CN101926762B - 富马酸卢帕他定滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种富马酸卢帕他定滴眼液，该滴眼液是以富马酸卢帕他定为主药，辅以增稠剂、缓冲盐、等渗剂、抑菌剂、增溶剂。配制方法A为先将增稠剂用一定量水溶解，再将主药、缓冲盐、等渗剂、抑菌剂、增溶剂用一定量注射用水溶解，混合两种溶液，加适量注射用水至所需浓度；制备方法B为将增稠剂、富马酸卢帕他定、缓冲盐、抑菌剂、等渗剂、增溶剂和注射用水一起长时间搅拌至溶液澄清，再补加注射用水至全量即得。本发明富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法简单，用于治疗眼表过敏性疾病，具有疗效显著、无刺激性、无毒副作用、稳定性好等特点。

Description

富马酸卢帕他定滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种滴眼液及其制备方法，具体涉及一种富马酸卢帕他定滴眼液及其制备方法，属于药品制备的技术领域。
背景技术
富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)，化学名为8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶富马酸盐，是西班牙Uriach制药公司研制的具抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物，适应证为季节性和常年性过敏性鼻炎。
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研究表明，过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程。组胺即是在变态反应早期和这类疾病症状出现时含有的最多炎性介质，它是被抗原激活的肥大细胞和嗜碱细胞释放而产生的。这类疾病症状如打喷嚏、鼻痒、含泪和流涕大多数都是由组胺H1受体所导致的。而PAF则是气道炎症中又一重要炎性介质，像组胺一样，PAF也可以引起支气管的收缩和血管通透性的增强，从而导致流涕和鼻充血。同时，它还能引起支气管敏感度的上升，支气管敏感度的上升是诱发哮喘的主要原因。有研究表明66％的哮喘因鼻炎诱发，鼻部疾病是哮喘、慢性肺阻塞、支气管扩张等气管疾病的起始点。新的有关PAF的作用机制认为，PAF间接作用于气道，使之阻塞以及高敏亢进，继而引发白三烯释放。PAF和组胺的作用是互补的，组胺是从肥大细胞贮藏器中释放出的早期应答介质，而PAF则是从头合成的。目前，临床上使用的抗过敏药均只有抗组胺活性，而没有PAF拮抗作用。很显然，同时阻断组胺和PAF的药物将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果。
根据文献报道，卢帕他定对组胺H1受体有很强的亲和性，比特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羟嗪以及苯海拉明具有更强的抗组胺活性。卢帕他定具有很好的PAF拮抗作用，而氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀和非索非那定几乎没有或仅有微弱的PAF拮抗活性。此外，卢帕他定还能有效抑制水疱、结膜炎，既具有抑制肥大细胞的脱粒作用，又具有抑制嗜曙红细胞的趋化作用，显示具有更广谱的药理活性，而其它类似药物却无或达不到这样的效果。
根据文献报道，卢帕他定口服吸收速度快，片剂给药后1小时达血药浓度峰值，胶囊给药后1.5小时达血药浓度峰值，半衰期为12小时。卢帕他定单剂量给药的最佳药效在给药后4小时，有效性可持续24小时，提示该药为一长效药物。在体内主要通过肝胆代谢，某些代谢物亦具有抗组胺作用，这也可能是卢帕他定具有全身抗过敏作用和长效作用的原因。
根据文献报道，卢帕他定的安全性和有效性得到了肯定。卢帕他定对外周神经H1受体具有高度选择性，作用强度大，作用时间长。卢帕他定对血脑屏障通透性小，与中枢神经系统中组胺H1受体的结合率低，没有镇静副作用，安全剂量范围较广，耐受性好。
综上所述，卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子(PAF)双重作用，安全、有效，是目前唯一上市的既具有抗阻胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药。因此，将会有较好的临床应用前景。
到目前为止，卢帕他定的剂型研究和应用主要集中在口服剂和滴鼻剂上，卢帕他定滴眼液尚未见在国内外上市。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一种治疗眼表过敏性疾病的富马酸卢帕他定滴眼液及制备方法，以解决眼部过敏问题。
技术方案：本发明的富马酸卢帕他定滴眼液各原料的重量百分数为：
富马酸卢帕他定       0.01～1％；
增稠剂               0.001～1％；
缓冲盐               0.01～2％；
等渗剂               0.1～0.5％；
抑菌剂               0.001～0.3％；
增溶剂               0.001～0.005％
其余为注射用水。
上述增稠剂为玻璃酸钠、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
上述缓冲盐为硼酸-硼砂缓冲液(巴氏硼酸盐缓冲液)、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液(沙氏磷酸盐缓冲液)或碳酸-碳酸氢钠缓冲液。
上述等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖或甘油；
上述抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、山梨酸及钾盐、硫柳汞或尼泊金酯，其中尼泊金酯可以为羟苯烷基甲酯、羟苯烷基乙酯、羟苯烷基丙酯或者羟苯烷基丁酯中的一种或几种；
上述增溶剂为聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20。
上述富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法，其制备方法A步骤如下：
1)称取处方量的增稠剂用注射用水总量的1/4～1/3分散，搅拌2-12小时使其达到充分的溶胀，得溶液a备用；
2)称取处方量的富马酸卢帕他定以及缓冲盐、抑菌剂、等渗剂、增溶剂分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用，注射用水用量相当于全量的1/3～1/2；
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。
上述富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法，其制备方法B步骤如下：
按处方量将增稠剂、富马酸卢帕他定、缓冲盐、抑菌剂、等渗剂和增溶剂，用注射用水总量的1/2～2/3分散，一起长时间搅拌10～24小时至溶液澄清后，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。
有益效果：本发明富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法简单，用于治疗眼表过敏性疾病，具有显著疗效、无刺激性、无毒副作用、稳定性好等特点。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明滴眼液与口服剂型相比，具有用药量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用。与滴鼻剂各自治疗不同部位的过敏，专一性强。
具体实施方式
实施例1
富马酸卢帕他定       5.0g
羟丙甲纤维素         1.0g
聚乙烯吡咯烷酮       4.0g
磷酸二氢钠           0.39g
磷酸氢二钠           7.16g
氯化钠               2.55g
苯扎氯胺             0.05g
聚山梨酯-80          0.04g
注射用水至1000mL
制备方法A：
1)称取处方量的增稠剂用注射用水总量的1/4～1/3分散，搅拌2-12小时使其达到充分的溶胀，得溶液a备用；
2)称取处方量的富马酸卢帕他定以及磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠和苯扎氯胺分别加适量注射用水溶解(必要时可加热溶解)后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用，注射用水用量相当于全量的1/3～1/2；
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。
制备方法B：
将增稠剂、富马酸卢帕他定、缓冲盐、抑菌剂、等渗剂和增溶剂，用注射用水总量的1/2～2/3分散，一起长时间搅拌10～24小时至溶液澄清后，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。
实施例2
富马酸卢帕他定       4.0g
羟丙甲纤维素         2.0g
磷酸二氢钠           0.39g
磷酸氢二钠           7.16g
氯化钠               2.59g
苯扎氯胺             0.05g
聚山梨酯-80          0.03g
注射用水至1000mL
实施例3
富马酸卢帕他定       3.0g
羟丙甲纤维素         2.0g
磷酸二氢钠           0.39g
磷酸氢二钠           7.16g
氯化钠               2.63g
苯扎溴胺             0.05g
聚山梨酯-80          0.02g
注射用水至1000mL
实施例4
富马酸卢帕他定       2.0g
羟丙甲纤维素         1.5g
磷酸二氢钠           0.26g
磷酸氢二钠           4.77g
氯化钠               2.68g
山梨酸钾             0.1g
聚山梨酯-80          0.01g
注射用水至1000mL
实施例5
富马酸卢帕他定       1.0g
聚乙烯醇             8.0g
磷酸二氢钠           0.26g
磷酸氢二钠           4.77g
氯化钠               2.72g
羟苯乙酯             0.25g
聚山梨酯-80          0.01g
注射用水至1000mL。
动物急性毒性试验资料显示，对兔角膜应用富马酸卢帕他定滴眼液之后，角膜完整、光滑、无着色。结果表明多次给药，对角膜上皮无损伤。
刺激性实验，参照中华人民共和国卫生部《新药审批办法》中关于临床前研究的有关规定，采用一次和多次滴药法进行兔眼的刺激性实验，用生理盐水作对照。一次滴药法刺激性实验，实验对象为健康新西兰白兔，将所配置滴眼液对白兔滴眼一次，分别在6，12，24，48，72小时，观察角膜、结膜、虹膜及分泌物情况，根据刺激性实验积分和判定标准，结果表明本药无刺激性。多次滴药法刺激性实验，实验对象为健康新西兰白兔，将所配置滴眼液连续滴兔眼一周，每天滴六次，每次两滴，两小时一次，前48小时每隔两小时肉眼观察兔眼一次，一周后继续肉眼观察兔眼三天，根据刺激性实验积分和判定标准，结果表明本药无刺激性。
滴眼剂的有效性实验，参照中华人民共和国卫生部《新药审批办法》中关于临床前研究的有关规定，制备豚鼠过敏性结膜炎模型，并滴眼激发模型，用所配置滴眼液对其进行了初步治疗，用市售进口0.1％奥洛他定滴眼液做阳性对照，生理盐水作阴性对照，结果表明所配制0.1％富马酸卢帕他定滴眼液比奥洛他定滴眼液治疗效果显著。
滴眼剂的稳定性考察实验表明，该滴眼剂稳定性好，其性状、pH值、粘度、渗透压、表面张力和主药含量的测定数据等均符合规定。

Claims (3)

1.一种富马酸卢帕他定滴眼液，其特征在于各原料的重量百分数为：
富马酸卢帕他定0.01～1％，增稠剂0.001～1％，缓冲盐0.01～2％，等渗剂0.1～0.5％，抑菌剂0.001～0.3％，增溶剂0.001～0.005％，其余为注射用水；
所述的增稠剂为玻璃酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮；
所述的缓冲盐为硼酸-硼砂缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸-碳酸氢钠缓冲液；
所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖或甘油；
所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、山梨酸及钾盐、硫柳汞或尼泊金酯；
所述的增溶剂为聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40或聚山梨酯-20。
2.一种如权利要求1所述的富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法，其特征在于该制备方法的步骤如下：
1)称取处方量的增稠剂用注射用水总量的1/4～1/3分散，搅拌2-12小时使其达到充分的溶胀，得溶液a备用；
2)称取处方量的富马酸卢帕他定以及缓冲盐、抑菌剂、等渗剂、增溶剂分别加适量注射用水溶解后，将其进行搅拌混合，得溶液b备用，注射用水用量相当于全量的1/3～1/2；
3)将溶液a和溶液b进行混合，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。
3.一种如权利要求1所述的富马酸卢帕他定滴眼液的制备方法，其特征在于该制备方法步骤如下：
按处方量将增稠剂、富马酸卢帕他定、缓冲盐、抑菌剂、等渗剂和增溶剂，用注射用水总量的1/2～2/3分散，一起长时间搅拌10～24小时至溶液澄清后，再用注射用水稀释至全量，经混合均匀后，用微孔滤膜除菌，分装封口即得。 
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