CN105214092A - 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合物及药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗干眼症的药物组合物及重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备治疗干眼症药物中的新用途。本发明通过实验证明重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对于各种程度的干眼症具有一定的效果，与现有的抗炎药物和人工泪液相比，效果显著。本发明的用于治疗干眼症的药物组合物，加入水溶性的高分子壳聚糖季铵盐，增加了组合物的粘性，更好的润滑眼表；其与重组人白细胞介素-1受体拮抗剂进行一定程度的结合，在一定程度上保护了重组人白细胞介素-受体拮抗剂的活性，并且壳聚糖季铵盐具有一定的抗菌性和组织相容性，能够使重组人白细胞介素-1受体拮抗剂得到更好、更长时间的保存。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及重组人白细胞介素-1受体拮抗剂及其组合物以及在制药领域中的新用途。
背景技术
干眼症是指由于泪管堵塞导致的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和眼表组织病变特征的多种疾病的总称，又称角结膜干燥症。常见症状包括眼部干涩、容易疲倦、眼痒、有异物感、灼热痛感、分泌物黏稠、怕风、畏光及对外界刺激敏感；有时因基本泪液不足，眼部过度干涩，反而刺激反射性泪液分泌，而造成经常流泪；较严重者眼睛会出现红肿、充血及角质化，角膜上皮剥脱而有丝状物粘附，这种损伤日久则可造成角结膜病变，并会影响视力。多项研究发现干眼症的发病机制很复杂，与免疫、细胞凋亡以、性激素水平、劳累过度以及用眼习惯不良等多种因素有关，但对其发病机制目前尚无定论。
目前治疗干眼症使用的药物主要分为：人工泪液、中药滴眼液、激素以及免疫抑制剂和抗炎药物。其中，人工泪液可以提高眼表湿度和润滑能力，然而人工泪液不可能与自然泪液的成分完全相同，不能形成泪膜的正常结构，人工泪液常含有防腐剂，特别是苯扎氯胺，当点药频繁时，眼表面炎性反应较重，并且人工泪液只适用于轻症患者。中药滴眼液起效慢，激素有不同程度的副作用，而且副作用还相当严重。并且中药滴眼液和激素的治疗效果不是很理想，受众有效率不足50％。中重度干眼症患者的症状会伴有一定的炎症，此时往往使用免疫抑制剂和抗炎药物，主要有环抱素A、FK506、糖皮质激素、非甾体抗炎药。这些药物因为有一定的副作用只能短期使用，如糖皮质激素能引起眼内压升高、白内障；双氯芬酸等非甾体抗炎药对眼睛的刺激作用，且其抗炎效力也比糖皮质激素要低得多。
人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-lra)可以特异性地与IL-1受体结合，阻断IL-1的生物学活性，因此在有IL-1参与的炎性疾病的发生、发展过程中，IL-lra都可能发挥其治疗作用。90年代初期，成功地克隆出人IL-lracDNA，为使用基因重组手段大规模制备重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhlL-lra)成为可能。
中国专利文献CN1471969A公开了重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备治疗眼部疾病药物中的用途，并公开了一种含有重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的滴眼剂，其组成为每1000毫升中包括：80.0gNaCl；14.4gNa2HPO4；2.4gKH2PO4；2.0gKC1；甘露醇60.0g；人血白蛋白l.0g；rhlL-lra50.0mg；灭菌注射用水至1000ml。上述公开的药物中甘露醇遇冷易结晶，制剂不稳定，作为等渗剂活性不高，并且其在与磷酸缓冲溶液的作用下，重组人白细胞介素-1受体拮抗剂活性不易保持。
中国专利文献CN102210864A公开了一种以rhlL-lra为主要活性成分的药物组合物，其组成为：重组人白细胞介素-1受体拮抗剂20-80mg甘油10-120g，缓冲调节剂50-140g；蛋白保护剂0.4-8g；pH调节剂50-120g，用无菌水配制为1000毫升，渗透压在250-450mOsm，PH值在5-9范围。并且上述药物组合物还包括重组人白细胞介素-8受体拮抗剂或趋化素样因子1。所述的缓冲调节剂为磷酸盐缓冲剂、枸橼酸、枸橼酸钠、组氨酸盐缓冲剂、苹果酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、硼酸钠、琥珀酸盐缓冲剂及乙酸盐缓冲剂，使用时一种或一种以上的混合物；所述的蛋白保护剂为甘氨酸类，组氨酸、谷氨酸和赖氨酸等、及白蛋白、膜联蛋白V、胶原蛋白中的一种或几种组合；所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硼酸、三乙醇胺、乙酸、柠檬酸、磷酸盐中的一种或几种组合。上述公开的组合物将甘露醇替换为甘油增加了等渗剂的活性，并增加了重组人白细胞介素-8受体拮抗剂或趋化素样因子1，提高了重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的活性。但是也因此含有的较多的蛋白质大分子：蛋白保护剂中的膜联蛋白V和胶原蛋白，重组人白细胞介素-8受体拮抗剂和趋化素样因子I，易引起眼部渗透压的改变和对眼部的的刺激，并且原料难得、成本较高、副作用大。
上述公开的两种组合物或药物具有抗非感染性炎症的效果，在具有炎症症状存在下使用，但是干眼症的症状不止是炎症，炎症只是中重度干眼症患者可能伴随的症状，但是早期干眼症患者的泪管堵塞，泪腺无法正常分泌泪液，未表现出炎症作用。对于早期轻度或者中重度无炎症的干眼症患者，上述两种组合物或药物长期使用会产生副作用。
综上所述，目前由于不清楚治疗干眼症的作用机制，无法为该病治疗提供理论依据，虽然临床用药和在研的药物很多，但是效果非常有限，且作用机理单一，往往仅能针对部分受众暂时起效，目前为止没有一种药物得到广泛的认可，因此亟需一种治疗干眼症的有效药物。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的治疗干眼症的药物效果非常有限，作用机理单一，往往仅能针对部分受众暂时起效的缺陷，从而提供一种效果良好、利用多种机理，适用范围广的用于治疗干眼症的药物组合物。
本发明要解决的另一个技术问题在于克服现有技术中的用于治疗干眼症的药物组合物长期使用具有一定的副作用的缺陷，从而提供一种用于治疗干眼症的副作用小的药物组合物。
因此，本发明的技术方案如下：
一种用于治疗干眼症的药物组合物，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂40-120mg；
壳聚糖季铵盐50-250g；
聚乙二醇5-20g；
缓冲溶液80-200g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400mOsm，pH值在6.5-8范围。
上述用于治疗干眼症的药物组合物中，优选的，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50-100mg；
壳聚糖季铵盐100-150g；
聚乙二醇5-10g；
缓冲溶液100-150g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6.5-8范围。
上述用于治疗干眼症的药物组合物中，最优的，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg；
壳聚糖季铵盐120g；
聚乙二醇10g；
缓冲溶液120g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6.5-8范围。
上述用于治疗干眼症的药物组合物中，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液。
上述用于治疗干眼症的药物组合物中，其制备过程包括步骤如下：
按一定配比将壳聚糖季铵盐和聚乙二醇溶解于缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4-8℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按比例加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂，用无菌水定容，调节溶液的pH值为6.5-8.0。
上述用于治疗干眼症的药物组合物在制备用于治疗干眼症药物中的用途。
本发明还提供了上述的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备用于治疗干眼症药物中的应用
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，加入水溶性的高分子壳聚糖季铵盐，增加了组合物的粘性，更好的润滑眼表；其与重组人白细胞介素-1受体拮抗剂进行一定程度的结合，在一定程度上保护了重组人白细胞介素-受体拮抗剂的活性，并且壳聚糖季铵盐具有一定的抗菌性和组织相容性，能够使重组人白细胞介素-1受体拮抗剂得到更好、更长时间的保存。
2.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，通过水溶性壳聚糖季铵盐和聚乙二醇相互作用，制备得到壳聚糖季铵盐水凝胶，季铵盐壳聚糖水凝胶能够与上皮细胞及其粘液层发生作用，以保证重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在有效的时间内发挥作用，可以控制在较小用量的情况下达到较好的效果。
3.本发明提供的用于治疗干眼症的药物组合物，减少了保护蛋白的使用，组合物的原料易得、成本较低，副作用小。
4.本发明提供的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂的新用途，重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对于各种程度的干眼症具有一定的效果，与现有的抗炎药物和人工泪液相比，效果显著，为重组人白细胞介素-1受体拮抗剂找到了新的适应症，且治疗干眼症时副作用小。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。
用于实现本发明目的的rhlL-lra可以来自任何已知技术的不同制备过程或者市售。
实施例1
本申请用于治疗干眼症的药物组合物的制备。
组合物A
每1000毫升含有：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg；
0.2M、pH为7.0磷酸缓冲溶液120g；
将重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg溶于120g，0.2M、pH为7.0磷酸缓冲溶液，用无菌水定容至1000ml，调节溶液的pH值为7.0。
组合物B
每1000毫升含有：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg；
壳聚糖季铵盐120g；
0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液120g；
将120g壳聚糖季铵盐溶解于120g，0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg，用无菌水定容至1000ml，调节溶液的pH值为7.0。
组合物C
每1000毫升含有：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg；
壳聚糖季铵盐120g；
聚乙二醇10g；
0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液120g；
将120g壳聚糖季铵盐和10g聚乙二醇溶解于120g，0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg，用无菌水定容，调节溶液的pH值为7.0。
实施例2
本申请用于治疗干眼症的药物组合物的制备。
每1000毫升含有：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂40mg；
壳聚糖季铵盐150g；
聚乙二醇5g；
0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液200g；
将150g壳聚糖季铵盐和5g聚乙二醇溶解于80g，0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂40mg，用无菌水定容，调节溶液的pH值为7.0。
实施例3
本申请用于治疗干眼症的药物组合物的制备。
每1000毫升含有：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂100mg；
壳聚糖季铵盐50g；
聚乙二醇9g；
0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液150g；
将50g壳聚糖季铵盐和9g聚乙二醇溶解于150g，0.2M、pH为7.0的磷酸缓冲溶液中，并加入与磷酸缓冲溶液等体积的水，冷却至4℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂100mg，用无菌水定容，调节溶液的pH值为7.0。
实施例4
组合物A-C为实施例1制备。
组合物D(现有的采用的配方)
磷酸氢二钠(缓冲剂)40g，磷酸二氢钾(缓冲剂)20g，氯化钾(缓冲剂)30g，甘油40g，人血白蛋白2g，重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg，由无菌水配制1000ml溶液。
选取每种配方溶液装到50支瓶子，每支瓶子为10毫升，测试结果取平均值，见表1。
表1组合物A-D随时间变化的活性结果
| 组合物 | 时间(月) | 性状 | 活性 | pH值 |
| 组合物A | 0 | 无色透明 | 1.12×105U/支 | 7.07 |
| 3 | 无色透明 | 1.03×105U/支 | 7.06 | |
| 6 | 无色透明 | 0.84×105U/支 | 7.05 | |
| 9 | 无色透明 | 0.66×105U/支 | 7.08 | |
| 12 | 无色透明 | 0.23×105U/支 | 7.11 | |
| 组合物B | 0 | 无色透明 | 0.89×106U/支 | 7.05 |
| 3 | 无色透明 | 0.77×106U/支 | 7.03 | |
| 6 | 无色透明 | 0.63×106U/支 | 7.04 |
| 9 | 无色透明 | 0.55×106U/支 | 7.05 | |
| 12 | 无色透明 | 0.52×106U/支 | 7.03 | |
| 组合物C | 0 | 无色透明 | 0.92×106U/支 | 7.02 |
| 3 | 无色透明 | 0.87×106U/支 | 7.01 | |
| 6 | 无色透明 | 0.83×106U/支 | 7.03 | |
| 9 | 无色透明 | 0.82×106U/支 | 7.03 | |
| 12 | 无色透明 | 0.77×106U/支 | 7.04 | |
| 组合物D | 0 | 无色透明 | 1.35×105U/支 | 7.03 |
| 3 | 无色透明 | 1.30×105U/支 | 7.05 | |
| 6 | 无色透明 | 1.26×105U/支 | 7.08 | |
| 9 | 无色透明 | 1.22×105U/支 | 7.04 | |
| 12 | 无色透明 | 1.15×105U/支 | 7.03 |
由表1中的结果可以看出，采用壳聚糖季铵盐和聚乙二醇的壳聚糖季铵盐水凝胶的组合物的活性明显提高，并且在0-12个月保存时间内，也能基本上保持高的活性。
实施例5
药物A-D对鼠干眼症的治疗作用
1.实验动物
健康成年大鼠100只，无眼部疾病，体重200g左右，雌雄各半。常规饲养，温度20℃，湿度70％。
2.动物模型建立与实验分组
将100只大鼠手术摘除主泪腺，而后随机分为5组，每组20只，分别为组合物A组，组合物B组，组合物C组，组合物D组和空白组，其中组合物A-C实施滴眼给药，一天两次，持续5周，组合物D实施滴眼给药，一天三次，持续5周；空白组滴眼给0.2M、pH为7.0磷酸缓冲溶液，一天三次，持续5周。而后在用药后1周、2周、5周分别在裂隙灯下观察并记录大鼠眼表形态并进行基础泪液分泌实验(SchirmerⅠ)和泪膜破裂时间测定(BUT)。
采用经典的基础泪液分泌实验(SchirmerⅠ)和泪膜破裂时间测定(BUT)，具体操作按照李淼和张林报道的方法(西安交通大学学报(医学版)32卷6期第761-764页))，对大鼠干眼症的治疗疗效进行观察，将Schirmer滤纸(2.5mm×35mm)一端折叠弯曲约5mm，放于下睑内侧1/3结膜囊内，其余部分自然悬挂在皮肤表面，让鼠闭眼，5分钟后测量滤纸被渗湿的长度(不包括反折部分)。
泪膜破裂时间测定(BUT)，20g/L的荧光素钠滴于大鼠结膜囊内，使荧光素均匀分布于大鼠眼表面，固定眼睑，通过裂隙灯钴蓝光观察，记录从最后1次闭眼开始至泪膜上出现的第1个破裂点时所需时间，取6次观察的时间平均值。
3统计学分析
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示，组间进行t检验。
4实验结果
(1)SchirmerⅠ试验结果
用药1周时，各组大鼠试验滤纸湿长无明显改善，用药后第2周起到第5周组合物A-D组较对照空白组差异有统计学意义(P<0.05)，组合物C较对照组组合物D差异显著(P<0.01)，详见表2。
表2组合物A-D和空白组给药5周的SchirmerⅠ试验结果
| 组别 | 用药1周 | 用药2周 | 用药5周 |
| 空白组 | 4.1±0.3 | 4.5±0.2 | 3.7±0.3 |
| 组合物A | 4.5±0.2 | 5.9±0.5* | 6.2±0.3* |
| 组合物B | 4.5±0.3 | 9.2±0.5**# | 12.2±0.7**# |
| 组合物C | 4.6±0.3 | 12.8±0.2**## | 14.5±0.6**## |
| 组合物D | 4.5±0.4 | 8.2±0.2** | 11.7±0.3** |
与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，与组合物D组比较#P<0.05，##P<0.01。
(2)泪膜破裂时间测定的比较
组合物C组的治疗效果明显强于模型组和阳性组合物D对照组，作用显著。详见表3。
表3各组药物干预后BUT试验结果
| 组别 | 用药1周 | 用药2周 | 用药5周 |
| 空白组 | 5.0±0.5 | 4.7±0.5 | 3.8±0.4 |
| 组合物A | 5.0±0.6 | 5.6±0.7* | 5.5±0.9* |
| 组合物B | 5.0±0.7 | 7.2±0.6**# | 11.4±0.7**# |
| 组合物C | 5.0±0.6 | 8.8±0.3**## | 12.9±0.6**## |
| 组合物D | 5.0±0.8 | 7.6±0.5** | 11.5±0.9** |
实施例6
对2010年l-12月门诊确诊为干眼患者120例进行研究治疗，都为单眼患者，都符合相关诊断标准。其中男性55例，女性65例；年龄9-66岁，平均(40.5±13.8)岁；干眼病程1-180月，平均(24.12±32.76)月。120例干眼症患者的症状如表4所示。
表4240名干眼症的症状：
| 临床症状 | 无 | 偶有 | 经常 | 持续 |
| 眼表面： | ||||
| 红 | 5 | 14 | 76 | 25 |
| 干 | 0 | 3 | 50 | 67 |
| 痒 | 0 | 3 | 57 | 60 |
| 畏光 | 0 | 33 | 58 | 29 |
| 异物感感 | 0 | 14 | 79 | 27 |
| 眼表面是否过敏？ | ||||
| 烟 | 111 | 2 | 3 | 4 |
| 空气 | 108 | 5 | 3 | 4 |
| 风 | 66 | 32 | 13 | 4 |
| 是否经常使用下列药物？ | ||||
| 抗抑郁药 | 104 | 11 | 2 | 3 |
| 抗充血药 | 114 | 1 | 2 | 3 |
| 抗风湿药 | 108 | 7 | 2 | 3 |
| 降压药 | 98 | 13 | 4 | 5 |
| 人工泪液 | 0 | 31 | 89 | 0 |
| 激素 | 104 | 11 | 2 | 3 |
| 口服避孕药 | 114 | 1 | 5 | 0 |
| 利尿药 | 114 | 1 | 5 | 0 |
| 胃溃疡 | 117 | 1 | 2 | 0 |
| B阻断剂 | 112 | 7 | 2 | 0 |
| 既往史？ | 是 | 否 | ||
| 甲状腺病 | 2 | 118 | ||
| 类风湿 | 4 | 116 | ||
| 哮喘 | 1 | 119 | ||
| 糖尿病 | 12 | 108 | ||
| 青光眼 | 3 | 117 | ||
| 狼疮 | 0 | 120 | ||
| 超过50岁 | 22 | 98 | ||
| 曾用隐形眼镜 | 36 | 84 | ||
| 常用电脑工作 | 112 | 8 | ||
| 常玩手机 | 19 | 10113 |
按随机原则将120例患者平分为两组：治疗组(重组人白细胞介素-1受体拮抗剂治疗，实施例1组合物C)与对照组(人工泪液)各60例。两组一般资料情况对比无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。
治疗方法：治疗组：应用组合物C，每日4次，每次4滴入眼，对照组：应用人工泪液(思然滴眼液(Systane))每日4次，每次4滴入眼。疗程均为30天。
关于治疗效果的评价标准见表5，治疗效果见表6。
表5为疗效效果的评价标准
| 自觉症状 | Schirmer试验 | BUT | 角膜染色 | |
| 治愈 | 消失 | 大于15mm/5分钟 | 大于10秒 | 阴性 |
| 有效 | 减轻 | 大于5--15mm/5分钟 | 大于10秒 | 缩小 |
| 无效 | 无变化 | 无变化 | 无变化 | 无变化 |
表6为治疗效果
从表6中，本申请的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂组合物治疗干眼症疗效明确，与人工泪眼的治疗效果相比，效果要好，在统计学上具有显著差异(P<0.001请确认)。
Claims (7)
1.一种用于治疗干眼症的药物组合物，其特征在于，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂40-120mg；
壳聚糖季铵盐50-250g；
聚乙二醇5-20g；
缓冲溶液80-200g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400mOsm，pH值在6.5-8范围。
2.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的药物组合物，其特征在于，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50-100mg；
壳聚糖季铵盐100-150g；
聚乙二醇5-10g；
缓冲溶液100-150g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400m0sm，pH值在6.5-8范围。
3.根据权利要求2所述的用于治疗干眼症的药物组合物，其特征在于，其每1000毫升中包括原料：
重组人白细胞介素-1受体拮抗剂50mg；
壳聚糖季铵盐120g；
聚乙二醇10g；
缓冲溶液120g；
用无菌水配制为1000毫升，渗透压在300-400mOsm，pH值在6.5-8范围。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗干眼症的药物组合物，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸缓冲溶液。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用于治疗干眼症的药物组合物，其特征在于，其制备过程包括步骤如下：
按所述配比将壳聚糖季铵盐和聚乙二醇溶解于缓冲溶液中，并加入与缓冲溶液等体积的水，冷却至4-8℃，搅拌调节溶液pH值至7.0；将该溶液加热至37℃保温，形成壳聚糖季铵盐水凝胶溶液；
在配制的上述壳聚糖季铵盐水凝胶溶液中按比例加入重组人白细胞介素-1受体拮抗剂，用无菌水定容，调节溶液的pH值为6.5-8.0。
6.权利要求1-5任一项所述的用于治疗干眼症的药物组合物在制备用于治疗干眼症药物中的应用。
7.权利要求1中所述的重组人白细胞介素-1受体拮抗剂在制备用于治疗干眼症药物中的应用。
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