CN102018656A - 含有效成分拉坦前列素的眼用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明药物制剂中的眼药，具体涉及含有一种含治疗青光眼药物拉坦前列素作为有效成分的眼用凝胶制剂及其制备方法，凝胶剂以拉坦前列素为活性成分，以眼用凝胶的总重量计，拉坦前列素的重量含量为0.001％-0.1％(w/w)。本发明选择合适的凝胶基质，适当的调节pH值，使药物的刺激性减小、同时减少结膜充血；由于减小药物刺激性，使患者用药的依从性增加，易于接受治疗。

Description

含有效成分拉坦前列素的眼用凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明药物制剂中的眼药，具体涉及含有一种含治疗青光眼药物拉坦前列素作为有效成分的稳定的眼用凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

拉坦前列素是一种化学名为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊基]环戊基-5-庚酸异丙酯的化合物，活性成分拉坦前列素是前列腺素F_2α的类似物，能够选择性的激动FP受体，通过增加房水流出而降低眼压，治疗青光眼和高眼压症。

目前，国内外有多个公司的拉坦前列素滴眼液产品上市，目前市售产品如辉瑞公司的适利达(Xalatan滴眼液)，该产品的辅料为苯扎氯铵、氯化钠、磷酸盐缓冲溶液等。适利达滴眼液的说明书中的用法为每次一滴，每天一次，滴于患眼。说明书中储藏方法是2-8℃冷藏，避光保存。

并有相关专利报道含有拉坦前列素的滴眼液，如申请号为03823948.5的专利，报道了含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂，通过使用防腐剂苯扎氯铵，制备成澄明的滴眼液；申请号为03822696.0的专利，报道了以拉坦前列素为有效成分的稳定的滴眼液，通过调节pH值的变化或填加ε-氨基己酸的方法，将拉坦前列素稳定至可在室温下保存，该报道与上市产品适利达作比较，改善了储存条件。两篇专利均为拉坦前列素滴眼液的相关报道，并无拉坦前列素眼用凝胶的报道。此外，上市产品适利达说明书中描述，使用会造成不良反应，如眼睛刺激(包括有异物感)，有轻至中度结膜充血等，未见降低刺激性方面的专利文献报道。

人的正常泪液量为7μl(微升)，若不眨眼，可容纳30μl，而一滴眼药的容积为50～75μl，因此每次滴入的药液约有75％被损失，如若眨眼则使90％滴眼剂丢失，溢出的药液大部分沿面颊流下，或进入鼻或口腔，引起不良反应。在人眼中，拉坦前列素降低眼压约从给药后3-4h开始，8-12h达到最大作用。因此，滴眼液在滴眼过程中损失较大，可能引起不良反应，严重影响药物的生物利用度。

为了改善拉坦前列素滴眼剂在使用过程中的主药成分的大量流失，降低主药进入口、鼻引起的不良反应，尤其是改善其刺激性、减少结膜充血。因此，提供一种含有拉坦前列素的眼用凝胶剂是临床和青光眼患者的亟需产品。

如上所述，由于拉坦前列素滴眼液产品生物利用度不高，而且刺激性问题使得患者使用依从性不强，因而希望开发出生物利用度高，并降低刺激性的拉坦前列素眼用凝胶产品。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种拉坦前列素眼用凝胶剂，其稳定性良好，生物利用度高，并能够降低眼刺激、减少结膜充血、减轻抑菌剂引起的角膜损伤的眼科制剂。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

含有效成分拉坦前列素的眼用凝胶剂，凝胶剂以拉坦前列素为活性成分，其中，活性成分拉坦前列素的有效量是指拉坦前列素产生需要的治疗效果的含量，本发明所属技术领域的技术人员可以确定其具体含量；以眼用凝胶的总重量计，拉坦前列素的重量含量通常可为0.001％-0.1％(w/w)，优选0.001-0.01％。

凝胶剂除活性成分拉坦前列素外，所述凝胶剂中还含有凝胶基质，渗透压调节剂，pH调节剂，表面活性剂、抑菌剂。

所述凝胶剂中还含有凝胶基质，以眼用凝胶的总重量计，凝胶基质的含量为0.01-10％(w/w)；所述凝胶基质为水溶性凝胶基质，可以为：玻璃酸钠、卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、水溶性壳聚糖衍生物其中的一种或两种混合物；优选玻璃酸钠、卡波姆、羟丙甲纤维素、水溶性壳聚糖衍生物其中的一种或两种。

所述渗透压调节剂为丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇中的一种或多种的混合物；其中所述的渗透压调节剂可以为0.01-10.0％(w/w)。

所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温中的至少一种对主药进行增溶。处方中未加入增溶剂时，凝胶外观呈半胶体状态，透明度、流动性、凝胶连续性等均变差。通过加入增溶剂，产品性能可得到明显改善。增溶剂的用量为0.001-10％(w/w)。

所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、三氯叔丁醇和尼泊金酯类中的一种或多种的混合物；抑菌剂的含量可以为0.001-0.5％(w/w)。

所述凝胶剂中还含有pH调节剂，采用pH调节剂将眼用凝胶剂pH调节至7.0-9.0之间，优选7.0-8.0之间；所述pH调节剂为盐酸、硼酸及其盐、氢氧化钠、磷酸及其盐、醋酸及其盐中的一种或多种。通过pH值的调节，也降低了产品的刺激性。

所述包含拉坦前列素的眼用凝胶剂的制备方法，它包括如下步骤：

将凝胶基质用适量的水溶胀完全后，灭菌备用，将其他组分用水溶解后加入至凝胶基质中，并搅拌均匀，灌装即得。

本发明的含有拉坦前列素的眼用凝胶剂是采用凝胶基质作为药物载体制备的。本发明的制备工艺简单，制得的眼用凝胶外观光滑、透明细腻；稠度、黏度适宜，易于使用；局部无刺激性，不妨碍眼睛的正常功能；并且眼部给药具有优良的生物相容性。与滴眼剂相比，释药平稳、增加了药物与眼部的接触时间、延长了药物的作用时间、避免药物流失、提高生物利用度。为临床上治疗用于青光眼提供了一个安全有效的新制剂。

本发明的积极效果：

1.本发明眼用凝胶剂改善了滴眼剂的种种弊端，提高了生物利用度。眼用凝胶剂的主要基质为优良的聚丙烯酸类、纤维素类等高分子物质，它们有以下几个特点：良好的流变学性质——与泪液相同的非牛顿流体，即随着人眼睛的眨动凝胶基质被剪切稀化，停止眨眼凝胶恢复胶凝状态，延长了药物在眼表的滞留时间，大大提高了药物的生物利用度。

2.03822696.0专利通过调节pH值(5.0-6.25)或添加ε-氨基己酸的方法，提供一种在室温下保存的稳定性优良的拉坦前列素滴眼液。

正常泪液的pH值为7.2～7.4，pH值的降低，势必造成眼刺激性增加，进而造成患者的依从性降低。市售产品适利达pH值为酸性，使用会造成如眼睛刺激(包括有异物感)，有轻至中度结膜充血等不良反应。

本发明的眼用凝胶，降低眼刺激性、减少结膜充血。

3.本发明通过制备成眼用凝胶，同时调节pH值至接近人眼泪液范围，降低了滴眼剂产品带来的刺激性。本发明通过制备成凝胶产品，增加生物利用度的同时，明显改善了凝胶产品的刺激性，并降低结膜充血等不良反应，提高了患者使用的依从性。

总之，本发明首次将拉坦前列素制备成眼用凝胶。该凝胶为无色澄明的粘性液体。药液粘性适中，在眼组织内存留时间长有很好的生物耐受性的同时。本发明选择合适的凝胶基质，适当的调节pH值，使药物的刺激性更小、减少结膜充血；由于减小药物刺激性，使患者用药的依从性增加，易于接受治疗。

具体实施方式

现在用以下实施例进一步举例说明本发明，但这些实施例的目的只是阐述本发明，并不限制本发明的内容。

实施例1

制备工艺：

取处方量的玻璃酸钠，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的三氯叔丁醇溶解形成抑菌剂溶液；另取处方量的吐温80，加入甘油，相互混溶，与拉坦前列素混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，用磷酸或磷酸氢二钠钠调节pH值至7.0，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例2

制备工艺：

取处方量的卡波姆，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的苯扎溴铵溶解形成抑菌剂溶液；另取处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油，加入甘油，相互混溶，与拉坦前列素混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，用硼酸或硼砂调节pH值至7.3，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例3

制备工艺：

取处方量的卡波姆，羟丙甲纤维素加入适量注射用水，分别溶涨，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的西曲溴铵溶解形成抑菌剂溶液；另取处方量的聚氧乙烯35氢化蓖麻油，加入丙二醇，相互混溶，与拉坦前列素混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.0-8.0，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例4

制备工艺：

取处方量的羧甲基纤维素，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的羟苯乙酯溶解形成抑菌剂溶液；另取处方量的聚氧乙烯40氢化蓖麻油，加入甘油，相互混溶，与拉坦前列素混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，用硼酸或硼砂调节pH值至9.0，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例5

制备工艺：

取处方量的羧甲基壳聚糖，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的苯扎氯铵溶解形成抑菌剂溶液；另取处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油，加入甘油，相互混溶，与拉坦前列素混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，用醋酸或醋酸钠调节pH值至8.0，经0.22微米过滤后加入至羧甲基壳聚糖中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

试验例：拉坦前列素眼用凝胶刺激试验

摘要：拉坦前列素眼用凝胶眼结膜内给药按评分标准判断一次给药及多次给药局部刺激反应。

实验材料

1.受试药物：

A：拉坦前列素眼用凝胶，本发明实施例2凝胶。

B：空白对照液(即不含拉坦前列素的样品)

C：市售拉坦前列素滴眼液。

2.动物：

家兔，日本大耳白种，体重2.4～2.5kg，雌雄兼用，由沈阳市双义实验动物研究所提供。

3.实验方法与结果

1)单次给药对兔眼刺激性的观察

取健康家兔12只，分为三组，每组4只，雌雄兼用，每只眼睛于眼结膜囊内滴入0.1g受试药物，第一组给以本发明眼用凝胶，第二组侧给以空白液作为对照，第三组给以市售拉坦前列素滴眼液。使眼睑被动闭合约5-10秒。观察给药后1、24、48、72小时眼的局部反应情况。按下表1标准评分并与对照进行比较。

结果一次给药后，眼结膜、角膜、虹膜无异常。按表1所列的时间点进行评分，眼结膜、角膜、虹膜刺激综合评分结果见下表2。

表1眼刺激反应评分

表2：一次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

试验结果表明，一次给药，本发明拉坦前列素眼用凝胶对家兔眼睛无刺激性，市售拉坦前列素滴眼液则有中度刺激性。

2)多次给药对兔眼刺激性的观察

取健康家兔24只，分为三组，每组8只，雌雄兼用，给药方法及剂量同单次给药，每日给药1次，连续给药28日，每日给药前及末次给药后1、24、48、72小时观察眼的局部反应情况。按表1评分并与对照眼进行比较。结果见表3。

表3：多次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

试验结果表明，多次给药，本发明拉坦前列素眼用凝胶对家兔眼睛无刺激性，市售拉坦前列素滴眼液则有中度至强度刺激性。

结果分析：

本发明在实施过程中发现，将本发明拉坦前列素眼用凝胶的pH值控制在7.0-9.0之间对兔眼无明显刺激性作用，尤其是当pH值在7.0-8.0之间效果更明显。

本发明拉坦前列素眼用凝胶及空白对照液一次给药、多次给药对兔眼均无刺激作用；市售拉坦前列素滴眼液有中度刺激；结果表明本发明凝胶与现有技术相比较，具有非常突出的实质性特点和显著的进步。

本发明采用凝胶剂型制剂，同时经pH值的调节，使拉坦前列素眼用凝胶刺激性得以明显改善；一方面本发明的pH值接近于人眼正常泪液范围，同时保持产品的稳定性，滴眼时刺激性减小，舒适度增加；另一方面凝胶中含有的凝胶基质能够营养角膜，进而降低了刺激性。pH值调节后的凝胶剂效果更佳。

Claims (8)

1.含有效成分拉坦前列素的眼用凝胶剂，其特征在于：凝胶剂以拉坦前列素为活性成分，以眼用凝胶的总重量计，拉坦前列素的重量含量为0.001％-0.1％(w/w)。

2.按照权利要求1所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述拉坦前列素的重量含量为0.001-0.01％。

3.按照权利要求1所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂中还含有凝胶基质，以眼用凝胶的总重量计，凝胶基质的含量为0.01-10％(w/w)。

4.按照权利要求3所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述凝胶基质为水溶性凝胶基质玻璃酸钠、卡波姆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、水溶性壳聚糖衍生物其中的一种或两种混合物。

5.按照权利要求1或3所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂中还含有渗透压调节剂、抑菌剂、表面活性剂；

以眼用凝胶的总重量计，渗透压调节剂可以为0.01-10.0％(w/w)，表面活性剂的用量为0.001-10％(w/w)，抑菌剂的含量可以为0.001-0.5％(w/w)，余量为水。

6.按照权利要求5所述的眼用凝胶剂，其特征在于：除活性成分拉坦前列素外，所述渗透压调节剂为丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇中的一种或多种的混合物；

所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温中的至少一种。

所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、三氯叔丁醇和尼泊金酯类中的一种或多种的混合物。

7.按照权利要求1所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂中还含有pH调节剂，pH调节剂将眼用凝胶剂pH调节至7.0-9.0之间，所述pH调节剂为盐酸、硼酸及其盐、氢氧化钠、磷酸及其盐、醋酸及其盐中的一种或多种。

8.按照权利要求7所述的眼用凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂中还含有pH调节剂，pH调节剂将眼用凝胶剂pH调节至7.0-8.0之间。