CN103432071A - 一种治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法，可有效解决现有技术生物利用度低的问题，其解决的技术方案是，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.0～5.0%、IRP-69阳离子交换树脂1.0~5.0%、微囊包衣材料0.1～10%、增塑剂0.1~10%、浸渍剂3~10%、助悬剂0.1~20%、渗透压调节剂0.1～10%、防腐剂0.001~0.02%、pH调节剂0.1~10%、山梨醇酐单油酸酯1.0~20%、液体石蜡5~50%、微囊包衣材料溶剂1.0~50%和超纯水30~70%制成，本发明用药安全、疗效确切、无刺激性，明显的提高了马来酸噻吗洛尔的生物利用度，是治疗青光眼的药物上的创新。

Description

一种治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法。

背景技术

青光眼是指眼内压间断或持续升高的一种眼病。因瞳孔多少带有青绿色，故有此名。持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，视野可以全部丧失而至失明。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，发病率约为0.21%～1.64%，40岁以上人群则高达3.5%。有报道称“中国现有青光眼患者500多万，其中79万人双目失明，50岁以上每100人中有两人患青光眼”。治疗青光眼，是目前眼科学家面临的挑战。

马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate TM）为一新的强效β受体阻断药，对β1和β2受体都有阻断作用，作用强度为普萘洛尔的8倍，无膜稳定作用，无内源性拟交感活性，无直接抑制心脏作用，有明显的降低眼压作用。临床用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。对轻、中度高血压疗效较好，无明显不良反应，可与利尿剂合用。心肌梗死病人长期用药后能降低再次梗死发生率和死亡率。对青光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。其特点为起效快、不良反应少、耐受性好，对瞳孔大小、对光反应及视力均无影响。对某些继发性青光眼、高眼压病以及其它对药物和手术无效的青光眼也有一定疗效。

目前上市的大多数治疗青光眼的眼用制剂，大量的药物通过鼻泪管和胃与肠被循环吸收了，只有一小部分药物发挥药效，生物利用度低，因此，治疗青光眼的药物上改进是目前亟需解决的问题。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法，可有效解决现有技术生物利用度低的问题。

本发明解决的技术方案是，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.0～5.0%、IRP-69阳离子交换树脂1.0～5.0%、微囊包衣材料0.1～10%、增塑剂0.1～10%、浸渍剂3～10%、助悬剂0.1～20%、渗透压调节剂0.1～10%、防腐剂0.001～0.02%、pH调节剂0.1～10%、山梨醇酐单油酸酯1.0～20%、液体石蜡5～50%、微囊包衣材料溶剂1.0～50%和超纯水30～70%制成，其中，所述的微囊包衣材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物；所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、PEG400、卡波姆中的一种或两种以上的混合物；所述的浸渍剂为甲基纤维素、甘油、PEG4000中的一种或两种以上的混合物；所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、卡拉胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的任一种或两种以上的混合物；所述的渗透压调节剂为硼砂、硼酸、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述的pH调节剂为氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、三乙胺溶液、氨水、枸橼酸盐一种或两种以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶剂为无水乙醇、丙酮的一种或两种的混合物。

治疗青光眼的缓释混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

a.制备药物树脂复合物

按配比称取马来酸噻吗洛尔和IRP-69阳离子交换树脂，用超纯水溶解，在10～60℃恒温振荡器中震摇0.1-6h，待达到交换平衡后，取出，离心，去上清，沉淀物用去离子水反复洗涤，洗去表面粘附的游离药物，25-60℃干燥，得药物树脂复合物；

b.浸渍

将浸渍剂用超纯水溶解，取药物树脂复合物，按配比加入浸渍剂水溶液中，室温下，以200～600rpm搅拌20～50分钟，离心，干燥沉淀，得浸渍的药物树脂复合物；

c.制备药物树脂微囊

将山梨醇酐单油酸酯搅拌下按配比溶于液体石蜡中，形成连续相；将微囊包衣材料和增塑剂溶解于无水乙醇或丙酮中，形成分散相；将浸渍的药物树脂复合物搅拌加入分散相中，混合成连续相，形成乳剂；在10～60℃水浴中恒温搅拌，离心，除去上清液，沉淀，用石油醚反复洗涤，洗去残留外向溶剂，沉淀干燥，得药物树脂微囊；

d、制备药物树脂微囊混悬剂

取助悬剂，加入到剩余超纯水中，使其分散均匀，加入药物树脂微囊和防腐剂，搅拌，分散均匀，加入渗透压调节剂和pH调节剂，即得。

本发明用药安全、疗效确切、无刺激性，明显的提高了马来酸噻吗洛尔的生物利用度，是治疗青光眼的药物上的创新。

附图说明

图1为本发明的缓释混悬剂和市售马来酸噻吗洛尔滴眼剂的释药对比图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.5～2.5%、IRP-69阳离子交换树脂2.6～4.5%、微囊包衣材料0.2～5%、增塑剂6～9%、浸渍剂3.5～4%、助悬剂9～17%、渗透压调节剂0.2～4.5%、防腐剂0.001～0.009%、pH调节剂0.2～5%、山梨醇酐单油酸酯1.5～9%、液体石蜡11～20%、微囊包衣材料溶剂11～20%和超纯水30～40%制成。

实施例2

该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔3～4.5%、IRP-69阳离子交换树脂1.5～2.5%、微囊包衣材料6～9%、增塑剂0.2～5%、浸渍剂5～9%、助悬剂0.2～8%、渗透压调节剂5～9%、防腐剂0.01～0.015%、pH调节剂6～9%、山梨醇酐单油酸酯10～18%、液体石蜡5.5～10%、微囊包衣材料溶剂1.5～10%和超纯水41～55%制成。

实施例3

该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔4%、IRP-69阳离子交换树脂2%、乙基纤维素2%、邻苯二甲酸二乙酯5%、甲基纤维素3%、羟丙基甲基纤维素5%、硼砂3%、硼酸3%、苯扎溴铵0.01%、三乙胺溶液5%、山梨醇酐单油酸酯5%、液体石蜡20%、无水乙醇10%和超纯水32.99%制成。

实施例4

该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.5%、IRP-69阳离子交换树脂1.5%、丙烯酸树脂0.5%、羟丙基纤维素0.5%、邻苯二甲酸二乙酯2%、卡波姆2%、甘油2.5%、PEG40002.5%、羟丙基纤维素1%、羟乙基纤维素1%、氯化钠5%、苯扎氯铵0.0015%、氢氧化钠3%、山梨醇酐单油酸酯7%、液体石蜡15%、无水乙醇3%、丙酮3%和超纯水48.9985%制成。

实施例5

该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔4%、IRP-69阳离子交换树脂1%、乙基纤维素2%、羟丙基纤维素3%、PEG4000.5%、卡波姆0.5%、甲基纤维素4%、甘油3%、甘油5%、丙二醇5%、甘露醇1%、山梨醇1%、对羟基苯甲酸甲酯0.01%、对羟基苯甲酸乙酯0.01%、碳酸钠0.5%、磷酸钾0.5%、山梨醇酐单油酸酯2%、液体石蜡6%、丙酮4%和超纯水56.98%制成。

相关试验资料如下：

一、刺激性研究

1、家兔  体重2～3kg

2、药物  本发明混悬剂（5ml/12.5mg）；马来酸噻吗洛尔滴眼剂（5ml/12.5mg）

3、方法  根据化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，采用同体左右侧自身对照法，选取家兔左眼作为对照组，滴入马来酸噻吗洛尔滴眼液；右眼作为给药组，滴入本发明混悬剂；每次给药剂量为50μl。

单次给药：取健康家兔4只，给药后，轻合眼睑约10秒，不需冲洗眼睛，给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查。

多次给药：取健康家兔，每组4只，给药后，轻合眼睑约10秒，不需冲洗眼睛，每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查，如果在72小时未见任何刺激症状，试验则可结束。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限，但一般不超过21天。眼刺激反应分值标准见表1：

表1眼刺激反应分值标准

眼刺激性评价标准见表2：

表2眼刺激性评价标准

4、结果，见表3：

表3单次、多次给药刺激性评分分值

5、结论

本发明混悬剂无刺激性。

二、家兔眼部给予本发明混悬剂后泪液中马来酸噻吗洛尔的浓度

本实验选取45只健康新西兰大白兔，随机分为5组，每组9只，实验前自由饮水，进食。采用自身双眼对照法。每只家兔左眼滴入马来酸噻吗洛尔滴眼液50μL作为对照组，右眼滴入本发明混悬剂50μL作为实验组。将药物滴入结膜囊内，给药后分别于5mim、10min、15min、30min、45min、60min、120min、180min、240min将滤纸条置于结膜囊内收集泪液，取出后立即称重(泪液体积由滤纸条采样前后的重量差求得)，甲醇提取后，HPLC测定泪液中马来酸噻吗洛尔药物的浓度，其中HPLC色谱条件为：色谱柱：AglientXDB C18，4.6×150mm，5μm；流动相：乙腈－水－三乙胺（180:320:5）；检测波长：294nm；柱温：40℃；流速：1.5ml/min；进样量：20μl。结果见表4，本发明混悬剂和马来酸噻吗洛尔滴眼剂的释药对比见图1。

表4马来酸噻吗洛尔在家兔泪液中的药代动力学参数

注：Cmax为药物峰值浓度；Tmax为药物达峰时间；MRTlast是根据系统矩法计算体内平均药物滞留时间；AUC0-240min为0到最后测量浓度的曲线下面积；AUC0-∞为0到无穷大的曲线下面积。

由表4可知，马来酸噻吗洛尔滴眼液给药后，泪液体积增加，药物消除很快，MRT为50.0882min，而本发明混悬剂给药后，MRT显著增加为67.4667min，是对照组1.4倍，给药组的Cmax是对照组的1.2倍，AUC值是对照组的1.5倍，相对生物利用度为150%，显著提高了马来酸噻吗洛尔的眼内生物利用度。

三、家兔眼部给予本发明混悬剂后房水中马来酸噻吗洛尔的浓度

本实验选取45只健康新西兰大白兔，随机分为5组，每组9只，实验前自由饮水，进食。采用自身双眼对照法。每只家兔左眼滴入马来酸噻吗洛尔滴眼液50μL作为对照组，右眼滴入本发明混悬剂50μL作为实验组。将药物滴入结膜囊内，给药后分别于5mim、10min、15min、30min、45min、60min、120min、180min、240min用一次性1mL无菌注射器于角膜缘前1mm处前房穿刺抽取房水100μL，甲醇沉淀蛋白后，HPLC测定房水中马来酸噻吗洛尔药物的浓度，其中HPLC色谱条件为：色谱柱：AglientXDB C18，4.6×150mm，5μm；流动相：乙腈－水－三乙胺（180:320:5）；检测波长：294nm；柱温：40℃；流速：1.5ml/min；进样量：20μl。结果见表5。

表5马来酸噻吗洛尔在家兔泪液中的药代动力学参数

注：C_max为药物峰值浓度；T_max为药物达峰时间；MRT_last是根据系统矩法计算体内平均药物滞留时间；AUC_0-240min为0到最后测量浓度的曲线下面积；AUC_0-∞为0到无穷大的曲线下面积。

由表3可以看出，二者达峰时间均为30min，给药组的C_max是对照组的1.5倍，AUC值是对照组的1.9倍，相对生物利用度为190%，显著提高了马来酸噻吗洛尔的眼内生物利用度。

目前上市的大多数治疗青光眼的眼用制剂，大量的药物通过鼻泪管和胃与肠被循环吸收了，只有一小部分药物发挥药效，生物利用度低，而本发明避免了这种吸收，其与解离型的药物结合后，即树脂-药物复合物，制成的混悬剂，在眼中与内源性离子进行交换，可缓慢释放药物。这种缓释混悬剂可克服滴眼液、软膏和凝胶等眼部常用剂型药物的损失，视力模糊，减少副作用等缺点，从而达到治疗青光眼的目的，具有统计学上的意义。

Claims (7)

1.一种治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.0～5.0%、IRP-69阳离子交换树脂1.0~5.0%、微囊包衣材料0.1～10%、增塑剂0.1~10%、浸渍剂3~10%、助悬剂0.1~20% 、渗透压调节剂0.1～10%、防腐剂0.001~0.02%、pH调节剂0.1~10%、山梨醇酐单油酸酯1.0~20%、液体石蜡5~50%、微囊包衣材料溶剂1.0~50%和超纯水30~70%制成，其中，所述的微囊包衣材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物；所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、PEG400、卡波姆中的一种或两种以上的混合物；所述的浸渍剂为甲基纤维素、甘油、PEG4000中的一种或两种以上的混合物；所述的助悬剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、卡拉胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的任一种或两种以上的混合物；所述的渗透压调节剂为硼砂、硼酸、氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或两种以上的混合物；所述的防腐剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述的pH调节剂为氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、三乙胺溶液、氨水、枸橼酸盐一种或两种以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶剂为无水乙醇、丙酮的一种或两种的混合物。

2.根据权利要求1所述的治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.5～2.5%、IRP-69阳离子交换树脂2.6～4.5%、微囊包衣材料0.2～5%、增塑剂6~9%、浸渍剂3.5~4%、助悬剂9~17% 、渗透压调节剂0.2～4.5%、防腐剂0.001~0.009%、pH调节剂0.2~5%、山梨醇酐单油酸酯1.5~9%、液体石蜡11~20%、微囊包衣材料溶剂11~20%和超纯水30~40%制成。

3.根据权利要求1所述的治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔3～4.5%、IRP-69阳离子交换树脂1.5～2.5%、微囊包衣材料6～9%、增塑剂0.2~5%、浸渍剂5~9%、助悬剂0.2~8% 、渗透压调节剂5～9%、防腐剂0.01~0.015%、pH调节剂6~9%、山梨醇酐单油酸酯10~18%、液体石蜡5.5~10%、微囊包衣材料溶剂1.5~10%和超纯水41~55%制成。

4.根据权利要求1所述的治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔4%、IRP-69阳离子交换树脂2%、乙基纤维素2%、邻苯二甲酸二乙酯5%、甲基纤维素3%、羟丙基甲基纤维素5% 、硼砂3%、硼酸3%、苯扎溴铵0.01%、三乙胺溶液5%、山梨醇酐单油酸酯5%、液体石蜡20%、无水乙醇10%和超纯水32.99%制成。

5.根据权利要求1所述的治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔1.5%、IRP-69阳离子交换树脂1.5%、丙烯酸树脂0.5%、羟丙基纤维素0.5%、邻苯二甲酸二乙酯2%、卡波姆2%、甘油2.5%、PEG4000  2.5%、羟丙基纤维素1%、羟乙基纤维素1% 、氯化钠5%、苯扎氯铵0.0015%、氢氧化钠3%、山梨醇酐单油酸酯7%、液体石蜡15%、无水乙醇3%、丙酮3%和超纯水48.9985%制成。

6.根据权利要求1所述的治疗青光眼的缓释混悬剂，其特征在于，该混悬剂是由以下重量百分比计的：马来酸噻吗洛尔4%、IRP-69阳离子交换树脂1%、乙基纤维素2%、羟丙基纤维素3%、PEG400  0.5%、卡波姆0.5%、甲基纤维素4%、甘油3%、甘油5%、丙二醇5%、甘露醇1%、山梨醇1%、对羟基苯甲酸甲酯0.01%、对羟基苯甲酸乙酯0.01%、碳酸钠0.5%、磷酸钾0.5%、山梨醇酐单油酸酯2%、液体石蜡6%、丙酮4%和超纯水56.98%制成。

7.权利要求1或2-6任一项所述的治疗青光眼的缓释混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.制备药物树脂复合物

按配比称取马来酸噻吗洛尔和IRP-69阳离子交换树脂，用超纯水溶解，在10～60℃恒温振荡器中震摇0.1-6h ，待达到交换平衡后，取出，离心，去上清，沉淀物用去离子水反复洗涤，洗去表面粘附的游离药物，25-60℃干燥，得药物树脂复合物；

b.浸渍

将浸渍剂用超纯水溶解，取药物树脂复合物，按配比加入浸渍剂水溶液中，室温下，以200~600rpm搅拌20~50分钟，离心，干燥沉淀，得浸渍的药物树脂复合物；

c.制备药物树脂微囊

    将山梨醇酐单油酸酯搅拌下按配比溶于液体石蜡中，形成连续相；将微囊包衣材料和增塑剂溶解于无水乙醇或丙酮中，形成分散相；将浸渍的药物树脂复合物搅拌加入分散相中，混合成连续相，形成乳剂；在10~60℃水浴中恒温搅拌，离心，除去上清液，沉淀，用石油醚反复洗涤，洗去残留外向溶剂，沉淀干燥，得药物树脂微囊；

d、制备药物树脂微囊混悬剂

取助悬剂，加入到剩余超纯水中，使其分散均匀，加入药物树脂微囊和防腐剂，搅拌，分散均匀，加入渗透压调节剂和pH调节剂，即得。

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