CN103747786A - 比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合 - Google Patents
比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含溴莫尼定和比马前列素的组合的组合物,其用于降低患者的眼内压和治疗青光眼。
Description
相关申请
本申请要求2011年7月20日提交的系列号为61/509,666的美国临时申请的权益,该临时申请的公开内容以引用的方式全文并入本文。
发明领域:
本申请涉及包含溴莫尼定和比马前列素的组合的组合物,其用于降低患者的眼内压和治疗青光眼。
背景技术:
在眼科中经常使用局部施加的制剂(定义为施加于角膜、结膜等的制剂)以治疗急性和慢性病症,因为相对于全身性递送的制剂来说,它们被认为是较安全的。虽然局部施加的制剂可不产生高的全身性接触活性药物成分的情况,但仍存在因局部接触而发生不良事件(例如,结膜充血)的可能性。通过以下方式可实现副作用特性方面的改善,同时仍保持并且有可能提高疗效:1)将API的浓度减少到最低有效剂量;2)包括已知作用机制可最小化第一API的的第二API;3)包括将提供协同效应的第二API,从而提高整体疗效;和4)通过减少需要递送的不同药物的数量来提高患者依从性。具体来说,本发明公开了比马前列素和溴莫尼定在适当配制媒介物中的固定剂量组合。
发明概述:
满足比马前列素/溴莫尼定的上述标准的制剂开发方法描述如下:
1.优化制剂的pH以使溴莫尼定在水性制剂中的非离子化部分最大化;
2.在制剂中掺入粘度剂以增加溶液粘度;
3.掺入凭视觉可接受的渗透增强剂以提高组织生物利用度;和
4.非水基配方。
本发明拟用于需要不止一种降眼内压剂的患者和/或用以提高正在经受同时的比马前列素和溴莫尼定单药治疗的患者的患者依从性。
“约”被定义为活性化合物或将被诸如FDA或EMEA的监管机构认为具有生物等效性的赋形剂的量的变化。
“有效量”化合物的“有效量”是足以促成疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减少的量。在提到疾病治疗的情况下,“有效量”也可指“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(和与此短语在语法上等同的表述)表示症状严重程度或频度的减少或者症状的消除。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”表示用于制备通常是安全、无毒并且没有生物学上或其它方面不可取特性的药物组合物的载体或赋形剂,并且包括兽医学用途以及人类医药用途可接受的载体或赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种及多于一种的此类赋形剂。
“Na-CMC”表示羧甲基纤维素钠,并且可以是低密度、中密度或高密度CMC以及它们的混合物。
术语“药学上可接受的盐”表示包括根据本文描述的化合物中存在的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。
本文所述方法的上下文中的术语“局部”在习惯意义上来讲涉及施用化合物或药物组合物,所述化合物或药物组合物被掺入到合适的药物载体当中,并且在受试者的局部治疗部位施用。因此,术语“局部用药物组合物”包括通过与例如眼睛或皮肤的局部治疗部位直接接触而外部施用化合物的那些药物形式。术语“局部眼用药物组合物”是指适合直接施用于眼部的药物组合物。
术语“治疗(treating,treatment)”是指在治疗或改善损伤、病变或病症方面的任何成功的标志,包括任何客观或主观参数,如症状的减轻;缓解;减少,或者使患者更能忍受损伤、病变或病症;减慢恶化或衰退的速度;使最终的恶化点不那么衰弱;改善患者的身体或精神健康状态。
本发明的一些实施方案包括:
1)一种用于降低患者IOP的局部用组合物,其包含有效量的比马前列素和溴莫尼定以及药学上可接受的载体。
2)实施方案1的组合物,其中比马前列素的存在浓度范围是0.001-0.03%w/w,溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定,并且其存在的浓度范围是0.005-0.2%w/w。
3)实施方案1-2的组合物,其中比马前列素存在的浓度为约0.01%w/w,溴莫尼定的存在量为约0.1%w/w。
4)实施方案1-3的组合物,其中所述组合物还包含赋形剂,所述赋形剂选自表1、表2和表3中所列出的赋形剂。
5)实施方案4的组合物,其中所述赋形剂以大约为表I、II和III中所列出的浓度存在。
6)一种在人类患者中降低眼内压或治疗青光眼的方法,其包括施用实施方案3的组合物。
7)一种在人类患者中降低眼内压或治疗青光眼的方法,其包括施用实施方案1-6的组合物。
8)一种在人类患者中降低眼内压或治疗青光眼的方法,其包括施用表1中所列出的组合物之一。
9)一种在人类患者中降低眼内压或治疗青光眼的方法,其包括施用表2或表3中所列出的组合物之一。
10)实施方案1-9的方法,其中一天施用所述组合物一次。
11)实施方案1-9的方法,其中一天施用所述组合物两次或更多次。
12)一种在眼科应用中用于降低患者眼内压的局部用组合物,其包含约0.01%w/w比马前列素和约0.1%w/w溴莫尼定。
13)实施方案12的组合物,其中在水性媒介物中,比马前列素存在的浓度为0.01%w/w,溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定,并且其存在量为0.1%w/w。
15)实施方案12的组合物,其还包含选自七水合磷酸氢二钠、一水合柠檬酸、十水合硼酸钠、氢氧化钠和盐酸的缓冲剂。
16)实施方案12的组合物,其还包含张度剂,其中所述张度剂选自NaCl和甘油。
17)实施方案12的组合物,其还包含防腐剂,其中所述防腐剂选自苯扎氯铵和Purite。
18)实施方案12的局部用组合物,其中所述组合物为溶液并且一天施用至少一次。
19)实施方案12的局部用组合物,其中一天施用所述组合物两次。
20)实施方案12-17的局部用组合物,其中所述组合物用于治疗青光眼,其中所述青光眼选自开角型青光眼、闭角型青光眼、角闭型青光眼、正常眼压性青光眼和先天性青光眼。
21)实施方案12的组合物,其中实施方案12的组合物比单独施用的比马前列素或溴莫尼定更能降低眼内压,并且副作用较少。
22)一种治疗高眼内压的方法,该方法包括对患有高眼内压的患者施用组合物,其中该组合物包含约0.01%w/w比马前列素和约0.1%w/w酒石酸溴莫尼定。
23)实施方案22的方法,其中该组合物包含0.01%w/w比马前列素和0.1%w/w溴莫尼定。
24)实施方案22的方法,其中该组合物还包含选自Na-CMC和的增溶剂以及选自七水合磷酸氢二钠、一水合柠檬酸、十水合硼酸钠、氢氧化钠和盐酸的缓冲剂。
25)实施方案22-24的方法,其中权利要求11的组合物比溴莫尼定单药治疗(0.2%、0.15%或0.1%)或比马前列素单药治疗(0.03%或0.01%)更有效地降低眼内压。
26)实施方案22-24的方法,其中权利要求11的组合物比溴莫尼定单药治疗或比马前列素单药治疗更有效地降低眼内压,并且与溴莫尼定和比马前列素单药治疗相比具有较少的整体眼部副作用。
27)实施方案22-24的方法,其中该方法可有效治疗青光眼。
28)实施方案22-24的方法,其中该方法可有效降低高眼压。
29)实施方案22-24的方法,其中该组合物还包含防腐剂。
30)实施方案22-24的方法,其中一天施用该组合物至少一次。
31)实施方案22的方法,其中将该组合物局部施加于眼部。
具体实施方式
表1.配方实例:
表1.配方实施例续:
表2.进一步的配方实施例:
为了降低患者眼内压,可将本发明的制剂一天局部施用一次、两次或三次。
本制剂可加防腐剂或不含防腐剂。虽然表1和2中的活性物质浓度是优选的,但比马前列素可以0.001-0.03w/w范围的浓度存在,并且溴莫尼定可以0.005-0.2%w/w存在。活性物质和赋形剂可以大约为本文中所列出的浓度存在,其中“约”是指被FDA或EMEA认为在制备类似或一般性组合物中具有生物等效性的浓度变化。
溴莫尼定包括溴莫尼定的药学上可接受的盐,如酒石酸溴莫尼定。酒石酸溴莫尼定为由下式表示的α-肾上腺素能激动剂:
溴莫尼定的化学名称为5-溴-6-(2-咪唑啉双烯氨基)喹喔啉L-酒石酸盐。
比马前列素由以下化学结构表示:
比马前列素的化学名称为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺,其分子量为415.58。其分子及其化学式为C25H37NO4。
表3.用于稳定性评价的溴莫尼定/比马前列素固定剂量组合制
剂
表3中所示制剂的制剂稳定性如下:
制剂稳定性
表4:经3个月B2制剂中的溴莫尼定的效力(表示为标签强度的百分比):
表5:经3个月B2制剂中的比马前列素的效力(表示为标签强度的百分比)
注:由于药物降解的原因,含purite的制剂2和7在1个月推进之后停止。
表6:用于兔PK评价的溴莫尼定/比马前列素固定剂量组合制剂
表7:房水中的溴莫尼定和比马前列素
实施例
实施例1-一名58岁患有高眼内压(“IOP”)的白人男性对溴莫尼定(0.15%w/v和0.01%w/v)和比马前列素单药治疗(0.03%w/v和0.01%w/v)均无反应,并且无法充分控制自己的高IOP。该58岁男性一天两次施用表3中的制剂6,一次在早上,一次在晚上。施用间隔为12小时并且每天都施用。使用三天内,患者的IOP降到临床上可接受的水平,并且只要患者一天两次施加制剂6,就能保持在临床上可接受的水平。
实施例2-一名71岁患有高眼压的非洲裔女性对溴莫尼定和比马前列素单药治疗均无反应,并且通过使用常规的青光眼药物治疗无法控制自己的IOP。该71岁患者每天一次施用表3中的制剂8。使用七天内,患者的IOP降到临床上可接受的水平,并且经120天每天施用制剂8,患者的IOP保持在临床上可接受的水平。
实施例3-按照每天一次的方式对患有高眼内压、开角型青光眼且对眼科防腐剂敏感的一名68岁白人男性施用表3中的制剂3。使用数天后,患者眼内压降到治疗上可接受的水平,并且只要继续每天施用制剂3就能保持在治疗上可接受的水平。每天使用制剂3过6个月后,患者的青光眼没有进一步恶化,并且没有进一步检测到对视神经的损伤。
实施例4-一名患有17-20mm Hg高眼压的73岁西班牙裔女性对市售的溴莫尼定和比马前列素单药治疗无反应。一天两次给该患者施用表3中的制剂5,两天后患者的眼内压降到可接受的水平。该患者每天继续施用制剂5,并且眼内压水平维持在治疗上可接受的水平。
Claims (20)
1.一种眼科应用中用于降低患者眼内压的局部用组合物,其包含约0.01%w/w比马前列素和约0.1%w/w溴莫尼定。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中在水性媒介物中,所述比马前列素存在的浓度为0.01%w/w,并且溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定并且存在量为0.1%w/w。
3.根据权利要求2所述的组合物,其还包含选自Na-CMC和的增溶剂。
4.根据权利要求2所述的组合物,其还包含选自七水合磷酸氢二钠、一水合柠檬酸、十水合硼酸钠、氢氧化钠和盐酸的缓冲剂。
5.根据权利要求2所述的组合物,其还包含张度剂,其中所述张度剂选自NaCl和甘油。
6.根据权利要求2所述的组合物,其还包含防腐剂,其中所述防腐剂选自苯扎氯铵和Purite。
7.根据权利要求2所述的局部用组合物,其中所述组合物是溶液,并且一天施用至少一次。
8.根据权利要求2所述的局部用组合物,其中一天施用所述组合物两次。
9.根据权利要求2所述的局部用组合物,其中所述组合物适用于治疗青光眼,其中所述青光眼选自开角型青光眼、闭角型青光眼、角闭型青光眼、正常眼压性青光眼和先天性青光眼。
10.根据权利要求2所述的组合物,其中权利要求2的组合物比单独施用的比马前列素或溴莫尼定更能降低眼内压,并且副作用较少。
11.一种治疗高眼内压的方法,所述方法包括对患有高眼内压的患者施用组合物,其中所述组合物包含约0.01%w/w比马前列素和约0.1%w/w酒石酸溴莫尼定。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述组合物包含0.01%w/w比马前列素和0.1%w/w溴莫尼定。
14.根据权利要求11所述的方法,其中权利要求11的组合物比溴莫尼定单药治疗或比马前列素单药治疗更有效地降低眼内压。
15.根据权利要求14所述的方法,其中权利要求11的组合物比溴莫尼定单药治疗或比马前列素单药治疗更有效地降低眼内压,并且与溴莫尼定和比马前列素单药治疗相比具有较少的整体眼部副作用。
16.根据权利要求11所述的方法,其中所述方法可有效治疗青光眼。
17.根据权利要求11所述的方法,其中所述方法可有效降低高眼压。
18.根据权利要求11所述的方法,其中所述组合物还包含防腐剂。
19.根据权利要求11所述的方法,其中一天施用所述组合物至少一次。
20.根据权利要求11所述的方法,其中将所述组合物局部施加于眼部。
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