KR20150126619A - 유리체강내 및 전방내 경로를 통해 안압 및 안구 질환을 치료하기 위한 알파-2 아드레날린 작용제 - Google Patents

유리체강내 및 전방내 경로를 통해 안압 및 안구 질환을 치료하기 위한 알파-2 아드레날린 작용제 Download PDF

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존 이. 도넬로
다니엘 더블유. 길
모하메드 아이. 디바스
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 단일 용량으로 환자의 발병된 눈에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 발병된 눈은 기준선 미만의 안압을 갖는 안압 강하 방법을 제공한다.

Description

유리체강내 및 전방내 경로를 통해 안압 및 안구 질환을 치료하기 위한 알파-2 아드레날린 작용제{ALPHA-2 ADRENERGIC AGONIST FOR TREATING INTRAOCULAR PRESSURE AND OCULAR DISEASES THROUGH INTRAVITREAL AND INTRACAMERAL ROUTES}
관련 출원
본원은 미국 특허 가출원 제61/785,757호(출원일: 2013년 3월 14일)를 우선권으로 주장하며, 이의 개시내용 전문을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명은, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 안구 후방에 직접적인 주입을 통해 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 요약
알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 안구방수(aqueous humor)의 형성을 조절하고 방수 유출을 촉진하는 데 중요한 역할을 하며; 따라서 이러한 화합물은 녹내장 환자의 안압을 낮춘다. 녹내장은, 일반적으로 안압의 증가로 인해, 시신경과 시력 상실에 손상을 일으킬 수 있는 증상이다. 안압을 낮추기 위해 처방되는 약물에는 단지 2가지의 알파-2-아드레날린 약물이 있다. 상표명 알파간(Alphagan) ®P(알러간사 제품) 하에 판매되고 있는, 일반적으로 브리모니딘 타트레이트로 알려진 화합물인 (5-브로모-퀴녹살린-6-일)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민이 녹내장 환자의 장기 치료를 위해 현재 처방되고 있다. 브리모니딘 타트레이트는 상승된 안압을 강하시키는 데 효과적이지만, 녹내장 환자의 안압을 효과적으로 유지하는 데는 단지 하루에 3회의 투약 요법이 승인되어 있다. 고령의 녹내장 환자 집단을 고려할 때, 하루에 3회 투약 빈도는 결코 최적은 아니며 환자의 적응성이 나쁠 수 있다.
다른 알파-2-아드레날린 약물은, 상표명 이오피딘(IOPIDINE) ®(알콘 파마슈티컬즈) 하에 판매되고 있는, 일반적으로 아프라클로니딘 염산염으로 알려져 있는 화합물인 2,6-다이클로로-N-이미다졸리딘-2-일리덴-벤젠-1,4-다이아민이다. 아프라클로니딘 염산염은 아르곤 레이저 섬유주성형술, 아르곤 레이저 홍채절개술 또는 Nd:YAG 후방 수정체낭절개술 후의 환자에서 발생하는 안압의 수술후 상승을 제어 혹은 예방하기 위해 단기간용으로만 승인되어 있을 뿐이다. 아프라클로니딘 염산염은 중증의 알레르기 반응 등과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
브리모니딘 및 아프라클로니딘은 2-이미다졸리디닐렌아미노 알파-2-작용제 구조 부류 내에 있는 두 화합물이다.
Figure pct00001
설명된 바와 같이, 이들 화합물은 일시적으로 안압을 낮춘다. 이전의 약동학 연구(문헌[Published data in Acheampong et al. (Drug Metabolism and Disposition, 1995 Vol 23, No. 7, p 708-712 and Chein et al. (Curr . Eye Res. 1990 9(11):1051-9])는 브리모니딘 및 아프라클로니딘이 국소 투약 후 각막과 공막을 용이하게 통과하여 안구방수로부터 빠르게 제거되는 것을 입증하였다.
덱스메데토미딘, (S)-4-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸은 개와 고양이에서의 진정제 또는 진통제용으로 나타나 있다.
발명의 간단한 요약
본 발명자들은 이제 화합물, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 예기치 않게 하루에 3회 미만, 예컨대 하루에 1회 혹은 2회 투약으로, 장기간 안압을 강하시키고 적절하게 안압을 관리하는 것을 발견하였다. 상기 화합물 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민, 또한 2-이미다졸리디닐렌아미노 유도체는 놀랍게도 상기 문헌이나 그 구조에 의해 예측될 수 없었던 긴 작용 지속 기간을 갖는다.
4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
화합물 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민은 미국 특허 제6,495,583 B1호 공보의 개시내용에 따라 제조될 수 있으며, 이 특허 공보 전문을 본원에 참고로 인용한다. 아키암퐁(Acheampong) 등은 이 화합물이 브리모니딘 타트레이트의 경구 용량 투여 후 래트의 소변에서 미량으로 발견된 것을 문헌[Xenobiotica, February 2007, Vol. 37(2), 205-220 페이지]에 나타내었다.
놀랍게도, 브리모니딘 및 아프라클로니딘에 대한 높은 구조적 유사성에도 불구하고, 본 발명의 2-이미다졸리디닐렌아미노 알파-2-작용제는 브리모니딘과 달리 약물의 지속 수준이 장기간 유지된다. 그럼에도 불구하고, 약동학적 분석은, 본 발명의 2-이미다졸리디닐렌아미노 알파-2-작용제의 안구방수 중의 수준이 브리모니딘과 달리 단일 용량 투여 후 장기간, 적어도 8시간 동안 용이하게 유지되는 것을 입증하고 있다. 아키암퐁 등(문헌[Drug Metabolism and Disposition, Vol 23, No. 7, p 708-712])이 공개한 데이터는, 브리모니딘의 양을 증가시키면, 본 발명의 화합물과 달리, 안구방수 중 그 반감기가 개선되지 않아 결과적으로 전신 노출의 증가된 결과를 초래함을 보여주고 있다. 약동학적 분석에 의하면, 본 발명의 알파-2-작용제는 체순환 내에서 검출 불가능한 수준을 가지며, 이는 상기 2-이미다졸리디닐렌아미노 알파-2-작용제가 보다 적은 전신 부작용을 가짐을 의미한다.
본 발명은 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의해 녹내장의 안압을 강하시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 화합물 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 형성될 수 있는, 치료적으로 활성이고 비-독성인 염기 혹은 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 유리 형태로 생기는 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 산 부가염 형태는, 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등과 같은 적절한 산으로 상기 유리 염기를 처리함으로써 얻어질 수 있다(문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345]).
4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 안압 강하 시 연장된 알파-2 아드레날린 수용체 작용제 활성을 지니며, 또한 국소 점안, 직접 주입, 안구 후방 적용, 또는 당업계에 공지된 임의의 적절한 약물 전달 시스템(DDS) 등과 같은 서방성 펠릿, 현탁제, 겔 혹은 지속 전달 기구 등과 같은 장기간 작용을 더욱 향상시킬 수 있는 제형을 포함하지만, 이들로 국한되지 않는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이 화합물은, 국소 투여가 바람직하지만, 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 출원 공개 제20050244463호에 기재된 바와 같이 안구내 임플란트로 이용될 수 있다. 이러한 생체적합성 안구내 임플란트는, 연장된 기간 동안 안구 내로 그 방출을 용이하게 하기 위해 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 및 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민과 관련된 중합체를 포함한다.
도 1 전방내에 동몰(equimolar) 농도로 주입하는 경우, 네덜란드 검정띠 토끼에서 IOP를 감소시키는 데 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 브리모니딘 및 덱스메데토미딘보다 더 효과적이었다.
도 2 유리체강내에 동몰(equimolar) 농도로 주입하는 경우, 네덜란드 검정띠 토끼에서 IOP를 감소시키는 데 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 브리모니딘 및 덱스메데토미딘보다 더 효과적이었다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 안압 강하를 필요로 하는 환자의 안압을 강하시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 또는 이의 염의 치료적 유효량을 포함하거나 이로 본질적으로 구성되거나 이루어진 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자의 발병된 눈에 단일 용량으로 투여하는 단계를 포함하거나 이로 본질적으로 구성되거나 이루어지며, 이때 상기 발병된 눈은 투여 시간으로부터 적어도 여덟 (8) 시간, 바람직하게는 적어도 열 (10)시간, 더욱 바람직하게는 적어도 열두 (12)시간 동안 기준선 미만의 안압을 유지한다.
본원에 사용된 "기준선"이란 용어는, 치료를 받지 않은 눈에서 측정한 안압을 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 안압이 높은 환자를 알파-2 아드레날린 작용제로 치료하여 안압을 강하시키는 방법을 제공하며, 그 개선점은 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 치료적 유효량을 포함하거나 이로 본질적으로 구성되거나 이루어진 조성물의 단일 용량을 상기 환자의 발병된 눈에 투여함으로써, 적어도 여덟 (8) 시간, 바람직하게는 적어도 열 (10) 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 열두 (12) 시간의 장기간 동안 안압 상승을 강하시키는 것을 포함하거나 이로 본질적으로 구성되거나 이루어진다.
본 발명의 또한 추가적인 양태에 있어서는, 안압 강하를 필요로 하는 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자의 발병된 눈에 하루에 1회 혹은 2회, 바람직하게는 하루에 1회 투여하는 단계를 포함하며, 이때 상기 발병된 눈은 하루 종일 기준선 미만의 안압을 유지한다.
본 발명의 하나의 방법에 있어서, 상기 안압은 투여 후 적어도 여덟 (8) 시간 동안 낮아진다.
본 발명의 바람직한 방법에 있어서, 상기 안압은 투여 후 적어도 열 (10) 시간 동안 낮아진다.
본 발명의 더욱 바람직한 방법에 있어서, 상기 안압은 투여 후 적어도 열두 (12) 시간 동안 낮아진다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 적어도 여덟 (8) 시간, 바람직하게는 적어도 열 (10) 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 열두 (12) 시간 동안 안압을 낮추기 위해 단일 용량으로서 사용되는 상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 비히클 내에 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민을 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2 중량% 포함할 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 점안제로서 조제된다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 단일 용량으로서 환자의 발병된 눈에 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공하며, 이때 상기 발병된 눈은 기준선 미만의 안압을 갖는다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 안압은 안구의 후방에의 직접 주입에 의한 투여 후 적어도 여섯 (6) 시간 동안 낮아진다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 0.01 내지 5 중량%의 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 0.15 내지 1 중량%의 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 0.0001 내지 0.001 중량%의 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 0.001 내지 1 중량%의 보존제를 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 0.01 내지 0.5 중량%의 보존제를 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 0.001 내지 0.01 중량%의 보존제를 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 0.01 내지 1 중량%의 공-용매를 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 0.01 내지 2중량%의 점증제를 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 추가의 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 안구의 후방에 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공하며, 이때 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸은 투여 후 전신 순환에서 검출 불가능하다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 하루에 1회 환자의 발병된 눈에 안구의 후방에 주입하여 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법을 제공하며, 이때 상기 발병된 눈은 하루 종일 기준선 미만의 안압을 유지한다.
주입가능한 투여용 조성물을 형성함에 있어서, 상기 약학 조성물은 pH 6.8 내지 7.2, 예컨대 약 7.0의 약 0.01%의 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염, 약 0.45 내지 약 0.75%의 염화나트륨, 약 0.25 내지 약 0.35%의 인산나트륨 2염기성 및 0.035 내지 약 0.045%의 인산나트륨 1염기성을 포함하도록 조제된다.
국소 투여용 조성물을 형성함에 있어서, 상기 약학 조성물은, 바람직하게는 pH 5.5 내지 8.0, 예컨대 약 6.9의 수중 용액으로서 조제된다. 정확한 용법은 임상의의 재량에 달려있지만, 상기 용액은 하루에 1회 혹은 2회, 바람직하게는 하루에 1회로 각 눈에 1 적제(drop)씩 넣음으로써 국소 적용되는 것이 권장된다. 본 발명의 방법에서 이용되는 안과용 제제에 이용되기에 바람직할 수 있는 기타 성분으로는 보존제, 공용매 및 점증제; 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 이수화물, 염화마그네슘 육수화물, 붕산 및 붕산나트륨 십수화물(완충제로서) 및 정제수를 들 수 있다(문헌[Clinical Ocular Pharmacology By Jimmy D. Bartlett, Siret D. Jaanus, 2008, p 266]).
보존제는 사용 중 미생물 오염을 방지하는 데 필요하다. 적절한 보존제로는 안정화된 옥시클로로복합체(상품명 퓨라이트(Purite)(상표명) 하에 판매됨), 안정화된 이산화염소, 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로뷰탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에테트산 이나트륨, 소르브산, 오나머(Onamer) M, 또는 기타 당업자에게 공지된 제제(문헌[Review of Ophthalmology, June 2001, Robert Noecker, MD])를 들 수 있다. 이들 보존제의 통상의 부작용은 화끈거림이다. 본 발명의 방법은 환자를 보다 적은 보존제에 노출시키는 개선점을 제공하는 것인데, 그 이유는 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 함유 조성물이 안압 상승을 제어하기 위하여 하루에 3회 투약해야 하는 종래 기술의 알파-2 아드레날린 작용제와 달리 단지 하루에 1회 혹은 많아야 하루에 2회 투여되기 때문이다. 전형적으로, 본 발명의 방법에 이용되는 조성물의 경우, 보존제의 유효 농도는 0.001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%의 범위일 것이다. 특히 안정화된 옥시클로로 복합체(퓨라이트(Purite®))는 0.001 내지 0.01중량%의 범위일 것이다.
본 발명의 조성물의 성분들의 용해도는 해당 조성물 중의 계면활성제 혹은 기타 적절한 공용매에 의해 향상될 수 있다. 이러한 공용매로는 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 플루로닉(Pluronic) ® F-68, F-84 및 P-103, 사이클로덱스트린, 솔루톨 혹은 기타 당업자에게 공지된 제제를 들 수 있다. 전형적으로, 이러한 공용매는 0.01중량% 내지 2중량%의 수준으로 이용된다.
단순한 수성 용액의 것 이상으로 증가된 점도는 활성 화합물의 안구 흡수를 증가시키고/시키거나, 제제를 조제함에 있어서 변동성을 저감시키고/시키거나, 제제의 현탁제 혹은 에멀전의 성분들의 물리적 분리를 저감시키고/시키거나 다르게는 안과용 제제를 개선하는 데 바람직할 수 있다. 이러한 점증제로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 기타 당업자에게 공지된 제제를 들 수 있다. 이러한 제제는 전형적으로 0.01 중량% 내지 2 중량% 수준으로 이용된다.
하기 제형은 녹내장과 관련된 안압 상승을 치료하는 데 처방될 경우 국소 용도를 위한 본 발명의 대표적인 안과용 조성물이다. 하나의 예에서, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 유리 염기는 멸균 증류수 중에 용해되고, 염산이 첨가되며, 상기 화합물의 염산염이 동소(in situ)에서 형성된다. 상기 용액은 해당 용액의 pH가 8.0에 도달할 때까지 수산화나트륨으로 처리된다. 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 최종 농도는 1중량%이다. 다른 예에서, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 유리 염기는 붕산, 염화벤잘코늄 및 글리세린과 함께 멸균 증류수 중에 용해된다.
브리모니딘, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민 및 덱스메데토미딘의 화학적 유사성 및 약동학적 프로파일로 인해, 이들 분자는 안구 후방 내로 유리체강내 볼루스 주입 후 유사한 거동을 가질 것으로 예상된다. 그러나, 정상 혈압 토끼에 동몰 농도로 전방내 투여한 경우에, 뜻밖에도 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 브리모니딘 및 덱스메데토미딘보다 효능이 적어도 50배 이상 더 높았다.
4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민은 놀랍게도 문헌이나 구조적 정보에 의해 예상할 수 없었던 강력한 IOP 강하 효과를 갖는다.
4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 볼루스(bolus) IC 주입은 브리모니딘과는 상이한 프로파일을 보였다(도 1 참조). 또한, 동몰 농도로 유리체강내(IVT) 투여한 경우, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민은 또한 브리모니딘과는 상이한 프로파일을 보였다(도 2 참조). 놀랍게도, 높은 구조적 및 약동학적 유사성에도 불구하고, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민은 전방내 및 유리체강내 경로 모두를 통해 브리모니딘을 능가한다.
본 발명은 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 장기간 동안 예기치않게 그리고 효과적으로 IOP를 낮출 수 있으며 유리체강내 및 전방내 투약 모두에 의해 IOP 압력을 적절히 관리할 수 있음을 청구한다.
본 발명은 녹내장 등의 안과 질환에서 IOP를 낮추기 위한 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민의 급성 볼루스 또는 만성 용도에 관한 것이나 이에 국한되지 않는다.
본 발명은 예시된 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 해당 실시양태는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위한 것이다. 본원에 개시된 것 외의 본 발명의 각종 변형은 최초 출원된 특허청구범위를 비롯한 명세서를 주의 깊게 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 모두 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.
실시예 1
본 실시예는, 브리모니딘 및 덱스메데토미딘 대비, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민을 함유하는 조성물의 안압 강하 효과를 나타낸다. 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민으로 볼루스 IC 주입된 토끼(n=6)의 안압이 브리모니딘 및 덱스메데토미딘보다 더 효과적이었다.
실시예 2
본 실시예는, 브리모니딘 및 덱스메데토미딘 대비, 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민을 함유하는 조성물의 안압 강하 효과를 보여준다. 결과를 도 2에 나타내었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 동몰 농도로 토끼(n=12)에 유리체강내(IVT) 투여한 4-브로모-N-이미다졸리딘-2-일리덴-1-H-벤즈이미다졸-5-아민이 브리모니딘보다 더 강력하고 효과적이었다.

Claims (12)

  1. 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 발병된 눈에 단일 용량으로서 직접 주입에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 안압 강하 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 상기 약학 조성물이 유리체강내(intravitreal) 경로를 통해 투여되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 상기 약학 조성물이 전방내(intracameral) 경로를 통해 투여되는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 발병된 눈의 안압이 여섯 (6) 시간 이상 동안 기준선 안압 미만의 안압을 유지하는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 0.01 중량% 내지 5 중량% 포함하는, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 0.15 중량% 내지 1 중량% 포함하는, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 0.0001 중량% 내지 0.001 중량% 포함하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸이 투여 후 체순환 내에서 검출불가능한 것인, 방법.
  9. 4-브로모-5-(2-이미다졸린-2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 하루에 1회 환자의 발병된 눈에 안구의 후방에 주입하여 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 발병된 눈은 하루 종일 기준선 안압 미만의 안압을 유지하는, 안압 강하가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 조성물이 하루에 1회 투여되는, 방법.
  11. 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 단일 용량으로서 이를 필요로 하는 환자의 발병된 눈에 전방내 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는, 안압 강하 방법.
  12. 4-브로모-5-(2-이미다졸린2-일아미노)벤즈이미다졸 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 단일 용량으로서 이를 필요로 하는 환자의 발병된 눈에 유리체강내 경로를 통해 투여하는 단계를 포함하는, 안압 강하 방법.
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