CN106236704A - 一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制备方法 - Google Patents

一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制备方法。具体而言，本发明的莫西沙星滴眼液包含以质量浓度计的下列组分：5～6g/L的盐酸莫西沙星，3～5g/L的黄原胶，1～4g/L的玻璃酸钠，6～8g/L的等渗调节剂，余量为蒸馏水，pH值由pH调节剂调节至6.0～8.0。本发明创造性地复合应用黄原胶/玻璃酸钠凝胶体系，实现了兼具眼泪仿生和角膜靶向功能：黄原胶具有与泪液相似的仿生流变学特性，使得在低剪切力时具有较高的粘度，在高剪切力时均匀涂布在眼球表面；玻璃酸钠作用于角膜细胞的CD44受体，提高了细胞摄取量，实现了靶向吸收。与普通莫西沙星滴眼液相比，具有与泪液相容、无异物刺激感、滞留时间长、生物利用度较高等特点。

Description

一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液及其制备方法。
背景技术
眼部给药系统是一种具有局部治疗作用特征的药物传递系统，临床上主要用于抗菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼内压等。目前，眼科用药主要分为滴眼液剂、滴眼油剂、眼膏、结膜下注射和玻璃体内注射等方式。局部滴注药物是眼部给药的首选方式，但由于眼部对于外源性物质具有先天性的保护作用，导致药物的生物利用度较低，数量上仅有5％的药物能够通过角膜吸收。
眼部滴注给药的主要屏障来源于眼前段的三大屏障：泪液膜屏障、角膜屏障和结膜屏障，滴入眼部的药物首先就要克服泪液膜屏障。覆盖于角膜、结膜表面的泪液膜由最外侧的脂质层、中间的水性液体层以及靠近角膜表面的黏液层组成，因此药物需要具有一定的亲水性和亲脂性才能透过泪液膜到达眼表。同时，由于泪液的更新作用，药物与泪液混合后仅能在眼部停留1～2分钟，更加增大了药物到达眼表的难度。另外，角膜也含有三层具有屏障作用的结构，包括上皮细胞、基质层、内皮层，也从一定程度上影响了药物的生物利用度。
以上只是眼部的部分屏障作用，不能涵盖眼部对于药物的复杂屏障机制，但克服眼部屏障的方法主要有两点：一是增加给药载体与眼表上皮细胞的接触时间；二是提高药物载体对脂溶性和水溶性屏障的渗透作用。传统的滴眼液中所使用的凝胶载体材料(如羟丙甲纤维素、卡波姆等)只是单一地增加物理粘度，往往只能在药物滴注后的20～50秒内起到增加药物滞留时间的作用，而随后由于泪液的大量冲刷，药物在3～5分钟内便被迅速消除。因此，新型高分子材料的应用将是开发眼部给药系统的关键，理想的高分子材料不仅对眼部具有良好的生物粘附性，而且对药物的渗透具有促进作用。
莫西沙星是由德国Bayer公司开发的第四代广谱高效氟喹诺酮类抗生素，1999年9月在德国上市。相比于国内热销的老一代喹诺酮类药物——左氧氟沙星，其具有明显的临床优势，主要包括：(1)结构优势，抗菌活性强，耐药性低，光毒性小；(2)抗菌谱广，起效快；(3)安全性高，耐受性好，临床应用广，可用于儿童，已经成为临床上主要应用的抗生素之一。
黄原胶是一种多糖类生物高分子，1969年被美国FDA首先批准用于食品和药品，现已作为药用辅料载入2010版中国药典。黄原胶的基本结构由以β-1,4-键连接的D-葡萄糖主链和包含三糖单位的侧链组成，其侧链由D-甘露糖和D-葡糖醛酸交替连接而成。黄原胶在低剪切力时具有较高的粘度，能牢牢地吸附在角膜表面，但在高剪切力时(即人体瞬目条件下)粘度迅速降低，随着瞬目动作在眼球表面均匀涂布，减少眼部的异物感，进而避免反射性流泪造成的冲刷。
玻璃酸钠(SH)，又称透明质酸钠，是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸钠重复交联而形成的一种氨基聚糖类生物高分子，由鸡冠提取法或微生物发酵法制得。粘附分子CD44是分布广泛的细胞表面糖蛋白，参与细胞和细胞、细胞和基质之间的特异性粘连。在正常角膜中，CD44在上皮细胞基底膜、角膜细胞以及角膜缘血管内皮细胞均有表达，其受体可以与玻璃酸钠特异性结合，实现跨膜通道的开放，为跨细胞吸收提供路径。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的在于提供一种改良型莫西沙星滴眼液及其制备方法，该滴眼液不但能够靶向作用于角膜，对眼部具有良好的生物粘附性，而且能够模拟眼泪的流变学性质，对药物活性成分的吸附和渗透具有促进作用。
为了实现上述目的，本发明采用下列技术方案：
一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其包含以质量浓度计的下列组分：5～6g/L的盐酸莫西沙星，3～5g/L的黄原胶，1～4g/L的玻璃酸钠，6～8g/L的等渗调节剂，余量为蒸馏水，pH值由pH调节剂调节至6.0～8.0。
优选的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述玻璃酸钠为中分子量玻璃酸钠，分子量为500000～1000000Da。
通常情况下，眼球对渗透压具有一定的耐受范围，渗透压的调整不必过于精密，但是低渗溶液最好调至等渗，以免产生眼部的不适感。优选的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述等渗调节剂为氯化钠。
为了避免过强的刺激性，并且使药物趋向于稳定，通常使用缓冲液来调节药液的pH值。优选的，在上述莫西沙星滴眼液中，所述pH调节剂为硼酸盐缓冲液，所述硼酸盐缓冲液由硼酸、氢氧化钠和蒸馏水配制而成。
上述兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制备方法，其包括下列步骤：
1)按照配方中的用量称取盐酸莫西沙星，加入到部分蒸馏水中，加热并搅拌使之溶解，得到溶液A；
2)按照配方中的用量称取玻璃酸钠，加入到步骤1)中制得的溶液A中，加热并搅拌使之溶解，得到溶液B；
3)按照配方中的用量称取黄原胶和等渗调节剂，加入到部分蒸馏水中，搅拌使之充分溶胀，过5μm和1μm二级滤膜，得到溶液C；
4)将步骤2)中制得的溶液B缓慢加入到步骤3)中制得的溶液C中，采用pH调节剂调节pH至6.0～8.0，补加蒸馏水至足量，得到溶液D；
5)将步骤4)中制得的溶液D进行高压蒸汽灭菌，冷却至室温，中间体检测合格后进行无菌灌装，即得兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液。
盐酸莫西沙星和玻璃酸钠具有一定的水溶性，稍微加热并配合搅拌即可完成溶解过程。优选的，在上述制备方法中，步骤1)和步骤2)中所述加热的温度为50～80℃。
优选的，在上述制备方法中，步骤5)中所述高压蒸汽灭菌的温度为121℃，时间为15分钟。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
1、本发明创造性地复合应用黄原胶/玻璃酸钠凝胶体系，实现了兼具眼泪仿生和角膜靶向功能；
2、黄原胶具有与泪液相似的仿生流变学特性，使得本发明的滴眼液能够在低剪切力时具有较高的粘度，牢牢地吸附在角膜表面，并且在高剪切力时(即人体瞬目条件下)迅速降低粘度，随着瞬目动作均匀地涂布在眼球表面，避免反射性流泪造成的冲刷；
3、玻璃酸钠作用于角膜细胞的CD44受体，显著提高了细胞摄取量，实现药物的靶向吸收；
4、通过静电力、侧链缠绕等多种机制，黄原胶、玻璃酸钠能够实现与眼表黏蛋白较强的粘附性，从而延长药物的滞留时间，提高生物利用度。
附图说明
图1为两种莫西沙星滴眼液的角膜滞留情况示意图，其中对照组滴眼液中不含黄原胶和玻璃酸钠成分。
具体实施方式
下面将通过附图和具体的实施例对本发明做出进一步的详细说明，但下列实施例并非旨在限制本发明的保护范围。另外，除非特殊说明，下列实施例中所使用的仪器、材料、试剂等均可通过常规的商业手段获得。
实施例1：兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制备。
配方：
制备方法：
(1)称取盐酸莫西沙星5.0g，加入到400ml蒸馏水中，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液A；
(2)向步骤(1)中制得的溶液A中加入玻璃酸钠4.0g，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液B；
(3)称取黄原胶3.0g和氯化钠6.0g，加入到400ml蒸馏水中，搅拌使之充分溶胀，过5μm和1μm二级滤膜，得到溶液C；
(4)将步骤(2)中制得的溶液B缓缓加入到步骤(3)中制得的溶液C中，采用硼酸盐缓冲液调节pH至7.0，补水至1000ml，得到溶液D；
(5)将步骤(4)中制得的溶液D于121℃高压蒸汽灭菌15min，冷却至室温，中间体检测合格后无菌灌装于LDPE眼药水瓶中，每支5ml，即得200支莫西沙星滴眼液。
实施例2：兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制备。
配方：
制备方法：
(1)称取盐酸莫西沙星6.0g，加入到400ml蒸馏水中，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液A；
(2)向步骤(1)中制得的溶液A中加入玻璃酸钠1.0g，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液B；
(3)称取黄原胶5.0g和氯化钠8.0g，加入到400ml蒸馏水中，搅拌使之充分溶胀，过5μm和1μm二级滤膜，得到溶液C；
(4)将步骤(2)中制得的溶液B缓缓加入到步骤(3)中制得的溶液C中，采用硼酸盐缓冲液调节pH至6.0，补水至1000ml，得到溶液D；
(5)将步骤(4)中制得的溶液D于121℃高压蒸汽灭菌15min，冷却至室温，中间体检测合格后无菌灌装于LDPE眼药水瓶中，每支5ml，即得200支莫西沙星滴眼液。
实施例3：兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制备。
配方：
制备方法：
(1)称取盐酸莫西沙星5.45g，加入到400ml蒸馏水中，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液A；
(2)向步骤(1)中制得的溶液A中加入玻璃酸钠2.0g，加热至50～80℃，搅拌使之溶解，得到溶液B；
(3)称取黄原胶4.0g和氯化钠7.0g，加入到400ml蒸馏水中，搅拌使之充分溶胀，过5μm和1μm二级滤膜，得到溶液C；
(4)将步骤(2)中制得的溶液B缓缓加入到步骤(3)中制得的溶液C中，采用硼酸盐缓冲液调节pH至8.0，补水至1000ml，得到溶液D；
(5)将步骤(4)中制得的溶液D于121℃高压蒸汽灭菌15min，冷却至室温，中间体检测合格后无菌灌装于LDPE眼药水瓶中，每支5ml，即得200支莫西沙星滴眼液。
实施例4：本发明的莫西沙星滴眼液的角膜滞留情况研究。
众所周知，药物活性成分在眼部滞留的时间长短是衡量眼部外用剂型的一个重要指标。本实施例采用γ-闪烁照相技术，在15min内动态采集了实施例1中制得的莫西沙星滴眼液和普通盐酸莫西沙星滴眼液(除了不含黄原胶和玻璃酸钠以外，其余与实施例1相同)在角膜上的消除数据并加以比较。
(1)采用放射性99mTc标记的滴眼液制剂的制备：
按照实施例1中记载的方法制备兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液，同时制备作为对照样品的普通盐酸莫西沙星滴眼液，用于后续的γ-闪烁照相技术。于实验当天将放射性活度为4MBq的99mTc-DTPA(锝-99m-二乙基三胺五乙酸)溶液加入到冷的滴眼液样品中，涡旋震荡，使其充分混合，即可2份待测定的溶液。
(2)滴眼液样品的γ-闪烁照相：
新西兰白化兔，雄性，6只，3.0±0.5kg重，实验前24h自由进食、饮水，并进行眼部检查，以确保无任何疾病。将家兔用兔夹板固定，使其保持清醒状态卧于SPECT系统的检测器(Starcam 4000iXR/T，USA)前，低能高分辨率探头距离兔眼5cm，该检测器可同时对双眼进行评估。待测的放射性标记溶液于室温放置20min，然后在兔左眼结膜囊内注入20μl放射性兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液，同时在右眼结膜囊内注入作为对照的20μl放射性普通盐酸莫西沙星滴眼液。双眼手动眨5次，使制剂分布到角膜。SPECT系统自动调节至140KeV，测定99mTc的放射线，给药5s后开始动态采集，每30s采集一次动态图像，采集15min。
(3)实验结果：
全部图像均分成4个感兴趣区域(ROI)，分别为背景、角膜表面、内眼角和鼻泪管，将角膜表面区域内放射性标记物残留量对时间作图(统计学方法：排除动物效应，使用在95％置信区间的双向方差分析，99％置信区间的Tukey法两两比较的单向方差分析，对制剂间的显著性差异进行比较)，以评价两种制剂在角膜表面的滞留情况，其结果如图1所示。
由图1可知，对于普通盐酸莫西沙星滴眼液而言，在滴入的瞬间即有大约50％的药物流失，并且在眼部消除呈现先快后慢的两相模式，15min后仅有4.3％的标记物残留在角膜表面。而实施例1的莫西沙星滴眼液的放射活度在角膜区域衰减非常缓慢，在动态采集结束时，仍然有大约76.0％的标记物滞留在角膜表面。产生上述结果的原因主要在于本发明复合应用了黄原胶、玻璃酸钠凝胶体系，实现了与眼表黏蛋白较强的粘附性，从而延长了药物在角膜的滞留时间。与对照组相比，实施例1组的P＜0.01，差异具有统计学意义。

Claims (7)

1.一种兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其包含以质量浓度计的下列组分：5～6g/L的盐酸莫西沙星，3～5g/L的黄原胶，1～4g/L的玻璃酸钠，6～8g/L的等渗调节剂，余量为蒸馏水，pH值由pH调节剂调节至6.0～8.0。
2.根据权利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述玻璃酸钠为中分子量玻璃酸钠，分子量为500000～1000000Da。
3.根据权利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠。
4.根据权利要求1所述的兼具仿生和靶向功能的莫西沙星滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂为硼酸盐缓冲液，所述硼酸盐缓冲液由硼酸、氢氧化钠和蒸馏水配制而成。
5.一种根据权利要求1至4中任一项所述的兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液的制备方法，其包括下列步骤：
1)按照配方中的用量称取盐酸莫西沙星，加入到部分蒸馏水中，加热并搅拌使之溶解，得到溶液A；
2)按照配方中的用量称取玻璃酸钠，加入到步骤1)中制得的溶液A中，加热并搅拌使之溶解，得到溶液B；
3)按照配方中的用量称取黄原胶和等渗调节剂，加入到部分蒸馏水中，搅拌使之充分溶胀，过5μm和1μm二级滤膜，得到溶液C；
4)将步骤2)中制得的溶液B缓慢加入到步骤3)中制得的溶液C中，采用pH调节剂调节pH至6.0～8.0，补加蒸馏水至足量，得到溶液D；
5)将步骤4)中制得的溶液D进行高压蒸汽灭菌，冷却至室温，中间体检测合格后进行无菌灌装，即得兼具眼泪仿生和角膜靶向功能的莫西沙星滴眼液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中所述加热的温度为50～80℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述高压蒸汽灭菌的温度为121℃，时间为15分钟。
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