CN101579305A - 一种葛根素眼用即型凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种葛根素眼用即型凝胶制剂,属中药领域。该制剂的有效成分为葛根素,其凝胶基料中主要含有结冷胶,占成品重量的0.4%至0.7%。该技术方案克服了目前葛根素眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷,取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种葛根素眼用即型凝胶制剂,尤其是一种以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂,属于中药领域。
背景技术
葛根素系自豆科植物葛根或粉葛中提取的异黄酮类化合物,化学名:8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羟基异黄酮。现代药理表明其具有增加冠脉血流量,扩张脑血管,并能改善微循环等效果。近年来,葛根素在眼科疾病的治疗中已有较多应用。以葛根素为主要药物制成的葛根素滴眼液,主要用于治疗青光眼及高眼压症等,临床应用具有较好的效果。
葛根素滴眼液作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点,但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明:一滴滴眼液的体积基本在25~50ul之间,如果不眨眼,眼内药液体积仅仅在30ul,如果眨眼则降低到10ul,所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织,而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学,眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短,被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分,即使是在眼球表面的药物,因为眨眼和眼泪的稀释,药物的有效浓度降低,药物的作用时间减少,故溶液剂必须重复给药,才能保证有效的药物浓度,增加药物的作用时间,达到较高的药物吸收度,这就需要经常滴眼药水,但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤,使用不方便,患者也难以坚持。
随着新型药物辅料的不断发展,一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂,它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应,使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性:在贮存期呈液态,滴入眼内后呈半固体状态,不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题,也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性,剂量不易控制的问题,其独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。
本发明所要解决的技术问题就是提供一种以葛根素为有效成分的眼用即型凝胶。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药葛根素眼用即型凝胶制剂,主要是以结冷胶为凝胶基料的眼用即型凝胶,以便提高产品的使用效果,方便临床使用,更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料,是指凝胶的前体物质,在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时,才会变成凝胶。
结合已有的研究结果,本发明目的是通过如下技术方案实现的:
将葛根素与以结冷胶为主要成分的即型凝胶基料相结合,再辅以眼用制剂的常规辅料,按照眼用凝胶的制备方法制成葛根素眼用即型凝胶。。
具体地说:
凝胶剂是由药物和适宜的辅料制备成的,其中药物为葛根素,以制成100份重量的成品计,所用葛根素为0.5~2份。在眼用凝胶剂的制备过程中,为了保证制剂的成型,除了眼用制剂的常规辅料外,关键性的工作在于选择适宜的凝胶基料,本发明中采用了一种新型的相转变基料-结冷胶。以制成100份重量的成品计,凝胶基料中使用结冷胶的量为0.4~0.7份;进一步优选,结冷胶的用量为0.6份。
结冷胶(gellan gum)是一种微生物胞外多糖,是通过发酵生成的水溶性聚合物,正常状态下是液态。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+,K-,Ca2+),结构中的葡糖醛酸被中和,即发生阳离子介导的凝聚,产生溶液-凝胶相变。并且,在阳离子存在时,在pH4.0~8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。发明人考虑到人的泪液中就含有生理浓度的阳离子(Na+,K+,Ca2+),便利用了结冷胶的这一特性,将其应用于眼用制剂中,扩展了结冷胶的应用领域,进一步提升了其药用价值。
在眼用即型凝胶的制备过程中,发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述基料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。
为了保证凝胶剂的成型和质量稳定,还需要加入一定量眼用制剂常规辅料,即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂包含盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
经过优选后本发明的等渗调节剂和pH调节剂为硼酸和硼砂的组合,其加入量和比例以调节制剂的pH值达到5~8、渗透压达到等渗或接近等渗为准;抑菌剂为尼泊金乙酯或苯扎溴铵,加入量足以达到抑菌目的为准。
发明人在试验研究中发现,在制备葛根素眼用即型凝胶时,以制成100份成品计,其原料中还可以加入0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后,制剂的辅料用量降低,黏度也降低,完善了制剂的制备工艺,加入羟丙基倍他环糊精后,药物的许多难溶性成分的溶解度提高,从而提高了制剂的生物利用度。
本发明中的原料药葛根素,可以是国家标准(标准号WS-027(X-22)-92)中明确的提取物,也可以是从中药葛根或粉葛中提取得到的葛根素提取物,发明人对葛根或粉葛采用常规工艺进行提取、精制,即得到可以入药的提取物。发明人经过多次试验,确定了葛根素眼用即型凝胶的制备方法为:取葛根素原料或取葛根或粉葛药材,经过提取精制得到葛根素,备用;将注射用水中加入凝胶基料,混匀,再加入其他辅料,混匀,加入葛根素,滤过,加注射用水至总量,滤过,无菌分装,即得。
本发明中的药物主要用于治疗治疗原发性开角青光眼、高眼压症、原发性闭角型青光眼、继发性青光眼等。
有益效果
由于泪液中含有Na+、K+和Ca2+等阳离子,结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶,从而抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点,以其为主要成分的凝胶基料,在制备时为液态,流动性好,给制备带来方便,而滴入眼内又变为凝胶态,也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。
为说明本发明的应用效果,体现眼用即型凝胶的眼滞留能力,发明人进行了如下试验:
实验一:葛根素眼用即型凝胶体外释放度考察
试验目的:考察葛根素眼用即型凝胶的体外释药特性,并与葛根素滴眼液进行比较。
试验材料:葛根素眼用即型凝胶:取注射用水800ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,加入葛根素10g,过微孔滤膜,加注射用水至1000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
葛根素滴眼液(浙江平湖莎普爱思制药有限公司生产,与葛根素眼用即型凝胶所含的药量相同)
岛津LC-2010A高效液相色谱仪
岛津CLASS-VP工作站
等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2PO4 1.60g,Na2HPO4 7.58g,NaCl 4.32g,调pH至7.40)
试验方法:称取葛根素眼用即型凝胶和葛根素滴眼液各6g,分别置于透析袋中,袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡),固定于250ml烧杯中,释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml,袋上沿距离液面1cm,烧杯置于电磁搅拌器上,搅拌子长约2.5cm,温度控制(34±1)℃,每隔一定时间取样5ml,同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。
分别测定所取各样品中葛根素的含量,以峰面积表示。按以下公式计算累加扩散释药量:
Ci=f(Ai),Qn=100Cn+5∑Ci(Q1=100C1 i,n=1,2,3...)
(Ci为药物浓度,A为测得峰面积,Q为药物累积释放量,i,n分别为取样次数。)
试验结果:葛根素眼用即型凝胶及葛根素滴眼液体外释放曲线见附图。
将上述累积释放曲线进行释放方程拟合,结果其具有一级释放规律,回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为:Log(Y∝-Y)=-Kr×t/2.303+M。本发明葛根素眼用凝胶的释放方程为:Log(Y∝-Y)=-0.1814t+1.8524,相关系数为0.9861。
结果表明,葛根素滴眼液的体外释药速度较快,1h释药达到80%左右,之后进入平台期;而葛根素眼用即型凝胶在3h释药达到80%左右,释药速度平缓,具有较好的缓释特性。
试验结论:葛根素眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。
试验二:葛根素眼用即型凝胶动物药效学试验考察。
试验目的:对实验性家兔高眼压模型的影响
试验动物与材料:葛根素眼用即型凝胶(同试验一)
葛根素滴眼液(同试验一)
1%甲基纤维素:取1g甲基纤维素,加入到煮沸的注射用林格试液30ml中,冷却后再加入注射用林格试液70ml,高压消毒灭菌,备用。
Schiotz眼压计,苏州医疗器械厂生产。
新西兰兔,雌雄兼用,1.5~2.2kg,共24只(均由山东大学实验动物中心提供,动物合格证号:SCXK(鲁)20030004);
试验方法:1、取健康无眼疾的家兔24只,随机分为4组,每组6只。即空白对照组、模型组、葛根素滴眼液组、葛根素眼用剂型凝胶组,试验前先测每只眼眼压2次,取平均值作为正常眼压值。
2、各组动物在无菌条件下抽取0.2ml房水,代之注入1%甲基纤维素或平衡盐溶液0.2ml,如此造模2次,间隔2日。末次造模后次日开始滴眼给药,每天1次,每次每次3滴(0.15ml),连续给药一周,给药后0.5天、1天、3天、7天分别测定各组动物的眼压值,结果见下表。
表 葛根素眼用即型凝胶对实验性兔高眼压的影响(X±SD,n=12)
结果表明,葛根素眼用剂型凝胶组与滴眼液组均可降低1%甲基纤维素引起的兔眼高压值。但凝胶组比滴眼液组的作用时间提前,提示葛根素眼用即型凝胶与葛根素滴眼液相比具有更好的治疗效果。
附图说明
附图:葛根素眼用即型凝胶及葛根素滴眼液体外释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明,但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例一:
处方:葛根素10g 结冷胶6g
制法:取注射用水800ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,加入葛根素,过微孔滤膜,加注射用水至1000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例二:
处方:葛根素20g 结冷胶20g
制法:取注射用水4000ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入三乙醇胺及甘露醇,再加入苯扎氯铵2g,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,搅拌下加入葛根素,滤过,加注射用水至5kg,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例三:
处方:葛根素40g 结冷胶14g
制法:取注射用水1600ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入枸橼酸及甘油,再加入尼泊金甲酯0.4g和尼泊金丙酯0.4g,搅拌至澄清,加热至70℃,过微孔滤膜,搅拌下加入葛根素,加热至70℃,滤过,加注射用水至2000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例四:
处方:葛根1kg 结冷胶8g 羟丙基倍他环糊精10g
制法:取葛根药材,加8倍量70%乙醇回流提取两次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇至无醇味,以0.3%活性炭脱色两次,滤过,备用;取注射用水1000ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸、硼砂,加入尼泊金乙酯1.2g及羟丙基倍他环糊精,搅拌至澄清,加热至70℃,滤过,搅拌下加入上述葛根提取液,加热至70℃,滤过,加注射用水至2000g,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例五:
处方:葛根1kg 结冷胶12g 羟丙甲纤维素2g
制法:取葛根药材,加10倍量水煎煮两次,每次2小时,滤过,合并煎液,减压浓缩至适量,加乙醇使含醇量达80%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇至无醇味,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入羟丙甲纤维素,充分溶解,加入三乙醇胺及丙二醇,再加入苯扎溴铵0.4g,搅匀,滤过,加注射用水至2000g,微孔滤膜滤过,无菌分装,即得。
实施例六:
处方:粉葛2kg 结冷胶6g
制法:取粉葛药材,加8倍量70%乙醇回流提取两次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇至无醇味,过D101大孔吸附树脂柱,分别以水、80%乙醇洗脱,收集80%乙醇洗脱液,减压回收乙醇至无醇味,滤过,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入羟丙基倍他环糊精20g,搅拌均匀,加入三乙醇胺及甘油,加入尼泊金乙酯1.2g,搅匀,滤过,加注射用水至2000g,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
实施例七:
处方:葛根1kg 结冷胶5.5g
制法:取葛根药材,加10倍量水煎煮两次,每次2小时,滤过,合并煎液,减压浓缩至适量,加乙醇使含醇量达75%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇至无醇味,滤过,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸、硼砂,加入尼泊金乙酯0.8g及聚山梨酯8010g,搅匀,过微孔滤膜,加注射用水至1000g,120℃高压灭菌20分钟,放冷,无菌分装,即得。
实施例八:
处方:葛根素10g 结冷胶12g 透明质酸钠2g
制法:取注射用水1600ml,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入三乙醇胺及甘油,加入尼泊金甲酯0.4g和尼泊金丙酯0.4g及聚山梨酯80 20g,搅匀,搅拌下加入葛根素,加注射用水至2000g,无菌加入透明质酸钠,充分润胀,微孔滤膜滤过,无菌分装,即得。
实施例九:
处方:粉葛3kg 结冷胶14g
制法:取粉葛药材,加8倍量水煎煮2次,每次2小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至适量,加乙醇使含醇量达75%,静置24小时,滤过,滤液减压回收乙醇至无醇味,过聚酰胺层析柱,分别以水、70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收乙醇至无醇味,滤过,加入结冷胶,搅拌均匀,置沸水浴中,搅拌至澄清,加入硼酸、硼砂及丙二醇,加入三氯叔丁醇1.6g及聚山梨酯80 60g,搅匀,滤过,加注射用水至2000g,过微孔滤膜,无菌分装,即得。
Claims (10)
1、一种葛根素眼用即型凝胶,是由葛根素、凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成,其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。
2、根据权利要求1所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.4~0.7份。
3、根据权利要求2所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,使用结冷胶0.6份。
4、根据权利要求1至3中任一所述的眼用即型凝胶,其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。
5、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶,其特征在于以制成100份重量的成品计,原料中还含有0~1份的聚山梨酯80或0~1份的羟丙基倍他环糊精或0~1份的透明质酸钠。
6、根据权利要求5所述的眼用即型凝胶,其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂及水。
7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶,其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种,pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种,抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。
8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶,其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为5~8时即可,等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可,抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。
9、制备权利要求1至8中任一所述眼用即型凝胶的方法,其特征在于:取葛根素原料或取葛根或粉葛药材,经过提取精制得到葛根素,备用;将注射用水中加入凝胶基料,混匀,再加入其他辅料,混匀,加入葛根素,滤过,加注射用水至总量,滤过,无菌分装,即得。
10、结冷胶在制备葛根素眼用即型凝胶中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091118 |