丙二醇、丙三醇、泊洛沙姆和羟丙基-β-环糊精中的一种或几种的组合；

所述的防腐剂是羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯己定、聚季铵盐、三氯叔丁醇、苯乙醇和硫柳汞中的一种或几种的组合；

所述的抗氧化剂是枸橼酸、酒石酸、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、依地酸二钠、二巯乙基甘氨酸、环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸、二巯乙基甘氨酸和乙二胺四乙酸中的一种或几种的组合。