CN105106107A - 一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,包括苄达赖氨酸:0.4%-1%,结冷胶:0.2%-0.6%,渗透压调节剂:2%-8%,pH调节剂:0.05-0.2%,抑菌剂:0.05%-0.4%,增稠剂:0%-0.2%,纯化水:余量;所述pH调节剂为氨基丁三醇。本发明苄达赖氨酸眼用原位凝胶制剂在角膜上停滞能力好,应用方便,具有良好的应用前景。本发明还公开了该苄达赖氨酸眼用原位凝胶制剂的制备方法,该方法操作简便,易于控制,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药剂学中的药物眼给药制剂领域,具体涉及一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂及制备方法。
背景技术
在众多眼科疾病中,白内障是最常见的致盲眼病之一,表现为晶状体本身或晶状体囊混浊。世界卫生组织统计,由白内障引起失明的占40%左右,50-60岁老年性白内障的发病率占60%-70%,70岁以上者高达80%。白内障发生率较高,预后差,已严重影响到人们的工作和生活。而且随着人口老龄化社会的到来,发病率还会增长。白内障虽然可以手术治疗,但是手术治疗价格昂贵,而且在发展中国家,手术远远赶不上新增加的病人。所以更多的病人在发病初期需要通过药物疗法,延缓晶状体混浊的发展,推迟手术时间或避免手术。
在晶状体中,醛糖还原酶的过度激活可引起晶状体的渗透性膨胀,是白内障早期主要的病理改变,因此该酶一直是抗白内障药物研究的重要靶点。苄达赖氨酸,化学名:L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐,是醛糖还原酶抑制剂,主要抑制蛋白质变性,并能对抗多种变性因子的袭击。给药后进入眼组织,不仅对糖性白内障有效,还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用,可起到延缓白内障进展、改善和维持视力的作用,是目前国内外广泛应用的一种确实有效的预防和治疗白内障临床一线药物,销售额在国内外药品中稳居前三。
目前,苄达赖氨酸在国内外上市的剂型有滴眼液及口服片剂。然而,传统的滴眼液,眼局部给药后由于眨眼、眼球运动及鼻泪管引流使得大量药物损失,加之角膜的屏障作用使药物通过角膜的渗透性受到限制,实际吸收进入眼部的药物不到5%;口服作用于全身,到眼部药物浓度很低。另外这些普通制剂要维持眼内的药物浓度,需频繁给药,这样不仅患者使用不方便,而且影响治疗效果。因此开发可以延长药物在角膜前滞留时间的制剂,减少泪液冲刷和从鼻泪管流失,成为增加眼用制剂生物利用度的当务之急。为了克服传统滴眼液剂型的缺点,一些新型的高分子载体成为研究的热点。近年来,已有学者将苄达赖氨酸制成眼用凝胶的制剂形式(非原位凝胶),以透明质酸钠或羟丙基甲基纤维素或两者合用为凝胶基质(王萍,孔飞飞,谭兴起,等.苄达赖氨酸眼用凝胶的制备及质量控制[J],中国医药导报,2011,8(24):60-64),氯化钠调节渗透压,硼酸-硼砂调节pH,柳硫汞作抑菌剂制备眼用凝胶,制备得到的眼用凝胶剂性状良好,性质稳定,pH及渗透压均能符合要求。但是这种凝胶如软膏,给药不便,且无法准确定量给药。
眼用原位凝胶是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变,形成的非化学交联的半固体制剂。其形成机理是利用高分子材料对眼睛内部环境的响应,使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化,完成由溶液向凝胶的转化过程。该传递系统兼具溶液与凝胶的优点,使用方便,可以准确定量给药,与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强,滞留时间长,特别适合用作眼部给药的载体。
原位凝胶具有以下几个优点,(1)较好的生物黏附性,克服传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点;(2)组织相容性好,使用方便,减少给药频率,提高患者顺应性;(3)三维网状结构高度亲水,控制药物释放;(4)理化性能特殊,在体外条件下呈流动液体状态,易于灌装,便于工业化生产;(5)给药剂量准确,长期给药也不容易引起全身毒性和不良反应。有研究选用泊洛沙姆(P407)作为药物载体,制备得到含药量为1mg·mL-1温敏原位凝胶(冼远芳,李微,郝游游,等;苄达赖氨酸眼用温敏凝胶的制备[J];华西药学杂志;2011,26(03):268-270)。体外实验得出该优化处方的相变温度为25.82℃,经模拟泪液稀释后的相变温度为33.98℃,最优处方的凝胶溶蚀和药物体外释放行为遵循零级动力学方程,但是没有体内方面的研究。温敏凝胶的缺点是由于基质的比例高达20%以上,长期使用眼的刺激较大。
结冷胶作为原位凝胶剂基质,另外还具有以下优点:(1)用量低,一般0.6%以下即可,对眼刺激小;(2)结冷胶耐热、耐酸性能良好,对酶的稳定性亦高;(3)结冷胶为离子型原位凝胶,即在一价或多价阳离子存在时立即形成凝胶。
药用结冷胶(GellanGum)是美国CPKelco公司20世纪80年代开发的一种微生物食用胶,是一种线性的阴离子杂多糖,由葡萄糖、葡糖醛酸、鼠李糖以2:1:1的摩尔比连接成四元重复单元,形成聚合物主链,相对分子质量约0.5×106,结构式如下式所示:
低浓度的结冷胶水溶液是一种低黏度的溶液,表现出非常好的流动性。点入眼内,碰到微量的泪液后,在水的参与下,泪液中的阳离子诱使结冷胶从无规线团形成链桥转变成双螺旋,接着由双螺旋聚集形成结合区从而形成凝胶。并且在人工泪液中表现出剪切稀释特性,即搅拌或眼皮频繁眨动会使粘度下降,静止则粘度又会升高呈现凝胶状,有利于眼用制剂给药以及在眼球表面的分布。目前已上市的治疗青光眼的马来酸噻吗洛尔原位凝胶滴眼液与普通滴眼液相比,能使药物在眼部的生物利用度提高3~4倍。
关于苄达赖氨酸滴眼液,有两个已授权中国专利,其中一个(专利号ZL200610105166.5)公开了苄达赖氨酸滴眼液辅以增稠剂、缓冲盐、等渗剂、抑菌剂、稳定剂后加注射用水制备而成,具有质量稳定、无刺激性等优点;第二个专利(专利号ZL201310446810.5)公开了苄达赖氨酸滴眼液中加入赖氨酸并使用苯扎氯铵/硼酸做防腐系统,产品刺激性显著下降。关于苄达赖氨酸凝胶制剂,中国专利(专利号ZL200610019434.1)主要采用海藻酸钠做凝胶基质。原位凝胶也称为即型凝胶,关于苄达赖氨酸即型凝胶制剂有三个申请的专利文献,申请号200710111599.6公开的凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠中的一种或多种,申请号200710090763.X和200810105214.X的专利文献,采用的都是结冷胶。目前的苄达赖氨酸即型凝胶制剂主要存在的问题是:(1)对眼具有刺激作用;(2)主药易与防腐剂发生反应,降低药效。
发明内容
本发明提供了一种无刺激性、方便给药并能维持较高房水药物浓度的苄达赖氨酸眼用原位凝胶制剂。
本发明同时还提供了一种苄达赖氨酸眼用原位凝胶制剂的制备方法,灭菌效果好,且具有工艺简单,易于控制,适于工业化生产的优点。
一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,包括以下重量百分比的原料:
所述pH调节剂为氨基丁三醇。
作为优选,苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂包括以下重量百分比的原料:
作为优选,所述苄达赖氨酸的重量百分比含量为0.5%-0.6%;所述结冷胶的重量百分比含量为0.3%-0.4%。
作为优选,所述增稠剂选自海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种;作为进一步优选,所述的增稠剂为羟丙基甲基纤维素;采用该增稠剂时,所述增稠剂的重量百分含量优选为0.01-0.05%;
关于防腐剂,现有技术常用的尼泊金酯类是脂溶性的物质,较难溶解,而且苄达赖氨酸比较特别,会与一些抑菌剂防腐剂起作用,如苯扎溴铵等,所以作为优选,所述抑菌剂(即抑菌防腐剂)选自山梨酸、山梨醇、三氯叔丁醇中的一种或多种;选择上述几种抑菌剂,可以避免苄达赖氨酸与抑菌剂反应,避免对药物药效产生不良影响。本发明中最佳的抑菌剂是山梨酸或三氯叔丁醇等防腐抑菌剂。
关于pH调节剂,一般报道是用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠组成的缓冲体系,比如市售的莎普爱思滴眼液就是采用这种缓冲液体系,而本发明因为要采用结冷胶制成眼用原位凝胶,离子型的原位凝胶遇到钠、钾、镁、钙等离子会由液体转变成凝胶,所以要避免采用,本发明以氨基丁三醇等作为pH调节剂为佳。
作为优选,所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种;作为进一步优选,所述渗透压调节剂为甘露醇。
上述各原料,可直接采用市售产品。
本发明还提供了一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法,包括:
(1)将结冷胶单独或与增稠剂一起溶于纯水中,摇匀,100-110℃,灭菌10-30分钟,冷却至室温,制备成溶液A;
(2)将苄达赖氨酸和其它原料溶于纯水中,制备成溶液B;
(3)将溶液A与溶液B混匀,加纯水至总体积,经微孔滤膜过滤,得到苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂。
眼科用药要求达到无菌制剂的标准,因为结冷胶为高分子物质,可能含有的细菌较多,我们制备时是现将结冷胶制备成一定高浓度的溶液(如0.6%),高温灭菌,在源头上避免了细菌的产生;同时此时由于不含有主药物苄达赖氨酸,温度对药物没有影响;然后将其它成分溶解混合,再将结冷胶溶液与其它成分溶液混合后,过滤除菌,此时结冷胶浓度降到0.4%左右,方便微孔滤膜过滤。
步骤(1)中,作为优选,灭菌温度为105℃,灭菌时间为15分钟;
步骤(3)中,作为优选,所述微孔滤膜为0.1μm-0.22μm的微孔滤膜,进一步优选为0.22μm的微孔滤膜。
步骤(3)分装制备得到的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的pH值在6.5-7.8之间;进一步优选为6.8-7.4之间。步骤(3)分装制备得到的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的渗透压为260-310mOsmol/kg。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
与市售滴眼液相比,释放药物缓慢、房水内药物浓度高。
与其它眼用凝胶剂相比,改进了pH调节剂,使pH在7左右,减少对眼的刺激,满足眼科用药的需要。
本发明采用特定的抑菌防腐剂,避免主药苄达赖氨酸与抑菌防腐剂发生反应,避免对药效的不利影响。
本发明采用在加入主药苄达赖氨酸前,预先对结冷胶水溶液进行高温灭菌处理,从源头上降低了细菌进入药物的可能。
本发明的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法整个工艺简单,操作方便,适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制得的苄达赖氨酸原位凝胶的体外累积释放量-时间曲线图。
图2为实施例2制得的苄达赖氨酸原位凝胶与市售滴眼液在兔眼房水内药物浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1
制备方法:取结冷胶、羟丙基甲基纤维素和纯化水制成重量百分比含量0.6%的结冷胶溶液,摇匀,105℃、15分钟灭菌,放冷至室温;取甘露醇、苄达赖氨酸、三氯叔丁醇、氨基丁三醇,加纯化水搅拌使溶解,加入上述重量百分比含量为0.6%的结冷胶溶液66.7ml,加纯化水至100ml,0.22μm微孔滤膜过滤,分装即得,苄达赖氨酸的重量百分比含量为0.5%,结冷胶最终重量百分比浓度0.4%。pH值为7.00,渗透压为300mOsmol/kg。
体外释放实验:分别精密移取1.0mL市售苄达赖氨酸滴眼液(5mg/ml)与实施例1自制的结冷胶原位凝胶于分子截留量为3500的透析袋中,将透析袋口扎紧后置于西林瓶中。加入25mL人工泪眼(34℃,氯化钠水溶液6.7g·L-1、碳酸氢钠水溶液2.0g·L-1、二水合氯化钙水溶液0.8g·L-1)作为扩散介质,并将西林瓶置于恒温摇床中,温度控制在34℃,震荡频率100rpm。每隔一定时间(15min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、150min、180min),取样1mL,并及时补加等温等体积人工泪眼。样品经离心后,采用高效液相法测定药物含量。色谱柱:C18column(Diamonsil,4.6mm×150mm,5μm,Dikma公司):流动相:乙腈-1%冰醋酸(体积比为58:42);流速:1.0ml/min;检测波长:307nm;柱温:35℃;进样量:20μL。结果见图1(图1中,处方1为实施例1制备得到的产品;5mg/ml溶液为市售的苄达赖氨酸滴眼液,实验重复次数n=3),由图1的检测结果可知,与现有的市售苄达赖氨酸滴眼液相比,本发明实施例1制备的结冷胶组释放明显减慢。
实施例2
制备方法:取结冷胶和纯化水制成质量百分比浓度为0.6%的结冷胶溶液,摇匀,105℃、15分钟灭菌,放冷至室温;取山梨酸、氨基丁三醇加20ml纯化水加热溶解,加入甘露醇、苄达赖氨酸,搅拌使溶解,加质量百分比浓度为0.6%的结冷胶溶液66.7ml,加纯化水至100ml,0.22um微孔滤膜过滤,分装即得,苄达赖氨酸质量百分比含量为0.5%,结冷胶的最终质量百分比浓度为0.4%。pH值为7.23,渗透压为286mOsmol/kg。
家兔眼刺激性试验:取检疫合格、健康的新西兰兔4只,雌雄各半。采用同体左右侧自身对照,每兔左眼给予供试品,右眼给予对照。使动物的头右倾,让受试的左眼向斜上方,轻提一侧眼睛的下眼睑,将供试品(实施例2制备得到的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂)1滴直接滴于结膜囊内,轻合眼睑10s。右侧眼睛用相同方法滴加0.9%NaCl水溶液作为对照。连续给药14天。于每天第一次给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时用检眼镜进行眼刺激反应检查并评分,眼刺激性试验表明无刺激性。
兔眼房水内药动学实验:
取重量在2.0-3.0kg的健康新西兰白兔作为实验动物。每隔40min肌肉注射盐酸氯胺酮(35mg·kg-1)和甲苯噻嗪(3.5mg·kg-1)以保证在整个试实验过程中动物一直处于麻醉状态。在插入探针前,先在眼部滴入1%托吡卡胺放大瞳孔。用开睑器撑开眼睑,借助25G注射针辅助探针插入房水,将注射针从角膜的一端边缘穿过角膜插入,然后横穿前房到达角膜的另一端边缘,再将探针样品收集端小心地插入注射针的斜面端,然后把注射针慢慢抽出使得探针上的透析膜位于前房的中间,用医用粘合剂封闭穿线洞。微注射泵向探针内灌注pH7.4缓冲盐溶液,平衡2h,使眼内压和眼前房内防房水得到充分恢复。左、右眼分别给予原位凝胶与市售苄达赖氨酸滴眼液(5mg/ml),在给药后的30、60、90、120、150、180、210、240、270、300min收集房水的微透析样品,用高效液相-串联质谱测定药物浓度,API4000三重四极杆质谱仪(美国应用生物系统(AB)公司,美国)大气压电喷雾离子源(ESI),负离子模式,多重反应选择离子监测(MRM);苄达赖氨酸母离子及子离子为:m/z283.1→222.9离子去簇电压(DP):-47V,碰撞能(CE):-18V,碰撞室出口电压(CXP):-15V。内标物(氯沙坦)母离子及子离子为:m/z420.9→179离子去簇电压(DP):-53V,碰撞能(CE):-30V,碰撞室出口电压(CXP):-10V。将测得的药物浓度进行对比分析。房水内药物浓度-时间曲线结果见图2(n=3)。由图2检测可知,市售苄达赖氨酸滴眼液房水内浓度一直在比较低的水平,浓度-时间曲线下面积(AUC)为1617.2±434.9μg/L·min,最高浓度(Cmax)为6.2±0.8μg/L,而本发明实施例2制备的原位凝胶能在较长时间内使房水药物浓度保持于较高的药物浓度水平,AUC为3623.5±763.9μg/L·min,Cmax为16.4±4.6μg/L。原位凝胶的AUC是滴眼液的2.2倍,Cmax是滴眼液的2.6倍,两者有显著性差异(p<0.05)。对实施例1制备得到的原位凝胶进行相同的实验,结果类似。
本发明通过以上描述和实施例进行说明,以上描述为非限制性的,并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (10)
1.一种苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,包括以下重量百分比的原料:
所述pH调节剂为氨基丁三醇。
2.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,所述苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂包括以下重量百分比的原料:
3.根据权利要求1所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,所述苄达赖氨酸的重量百分比含量为0.5%-0.6%;所述结冷胶的重量百分比含量为0.3%-0.4%。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,所述抑菌剂为山梨酸、山梨醇、三氯叔丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任一权利要求所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,所述增稠剂为海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求1-3任一权利要求所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂,其特征在于,所述渗透压调节剂为甘露醇、甘油、葡萄糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法,其特征在于,包括:
(1)将结冷胶单独或与增稠剂一起溶于纯水中,摇匀,100-110℃,灭菌10-30分钟,冷却至室温,制备成溶液A;
(2)将苄达赖氨酸和其它原料溶于纯水中,制备成溶液B;
(3)将溶液A与溶液B混匀,加纯水至总体积,经微孔滤膜过滤,得到苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂。
8.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,灭菌温度为105℃,灭菌时间为15分钟。
9.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述微孔滤膜为0.1μm-0.22μm的微孔滤膜。
10.根据权利要求7所述的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的制备方法,其特征在于,步骤(3)得到的苄达赖氨酸眼用结冷胶原位凝胶剂的pH值为6.5-7.8;渗透压为260-310mOsmol/kg。
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