CN100362991C - 一种眼科用药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种含双氯芬酸钠的眼科用药物组合物，其中含有双氯芬酸钠0.05—0.2%，氨丁三醇0.02—0.2%，硼砂0.3—3.0%，硼酸0.1—1.0%，玻璃酸钠0.01—0.1%，硫柳汞0.001—0.01%，以上各组分百分比均为重量/体积百分比；该组合物水溶液的pH值为6.5—9.0，该组合物对眼睛的刺激性很小，且长期贮存稳定，有很好的生物耐受性，有效预防眼睛手术后粘连。

Description

一种眼科用药物组合物

[技术领域]

本发明涉及一种眼局部使用的以双氯芬酸钠作为有效成分的抗炎症眼科用药物组合物，该组合物具有良好的药物稳定性和较小的刺激性。

[背景技术]

双氯芬酸及其盐类，是一种衍生于苯乙酸类的非甾体消炎镇痛药，作为皮质甾体类的替代品，用于眼病的治疗，其优势在于该类化合物没有一些由于使用任何类皮质激素所带来的副作用，以及某些不良作用和提高眼内压的作用。由于其对前列腺素的生物合成具有强力的阻断作用，因此在施行白内障手术时被用于防止术后炎症及术后合并症；当双氯芬酸及其盐类用于点眼时，几乎无一例外地刺激粘膜和眼睛并表现出强烈的眼痛作用：同时，该类制剂保存中还存在不同程度的制剂外观状态和内在质量的改变，即制剂的不稳定性。

针对上述不足，已有公开专利试图改进。1995年7月若素制药株式会社武内正史等申请的，授权公告号CN 1087169C的“抗炎症点眼液”专利，以按宽范围的浓度使用双氯芬酸钠作为主药的点眼剂，通过将双氯芬酸钠、γ-环糊精(γ-CyD)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与作为防腐剂的苄索氯铵或氯苄烷胺组合使用并将pH值调节至7.0-8.5的范围内而完成的发明专利，其目的在于减少点眼剂的刺激性和强烈的眼痛作用，但该发明存在的不足在于使用强酸强碱调节pH值且制剂在贮存过程中存在出现环糊精沉积的不稳定性隐患。

另有本发明人1999年11月提出的申请号为99123788.9的双氯酚酸钠滴眼液专利申请，处方为：双氯芬酸钠1g，缓血酸氨0.6g，硼砂6g，硼酸15g，硫酸汞0.04g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)138，该发明滴眼液在治疗前部葡萄膜炎以及控制内眼手术后炎症反应方面，取得了一定的进步，但在刺激性和稳定性方面仍存在不足之处。

[发明内容]

本发明以缓和由于非甾体抗炎剂滴眼液所引起的眼刺激和眼痛作用，以及提高该类制剂的稳定性为目的，提供了一种眼科用药物组合物。该组合物的特征在于，以双氯芬酸钠为主药成分，pH值为6.5-9.0。加入硼砂以减少刺激性，并用氨丁三醇作为稳定剂。另外，该组合物中还可以加入玻璃酸钠作为增稠剂，用硼砂-硼酸调节pH值，加入硫柳汞作为防腐剂，氯化钠作为等渗剂。

在制备过程中有采用共热溶解的制备工艺；即本发明组合物是采用共热溶解的方法制备的以氨丁三醇为稳定剂和增溶剂，以硼砂-硼酸调节pH值6.5-9.0(pH值一般不低于8.2，不高于9.0)之间的含双氯芬酸钠为主药成分的组合物。

本发明的技术方案如下：[以下所述百分比均为重量(克)/体积(ml)百分比]

本发明的最终组合物中双氯芬酸钠的浓度优选为0.05-0.2％，特别优选为0.1％；氨丁三醇浓度优选为0.02-0.2％，特别优选为0.06％；硼砂浓度优选为0.3-3.0％，特别优选为0.6％。

本发明中，可使用增稠剂并可优选为玻璃酸钠、壳聚糖，特别优选为玻璃酸钠。其最终组合物中双氯芬酸钠的浓度优选为0.05-0.2％，特别优选为0.1％；氨丁三醇浓度优选为0.02-0.2％，特别优选为0.06％；硼砂浓度优选为0.3-3.0％，特别优选为0.6％，玻璃酸钠浓度优选为0.01-0.1％，特别优选为0.05％。

本发明可以使用硼酸-硼砂为pH值调节剂，其最终组合物中双氯芬酸钠的浓度优选为0.05-0.2％，特别优选为0.1％；氨丁三醇浓度优选为0.02-0.2％，特别优选为0.06％；硼砂浓度优选为0.3-3.0％，特别优选为0.6％，硼酸浓度优选为0.1-1.0％，特别优选为0.3％。

本发明可以使用硫柳汞作为防腐剂，但不限于此。其最终组合物中双氯芬酸钠的浓度优选为0.05-0.2％，特别优选为0.1％；氨丁三醇浓度优选为0.02-0.2％，特别优选为0.06％；硼砂浓度优选为0.3-3.0％，特别优选为0.6％；硫柳汞浓度优选为0.001-0.01％，特别优选为0.004％。

本发明可以使用氯化钠作为等渗剂，其最终组合物中双氯芬酸钠的浓度优选为0.05-0.2％，特别优选为0.1％；氨丁三醇浓度优选为0.02-0.2％，特别优选为0.06％；硼砂浓度优选为0.3-3.0％，特别优选为0.6％；氯化钠浓度优选为0.1-0.9％，特别优选为0.5％。

本发明组合物可以通过制药领域中的任何常规方法制备，例如将各成分按所需比例混和，待各成分完全溶解后，加水至所需体积即可，必要时可以加热使各成分溶解。具体地，本发明组合物可以通过下列方法制备，但本发明组合物的制备不限于下列方法。

取双氯芬酸钠，加水使溶解后，依次加入硼砂、氨丁三醇，加热使溶解，补水至规定体积。

优选地，可以取玻璃酸钠，加入适量注射用水，配制成0.1％的溶液，在2-10℃下放置12小时以上，备用；取注射用水溶解双氯芬酸钠，待全溶后依次加入硼砂、硼酸、氨丁三醇、氯化钠，加热溶解；加入溶胀好的玻璃酸钠溶液，加入事先以注射用水溶解好的硫柳汞，补水，继续搅拌10分钟使溶解均匀。

本发明回避滴加强酸(如盐酸)强碱(如氢氧化钠)调整pH值的做法，而是用硼酸盐缓冲液调整pH值至6.5-9.0，其意义在于减少药物对眼睛的刺激性。另外，该缓冲液具有很强的缓冲能力，能缓和制剂生产和贮存过程中遇强酸强碱带来的冲击，以及环境因素如阳光、冷冻、温湿度变化等的冲击，增强了药物的稳定性，使在更大范围内具有较低的刺激性，这也是其他专利技术所未企及的。

本发明中使用氨丁三醇可明显改善组合物的稳定性，使组合物中各组分在长时间内稳定，且使组合物外观无色泽变化。

本发明中还可以加入玻璃酸钠，使效果更好。做为新型增稠助溶剂，玻璃酸钠具有易溶于水，pH值4-10时形成透明粘稠的凝胶，对眼睛无毒性、无刺激性，理化性质稳定的特点，是一种理想的眼用药物赋型剂，同时具备增稠和助溶的作用，质地透明、无致炎性、粘滞而富有弹性，它在眼用制剂中的应用优势是目前任何其他高分子材料所不能替代的，作为大分子粘多糖分布各组织间质内，发挥细胞粘合、渗透压调节、保水、保湿、润滑等生理功能；玻璃酸钠不仅具有增稠作用，同时也可减少双氯芬酸钠的刺激性。

本发明在加入氨丁三醇的基础上，以硫柳汞作为防腐剂，即可保证组合物长期不被微生物污染，又可保证化学稳定性。

本发明的积极效果：(1)刺激性减小，其一：pH值调节至7.5-8.8时，更能显示其减少刺激性的优势；其二：如果在该组合物中进一步加入玻璃酸钠，玻璃酸钠溶液为非牛顿流体，具有与生物泪液相同的粘滞性和伸缩性，有很好的生物耐受性，使药物的刺激性更小；(2)由于氨丁三醇作用，药物的稳定性好；(3)药液粘附力强，在眼组织内存留时间长；(4)由于减小刺激性，使患者用药的依从性增加，易于接受治疗。

[具体实施方式]

下面通过实施例进一步详细地说明本发明，但这些实施例决不以任何方式限制本发明。

实施例1

按下述比例配制下述眼科用药物组合物。

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          3.0g

硼酸          1.5g

氨丁三醇      2.0g

氯化钠        7.1g

                               

注射用水      加至1000.0ml

制备工艺

取处方量约50％的注射用水，溶解双氯芬酸钠，全溶后依次加入硼砂、硼酸、氨丁三醇、氯化钠，加热至100℃煮沸15分钟，降温，注射用水补至全量。

实施例2

处方：

双氯芬酸钠    0.5g

硼砂          3.0g

硼酸          1.58

玻璃酸钠      1.0g

硫柳汞        0.04g

氨丁三醇      0.3g

氯化钠        6.3g

                                    

注射用水      加至1000.0ml

取处方量的玻璃酸钠，加入适量注射用水，配制成0.1％的溶液，在2-10℃下放置12小时以上，备用；取处方量约50％的注射用水，溶解双氯芬酸钠，全溶后依次加入硼砂、硼酸、氨丁三醇、氯化钠，加热至100℃煮沸15分钟，降温至35-40℃，加入玻璃酸钠溶液，加入事先溶解好的硫柳汞，注射用水补至全量，即得本发明组合物，其pH值为8.2。

实施例3

处方：

双氯芬酸钠    2.0g

硼砂          11.5g

硼酸          4.5g

玻璃酸钠      0.2g

硫柳汞        0.04g

氨丁三醇      1.2g

氯化钠        3.0g

                                 

注射用水      加至1000.0ml

按上述处方，与实施例2同样的方法操作，即得本发明组合物，其pH值为8.8。

实施例4

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          6.0g

硼酸        3.0g

玻璃酸钠    0.5g

硫柳汞      0.04g

氨丁三醇    0.6g

氯化钠      5.0g

                                    

注射用水    加至1000.0ml

按上述处方，与实施例2同样的方法操作，即得滴眼液。

实施例5

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          12.0g

硼酸          6.0g

玻璃酸钠      0.5g

硫柳汞        0.04g

氨丁三醇      0.4g

氯化钠        2.2g

                                  

注射用水      加至1000.0ml

按上述处方，与实施例2同样的方法操作，即得滴眼液。

实施例6

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          12.0g

硼酸          6.0g

玻璃酸钠      0.1g

硫柳汞        0.04g

氨丁三醇      0.4g

氯化钠        2.5g

                                      

注射用水      加至1000.0ml

按上述处方，与实施例2同样的方法操作，即得滴眼液。

实施例7

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          19.1g

硼酸          5.6g

玻璃酸钠      0.5g

硫柳汞        0.04g

氨丁三醇      2.0g

                                  

注射用水      加至1000.0ml

制备工艺

取处方量的玻璃酸钠，加入适量注射用水，配制成0.1％的溶液，在2-10℃下放置12小时以上，备用；取处方量约50％的注射用水，溶解双氯芬酸钠，全溶后依次加入硼砂、硼酸、氨丁三醇，加热至100℃煮沸15分钟，降温至35-40℃，加入玻璃酸钠溶液，加入事先溶解好的硫柳汞，注射用水补至全量。本组合物的pH值为9.0。

实施例8

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          3.0g

硼酸          10.0g

玻璃酸钠      1.0g

硫柳汞        0.1g

氨丁三醇      2.0g

                                

注射用水      加至1000.0ml

按上述处方，与实施例7同样的方法操作，本组合物的pH值为7.5。

实施例9

处方：

双氯芬酸钠    1.0g

硼砂          30.0g

硼酸          1.0g

玻璃酸钠      0.1g

硫柳汞        0.01g

氨丁三醇    0.2g

氯化钠      7.5g

                                

注射用水    加至1000.0ml

按上述处方，与实施例2同样的方法操作，即得。

试验例：双氯芬酸钠滴眼液眼睛刺激试验

摘要：本发明滴眼液及空白对照液，市售含双氯芬酸钠滴眼液及99123788专利滴眼液，分别眼结膜内给药，按评分标准判断一次给药及多次给药局部刺激反应。

实验材科

1.受试药物：

A——本发明实施例4滴眼液；

B——空白对照液(即不含双氯芬酸钠的样品)；

C——市售含双氯芬酸钠滴眼液；

D——申请号为99123788专利滴眼液。

2.动物：

家兔，日本大耳白种，体重2.7～3.0kg，雌雄兼用，由沈阳市双义实验动物研究所提供。

实验方法与结果：

1.一次给药家兔眼刺激试验：

取健康家兔8只，分为两组，每组4只，雌雄兼用，每只眼睛于眼结膜囊内滴入0.1ml受试药物，一组一侧给以本发明滴眼液，另一侧给以空白液作为对照。二组一侧给以市售双氯芬酸钠滴眼液，另一侧给以99123788专利滴眼液使眼睑被动闭合5～10秒。观察给药后6、24、48、72、168小时眼的局部反应情况。按下表1标准评分并与对照进行比较。

结果一次给药后眼结膜、角膜、虹膜无异常。按表1所列的时间点进行评分，眼结膜、角膜、虹膜刺激综合评分结果见下表2。

表1：眼刺激反应评分

眼刺激反应	分值
		角膜混浊(以最致密部位为准)无混浊散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见半透明区易分辨，虹膜模糊不清出现灰白色透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强看清角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认	01234
虹膜正常皱褶明显加深，充血、肿胀、角膜周围有轻度充血，瞳孔对光仍有反应出血，肉眼可见坏死、对光无反应(或出现其中一种反应	012
		结膜充血(指睑结膜、球结膜部位)血管正常血管充血呈红色血管充血呈红色，血管不易分辨弥漫性充血呈紫红色	0123
水肿无水肿轻微水肿(包括膦膜)明显水肿，伴有部分睑外翻水肿至眼睑近半闭合水肿至眼睑超过半闭合	01234
		分泌物无分泌物少量分泌物分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着分泌物使整个眼区潮湿或粘着	0123
总积分	16
		眼刺激性评价标准无刺激性轻度刺激性中度刺激性强度刺激性	积分0-34-89-1213-16

 表2：一次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

组别	动物数	刺激得分
			ABCD	4444	2.652.5011.509.75

试验结果表明一次给药，本发明滴眼液对家兔眼睛无刺激性，市售双氯芬酸钠滴眼液和99123788专利滴眼液则有中度刺激性。

2.多次给药家兔眼刺激试验

取健康家兔16只，分为两组，每组8只，雌雄兼用，给药方法及剂量同一次给药，每日六次，连续给药7日，每日及末次给药后6、24、48、72、168小时观察眼的局部反应情况。按表1评分并与对照眼进行比较。结果见表3。

表3多次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

组别	动物数	刺激得分
			ABCD	8888	3.753.0014.259.50

观察结果表明。评分结果：A给药第四天4、7号家兔眼睑结膜血管充血呈红色。B给药第四天6号家兔眼睑结膜血管充血呈红色，给药第五天2号家兔眼睑结膜血管充血呈红色。C给药第四天1、3、4、5、8号家兔眼睑结膜血管充血呈红色，1号家兔滴入眼药后对虹膜有一过性刺激，第五天1、8号家兔眼睑结膜血管充血呈红色。D给药第四天3、4、7号家兔眼睑结膜血管充血呈红色，1、8号家兔滴入眼药后对虹膜有一过性刺激，第五天4、7号家兔眼睑结膜血管充血呈红色。停药后6小时A(2)、C(1、3、4)、D(1、3、4)家兔眼睑结膜血管仍有充血现象。24小时后恢复。眼刺激综合评分A：3.75分，B：3.00分，C：14.25分，D：9.50分，根据评分标准，本发明滴眼液多次给药对家兔眼睛无刺激性，市售双氯芬酸钠滴眼液表现为强度刺激性，99123788专利滴眼液则表现为中度刺激。

实验结论：

本发明滴眼液及空白对照液一次给药、多次给药对兔眼均无刺激作用；市售双氯芬酸钠滴眼液有中度刺激；99123788专利滴眼液有中度刺激，结果表明本发明滴眼液与现有技术相比较，具有非常突出的实质性特点和显著的进步。

Claims (9)

1.一种眼科用药物组合物，其特征在于该组合物以重量/体积百分比计含有双氯芬酸钠0.05-0.2％、硼砂0.3-3.0％、硼酸0.1-1.0％、氨丁三醇0.02-0.2％，且其pH值为7.5-8.8。

2.权利要求1的眼科用药物组合物，其特征在于该组合物还含有至少一种选自下列的组分：玻璃酸钠、硫柳汞、氯化钠。

3.根据权利要求1所述的眼科用药物组合物，其特征在于该组合物的pH值为8.2-8.8。

4.根据权利要求2所述的眼科用药物组合物，其特征在于以重量/体积百分比计含有玻璃酸钠0.01-0.1％。

5.根据权利要求2所述的眼科用药物组合物，其特征在于以重量/体积百分比计含有硫柳汞0.001-0.01％。

6.根据权利要求1所述的眼科用药物组合物，其特征在于以重量/体积百分比计含有双氯芬酸钠0.1％、硼酸0.3％、硼砂0.6％、氨丁三醇0.06％。

7.根据权利要求2所述的眼科用药物组合物，其特征在于以重量/体积百分比计由双氯芬酸钠0.1％、玻璃酸钠0.05％、硼酸0.3％、硼砂0.6％、硫柳汞0.004％、氨丁三醇0.06％、氯化钠0.5％以及水组成。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼科用药物组合物，其特征在于该组合物为滴眼液。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的眼科用组合物在制备治疗眼部炎症药物中的应用。