CN105188700A - 通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂 - Google Patents

通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括向患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中所述受累眼具有低于基线的眼内压。

Description

通过玻璃体内和前房内途径用于治疗眼内压和眼部疾病的α-2肾上腺素能激动剂
相关申请案
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请序列第61/785,757号的权益，其公开内容据此通过引用整体并入本文。
发明背景
本发明涉及降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用治疗有效量的包含α-2肾上腺素能受体激动剂的组合物。
相关领域概述
α-2肾上腺素能受体激动剂在调节房水形成和促进房水流量中起着关键作用；因此，这些化合物降低青光眼患者的眼内压。青光眼是一种可对视神经造成损害并可造成视力减退的病状，其通常由眼内压力增大引起。仅两种α-2肾上腺素能药物是降低眼内压的处方药。化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺，一般称为酒石酸溴莫尼定(brimonidinetartrate)，以商品名P销售(得自Allergan,Inc.)，目前是青光眼患者长期治疗的处方药。虽然酒石酸溴莫尼定对降低高眼内压有效，但它仅被批准以有效地管理青光眼患者眼内压的每天3次的给药方案使用。考虑到年老的青光眼患者人群，每天3次的给药频率远不是最佳选择，并且可能会导致较差的患者依从性。
另一种α-2肾上腺素能药物是化合物2,6-二氯-N-咪唑烷-2-亚基-苯-1,4-二胺，其一般称为盐酸安普尼定(apraclonidinehydrochloride)，以商品名销售(得自AlconPharmaceuticals)。盐酸安普尼定仅被批准用于短期控制或预防在氩激光小梁成形术、氩激光虹膜切开术或Nd:YAG后囊膜切开术之后患者出现的手术后眼内压升高。已知盐酸安普尼定会产生副作用，如严重的过敏反应。
溴莫尼定、安普尼定和是属于2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂结构类型的两种化合物。
正如所述，这些化合物可暂时降低眼内压。先前的药物动力学研究(Acheampong等人(DrugMetabolismandDisposition,1995，第23卷，第7期，第708-712页)和Chein等人(Curr.EyeRes.19909(11):1051-9)中的公布数据)表明溴莫尼定和安普尼定在局部给药后容易穿过角膜和巩膜，并且从房水中迅速清除。
右美托咪定(dexmedetomidine)，(S)4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑，被用作猫和犬的镇静剂或止痛剂。
发明概要
我们现已发现在每天给药少于3次，例如每天一次或每天两次时，化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺出乎意料地降低眼内压持续较长的一段时间并且足以管理眼内压。化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺也为2-咪唑烷亚基氨基衍生物，其令人惊讶地具有根据文献或其结构无法预见的持续时间长久的作用。
4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的结构如下：
化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺可以根据美国专利第6,495,583B1号的公开内容制备，该专利据此通过引用整体并入本文。Acheampong等人已在Xenobiotica,2007年2月，第37(2)卷，第205-220页中证明，在施用口服剂量的酒石酸溴莫尼定后在大鼠的尿中发现微量的这种化合物。
令人惊讶地，尽管与溴莫尼定和安普尼定具有高度的结构相似性，但是与溴莫尼定不同，本发明的2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂使持续的药物水平得以长时间维持。然而，药物动力学分析表明，与溴莫尼定不同，在单次剂量施用后本发明的2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂在房水中的水平容易维持持续较长的一段时间，为至少八(8)小时。Acheampong等人(DrugMetabolismandDisposition，第23卷，第7期，第708-712页)公布的数据显示：与本发明化合物不同，增加溴莫尼定的量不能改善它在房水中的半衰期并且导致全身暴露增加。药物动力学分析还证明本发明的α-2激动剂在全身循环中具有不可检测的水平，这表明所述2-咪唑烷亚基氨基α-2激动剂具有较小的全身副作用。
本发明提供了通过施用4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐来降低青光眼的眼内压的方法。
根据本发明的术语“药学上可接受的盐”包括化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺能够形成的有治疗活性、无毒性的碱或酸式盐形式。
以作为碱的游离形式存在的4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的酸加成盐形式可以通过用诸如以下的合适的酸对游离碱进行处理而获得：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲酸等(HandbookofPharmaceuticalSalts,P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth(编辑),VerlagHelveticaChemicaActa-Zürich,2002,329-345)。
4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺及其药学上可接受的盐在降低眼内压方面具有延长的α-2肾上腺素能受体激动剂活性，并且可以通过不同途径施用，所述不同途径包括但不限于局部滴眼剂、直接注射、施加在眼睛后部或可进一步增加长久的作用持续时间的制剂如缓释丸、混悬剂、凝胶剂，或持续递送装置如本领域已知的任何合适的药物递送系统(DDS)。
虽然优选局部施用，但这种化合物也可以用在如美国公布的专利申请20050244463中描述的眼内植入物中，该专利申请据此以引用方式并入本文。此类生物相容性眼内植入物包括4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺，以及与4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺相关、以利于其释放到眼睛中延长的一段时间的聚合物。
附图简述
图1当以等摩尔浓度进行前房内注射时，与溴莫尼定和右美托咪定相比，4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺在降低荷兰黑带兔的IOP方面更有效。
图2当以等摩尔浓度进行玻璃体内注射时，与溴莫尼定和右美托咪定相比，4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺在降低荷兰黑带兔的IOP方面更有效。
发明详述
在本发明的一方面，提供了降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括向所述患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的药物组合物、基本上由其组成或者由其组成，所述药物组合物包含治疗有效量的4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺或其盐、基本上由其组成或者由其组成，其中从施用时间起，受累眼维持低于基线眼内压的眼内压至少八(8)小时，优选至少十(10)小时，更优选至少十二(12)小时。
如本文所用的术语“基线”是指对未经治疗的眼测得的眼内压。
在本发明的另一方面，提供了用α-2肾上腺素能激动剂治疗具有高眼内压的患者以降低眼内压的方法，其中所述改善包括降低高眼内压持续较长的一段时间，至少八(8)小时，优选至少十(10)小时，更优选至少十二(12)小时，基本上由其组成或者由其组成，所述方法通过向所述患者的受累眼施用单次剂量的组合物进行，该组合物包含治疗有效量的4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺、基本上由其组成或者由其组成。
在本发明的又一方面，提供了降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括每日一次或两次，优选每日一次地向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的组合物，其中受累眼维持低于基线眼内压的眼内压一整天。
在本发明的一个方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少八(8)小时。
在本发明的优选方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少十(10)小时。
在本发明的更优选方法中，继施用之后，所述眼内压降低至少十二(12)小时。
在根据本发明的方法中，作为单次剂量用于降低眼内压至少八(8)小时，优选至少十(10)小时，更优选至少十二(12)小时的组合物可以包含在药学上可接受的媒介物中的0.01重量％至5重量％，优选0.01重量％至2重量％，更优选0.05重量％至2重量％的4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺。所述组合物优选配制成适合于局部施用的滴眼剂。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部向患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中所述受累眼具有低于所述基线眼内压的眼内压。
在本发明的优选方法中，所述眼内压继通过直接注射到眼睛背部施用之后降低至少六(6)小时。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含0.01重量％至5重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含0.15重量％至1重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含0.0001重量％至0.001重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐和0.001重量％至1重量％的防腐剂的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐和0.01重量％至0.5重量％的防腐剂的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐和0.001重量％至0.01重量％的防腐剂的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐和0.01重量％至1重量％的防腐剂的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐和0.01重量％至2重量％的增粘剂的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部施用包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑在继施用之后的全身循环中是不可检测的。
在本发明的又一方面，提供了一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛背部每日一次地向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中所述受累眼维持低于所述基线眼内压的眼内压一整天。
在形成用于注射施用的组合物时，将所述药物组合物配制成包含pH为6.8至7.2，例如约7.0的约0.01％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐，和约0.45％至约0.75％的氯化钠和约0.25％至约0.35％的磷酸氢二钠；和0.035％至约0.045％的磷酸二氢钠。
在形成用于局部施用的组合物时，药物组合物优选配制成pH为5.5至8.0，例如约6.9的水溶液。虽然确切的方案由临床医生判断，但是推荐通过一天一次或两次，优选一天一次地在每只眼中放入一滴来局部施加该溶液。可能需要在用于本发明方法的眼用制剂中使用的其它成分包括防腐剂、共溶剂和增粘剂；氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁、硼酸和十水硼酸钠(作为缓冲剂)以及纯化水(ClinicalOcularPharmacology，JimmyD.Bartlett,SiretD.Jaanus,2008,第266页)。
因此需要防腐剂来防止使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：稳定的氧氯复合物(stabilizedoxychlorocomplex)(以商品名PuriteTM销售)、稳定的二氧化氯、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙醇、依地酸二钠(edetatedisodium)、山梨酸、OnamerM，或本领域技术人员已知的其它试剂(ReviewofOphthalmology，2001年6月，RobertNoecker,MD)。这些防腐剂的常见副作用是灼热。本发明方法提供了使患者暴露于较少防腐剂的改进，因为与需要每日施用三剂来控制高眼内压的现有技术α-2肾上腺素能激动剂不同，含有4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的组合物一天仅施用一次，或者一天最多施用两次。通常，对于在本发明方法中利用的组合物，防腐剂的有效浓度范围将为0.001重量％至1重量％，优选0.01重量％至0.5重量％。尤其，稳定的氧氯复合物将在0.001重量％至0.01重量％的范围内。
本发明组合物中的表面活性剂或其它合适的共溶剂可以增强该组合物的组分的溶解度。此类共溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80、F-68、F-84和P-103、环糊精、Solutol，或本领域技术人员已知的其它试剂。通常，此类共溶剂以0.01重量％至2重量％的水平采用。
增加至高于原始水性溶液的粘度的粘度可能是理想的，以增加活性化合物的眼部吸收、降低在调配该制剂时的变异性、减少该制剂的混悬液或乳液组分的物理分离，和/或在其它方面改进该眼用制剂。此类增粘剂包括以下作为实例：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，或本领域技术人员已知的其它试剂。此类试剂通常以0.01重量％至2重量％的水平采用。
以下制剂是用于在表明需要治疗与青光眼相关的高眼内压时局部使用的本发明代表性眼用组合物。在一个实施例中，将4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺游离碱溶解在无菌蒸馏水中，加入盐酸并原位形成该化合物的盐酸盐。用氢氧化钠滴定该溶液，直至该溶液的pH达到8.0。4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的最终浓度为1重量％。在另一个实施例中，将4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺游离碱溶解在含有硼酸、苯扎氯铵和甘油的无菌蒸馏水中。
由于溴莫尼定、4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺和右美托咪定的化学相似性和药物动力学特性，预期继玻璃体内大剂量注射到眼睛背部之后，这些分子将具有相似的行为。然而，当以等摩尔浓度经前房内施用到血压正常的兔时，出乎意料地是4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺比溴莫尼定和右美托咪定更强效至少50倍。
4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺具有无法由文献或结构信息预期的出人意料地有效的IOP降低效果。
4-溴基-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的大剂量IC注射表现出与溴莫尼定不同的特性(在图1中示出)。此外，当以等摩尔浓度进行玻璃体内(IVT)施用时，4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺也表现出与溴莫尼定不同的特性。(在图2中示出)。出人意外的是，尽管具有高度的结构和药理学相似性，4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺通过前房内和玻璃体内途径时均优于溴莫尼定。
本发明主张4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺可在较长时间内出乎意料和有效地降低IOP并利用玻璃体内和前房内给药充分管理IOP压力。
本发明涉及，但不限于4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的急性大剂量或长期使用以降低青光眼和其它眼科疾病的IOP。
本发明的范围不受示例性实施方案限制，这些示例性实施方案仅意在用作对本发明具体方面的阐释。在仔细阅读最初提交的说明书(包括权利要求书)后，本领域技术人员将会意识到除了本文公开的修改之外的对本发明的各种修改。所有此类修改都意图落在所附权利要求的范围内。
实施例1
本实施例显示了与溴莫尼定和右美托咪定相比，含有4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的组合物的眼内压降低作用。结果列于图1。如图1所示，用4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺进行大剂量IC注射的兔(n＝6)的眼内压比溴莫尼定和右美托咪定更有效。
实施例2
本实施例显示了与溴莫尼定和右美托咪定相比，含有4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺的组合物的眼内压降低作用。结果列于图2。如图6所示，以等摩尔浓度经玻璃体内(IVT)施用到兔(n＝12)，4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1-H-苯并咪唑-5-胺比溴莫尼定更强效且更有效。

Claims (12)

1.一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过直接注射到眼睛向有需要的患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过玻璃体内途径施用所述包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中通过前房内途径施用所述包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受累眼的眼内压维持低于所述基线眼内压的眼内压至少六(6)小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.01重量％至5重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.15重量％至1重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含0.0001重量％至0.001重量％的4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑在继施用之后的所述全身循环中是不可检测的。
9.一种降低有需要的患者的眼内压的方法，所述方法包括通过注射到眼睛背部每日一次向所述患者的受累眼施用治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉-2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物，其中所述受累眼维持低于所述基线眼内压的眼内压一整天。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述组合物一天施用一次。
11.一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过前房内途径向有需要的患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
12.一种降低眼内压的方法，所述方法包括通过玻璃体内途径向有需要的患者的受累眼施用作为单次剂量的治疗有效量的包含4-溴-5-(2-咪唑啉2-基氨基)苯并咪唑或其盐的药物组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112138250A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 四川普锐特药业有限公司 保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022010317A (es) * 2020-02-20 2023-01-24 Allergan Inc Composiciones farmaceuticas de agonistas de receptores alpha-2-adrenergicos y su uso para mejorar la vision.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102770135A (zh) * 2010-01-21 2012-11-07 阿勒根公司 眼内压降低作用持续时间长的α-2肾上腺素能激动剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
US20050244463A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
RU2565445C2 (ru) * 2010-01-22 2015-10-20 Аллерган, Инк. Внутрикамерные имплантаты с пролонгированным высвобождением терапевтического агента
WO2013016072A1 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102770135A (zh) * 2010-01-21 2012-11-07 阿勒根公司 眼内压降低作用持续时间长的α-2肾上腺素能激动剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY: "New Approaches to Antiglaucoma Therapy", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112138250A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 四川普锐特药业有限公司 保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器

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