CN112972683A - 局部给药的葛林佐胺等药物组合物 - Google Patents

局部给药的葛林佐胺等药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备有效剂量的葛根素和有效量的多佐胺或布林佐胺或前列腺素如拉坦前列素、他氟前列素等或和有效剂量的保水或润湿剂或抗干眼症药物组合物，及在制备预防或治疗人或哺乳动物的眼内压或眼内压升高、青光眼、眼底病、视神经保护、干眼症或干眼病或干眼综合征的眼用药物等的药物上的应用，本发明药物具有更好的疗效或更低的副作用或更好的治疗顺应性或更好的治疗模式。

Description

局部给药的葛林佐胺等药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗眼内压升高、青光眼、眼底病，如视网膜动静脉阻塞、视神经萎缩，干眼病，保护视神经，炎性皮肤疾病等治疗等的和有效剂量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物和有效量的多佐胺或布林佐胺或前列腺素如拉坦前列素、他氟前列素等或其药学上可接受的盐等的药物组合物和用途。
背景技术
青光眼(glaucoma)是一组视神经疾病，包括视网膜神经节细胞损失，是全球第二大致盲性眼病，如不及时采取治疗，会造成视野缺损或全部丧失，导致失明，是不可逆性盲的最主要原因。青光眼发病迅速，危害性大，病理性眼内压(IOP)增高是青光眼患者最重要的危险因素，IOP越高，视神经损伤的可能性越大。眼灌注压的波动和由此导致的血流波动可能导致在青光眼患者观察到的对视网膜和视神经的损伤。虽然看起来患有青光眼的人具有不足的视网膜血流的自调节，但不清楚青光眼、眼内压和视网膜血流异常之间的关联。在中国，青光眼已经成为严重危害人们身心健康的常见眼病之一，但发病的确切机制尚未明确。(周伟.青光眼药物治疗的新动向[J].现代实用医学,2015,27(09):1122-1125.)。文献还报道，原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)患者焦虑、抑郁状况加重，生活质量明显降低(谭钢,邵毅,刘二华.开角型青光眼药物对患者身心健康的影响[J].国际眼科杂志,2013,13(01):149-152.)。
眼内高压还包括眼内压异常高，但没有视神经损伤且在视野检查时青光眼的迹象不明显的病症。眼内高压可能是因为，例如，外伤性前房积血、眼眶水肿、手术后粘弹性保留(postoperative viscoelastic retention)、眼内发炎、皮质类固醇使用、瞳孔阻滞、或特发性原因。
一些研究者在大量的临床实践中发现，即使青光眼IOP范围被控制在正常范围之内，仍有30％的青光眼患者视神经受损，甚至失明。这说明青光眼疾病的复杂性和难治性，并不能简单从降低眼内压来衡量。不少学者的进一步研究发现，青光眼的发病机制很可能是视网膜神经节细胞的凋亡，而引起这种细胞凋亡的因素有很多，例如：一氧化氮、内皮素、神经营养因子剥夺、兴奋毒素谷氨酸等。近几年来，又有学者认为青光眼是一种中枢神经发生退变的疾病，直接损伤视网膜神经节细胞，继而又损伤周围其他未受到直接损害的视网膜神经节细胞导致细胞，死亡。
目前在临床上使用的治疗青光眼药物有：肾上腺素β受体阻断剂包括噻吗洛尔、卡替洛尔(carteolol、美开朗)、左布诺洛尔(levobunolol、贝他根)、美替洛尔(metipranolol、倍他舒)和倍他洛尔(betaxolol、贝特舒)滴眼液,作用机制是减少房水生成。但肾上腺素β受体阻断剂长期应用可发生眼底黄斑病变(符绍兰.青光眼患者长期应用β-受体阻滞剂点眼所致的眼底改变[J].国外医学.眼科学分册,1985(03):185.)。
碳酸酐酶抑制剂：包括乙酰唑胺(acetazolamide、Diamox)片剂、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide、派立明)滴眼液,作用机制是减少房水生成。缺点是全身副作用较多，如钾耗竭、胃部不适、腹泻、剥脱性皮炎、酸中毒、四肢麻木等，过敏者禁用。
前列腺素衍生物已上市的包括拉坦前列素(latanoprost,适利达)、贝美前列素(bimatoprost,卢美根)、曲伏前列素(travoprost,苏为坦)和乌诺前列酮(unoprostoneiso-propyl)滴眼液等,以拉坦前列素为代表，作用机制是增加房水经葡萄膜巩膜途径外流。这类药物常出现视力模糊、烧灼痛、刺痛、结膜充血、短暂点状角膜糜烂和导物感等不良反应。某些患者还会出现虹膜的棕色色素沉着。
其中，曲伏前列素最常见眼部不良反应是眼充血，见于35％-50％的患者。大约3％的患者因结膜充血停止用药。5-10％的眼部不良反应包括视力下降，眼部不适，异物感，疼痛，瘙痒。1-4％的眼部不良反应包括视力异常、眼睑炎、视力模糊、白内障、炎性细胞、结膜炎、干眼、眼部不适、房闪、虹膜异色、角膜炎、睑缘结痂、畏光、结膜下出血和流泪。非眼部不良反应占1～5％，包括外伤、心绞痛、焦虑、关节炎、背痛、心动过缓、气管炎、胸痛、感冒综合症、抑郁、消化不良、胃肠功能紊乱、头痛、高胆固醇血症、高血压、低血压、感染、疼痛、前列腺功能紊乱、窦炎、尿失禁和尿道感染。文献报道0.15％乌诺前列酮-0.5％噻吗洛尔复方滴眼液能有效降低青光眼病人眼压，但更易引起干眼症、烧灼等不良反应。目前有中国专利文献等报道前列腺素眼科制剂CN100389770C；CN 102802633 B；CN 101278937 B；CN103977011 B；CN 104622798 B。
多佐胺(商品名Trusopt)是一种碳酸酐酶抑制剂。盐酸多佐胺是一种抗青光眼外用眼药水，2％盐酸多佐胺(dorzolamide)是于降低开角型青光眼和高眼压症增高的眼压。目前有中国专利文献报道制剂CN 103977008 B，CN 108601763 A，
布林佐胺滴眼液(BrinzolamideEye Drops)是目前治疗高眼压症及缓解开角型青光眼患者升高的眼内压较好的药物，1998年4月在美国首次上市，目前已在世界近30个国家上市，其商品名为派立明(Azopt)。布林佐胺滴眼液是一种磺胺药，虽然是眼部滴用，但仍能被全身吸收。因此磺胺药的不良反应在眼部滴用时仍然可能出现。如果出现严重的不良反应或者过敏，应立即停用眼药。
布林佐胺滴眼液的不良反应：眼部：一过性雾视、短暂烧灼感和刺痒感、异物感和充血。全身：滴眼后可全身吸收，常见副作用有味觉异常，包括苦味、酸味和异味、头痛。25％的用药者出现暂时性口苦。滴眼后可能产生磺胺类药物的副作用。
布林佐胺作为单一疗法以几种浓度(1％w/v)可商购获得，并且由NovartisEuropharm Limited等多家公司生产销售，以及布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、布林佐胺溴莫尼定滴眼液的复方药物。目前有中国专利文献报道制剂CN 108261390 A；CN103142462B；CN104721130 B等。
文献报道，在青光眼的联合治疗中，主要评测了派立明和噻吗心安联合应用效果。因此关于和其它抗青光眼药物的联合使用的资料很有限(https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB3458912.htm)。但至今为止，尚未见任何公开文献报道布林佐胺能否与葛根素的联合用药或固定剂量的研究，或降低布林佐胺的不良反应的报道。
右旋噻吗洛尔滴眼液常见局部不良反应有结膜充血、上皮点状着色、干眼症等；全身不良反应有心动过缓、心律失常、房室传导阻滞、心力衰竭、支气管痉挛；中枢神经系统不良反应有抑郁、焦虑、阳萎、疲劳、幻觉等。长期应用可发生眼底黄斑病变。
葛根素是从豆科植物野葛或甘葛根的干燥根中提取的单体,其化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4,7-二羟基异黄酮。葛根素具有复杂的药理学活性，用于冠心病、各型心绞痛、心肌梗塞，视网膜动、静脉阻塞，突发性耳聋等的治疗。葛根素具有广泛的药理作用，本身是一个弱的β-受体阻滞剂，葛根素同时有明显的拮抗钙通道作用，是一个钙拮抗剂(郭晓纲,陈君柱,等，葛根素对大鼠心肌细胞L型钙离子通道的影响[J].中国中药杂志,2004(03):60-63；王守力,韩雅玲,于海波,等，常氧与缺氧状态下豚鼠心肌细胞内钙离子浓度与葛根素注射液的干预[J].中国临床康复,2005(19):142-144；肖桂凤,宁钢民,葛亚坤,郑筱祥.葛根素对培养人脐静脉内皮细胞钙超载的影响[J].中国药理学通报,2005(11):1388-1392；唐瑜.葛根素对脑缺血再灌注损伤神经元L-型钙通道的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2007(01):38-40.；唐瑜,罗荣敬,周乐全.葛根素对大鼠海马CA1区锥体细胞L-型钙通道的影响[J].四川生理科学杂志,2006(02):60-62.)，研究还发现葛根素同时有钾通道开放作用(姚慧,高琴,夏强.线粒体钾通道参与葛根素抗心肌细胞缺氧/复氧损伤的作用[J].中国应用生理学杂志,2010,26(04):459-462.；秦小江,侯晓敏,梁泰刚.葛根素对大鼠肾动脉血管平滑肌细胞大电导钙激活钾通道电流的影响[J].中国药物与临床,2014,14(09):1203-1204.)。
目前对于钙拮抗剂治疗原发性青光眼的效果还存在许多争议，有人认为钙通道阻滞剂能升眼压，其机理是使睫状体血流量增加房水分泌过多，虽然经历很长时间和无数的前人进行过大量实验，但目前依然很少有钙拮抗剂治疗青光眼药物上市。专家认为，钙拮抗剂有时能增加睫状体血流量而升眼压，有时却降低局部血压。钙拮抗剂尼卡地平能升眼压，用不同浓度的钙拮抗剂维拉帕米与噻吗心安混合点兔眼，发现所观察到的降眼压效应比预期的低得多，这说明两种药物具有拮抗作用。
葛根素具有明显的钙通道拮抗作用，尽管葛根素滴眼液已开发用来治疗原发性开角青光眼、高眼压症、原发性闭角型青光眼、继发性青光眼，葛根素滴眼液包括1％w/v的葛根素滴眼液，该滴眼剂在使用时也出现无效或不充分有效的现象，但至今为止，虽上市多年但却在临床上极少使用，大部分医院都极少使用该滴眼剂，许多临床医生并不熟悉该该滴眼剂，许多医生甚至自身患有青光眼的医生也甚至不知存在该药物的滴眼剂或该药物能治疗青光眼。
上述两个药物在治疗青光眼方面的作用依然存在不同程度的不足。在现有降眼压(IOP)药物中,单一药物治疗青光眼,只有25％～50％的病例IOP可达标(刘旭阳,陈晓明,贠洪敏.青光眼治疗药物评价[J].世界临床药物,2007(07):404-407+412.)。在某些患者中，例如单一疗法不足以充分控制眼内压或治疗青光眼的患者，可同时并行使用这两种药物。然而，该治疗方式带来一些困难，例如不得不将一种药物给药，等待几分钟，然后将第二种药物给药。这可能会给患者带来一些额外的困难，要么记住单次剂量或给药次数。在稍长时间的用药过程中将出现治疗用药的顺应性问题，一旦患者出现该问题，有可能因用药不能够量或不准确或中断治疗，导致眼内压突然升高，从而发生头部或身体不适或严重后果，或严重导致患者失明，甚至死亡，此外，研究还表明，不良事件可能会由于这种组合并行疗法的结果而增加。
在现有降眼压药物中,采用单一药物治疗青光眼,大约仅有25％～50％的患者可达到目标眼压。由于青光眼病程较长、治疗复杂等因素影响,部分青光眼患者可能无法严格遵照医嘱进行用药，用药依从性较差，直接影响治疗效果，延长治疗时间，不利于病情快速恢复。上述药物在治疗青光眼方面的单一策略模式依然存在不足。而文献报道，高达75％的青光眼患者需要联合两种甚至更多的药物治疗，IOP才能够降到期望值。因此，为降低不良反应和提高疗效，缩短疗程，应对发病迅速，危害性大的青光眼等疾病治疗，有必要研究葛根素与多佐胺或布林佐胺或、前列腺素如拉坦前列素、他氟前列素，以及右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔等等的组合物方式的联合给药等，研究是否存在视神经的保护作用等。联合用药可能同时也累加了药物的副作用，因此，选择联合用药时除了考虑有效降低眼压外，不同症状的改善或患者感觉的改善或全身安全性和局部刺激性等等也是必须考虑的。从制剂学的创新看，患者用药方便与否是药物制剂长期研究的重点，提升治疗的顺应性和治疗药物可获得性也是药物学长期以来一直在不断研究和解决的重点问题。
干眼症是多种因素所致的一种泪液和眼表一类疾病，包括眼表不适症状，视力变化和泪膜不稳定和(或)眼表的损伤，并且有潜在眼表损害及视功能障碍，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应。干眼症的常见症状主要有：眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力，给工作和生活带来不便。但目前很有治疗青光眼的药物同时治疗干眼病。
近年来，随着人口的老龄化、环境污染的日益加重以及各种显示屏的大量使用，干眼患者的数量呈明显增加趋势。目前干眼作为一种常见病，已成为全球流行性疾病，国内外流行病学调查研究显示干眼的发病率高达7.8％～22.1％～33.7％，女性患病率明显高于男性，且随年龄的增长其患病率呈上升趋势。据统计，美国有干眼患者超过5000万，单纯从人口计算，推测中国的干眼患者超过3亿。很大一部分青光眼患者同时患有干眼病。干眼症的常见症状主要有：眼睛干涩、异物感、痛灼热感、疲倦、眼痒、黏稠的分泌物、畏光、严重者影响视力，给工作和生活带来不便。多数干眼患者反复就诊心情急迫，抱怨干眼状影响其生活质量；半数患者自觉干眼疾病使其视觉质量明显下降，产生悲观想法，认为终有一天自己会因干眼而失明。干眼症的诊治工作越来越受到重视[文献1：杜向红,梁庆丰,干眼患者心理障碍的研究进展，中华眼科杂志，2016,52(3):226-228；文献2：杨永明,马林昆,干眼的流行病学研究进展，国际眼科杂志，2010,10(10):1944-1946；文献3：陈剑,刘小勇,陈敏,干眼的药物治疗进展,中国实用眼科杂志,2006,24(10):1014-1017]。
发明内容
本发明涉及医药技术领域，具体涉及人与哺乳动物的局部眼用或皮肤外用药物组合物，该组合物中含有效剂量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体和有效剂量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列腺素、布他前列腺素、AL-6589、奈妥舒迪(Netarsudil)、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物中的一种或几种，其中，本发明中提到的葛根素可包括其无水物或一水合物或半水合物或2水合物等药学可接受的溶剂化合物或药学上可接受盐等形式。其中还含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明发现降低眼内压(IOP)的药物葛根素与有效剂量的多佐胺或布林佐胺、前列腺素拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列腺素、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔等或其药学上可接受的盐在联合施用时表现出协同作用或联合给药的优势作用或减少药物不良反应或发挥其中的单一制剂不曾有的作用，提高临床用药的便利和患者的顺应性或提供更好的治疗模式，保护视神经等，这些固定组合的益处不仅仅是治疗功效和治疗施用的增强。
本发明所述局部给药的药物组合物，所述组合物可包含或选自但不仅限于0.1至2％重量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和选自但不仅限于0.0001至3％重量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列腺素、布他前列腺素、AL-6589、Netarsudil、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述局部给药的药物组合物，较优选，所述组合物可包含0.5至1.5％重量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和0.001至3％重量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列腺素、布他前列腺素、AL-6589、Netarsudil、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。其中，包合物可以选自但不仅限于药学上可接受的环糊精或β-环糊精或羟丙基β-环糊精或磺丁基β-环糊精或麦芽糖β-环糊精或硫脲或尿素等的包合物等。
本发明组合物中还可含有效剂量的抗干眼症或润湿剂的聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、壳聚糖、夸地磷索四钠、立他司特、多糖、葡聚糖、硫酸软骨素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、环孢菌素(包括环孢菌素A)中的一种或多种，以组合物成新的药物组合物，药物的浓度将根据所选试剂和所治疗的青光眼或高眼压或和干眼病或炎症类型而变化。其浓度应在向眼或皮肤组织局部施加所述组合物之后将足以降低眼压或减轻干眼病症状或减轻这些组织中的炎症。在本文中这种量被称之为“有效量”或“有效剂量”。
本发明的药物组合物可较优选含有0.2至2.0％w/v的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和0.0005％-4％w/v的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列腺素、布他前列腺素、AL-6589、Netarsudil或其甲磺酸盐、毛果芸香碱或其硝酸盐、右旋噻吗洛尔、马来酸右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物中的一种或几种和0.004至15％重量的聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、壳聚糖、夸地磷索四钠、立他司特(lifitegrast)、多糖、葡聚糖、硫酸软骨素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、环孢菌素中的一种或多种制备同时具有抗干眼病的药物组合物，组合物可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
葛根素的环糊精包合物可用于提高溶解度利于更好发挥疗效，拉坦前列素等药物的包合物在制备制剂后在体内给药可发挥同样的治疗作用(中国专利：CN101765612A；]张娥,谭睿,顾健,何黎黎,姚峰.葛根素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备及其性质表征[J].华西药学杂志,2013,28(01):23-25.；谢捷,杜君琛,朱兴一,杨凡,王平.磺丁基醚-β-环糊精对葛根素的增溶作用及其包合物的研制[J].中成药,2012,34(03):454-458.；谢捷,潘玲燕,朱兴一,王珏,王平.磷脂和羟丙基-β-环糊精对葛根素溶解度的影响[J].中成药,2013,35(10):2130-2133.；董祥玉,任勇,马学琴,王敏.葛根素/β-环糊精包合物的初步研究[J].中国新药杂志,2006(07):528-532.)，包合物在本发明的组合物中价值有相同或相似性或趋势一致性，采用包合物替代是可以预见的，其重量可以主药的无溶剂化合物计算。
本发明文本提到的组合物中的葛根素包括其药学上可接受的盐或其共晶体或溶剂化合物或水合物或包合物或其共晶体等，或在生物体内发挥作用的实际分子或离子形式。
本发明还提供具有治疗同时患有青光眼和干眼病的作用的药物组合物，以提高临床用药的便利和患者的顺应性，这些固定组合的益处不仅仅是治疗功效和治疗施用的增强，上述组合物从未见公开文献报道过。
本发明所述的药物组合物，其中可包含或选自但不仅限于约0.4-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.2-3％w/v多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或2％w/v多佐胺或0.5％w/v或1％w/v布林佐胺与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v葛根素的组合物。
或可表达为：每1000ml或1000g的药物组合物制剂中含有葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体，以葛根素的重量计为4～20g；其中所述组合物还含多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或其包合物等中任何一种或多种，以多佐胺或布林佐胺的重量计为2～30g，其余为药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。以下类同。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.0025％-0.01％w/v拉坦前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.0025％w/v或0.005％w/v或0.0075％w/v拉坦前列素与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.0005％-0.003％w/v他氟前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.00075％w/v 0.001％w/v或0.0015％w/v他氟前列素与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.001％-0.008％w/v曲伏前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.002％w/v 0.003％w/v或或0.004％w/v曲伏前列素与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.01％-0.06％w/v贝美前列腺素或其药学上可接受的盐组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包含约0.015％w/v或0.02％w/v或0.03％w/v或0.04％w/v的贝美前列腺素与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.05％-0.3％w/v乌诺前列酮异丙酯或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包含0.075％w/v或0.01％w/v或0.12％或0.15％w/v或0.2％w/v乌诺前列酮异丙酯与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可包含约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.005％-0.04％w/v奈妥舒迪Netarsudil或其药学上可接受的盐(包括甲磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包括含0.01％w/v或0.02％w/v或0.03％w/v的Netarsudil或甲磺酸奈妥舒迪与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物(可以Netarsudil或其盐计算重量或重量比，本发明其它地方的重量或重量比计算均可参同本论述)。
本发明所述的药物组合物，其中可包含约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.2％-2％w/v卡替洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包含0.5％w/v或1％w/v或2％w/v卡替洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可包含约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.1％-1％w/v左旋布诺洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包含0.125％w/v或0.25％w/v或0.5％w/v左旋布诺洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
本发明所述的药物组合物，其中可选自但不仅限于约0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和约0.1％-1％w/v左旋布诺洛尔或右旋噻吗洛尔或美托洛尔或酒石酸美托洛尔或L-酒石酸美托洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，包括含1.25％w/v或2.5％w/v倍他洛尔或盐酸倍他洛尔或左倍他洛尔或盐酸左倍他洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；0.25％w/v或0.5％w/v或1％w/v毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；包含0.25％w/v或0.5％w/v的右旋噻吗洛尔或马来酸右旋噻吗洛尔或尼普洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；包含0.25％w/v或0.5％w/v美托洛尔或酒石酸美托洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物。
上述组合物可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物中或上述本发明的药物组合物可在每1000ml或1000g药物组合物制剂中还可含有抗干眼病或润湿剂的聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、壳聚糖、夸地磷索四钠、立他司特、多糖、葡聚糖、硫酸软骨素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、环孢菌素中的一种或多种约0.04g～约80g，其余为药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
更进一步看，本发明的药物组合物，其中还可为包含约0.4-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物和约0.2-3％w/v多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐，以及0.5-6％w/v的夸地磷索四钠或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或立他司特或环孢霉素或透明质酸或透明质酸钠或海藻糖或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，组合物还可含有药学上可接受的辅料或载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，较优选，其中还可以为包含约0.8-1.5％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物和约0.5-2.5％w/v多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐，以及0.5-6％w/v的夸地磷索四钠或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或立他司特或环孢霉素或透明质酸或透明质酸钠或海藻糖或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，组合物还可含有药学上可接受的辅料或载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，较优选，其中还可包含约0.8-1.5％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物和约0.0005％-0.003％w/v的他氟前列素0.001％-0.008％w/v曲伏前列素或0.01％-0.06％w/v的贝美前列腺素或0.05％-0.3％w/v的乌诺前列酮异丙酯或0.005％-0.04％w/v的Netarsudil或其药学上可接受的盐或包合物，以及0.5-6％w/v的夸地磷索四钠或其药学上可接受的盐或溶剂化合物或立他司特或环孢霉素或透明质酸或透明质酸钠或海藻糖等或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，组合物还可含有药学上可接受的辅料或载体或赋形剂。
本发明的药物组合物中，较优选包含约1-4％w/v夸地磷索四钠或其药用盐或溶剂化合物或1-6％w/v立他司特或其药用盐或其溶剂化合物。
本发明的药物组合物制剂中，药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂可包括水、药学上可接受的增稠剂、pH调节剂、以及或药学上可接受的防腐剂或抑菌剂、抗氧剂、稳定剂、等渗调节剂、吸收促进剂、增溶剂、赋形剂、稀释剂、保湿剂等或它们中任何一种或多种。通常，除水外，这些化合物在滴眼液所使用的重量范围一般可以在0.0001～30.0％。
表1. 1000ml或1000g中制剂的组合物中主要活性成分重量或其比例可包括
序号 主药组分重量 葛根素 序号 主药组分重量 葛根素
拉坦前列素25mg 15g 多佐胺20g 10g
拉坦前列素50mg 10g 多佐胺10g 15g
拉坦前列素25mg 10 多佐胺10g 10g
拉坦前列素12.5mg 15g 多佐胺15g 15g
拉坦前列素25mg 20g 多佐胺15g 10g
他氟前列素7.5mg 15g 布林佐胺5g 15g
他氟前列素5mg 20g 布林佐胺5g 10g
他氟前列素15mg 5g 布林佐胺10g 10g
他氟前列素15mg 10g 布林佐胺10g 15g
他氟前列素7.5mg 10g 布林佐胺15g 10g
他氟前列素22.5mg 10g 布林佐胺10g 5g
曲伏前列素20mg 15g 右旋噻吗洛尔5g 10g
曲伏前列素40mg 10g 右旋噻吗洛尔10g 5g
曲伏前列素30mg 10g 右旋噻吗洛尔5g 15g
曲伏前列素40mg 15g 右旋噻吗洛尔2.5g 10g
曲伏前列素40mg 5g 右旋噻吗洛尔10g 10g
贝美前列素300mg 15g 左旋布诺洛尔2.5g 10g
贝美前列素150mg 10g 左旋布诺洛尔5g 10g
贝美前列素100mg 15g 左旋布诺洛尔2.5g 10g
贝美前列素300mg 10g 左旋布诺洛尔5g 15g
贝美前列素450mg 10g 左旋布诺洛尔10g 5g
贝美前列素300mg 20g 左旋布诺洛尔5g 20g
乌诺前列酮异丙酯750mg 10g 左旋布诺洛尔2.5g 15g
乌诺前列酮异丙酯1g 10g 左倍他洛尔5g 10g
乌诺前列酮异丙酯1.5g 10g 卡替洛尔5g 10g
乌诺前列酮异丙酯750mg 15g 卡替洛尔10g 10g
乌诺前列酮异丙酯1.5g 5g 卡替洛尔5g 15g
乌诺前列酮异丙酯1g 20g 美替洛尔3g 10g
Netarsudil 200mg 15g 美替洛尔3g 10g
Netarsudil 100mg 10g 美替洛尔1g 10g
Netarsudil 200mg 10g 尼莫地平2.5g 10g
Netarsudil 300mg 10g 卡维地洛2.5g 10g
本发明的各个表中的葛根素包括葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体，重量以葛根素计；其余各活性成分立他司特、夸地磷索四钠、左旋布诺洛尔等可类同。
表2. 1000ml或1000g中制剂的组合物中主要活性成分重量或其比例可包括
序号 主药组分重量 以葛根素计重量 主药组分重量
拉坦前列素25mg 15g 夸地磷索四钠30g
拉坦前列素25mg 10g 夸地磷索四钠40g
拉坦前列素50mg 10g 夸地磷索四钠15g
他氟前列素7.5mg 15g 夸地磷索四钠15g
他氟前列素5mg 20g 夸地磷索四钠20g
他氟前列素15mg 10g 夸地磷索四钠30g
曲伏前列素20mg 15g 夸地磷索四钠30g
曲伏前列素40mg 10g 夸地磷索四钠15g
比马前列素300mg 15g 夸地磷索四钠20g
比马前列素150mg 10g 夸地磷索四钠30g
贝美前列腺素300mg 10g 夸地磷索四钠15g
贝美前列腺素150mg 10g 夸地磷索四钠30g
乌诺前列酮异丙酯750mg 10g 夸地磷索四钠30g
乌诺前列酮异丙酯750mg 15g 夸地磷索四钠20g
乌诺前列酮异丙酯1.5g 5g 夸地磷索四钠15g
乌诺前列酮异丙酯1.5g 10g 夸地磷索四钠20g
Netarsudil 200mg 15g 夸地磷索四钠30g
Netarsudil 100mg 10g 夸地磷索四钠30g
Netarsudil 200mg 10g 夸地磷索四钠30g
表3. 1000ml或1000g中制剂的组合物中主要活性成分重量或其比例可包括
Figure BDA0002317077820000101
Figure BDA0002317077820000111
表4. 1000ml或1000g中制剂的组合物中主要活性成分重量或其比例可包括
序号 主药组分重量 以葛根素计重量 主药组分重量
多佐胺20g 10g 立他司特25g
多佐胺20g 10g 立他司特50g
多佐胺10g 10g 立他司特50g
布林佐胺5g 15g 立他司特50g
布林佐胺5g 20g 立他司特25g
布林佐胺10g 10g 立他司特50g
布林佐胺10g 10g 海藻糖10g
布林佐胺5g 10g 海藻糖50g
右旋噻吗洛尔2.5g 10g 立他司特25g
右旋噻吗洛尔5g 10g 立他司特50g
右旋噻吗洛尔5g 10g 海藻糖20g
左旋布诺洛尔2.5g 10g 立他司特50g
左旋布诺洛尔5g 10g 立他司特25g
左旋布诺洛尔2.5g 15g 立他司特25g
左倍他洛尔5g 10g 立他司特50g
卡替洛尔5g 10g 立他司特25g
美替洛尔6g 10g 立他司特50g
美替洛尔3g 10g 立他司特25g
美替洛尔1g 10g 立他司特50g
尼莫地平2.5g 10g 立他司特25g
卡维地洛2.5g 10g 立他司特25g
本发明的药物组合物可制备药学上可接受的制剂，药物制剂选自但不仅限于是滴眼液、眼用凝胶、眼用软膏、乳胶剂、眼用膜剂、眼用滴丸、外用凝胶、软膏、乳膏等。
本发明的眼及皮肤用组合物含有药用上可接受的载体做成制剂，所述组合物制剂的pH值大约为5.5-8.8之间。所述眼用组合物还必需配制成具有与眼和眼组织中的眼房水一致的渗透值，这些渗透值通常为约200-约400毫渗克分子/kg水(“mOsm/kg”)，较优选为250～约350，但更优选约280～约320mOsm/kg。
本发明组合物制剂可以多剂量形式或单剂量包装，多剂量形式包装眼、耳、鼻用和皮肤用药用产品，需要防腐剂以防止使用时微生物污染。
在组合物中葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物中的葛根素均可以无水物来计算其重量。
本发明文本中的“药学上可接受的辅料”或“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”表示用于制备通常是安全、无毒并且没有生物学上或其它方面不可取特性的药物组合物的辅料或载体或赋形剂，并且包括兽医学用途以及人类医药用途可接受的辅料或载体或赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的辅料/载体/赋形剂”包括一种及多于一种的此类赋形剂。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指那些感兴趣的化合物的盐，其对于哺乳动物的外用而言是安全且有效的并且具有所需的生物活性。换一方式说，术语“药学上可接受的盐”表示包括根据本文描述的化合物中存在的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。
药学上可接受的盐包括存在于特定化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸))。在本发明中所使用的某些化合物能够与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱的盐包括，但不限于，钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或二乙醇胺、乙醇胺盐。有关药学上可接受的盐的综述参见BERGE等人,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，通过引用将其并入本文。
如本文所使用，术语“水合物”是指感兴趣的化合物(或其药学上可接受的盐)，其进一步包括通过非共价分子间力结合至其的化学计量量或非化学计量量的水。
本文所述方法的上下文中的术语“局部”在习惯意义上来讲涉及施用化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物被掺入到合适的药物载体当中，并且在受试者的局部治疗部位施用。因此，术语“局部用药物组合物”包括通过与例如眼睛或皮肤的局部治疗部位直接接触而外部施用化合物的那些药物形式。术语“局部眼用药物组合物”是指适合直接施用于眼部的药物组合物。
术语“治疗(treating，treatment)”是指在治疗或改善损伤、病变或病症方面的任何成功的标志，包括任何客观或主观参数，如症状的减轻；缓解；减少，或者使患者更能忍受损伤、病变或病症；减慢恶化或衰退的速度；使最终的恶化点不那么衰弱；改善患者的身体或精神健康状态。
“约”被定义为活性化合物或将被诸如CFDA或FDA或EMEA等的国家或国际监管机构或医药行业通常认为具有生物等效性的赋形剂的量的变化。
如本文所使用，“有效量”化合物的“有效剂量”是足以促成疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减少的量。在提到疾病治疗的情况下，“有效量”也可指“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(和与此短语在语法上等同的表述)表示症状严重程度或频度的减少或者症状的消除。
本发明的药物组合物中，抗干眼症的聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、壳聚糖、夸地磷索四钠、lifitegrast、环孢霉素、多糖、葡聚糖、硫酸软骨素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物等中的任一种或多种的重量可以为0.10-6.0wt％。
其中，透明质酸或透明质酸钠包括但不限于大分子透明质酸(分子量范围1,800,000～2200,000)，中分子透明质酸(分子量范围1,000,000～1,800,000)，小分子透明质酸(分子量范围200,000～1,000,000)，较优选中、小分子透明质酸。
药学上可接受的载体或吸收促进剂或保湿剂或稳定剂等选自但不仅限于：水、手性或消旋的或D-或L-或消旋的氨基酸或其盐，如D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、高精氨酸、4-羟基高精氨酸、β-赖氨酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、2-甲基丝氨酸等、或单元或多元羧酸或其药用盐、没食子酸、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸酯、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、泛酸钙、维生素B1、维生素B2、维生素E、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、谷胱甘肽、尿囊素、柠檬酸、或柠檬酸钠、或乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、或海藻糖、尿素、硫脲、或麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、玻璃酸或玻璃酸钠或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的异构体等中的一种或多种，山梨醇包括D-山梨糖醇、无水山梨醇或山梨醇半水物或1水山梨醇或速溶山梨醇等中的一种或多种，上述均包含其异构体；通常，这些化合物所使用的浓度范围可以在0.000～5.0％。上述润湿剂等在本发明的组合物中有助于降低药物对局部的不良反应。
药学上可接受的载体可以包含药学上可接受的抗氧剂或稳定剂，它们选自但不仅限于亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、单羟基或多羟基羧酸及药用盐、酒石酸、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、维生素E、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、牛磺酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐等中的一种或者几种。
本发明的制剂可包含一种或多种药学上可接受的水溶性辅料为增稠剂或稳定剂，可选自由水溶性聚合物和渗透促进剂以及它们的混合物组成的组合物。本发明的滴眼液或眼用或皮肤用制剂中可以使用的水溶性聚合物包括但是不限于天然和合成的聚合物、多糖、聚氨基糖苷、纤维素衍生物、瓜尔胶、黄原胶、葡聚糖、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸酶、透明质酸、透明质酸钠、硫酸软骨素、槐豆胶、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、胞外多糖胶、海藻酸、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或糊精及糊精的衍生物等和它们的混合物。这些化合物所使用的浓度范围可以在0.00～15.0％。本发明组合物中的上述水溶性增稠剂可配合用于干眼症的治疗或预防。
也可以根据需要使用粘度提高剂使本发明的组合物的粘度大于简单水溶液的粘度，从而通过所述靶组织提高活性化合物的眼吸收作用或增加在眼中等的保留时间。这些粘度增强剂包括例如，多糖、葡聚糖、透明质酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇、硫酸软骨素、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻糖或本领域技术人员已知的其它试剂。这些试剂可以典型地以0.01％-10wt％的浓度使用。
增稠剂较优选泊洛沙姆、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胞外多糖胶、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸或透明质酸钠、海藻糖等，滴眼液中较优以0.05％-5wt％的浓度使用。
在凝胶剂中，可包含形成凝胶的辅助凝胶基质材料，选自但不仅限于泊洛沙姆、葡萄糖磷酸酯、葡萄糖磷酸酯衍生物、黄原胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、纤维素衍生物、多糖、硫酸软骨素、透明质酸或透明质酸钠、瓜尔胶、聚乙烯醇、海藻酸等。
水凝胶的赋形剂也选自但不仅限于壳聚糖、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物、卡波姆系列等其中的一种或多种，其中卡波姆系列可包括卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980等其中的一种或多种，通常，这些化合物所使用的浓度范围可以在0.001-25.0％，较优选在0.1-10.0％。
透明质酸或透明质酸钠包括但不限于大分子透明质酸(分子量范围1,800,000～2200,000)，中分子透明质酸(分子量范围1,000,000～1,800,000)，小分子透明质酸(分子量范围200,000～1,000,000)，较优选中、小分子透明质酸。
可以通过将药学上可接受的表面活性剂或其它适宜辅助溶剂加入本组合物中提高该组合物的组分的溶解度。药学上可接受的辅料也包括增溶剂(可包括表面活性剂在内)，增溶剂选自但不仅限于聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚乙二醇、聚乙二醇100-20000(聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等)、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基酸或其药用盐、药学可接受的醇类、药学可接受的多元醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、氮酮、月桂氮革酮、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、酰胺类或尿素及衍生物、无机酸或无机酸盐、药学可接受的有机酸或有机酸盐、药学可接受的糖类或糖酸盐、药学可接受的胺类等或它们的手性异构体等或它们的药学上可接受的盐中的一种或多种；环糊精包括但不仅限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或钠盐或麦芽糖-β-环糊精等；或本领域技术人员已知的其它试剂；含量可在但不限于在0.01％-10wt％的浓度使用这些辅助试剂。
本发明的药物组合物的制剂当以多剂量形式提供时用于防止产品污染的防腐剂或抑菌剂，选自但不仅限于药学上可接受的防腐剂或抑菌剂，如有机酸类抑菌剂、苯甲酸、山梨酸或其药用盐、脱氢乙酸钠、羟苯酯类化合物或尼泊金的酯类、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、季铵衍生物(度米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶、苄乙铵等)，聚季铵盐(聚季铵盐-1，PQ-1,泊利氯铵)、有机汞衍生物(乙基汞硫代水杨酸钠、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞等)、药学上可接受的苯酚类化合物、邻苯基苯酚、氯甲酚、洗必泰等或它们的药学上可接受的盐等中的一种或几种。通常，这些化合物所使用的浓度范围可以为0.0005-5.0％，这取决于所选用的防腐剂或抑菌剂；较优选使用尼泊金的酯类、山梨酸或其药用盐、硫柳汞、苯扎氯铵、泊利氯铵作为抗微生物防腐剂；典型地以0.001％-1.0wt％的浓度使用这些防腐剂；
本发明的药物组合物的制剂中使用的药学上可接受的等渗调节剂可以包括但不限于：氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化钠、磷酸钠、硫酸钠、硝酸钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、PEG-400、PEG300、PEG-200、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、右旋糖酐、乳酸钠、或乳糖酸钠、葡萄糖酸或葡萄糖酸钠等中的一种或几种；生理盐水(通常为氯化钠的溶液)；或用缓冲溶液进行等渗调节，缓冲溶液可以包括沙氏磷酸盐缓冲液(由两种储备液组成，酸性液：含无水磷酸二氢钠8.4g/l，碱性液：含磷酸氢二钠9.4g/l，使用时，按照不同比例混合而得，必要时加适量氯化钠成等渗)、巴氏硼酸盐缓冲液(由两种储备液组成，酸性液：含硼酸12.4g/l，碱性液：含硼砂19.1g/l，使用时，按照不同比例混合而得，必要时加适量氯化钠成等渗)、吉斐氏缓冲液、硼酸缓冲液等[缓冲液等在药剂学上有描述：屠锡德，张钧寿，朱家壁，药剂学(第三版)，2002年，北京，人民卫生出版社]。
本发明的药物组合物的制剂中使用的药学上可接受的pH调节剂的成分和处方量均为本领域常规选择，选自但不仅限于药学上可接受的无机酸或有机酸或其药用盐、无机碱或有机碱或其药用盐，也可以包括广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，其包括但不限于盐酸、硫酸或其药用盐、硼酸或其药用盐、硼砂、磷酸或其药用盐、醋酸或其药用盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸或其药用盐、酒石酸或枸橼酸或其药用盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、N-甲基葡萄胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐或其水合物等中的一种或者几种。
本发明的制备的眼睛局部给药的制剂包括滴眼液、原位凝胶滴眼液、热敏凝胶滴眼液、眼用凝胶、眼膏等；滴眼液可单剂量包装或多剂量包装。其中，原位凝胶滴眼液或热敏凝胶滴眼液、眼用凝胶的药学上可接受的辅料可包括增稠剂、增溶剂或助溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、螯合剂或金属离子耦合剂、防腐剂或抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂等。
发明的药物组合物的热敏型原位凝胶滴眼液或热敏凝胶滴眼液的制备方法，可包括如下步骤：(1)将部分纯化水加热至50℃～70℃，将药学上可接受的辅料溶解在纯化水中，溶解后冷却至室温；(2)将主药加入到步骤(1)中所得的溶液中，搅拌至溶解；(3)将凝胶材料分散溶解在水温为室温的部分纯化水中；(4)将步骤(2)和(3)的溶液混合，将溶液pH值调至6.2～7.8，定容至所需体积，过滤除菌，无菌分装于滴眼瓶或管，即得。
眼用凝胶的处方可以包括如下：
将葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物等与其它主药、凝胶基质(卡波姆系列、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P等、聚乙烯醇、壳聚糖、泊洛沙姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)、药学上可接受的增溶剂或助溶剂、增稠剂、稳定剂(抗氧剂或稳定剂)、防腐剂或抑菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂等，以及纯水或注射用水加至1000g。
其中，凝胶基质通常为0.5～100.0g，较优选1～60.0g，更优选1～20.0g；
稳定剂(抗氧剂或稳定剂)通常为0.05～200g，较优选1～150g，更优选1～120g；增溶剂或助溶剂通常为0.1～20g，较优选0.2～10g；
防腐剂或抑菌剂通常为0.001～20g，较优选0.01～2g；
渗透压调节剂通常为0.1～80.0g，较优选1～60.0g，更优选1～40.0g；
pH调节剂通常为0.01～10.0g；
以及，用水补足1000ml或1000g。
滴眼剂制备方法可包括下列步骤：
滴眼液的制备工艺：将葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体等与其它主药或活性成分溶解于水或和含有药学上可接受的辅料的水溶液中，将辅料溶解在蒸馏水或纯水或注射用水中，将两者混合，搅拌混匀，调节溶液pH值为5.5-8.8之间(较优选pH值为6.0-8.3之间)，调节渗透压，加水至全量、或过滤、灌装，灭菌、包装。
滴眼液制备时可加入配液量0.005～1％的活性炭，0.22～5μm微孔滤膜过滤、热压灭菌，也可以采用超滤。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等，较优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为3万至30万的滤膜过滤后，或再采用截留相对分子质量6000～60000的超滤膜过滤。
本发明的组合物滴眼剂也可做成悬浮剂或混悬剂形式。
眼膏或软膏或乳膏的制备
将葛根素或其药学上可接受的盐等与其它主药或活性成分和辅料以及软膏或乳膏的基质及药学上可接受的渗透剂、乳化剂或表面活性剂等混合均匀而得。
软膏或乳膏的基质及药学上可接受渗透剂、乳化剂或表面活性剂等选自但不仅限于：水、乙醇、丙二醇、甘油、羊毛脂、凡士林、鲸蜡、白蜂蜡、石蜡、地蜡、植物油、氢化植物油、豚脂、胆固醇、肉豆蔻酸异丙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸聚烃氧40脂、聚乙二醇100-20000、聚乙二醇-400、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、液体石蜡、十八烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚甘油硬脂酸酯、甘油明胶、海藻酸钠、聚乙二醇的系列、泊洛沙姆的系列、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、吐温-80、聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(维生素E TPGS)、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯等。
其中皮肤渗透剂包括，但不限于：乙醇、异丙醇、丙二醇、DMSO、聚乙二醇辛基苯基醚、油酸、聚乙二醇400、聚乙烯吡咯烷酮、吐温系列、N-癸甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、丙三醇单油酸酯和丙二醇单油酸酯)、月桂氮酮以及N-甲基吡咯烷酮。
本发明的用途：所述组合物用于制备治疗或预防人或哺乳动物的治疗或预防人或哺乳动物的疾病，用于制备治疗或预防眼内压或治疗眼内压升高、青光眼、眼底病如视网膜动静脉阻塞、视神经萎缩、视神经保护、干眼症或干眼病或干眼综合征的眼用药物、炎性皮肤疾病的局部药物或药物制剂上的应用。滴眼剂通常每天使用1-2次，每次1-2滴。软膏剂每天通常使用1-2次，涂抹于患处。
本发明的药物组合物在解决高眼压或青光眼等并发的复杂情况等处理过程中，发现不仅是有协同降眼压作用，而且还有其它方面出乎意料的效果，包括降低药物不良反应，抑制或治疗或改善结膜出血症状，前列腺素类等药物(包括拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、贝美前列腺素等)眼部使用后结膜出血或结膜充血等不良反应实际上是都具有高发生率(汪梦园,袁军,张慧芝.[J].眼科新进展,2019,39(10):944-947.)，这与某些乐观报道不一致，却反映了情况。由于药物不良反应针对不同个体发生率可能不一样，但降低个体发生不良反应是药物创新和临床治疗中长期追求的重要目标之一。本发明组合物非常利于前列腺素类等药物的眼部组合物给药，降低前列腺素等类药物的不良反应，对同时患有干眼病或干眼病症状的患者，减少用药次数，降低用药成本，节省单纯使用抗干眼病药物的包装材料，减少环境污染，大幅降低资源消耗，也具有重要价值，其它病情方面具有非常重要的价值，一千万患有青光眼和干眼病的患者使用本组合物，与单独使用两种或三种药物相比，若患者每年仅用一瓶2.5ml或5ml包装规格的，本发明药物至少每年可接受一千万个滴眼液瓶，如今滴眼剂瓶大部分是塑料制品，细细琢磨，这是对环境保护一个巨大的创造性贡献。而文献报道(2012年，大连医科大学)干眼普遍存在于药物治疗的青光眼患者在100个患有青光眼的患者中，其中有67例患者有干眼，约占总人数的67％。本发明药物组合物过去从没有公开文献报道或没有报道专业人员使用过，更没有公开报道有做过，若不能结合制成组合物制剂使用不仅是资源的浪费，更不符合药物制剂创新开发的原则。若不思进取，谁也不会进行改进创新，为患者更好的治疗疾病。
提供药物临床应用的有效性或安全性或便利性是药物研发的永恒主题，不仅有助于降低药物开发成本，更有助于疾病的不同情况下的治疗，因此，本发明将为相关的治疗提供更有效的途径或提供更好的疗效或更好治疗顺应性或更好的治疗模式。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，包括水合物等。
药物组合物本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体或辅料。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明的各实施例的制备工艺中，在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行简化称谓或省略性称呼。譬如“葛根素一水合物”，“依地酸二钠二水合物”等，在处方组分出现后，后面可简化称为“葛根素”，“依地酸二钠”等。
本发明说明书中使用的浓度单位有摩尔浓度(M)或(mol/L)或当量浓度(N)，或百分比浓度等，时间单位可以用秒(s)、分钟(min)、小时(h)等，体积单位可以用升(l或L)、毫升(ml)、微升(μl)，质量单位可以用克(g)、毫克(mg)等。
“适量注射用水”，“适量氯化钠”等中的适量均是指能够将原料或制剂等处理至所需状态的合适的较少用量或最少用量或最佳的用量或较佳的用量。微粉化的布林佐胺等物质，直径通常约为0.5-5μm之间，本发明中使用的布林佐胺和葛根素及水合物等活性组分均可视为已微粉化处理的原料。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
具体实施例
实施例1复方卡替洛尔葛根素原位凝胶滴眼剂的制备
处方：盐酸卡替洛尔10g、葛根素一水合物10g、泊洛沙姆407 20g、甲基纤维素5g、聚乙二醇400 10g、海藻糖10g，甘油20g，蛋氨酸3g、依地酸二钠0.3g、泊利氯铵0.01g，2M柠檬酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：称取处方量的泊洛沙姆407、甘油、聚乙二醇400、甲基纤维素置于850ml注射用水的烧杯中，搅拌使溶，分别取处方量的泊利氯铵、盐酸卡替洛尔、葛根素一水合物、蛋氨酸、海藻糖于烧杯中，搅拌使溶，用适量檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6.8，加注射用水定容至1000ml，按10ml/瓶灌装，密封，检验，包装。
实施例2复方多佐胺葛根素凝胶滴眼剂的制备
处方：多佐胺20g、葛根素一水合物2.5g、卡波姆940 5g、聚乙烯醇12g、甘露糖醇8g、海藻糖3g、甘油5g、磺丁基倍他环糊精钠10g，牛磺酸5g、苯扎溴铵0.01g、依地酸二钠二水合物0.2g、吐温-80 3g、2M柠檬酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000g。
制备工艺：取处方量的卡波姆940和聚乙烯醇于烧杯中，加水约850ml，静置，使其溶胀，用适量的柠檬酸溶液和氢氧化钠调pH值约为6.8，得到基质，分别取依地酸二钠二水合物、磺丁基倍他环糊精钠、甘露糖醇、甘油、多佐胺、葛根素一水合物、海藻糖、牛磺酸、苯扎溴铵、吐温-80加水适量搅拌使混溶，慢慢加入至上述基质中，搅拌均匀，用适量檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为6.8，加水至1000g，过100目尼龙筛，真空脱气，分装10g/支于软管内，密封，即得。
实施例3复方布林佐胺葛根素滴眼液
处方：布林佐胺5g，葛根素一水合物(以无水物计)10g，磷酸二氢钠一水合物2g、聚乙烯吡咯烷酮K30 10g，黄原胶4g，泊利氯铵0.01g，磺丁基倍他环糊精钠8g，异抗坏血酸钠2g，依地酸二钠二水合物0.1g，2M柠檬酸溶液适量，4M NaOH溶液适量，注射用水加至1,000ml
制备工艺：称取处方量的磷酸二氢钠、依地酸二钠二水合物、聚乙烯吡咯烷酮K30、泊利氯铵、黄原胶、异抗坏血酸钠放入三角瓶中，并向其中加入900ml的注射用水，搅拌使溶，加入处方量的微粉化的布林佐胺(直径约为0.5-5μm之间)、微粉化的葛根素一水合物(直径约0.5-5μm)，充分搅拌2小时，用柠檬酸溶液和NaOH溶液调节pH约为6.8，补加注射用水至全量；过100目尼龙筛，将滤液灌装入5ml塑料点眼瓶中，并密封、检验、贴签。
实施例4复方布林佐胺葛根素滴眼液
处方：微粉化的布林佐胺(直径约为0.5-5μm之间)10g，微粉化的葛根素一水合物(以无水物计)(直径约0.5-5μm)10g，磷酸氢二钠1g，聚乙烯吡咯烷酮K30 20g，黄原胶4g，甲基纤维素4g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯5g，海藻糖10g，牛磺酸5g，磺丁基倍他环糊精钠10g，L-苏糖酸3g，泊利氯铵0.01g，依地酸二钠二水合物0.3g，2M的柠檬酸和6M NaOH溶液适量，注射用水加至1,000ml。
制备工艺：于不锈钢桶中加900ml的注射用水，加入处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、黄原胶、依地酸二钠二水合物、聚乙烯吡咯烷酮K30、磺丁基倍他环糊精钠、甲基纤维素、苏糖酸、泊利氯铵、海藻糖、牛磺酸、磷酸氢二钠，充分搅拌使溶解，再加处方量的布林佐胺、葛根素，充分搅拌2小时，用适量的柠檬酸溶液和NaOH溶液调节pH约为6.7，补加注射用水至全量；过100目尼龙筛，将滤液在洁净区域内按每瓶5ml分装于塑料滴眼瓶中，密封，100℃灭菌10min，检验，即得。
实施例5复方布林佐胺葛根素滴眼液
处方：布林佐胺10g，葛根素一水合物(以无水物计)15g，磷酸氢二钠七水合物2g，聚乙二醇600 6g，黄原胶4g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g，海藻糖10g，甘露糖醇3g，透明质酸钠0.3g，磺丁基倍他环糊精钠12g，EDTA-2Na2H2O0.2g，泊利氯铵0.01g，6％的苹果酸溶液适量，10％的氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1,000ml。
制备工艺：称取处方量的聚乙二醇600、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、黄原胶、海藻糖、甘露糖醇、磷酸氢二钠、透明质酸钠、磺丁基倍他环糊精钠、EDTA-2Na2H2O、泊利氯铵放入三角瓶中，加900ml注射用水，搅拌使溶解，加入处方量的布林佐胺、葛根素一水合物，充分搅拌2小时，用适量的苹果酸和氢氧化钠溶液调节pH约为6.7，补加注射用水至全量；过100目尼龙筛，将滤液在洁净区域内按每瓶5ml分装于塑料滴眼瓶中，密封，100℃灭菌10min，取出，冷却，检验，即得。
实施例6复方布林佐胺葛根素滴眼液的制备
处方：布林佐胺2.0g、葛根素一水合物15g、羟丙甲纤维素5g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯12g、黄原胶4g、甘油5g、硼酸0.8g、羟丙基倍他环糊精8g、牛磺酸2g、海藻糖5g、依地酸二钠二水合物0.3g，2M柠檬酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml，得药液。
制备工艺：称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸、羟丙甲纤维素、羟丙基倍他环糊精、黄原胶、牛磺酸、硼酸、甘油、海藻糖、依地酸二钠二水合物置于900ml注射用水的烧杯中，搅拌，加处方量的布林佐胺、葛根素，充分搅拌2小时，用适量的柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值约为7.0，加注射用水定容至1000ml，将上述药液过100目尼龙筛，将滤液按每瓶5ml分装于塑料滴眼瓶中，密封，100℃灭菌8min，取出，冷却，检验，即得。
实施例7复方他氟前列素葛根素滴眼液
处方：他氟前列素15mg，葛根素一水合物(以无水物计重量)10g，牛磺酸2g，抗坏血酸钠3g，烟酰胺2g，没食子酸5g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8g，维生素E TPGS 3g，磺丁基倍他环糊精钠2g，海藻糖8g，泊利氯铵0.01g，依地酸二钠二水合物0.3g，1M L-苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：在洁净区域内，称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、维生素ETPGS、泊利氯铵加到900ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，加入处方量的依地酸二钠二水合物、烟酰胺、牛磺酸、抗坏血酸钠、没食子酸、海藻糖、葛根素、他氟前列素、磺丁基倍他环糊精钠等，搅拌使溶，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH约为6.4，补加注射用水至全量；经0.22μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶5ml分装滤液于玻璃点眼瓶中，密闭，即得。
取10瓶上述样品密闭避光置于8±2℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值约为6.4。
实施例8复方拉坦前列素葛根素滴眼液的制备(规格：2.5ml/支)
处方：拉坦前列素50mg，葛根素10g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8g，维生素E TPGS3g，海藻糖8g，甘露糖醇4g，磷酸二氢钠2g，L-苹果酸钠5g，牛磺酸10g，磺丁基倍他环糊精钠4g，L-茶氨酸6g，烟酰胺3g，抗坏血酸钠3g，没食子酸5g，乙二胺四乙酸钠0.2g，2M L-苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：在洁净区域内，分别称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、海藻糖、甘露糖醇、维生素E TPGS、磷酸二氢钠、甘油、磺丁基倍他环糊精钠、乙二胺四乙酸钠、L-苹果酸钠、茶氨酸、牛磺酸、抗坏血酸钠、没食子酸、葛根素、拉坦前列素等于900ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值约为6.4，用注射用水定容至1000mL，得药液；将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤，药液检验合格后，灌装2.5ml上述药液至玻璃点眼瓶中，密闭，即得。
取10瓶上述样品密闭避光置于8±2℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值约为6.4。
实施例9复方曲伏前列素葛根素滴眼液的制备(规格：5ml/支)
处方：曲伏前列素40mg、葛根素一水合物(以无水物计重量)10g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g、海藻糖10g、L-门冬氨酸3g、牛磺酸10g、磺丁基倍他环糊精钠3g，抗坏血酸钠2g，L-盐酸半胱氨酸2g，没食子酸3g，乙二胺四乙酸钠0.2g，2M L-苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：在洁净区域内，分别称取处方量的曲伏前列素、葛根素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、海藻糖、牛磺酸、L-盐酸半胱氨酸、没食子酸、磺丁基倍他环糊精钠、L-门冬氨酸、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸钠等加到900ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值约为6.5，用注射用水定容至1000mL，得药液；将上述药液经0.45μm微孔滤膜过滤，药液检验合格后，灌装5ml上述药液至玻璃点眼瓶中，密闭，即得。
取10瓶上述样品密闭避光置于8±2℃左右，相对湿度75％±5％的环境下放置6个月，溶液保持澄明，测定溶液的pH值约为6.5。
实施例10复方乌诺前列酮异丙酯葛根素滴眼液(规格：5ml/瓶)
处方：乌诺前列酮异丙酯1.5g，葛根素一水合物15g，羟丙甲纤维素20g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯12g、L-苹果酸3g、没食子酸3g、羟丙基-β-环糊精8g，聚季铵盐-1 0.01g，依地酸二钠0.3g，2M柠檬酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、羟丙甲纤维素、葛根素一水合物、依地酸二钠、苹果酸、没食子酸、羟丙基-β-环糊精、聚季铵盐-1、乌诺前列酮异丙酯于900ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，用柠檬酸溶液和NaOH溶液调节pH值至6.5，加注射用水定容至1000ml，0.22μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶5ml分装滤液于玻璃点眼瓶中，并密封、检验、即得。
实施例11复方贝美前列素葛根素滴眼液(规格：2.5ml/瓶)
处方：贝美前列素280mg，葛根素一水合物(以无水物计重量)10g，羟丙甲纤维素8g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8g、甘露糖醇2g、海藻糖6g、L-苹果酸3g、烟酰胺3g、磺丁基倍他环糊精钠4g，抗坏血酸钠2g，L-盐酸半胱氨酸2g，没食子酸5g，泊利氯铵0.01g，乙二胺四乙酸钠0.3g，2M苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：在洁净区域内，称取处方量的贝美前列素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、葛根素一水合物、依地酸二钠、甘露糖醇、海藻糖、苹果酸、抗坏血酸钠，L-盐酸半胱氨酸、没食子酸、烟酰胺、磺丁基倍他环糊精钠、泊利氯铵、羟丙甲纤维素于盛有900ml注射用水的烧杯中，搅拌使溶，用苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至6.3，加注射用水定容至1000ml，在洁净环境下于0.22μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶2.5ml分装滤液于玻璃点眼瓶中，并密封、检验、即得。
实施例12复方奈妥舒迪葛根素滴眼液(规格：2.5ml/瓶)
处方甲磺酸奈妥舒迪(以奈妥舒迪重量计)200mg，葛根素一水合物(以无水物计重量)10g，羟丙甲纤维素20g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯6g、氮酮5g、甘露糖醇5g、没食子酸4g，泊利氯铵 0.01g，乙二胺四乙酸钠 0.1g，1M的柠檬酸或和 NaOH溶液适量，注射用水加至 1000ml
制备工艺：称取处方量的微粉化的葛根素一水合物、依地酸二钠、泊利氯铵、甘露糖醇、没食子酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、氮酮溶解于900ml注射用水的烧杯中，加甲磺酸奈妥舒迪，搅拌使溶，用柠檬酸溶液和NaOH溶液调节pH值至约6.6，加注射用水定容至1000ml，0.45μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶2.5ml分装药液于玻璃点眼瓶中，并密封、检验、即得。
实施例13复方葛根素地布林佐胺夸磷索四钠滴眼液的制备
处方：微粉化的葛根素一水合物(无水物计重量)(直径约0.5-5μm)10g，微粉化的布林佐胺10g，地夸磷索四钠25g，聚乙烯吡咯烷酮K30 5g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g，黄原胶5g，甲基纤维素4g，海藻糖5g，磺丁基倍他环糊精钠8g，L-半胱氨酸1g，牛磺酸3g，L-苹果酸4g，泛酸钠1g，泊利氯铵0.01g，2M苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml制备工艺：取处方量的海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、半胱氨酸、牛磺酸、磺丁基倍他环糊精钠、L-苹果酸、黄原胶、甲基纤维素、泛酸钠、泊利氯铵加到900ml注射用水的不锈钢小桶中，搅拌使溶，加入处方量的微粉化的葛根素、布林佐胺、地夸磷索四钠，充分搅拌2小时，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至约6.7，加水至全量，过100目尼龙筛，将滤液洁净区域内按每瓶5ml分装滤液于塑料滴眼瓶中，密封，100℃灭菌10min，检验，包装。
实施例14复方葛根素右旋噻吗洛尔地夸磷索四钠滴眼液的制备
处方：葛根素一水合物(以葛根素计)10g，马来酸右旋噻吗洛尔(以右旋噻吗洛尔计)5g，地夸磷索四钠20g，磺丁基倍他环糊精钠6g，海藻糖10g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g、甘油10g、硼酸0.3g，L-苹果酸3g，苯扎氯铵0.003g，EDTA-2Na2H2O 0.05g，1M苹果酸溶液适量，4M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于900ml注射用水中，加入甘油、EDTA-2Na、海藻糖、苯扎氯铵、硼酸、磺丁基倍他环糊精钠，搅拌使溶解，加葛根素、马来酸右旋噻吗洛尔、地夸磷索四钠，搅拌使溶，适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至约6.8，用注射用水稀释至配制全量，通过0.45μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶5ml分装过滤药液于玻璃点眼瓶中，密封，即得。
实施例15复方葛根素左倍他洛尔地夸磷索四钠滴眼液的制备
处方：葛根素一水合物(以葛根素计)10g，盐酸左倍他洛尔(以左倍他洛尔计)10g，地夸磷索四钠15g，海藻糖6g，维生素E TPGS 5g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g，磷酸氢二钠1.6g，磺丁基倍他环糊精钠5g，牛磺酸5g，乙二胺四乙酸钠二水合物0.2g，1M苹果酸溶液适量，3M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：在洁净环境下分别称取处方量的维生素E TPGS、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、葛根素一水合物、盐酸左倍他洛尔、地夸磷索四钠、海藻糖、磺丁基倍他环糊精钠、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸钠，加900mL注射用水的不锈钢小桶中，搅拌使溶，用苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至约6.8，注射用水定容至1000mL，得药液；将上述药液经0.22μm微孔滤膜过滤，药液检验合格后，在洁净区域内按每瓶5ml分装药液于玻璃点眼瓶中，密封，即得。
实施例16复方葛根素贝美前列腺素夸磷索四钠滴眼液的制备
处方：贝美前列腺素200mg，葛根素一水合物(以葛根素计)10g，地夸磷索四钠10g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g，海藻糖10g，硼酸钠2g，L-苹果酸2g，L-赖氨酸2g，磺丁基倍他环糊精钠4g，泊利氯铵0.03g，乙二胺四乙酸钠二水合物0.2g，2M苹果酸溶液适量，6M氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、海藻糖、硼酸钠、磺丁基倍他环糊精钠、L-苹果酸、L-赖氨酸、泊利氯铵、乙二胺四乙酸钠二水合物加入到900ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，依次加入处方量的葛根素一水合物、地夸磷索四钠、贝美前列腺素，搅拌使溶，用苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节pH值至约6.7，加注射用水至全量，经0.22μm微孔滤膜过滤，测定合格后，在洁净区域内按每瓶5ml分装药液于玻璃点眼瓶中，密封，检验，包装。
实施例17复方葛根素布林佐胺立他司特滴眼液的制备
处方：葛根素一水合物(以葛根素计)10g，布林佐胺10g，立他司特30g，海藻糖6g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯12g，维生素E TPGS 3g，磺丁基β-环糊精10g，L-苹果酸5g，没食子酸3g、黄原胶5g，甲基纤维素4g，甘露糖醇4g，木糖醇4g，烟酰胺2g，乙二胺四乙酸钠二水合物0.2g，2M柠檬酸溶液和6M氢氧化钠溶液适量，注射用水适量，定容至1000ml。
制备工艺：分别称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、维生素E TPGS、L-苹果酸、甘露糖醇、没食子酸、黄原胶、甲基纤维素、磺丁基β-环糊精、木糖醇、烟酰胺、海藻糖、乙二胺四乙酸钠二水合物加900ml新鲜的注射用水的三角瓶中，搅拌使溶，加入处方量的微粉化的葛根素、微粉化的布林佐胺和立他司特，充分搅拌2小时，再用适量柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为约6.6，加注射用水定容至1000ml，得药液；将上述药液过100目尼龙筛，将滤液在洁净区域内按每瓶5ml分装过滤药液于玻璃点眼瓶中，密封，即得。
实施例18复方葛根素布林佐胺立他司特滴眼液的制备(规格：5ml/支)
处方：微粉化的葛根素一水合物(以无水物计重量)5.0g，微粉化的布林佐胺10g，立他司特10g，透明质酸钠1g，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯15g，磺丁基倍他环糊精钠10g，黄原胶3g，甲基纤维素4g，甲硫氨酸1g、氨丁三醇5g、海藻糖3g，甘露糖醇4g，乙二胺四乙酸钠二水合物0.2g，2M柠檬酸溶液和6M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：取处方量的透明质酸钠加入到900ml注射用水的三角瓶中加热溶解，分别称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、磺丁基倍他环糊精钠、氨丁三醇、甲硫氨酸、海藻糖、甘露糖醇、黄原胶、甲基纤维素、乙二胺四乙酸钠二水合物，搅拌使溶，加入处方量的微粉化的葛根素、布林佐胺和立他司特，充分搅拌2小时，再用适量柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为约6.9，加注射用水定容至1000ml，得药液；将上述药液过100目尼龙筛，将滤液在洁净区域内按每瓶5ml分装于塑料滴眼瓶中，密封，即得。
实施例19复方葛根素奈妥舒迪立他司特滴眼液的制备(规格：5ml/支)
处方：甲磺酸奈妥舒迪(以奈妥舒迪计)200mg，葛根素一水合物(以葛根素计)10g、立他司特30g，透明质酸钠3g，硼砂2.0g、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯10g，磺丁基倍他环糊精钠10g，甲硫氨酸1g、氨丁三醇4g、海藻糖5g、乙二胺四乙酸钠二水合物0.2g，2M柠檬酸溶液和6M氢氧化钠溶液适量，注射用水定容至1000ml。
制备工艺：取处方量的透明质酸钠加入到900ml注射用水的不锈钢小桶中加热溶解，依次分别称取处方量的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、葛根素、氨丁三醇、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸钠二水合物、立他司特、海藻糖、硼砂、甲磺酸奈妥舒迪，搅拌使溶，再用适量柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为约6.6，加注射用水定容至1000ml，将上述药液经1μm微孔滤膜过滤，在洁净区域内按每瓶5ml分装过滤药液于玻璃点眼瓶中，密封，即得。
实施例20复方葛根素拉坦前列素地夸磷索四钠滴眼液
处方：拉坦前列素20mg，葛根素一水合物(以无水物计重量)10g，地夸磷索四钠30g，聚乙二醇4000 8g，维生素E琥珀酸聚乙二醇酯4g，磺丁基倍他环糊精钠20g，海藻糖4g，聚季铵盐-1 0.01g，乙二胺四乙酸钠0.1g，氯化钠适量，2M的柠檬酸溶液适量，2M的NaOH溶液适量，注射用水加至1000ml
制备工艺：称取处方量的聚乙二醇4000、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、葛根素一水合物、磺丁基倍他环糊精钠、地夸磷索四钠、海藻糖、依地酸二钠、聚季铵盐-1、拉坦前列素于800ml注射用水的三角瓶中，搅拌使溶解，经0.45μm微孔滤膜过滤，用适量的柠檬酸溶液和NaOH溶液调节pH值至约6.6，加注射用水定容至1000ml，在洁净区域内按每瓶5ml分装药液于玻璃点眼瓶中，密封，检验、即得。
实施例21复方布林佐胺葛根素乳膏的制备(规格10g/支)
处方：葛根素一水合物(以葛根素计)5g，布林佐胺10g，白凡士林10g，十八醇160g，液体石蜡20g，丙二醇120g，吐温80 10g，山梨酸钾3g，泊利氯铵0.01g，1M的柠檬酸溶液和4M的NaOH溶液适量注射用水加至1000ml。
制备工艺：1)称取处方量的白凡士林、液体石蜡和十八醇于烧杯中混合，加热使熔化，备用；2)分别取处方量的酒石酸溴莫尼定、山梨酸钾、葛根素一水合物、泊利氯铵、丙二醇和吐温80加入400ml的注射用水的容器中，搅拌使溶解，用适量的柠檬酸和NaOH溶液调节pH为6.5；3)不断搅拌下将1)加到2)的溶液中，补加注射用水至全量，乳化，过200目尼龙筛，冷却，按10ml/支分装，密封，即得。
实施例22复方尼普洛尔葛根素软膏的制备(规格10g/支)
处方：尼普洛尔5g，葛根素一水合物(以葛根素计)10g，液体石蜡50g，蜂蜡50g、甘油50g，泊利氯铵0.02g，羊毛脂30g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取凡士林800g、处方量的液体石蜡、蜂蜡、甘油、羊毛脂于不锈钢小桶中，加热至60～70℃使熔，然后依次加入过100目筛的处方量的尼普洛尔、葛根素、泊利氯铵充分搅拌混匀，分装，密封，包装。
实施例23复方乌诺前列酮异丙酯葛根素软膏的制备(规格10g/支)
处方：乌诺前列酮异丙酯1.5g，葛根素20g，液体石蜡50g，硬脂酸聚烃氧40脂60g、甘油60g，羊毛脂40g，泊利氯铵0.02g，依地酸钙钠0.8g、白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取处方量的液体石蜡、硬脂酸聚烃氧40脂、甘油、羊毛脂混合于不锈钢小桶中，加热至60～75℃使熔，然后依次加入过100目筛的处方量的乌诺前列酮异丙酯、葛根素、泊利氯铵、依地酸钙钠充分搅拌混匀，分装，密封，包装。
实施例24复方右旋噻吗洛尔葛根素软膏的制备(规格10g/支)
处方：马来酸右旋噻吗洛尔(以右旋噻吗洛尔计重量)2.5g，葛根素一水合物(以无水物计重量)20g，液体石蜡50g，鲸蜡50g、硬脂醇30g、甘油50g，羊毛脂30g，泊利氯铵0.02g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取处方量的液体石蜡、鲸蜡、硬脂醇、甘油、泊利氯铵、羊毛脂混合于不锈钢小桶中，加热至60～80℃使熔，然后加入过200目筛的处方量的马来酸右旋噻吗洛尔、葛根素搅拌混匀，再加白凡士林至全量，搅拌混匀，按10g/支的规格分装，密封，包装。
实施例25复方多佐胺葛根素软膏的制备
处方：多佐胺10g，葛根素20g，液体石蜡50g，甘油20g，十六醇60g，聚乙二醇600020g、羊毛脂50g，泊利氯铵0.02g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取处方量的液体石蜡、十六醇、甘油、聚乙二醇6000、羊毛脂混合于不锈钢小桶中，加热至65～80℃使熔化，然后依次加入过100目筛的处方量的多佐胺、葛根素、泊利氯铵，充分搅拌混匀，再加白凡士林至全量，搅拌混匀，按10g/支的规格分装，密封，包装。
实施例26复方布林佐胺眼用软膏的制备(规格5g/支)
处方：布林佐胺10g，葛根素一水合物(以葛根素计)10g，牛磺酸5g，液体石蜡80g，十六醇60g，聚乙二醇600 10g，羊毛脂50g，泊利氯铵0.02g，白凡士林加至1000g；
制备方法：分别取已进行过灭菌处理的处方量的液体石蜡、十六醇、羊毛脂混合于不锈钢小桶中，加热至60～80℃使融，然后依次加入过100目筛的处方量的布林佐胺、葛根素、泊利氯铵，搅拌混匀，再加白凡士林至全量，搅拌混匀，按5g/支的规格分装，密封，包装。
实施例27汉族男性，年龄67岁，患有青光眼两年以上，曾使用过多种滴眼剂治疗，但使用过程自我感觉滴眼剂治疗过程中存在不同不舒适的问题，加上停用后病情反复，于是寻求不同药物使用以图解决问题，2017-2018年间曾在湖南省、广东、湖北省的医院或药店等多次寻购葛根素滴眼液来试用未获。一次严重发作时，其症状表现为头痛，眼睛发胀，视物有疲倦感，眼睛干涩，结膜未见充血，用ICARE手持眼压计测眼压，左右眼压分别约为26.5和27.7mmHg，使用他氟前列素滴眼液(规格2.5ml：37.5μg)治疗，每天1次，每次1滴，两周后，头痛和眼睛发胀好转，但眼睛仍感干涩，且出现结膜充血现象，并发角膜炎，连续三次测定双眼压，左右眼的平均值分别为21.6和22.4mmHg，经充分知晓药物情况后，改为试用实施例7法制备的滴眼剂，每天1次，每次1滴，使用一天后自感良好，然后连续治疗两周，眼睛干涩感显著改善，视物不感到疲倦，结膜未见充血，角膜炎痊愈，经连续三次测定双眼眼压，左右眼的眼压平均值分别约为16.5和17.3mmHg。
实施例28汉族男性，年龄71岁，患有青光眼两年以上，曾使用过多种滴眼剂治疗，但使用过程自我感觉滴眼剂治疗过程中存在不同不舒适的问题，加上停用后病情反复，于是寻求不同药物使用以图解决问题，2017-2018年间曾在湖南省、广东、湖北省的医院或药店等多次寻购葛根素滴眼液来试用未获。一次严重发作时，其症状表现为头痛，眼睛发胀，视物疲倦，眼睛干涩，结膜未见充血，用ICARE手持眼压计测眼压，左右眼压分别约为28.6和27.3mmHg，使用拉坦前列素滴眼液(规格2.5ml：0.125mg)治疗，每天1次，每次1滴，两周后，头痛和眼睛发胀好转，但眼睛仍感干涩，且出现结膜充血现象，并发角膜炎，连续三次测定双眼压，左右眼的平均值分别为22.3和21.5mmHg，停药两天感觉眼部不舒适，眼睛有发胀感觉，经充分知晓药物情况后，改为试用实施例8法制备的滴眼剂，每天1次，每次1滴，使用一天后自感良好，然后连续治疗两周后，眼睛干涩感显著改善，眼睛不感到发胀，结膜未见充血，角膜炎痊愈，经连续三次测定双眼眼压，左右眼的眼压平均值分别约为18.7和17.4mmHg。
实施例29汉族女性，年龄65岁，患有青光眼两年以上，曾使用过多种滴眼剂治疗，但使用过程自我感觉滴眼剂治疗过程中存在不同不舒适的问题，加上停用后病情反复，于是寻求不同药物使用以图解决问题，但2017-2018年间曾在湖南、广东、湖北的医院或药店等多次寻购葛根素滴眼液来试用未获。一次发作时，其症状表现为眼睛发胀，头痛，用ICARE手持眼压计测眼压，左右眼压分别约为24.7和26.2mmHg，症状为头痛，恶心，眼睛发胀，眼睛干涩，眼睛视物疲倦，结膜未见充血，使用曲伏前列素滴眼液(规格2.5ml:0.1mg)治疗，每天1次，每次1滴，两周后，眼睛发胀明显改善，但眼睛仍感干涩，且出现结膜充血，连续三次测定眼压，左右眼的平均值分别为19.2和20.4mmHg，停药两天感觉眼部不舒适，眼睛有发胀感觉，经充分知晓情况后，改为试用实施例9法制备的滴眼剂，每天1次，每次1滴，使用一天后自感良好，然后连续治疗两周，眼睛干涩感显著改善，眼睛不感到发胀，结膜未见充血，经连续三次测定双眼眼压，左右眼的眼压平均值分别约为16.8和17.5mmHg。
实施例30汉族女性，年龄68岁，患有青光眼两年以上，曾使用过多种滴眼剂治疗，但使用过程自我感觉滴眼剂治疗过程中存在不同不舒适的问题，加上停用后病情反复，于是寻求不同药物使用以图解决问题，但2017-2018年间曾在湖南省、广东、湖北省的医院或药店等多次寻购葛根素滴眼液来试用未获。一次发作时，其症状表现为症状为头痛，眼睛发胀，眼睛视物疲倦，结膜未见充血，用ICARE手持眼压计测眼压，左右眼压分别约为25.7和26.9mmHg，使用贝美前列素滴眼液(规格0.9mg:3ml)治疗，每天1次，每次1滴，两周后，头痛与眼睛发胀好转，但眼睛仍感干涩，且出现结膜充血，并发角膜炎，连续三次测定双眼压，左右眼的平均值分别为20.5和21.8mmHg，停药三天感觉眼部不舒适，眼睛有发胀感觉，经充分知晓情况后，改为试用实施例11法制备的滴眼剂，每天1次，每次1滴，使用一天后自感良好，连续治疗两周，头痛痊愈，眼睛基本不感到发胀，结膜未见充血，角膜炎痊愈，经连续三次测定双眼眼压，左右眼的眼压平均值分别约为17.3和18.5mmHg。
实施例31汉族女性，年龄64岁，患有青光眼两年以上，曾使用过多种滴眼剂治疗，但使用过程自我感觉滴眼剂治疗过程中存在不同不舒适的问题，加上停用后病情反复，于是寻求不同药物使用以图解决问题，但2017-2018年间曾在湖南省、广东、湖北省的医院或药店等多次寻购葛根素滴眼液来试用未获。一次发作时，其症状表现为症状为头痛，眼睛发胀，眼睛干涩，眼睛视物疲倦，未见角膜炎，用ICARE手持眼压计测眼压，左右眼压分别约为29.5和28.2mmHg，使用1％的派立明滴眼液滴患眼每日2次，每次1滴，治疗两周后，眼睛发胀有所减轻，眼睛仍感干涩，并发点状角膜炎，连续三次测定双眼压，左右眼的平均值分别为24.2和23.4mmHg，经充分知晓情况后，改为试用实施例17法制备的滴眼剂，每天2次，每次1滴，连续治疗两周，眼睛无干涩感，点状角膜炎已基本治愈，经连续三次测定双眼眼压，左右眼的眼压平均值分别约为21.3和20.4mmHg。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (10)

1.局部给药的药物组合物，其中包含有效剂量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和有效剂量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列素、布他前列腺素、AL-6589、奈妥舒迪、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的局部给药的药物组合物，其特征在于：其中包含有效剂量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物或其共晶体和有效剂量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列素、布他前列腺素、AL-6589、奈妥舒迪、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，其中还含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
3.如权利要求1、2任一所述局部给药的药物组合物，其特征在于，其中所述组合物选自但不仅限于0.1至3.0％重量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物和0.0001至3％重量的多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素、他氟前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、贝美前列素、布他前列腺素、AL-6589、奈妥舒迪、毛果芸香碱、右旋噻吗洛尔、可乐定、卡替洛尔、美替洛尔、索他洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、左倍他洛尔、双特戊酰肾上腺素、左旋布诺洛尔、尼普洛尔、对氨基可乐定、尼莫地平、硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、洛美利嗪、溴长春胺、粉防己碱、Monatepil、维拉帕米、地尔硫卓、心钠素、美金胺、桂利嗪、氟桂利嗪、曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
4.如权利要求1-3任一所述的局部给药的药物组合物，其特征在于，其选自但不仅限于0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其包合物和0.2-3％w/v多佐胺或布林佐胺或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
5.如权利要求1-3任一所述的局部给药的药物组合物，其特征在于，其选自但不仅限于0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体和0.0025％w/v或0.005％w/v或0.0075％w/v拉坦前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；
或选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体和0.00075％w/v 0.001％w/v或0.0015％w/v他氟前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；
局部给药的药物组合物，选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体和0.002％w/v 0.003％w/v或0.004％w/v曲伏前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；
局部给药的药物组合物，选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物或水合物或其共晶体和0.015％w/v或0.02％w/v或0.03％w/v或0.04％w/v贝美前列素或其药学上可接受的盐，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
局部给药的药物组合物，选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体和0.075％w/v或0.1％w/v或0.12％或0.15％w/v或0.2％w/v乌诺前列酮异丙酯或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；
局部给药的药物组合物，其选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体和0.01％w/v或0.02％w/v或0.03％w/v的奈妥舒迪或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂。
6.如权利要求1-3任一所述的局部给药的药物组合物，其特征在于，其选自但不仅限于0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体和0.2％-2％w/v卡替洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.5％w/v或1％w/v或2％w/v卡替洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；
药物组合物，其中选自但不仅限于0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体和0.1％-1％w/v左旋布诺洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含有药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；其中，选自但不仅限于0.125％w/v或0.25％w/v或0.5％w/v左旋布诺洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；
药物组合物，其中可选自但不仅限于0.5-2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体和0.1％-1％w/v左旋布诺洛尔或右旋噻吗洛尔或美托洛尔或酒石酸美托洛尔或L-酒石酸美托洛尔或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化合物或其包合物中的一种或几种，组合物还可含药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂；
药物组合物，其中，选自但不仅限于1.25％w/v或2.5％w/v倍他洛尔或盐酸倍他洛尔或左倍他洛尔或盐酸左倍他洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体的组合物；
药物组合物，其中，选自但不仅限于0.25％w/v或0.5％w/v或1％w/v毛果芸香碱或硝酸毛果芸香碱与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体的组合物；
药物组合物，其中，选自但不仅限于0.25％w/v或0.5％w/v的右旋噻吗洛尔或马来酸右旋噻吗洛尔或尼普洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素的组合物；
药物组合物，其中，选自但不仅限于0.25％w/v或0.5％w/v美托洛尔或酒石酸美托洛尔与0.5％w/v或1％w/v或1.5％w/v或2％w/v葛根素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物或其共晶体的组合物。
7.如权利要求1-6任一所述的局部药物组合物，其特征在于：药物组合物中可含有有效剂量的抗干眼症或润湿剂的聚乙二醇、海藻糖、透明质酸、透明质酸钠、壳聚糖、夸地磷索四钠、立他司特、多糖、葡聚糖、硫酸软骨素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素衍生物、环孢菌素或其药学上可接受的盐或水合物或其包合物中的一种或多种。
8.如权利要求1～7任一所述的局部给药的药物组合物，其特征在于：
其药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体或赋形剂，选自但不仅限于水、甘油、D-或L-或消旋的氨基酸或其盐，如D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、5-羟基赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、肌酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-氨基丙酸、2，6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、4-羟基精氨酸、4-羟基鸟氨酸、高精氨酸、4-羟基高精氨酸、β-赖氨酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、2-甲基丝氨酸等、或单元或多元羧酸或其药用盐、没食子酸、没食子酸丙酯、没食子酸乙酯、没食子酸酯、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、L-抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛酸钠、泛酸钙、维生素B1、维生素B2、维生素E、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、谷胱甘肽、尿囊素、柠檬酸、或柠檬酸钠、或乳酸、乳酸钠、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、或海藻糖、尿素、硫脲、或麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、玻璃酸或玻璃酸钠或其水合物或它们的药学可接受的盐或它们的异构体等中的一种或多种，山梨醇包括D-山梨糖醇、无水山梨醇或山梨醇半水物或1水山梨醇或速溶山梨醇等中的一种或多种，上述均包含其异构体；这些化合物所使用的浓度范围可以在0.000～5.0％；
药学上可接受的pH调节剂选自但不仅限于药学上可接受的无机酸或有机酸或其药用盐、无机碱或有机碱或其药用盐，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以是盐酸、硫酸或其药用盐、硼酸或其药用盐、硼砂、磷酸或其药用盐、醋酸或其药用盐、如醋酸钠等，乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸或其药用盐、酒石酸或枸橼酸或其药用盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、N-甲基葡萄胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐或其水合物或其异构体中的一种或者几种；
药学上可接受的抗氧剂和稳定剂选自但不仅限于亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、单羟基或多羟基羧酸及药用盐、酒石酸、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、维生素E、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、牛磺酸、氨基酸或它们的药学上可接受的盐其水合物或其异构体等中的一种或者几种；
药学上可接受的螯合剂选自但不仅限于EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐、乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物、N－二(2－羟乙基)甘氨酸或它们的药学上可接受的盐其水合物或其异构体等中的一种或者几种；
药学上可接受的防腐剂或抑菌剂，选自有机酸类抑菌剂、羟苯酯类化合物或尼泊金的酯类、尼泊金甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、三氯叔丁醇、季铵衍生物，度米芬、苯扎氯铵、苯扎溴铵、溴化十六烷基甲基铵、氯化十六烷基吡啶、苄乙铵，聚季铵盐，泊利氯铵、有机汞衍生物，乙基汞硫代水杨酸钠、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、药学上可接受的苯酚类化合物、邻苯基苯酚、氯甲酚、洗必泰等或它们的药学上可接受的盐等中的一种或几种；通常，这些化合物所使用的浓度范围为0.0005-5.0％，这取决于所选用的防腐剂或抑菌剂；较优选使用尼泊金的酯类、山梨酸或其药用盐、硫柳汞、苯扎氯铵、泊利氯铵作为抗微生物防腐剂；典型地以0.001％-1.0wt％的浓度使用这些防腐剂；
药学上可接受的等渗调节剂，药学上可接受的等渗调节剂选自但不仅限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化钠、磷酸钠、硫酸钠、硝酸钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、PEG-400、PEG300、PEG-200、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、右旋糖酐、乳酸钠、或乳糖酸钠、葡萄糖酸或葡萄糖酸钠其水合物或其异构体中的一种或几种；
药学上可接受的载体也包括增溶剂，增溶剂选自但不仅限于聚氧化乙烯单油酸山梨醇酐酯、吐温-80、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯、PEG-32硬脂酸棕榈酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、聚乙二醇、聚乙二醇400-6000、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、氨基酸或其药用盐、药学可接受的醇类、药学可接受的多元醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、氮酮、月桂氮革酮、环糊精或环糊精药学上可接受的衍生物、酰胺类或尿素及衍生物、无机酸或无机酸盐、药学可接受的有机酸或有机酸盐、药学可接受的糖类或糖酸盐、药学可接受的胺类等或它们的手性异构体等或它们的药学上可接受的盐中的一种或多种；
药学上可接受的载体——增稠剂或稳定剂或基质，选自但不仅限于水溶性聚合物和渗透促进剂以及它们的混合物组成的组合物；本发明的药物组合物中可以使用的水溶性聚合物包括但是不限于天然和合成的聚合物、多糖、聚氨基糖苷、纤维素衍生物、瓜尔胶、黄原胶、葡聚糖、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸酶、透明质酸、透明质酸钠、硫酸软骨素、槐豆胶、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、胞外多糖胶、普兰多糖、海藻酸、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或糊精及糊精的衍生物等和它们的混合物；增稠剂较优选泊洛沙姆、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、胞外多糖胶、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、透明质酸或透明质酸钠、海藻糖等，滴眼液中较优以0.02％-1wt％的浓度使用；
药学上可接受的载体——凝胶的赋形剂选自但不仅限于壳聚糖、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、明胶、普鲁兰多糖、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、明胶、淀粉、糊精中的一种或多种，其中卡波姆系列包括卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P中的一种或多种。
9.根据权利要求1～8任一所述的局部给药的药物组合物，其特征在于：本发明的药物组合物用来制备药学上可接受的制剂，选自但不仅限于滴眼液、凝胶、眼用软膏、眼用膜剂、眼用滴丸、外用凝胶、软膏、乳膏、乳胶剂、涂膜剂、膜剂。
10.权利要求1～9任一所述的用途，其中所述组合物用于制备治疗或预防人或哺乳动物的治疗或预防眼内压或治疗眼内压升高、青光眼、眼底病、保护视神经、干眼症或干眼病或干眼综合征的药物上的应用。
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