CN106692048A - 一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液，所述滴眼液以聚乙烯醇为主要活性成分，并在其中添加等渗剂、增粘剂等功能性助剂来改善滴眼液的渗透压、粘度和稳定性。本发明的滴眼液选择平均分子量为50000Da～140000Da的聚乙烯醇，其粘度适中，可保证药物与眼组织的接触时间，提高疗效。且本发明所述的滴眼液中不含防腐剂，将其制备成单剂量滴眼液可有效的降低药液对眼组织的刺激和损伤，避免了由抑菌剂带来的不良反应，提高了用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种单剂量聚乙烯醇滴眼液及其制备方法。
背景技术
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA)，是白色至微黄色粉末或半透明状颗粒，是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有良好的生物相容性，在眼科、伤口敷料和人工关节方面有着广泛的应用，在药用膜、人工肾膜等方面也有使用。聚乙烯醇滴眼液可作为一种润滑剂，预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状。
目前，眼科常用的滴眼液多数为多剂量包装，体积大，使用时间较长，在使用和保存过程中，极易被泪液和空气中的微生物污染。因此，多剂量滴眼液一般都会添加一种或多种抑菌剂，以防止二次污染。抑菌剂虽然在滴眼液中起着重要作用，但它对眼组织也有一定的损害。据报道，高浓度的抑菌剂一次点眼，即可导致角膜上皮受损；即使浓度较低，长期使用也会引起角膜损伤，甚至导致角膜内皮损害或眼部过敏反应。单剂量包装滴眼液因体积小，多为一次性或较短时间使用，不会产生二次污染，无需添加抑菌剂，已成为目前眼用制剂研究的方向之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有聚乙烯醇的单剂量润湿性滴眼液，该滴眼液的不含抑菌剂，可有效的避免抑菌剂对眼组织产生的刺激和损伤。具体的，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇12.0～15.0g、增粘剂1.0～10.0g、等渗剂1.0～15.0g，余量为注射用水；所述滴眼液的pH值为6～7；
所述聚乙烯醇的平均分子量为50000Da～140000Da。
本发明所述的滴眼液以平均分子量为50000Da～140000Da的聚乙烯醇作为主要成分，这种分子量的聚乙烯醇粘度适中，安全性极高，且具有良好的生物相容性。进而，在其中添加增粘剂，增粘剂用于增加药液粘度，可减少因眨眼而损失药液，延长药物与眼组织的接触时间，提高疗效，同时也可以减轻刺激作用。进一步的，为了防止引起眼睛的不良反应，在其中添加等渗剂并调节滴眼液的pH为6～7。由上述几种有效成分制备成的滴眼液粘度大，可对眼睛起到良好的润湿作用。
优选的，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13.0～14.0g、增粘剂1.0～6.0g、等渗剂2.5～9.0g，余量为注射用水，所述滴眼液的pH值为6～7。
优选的，所述的增粘剂为玻璃酸钠、聚维酮K30、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、甘油中的一种或多种。
优选的，所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼砂、硼酸、葡萄糖中的一种或多种。
优选的，pH值采用盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种作为pH调节剂进行调节。
作为一种优选方案，所述增粘剂为聚维酮K30，所述等渗剂为氯化钠和氯化钾的混合物，所述pH调节剂为氢氧化钠；优选的，每1000ml的滴眼液中，包括聚维酮K30 5～7g、氯化钠7～8g和氯化钾0.8～1.2g。
作为一种优选方案，所述增粘剂为玻璃酸钠，所述等渗剂为硼砂和硼酸的混合物，所述pH调节剂为枸橼酸；优选的，每1000ml的滴眼液中，包括玻璃酸钠1～1.5g，硼砂1.2～2g和硼酸0.5～1.5g。
作为一种优选方案，所述增粘剂为甲基纤维素，所述等渗剂为氯化钠，所述pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物；优选的，每1000ml的滴眼液中，包括甲基纤维素14～16g，氯化钠7～9g。
更优选的，所述滴眼液的配方如下：
每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，聚维酮K30 6g、氯化钠7.5g和氯化钾1g，余量为注射用水，以氢氧化钠为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13g，玻璃酸钠1.2g、硼砂1.6g，硼酸1.0g，余量为注射用水，以枸橼酸为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，甲基纤维素1.5g、氯化钠8g，余量为注射用水，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7。
本发明还提供这种滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)药液配制：预先量取配制总体积75～85％的注射用水，加热至80～90℃，边搅拌边加入聚乙烯醇、增粘剂和等渗剂，搅拌至完全溶解后，加入pH调节剂调节药液的pH至6.0～7.0；
(2)粗滤：将步骤(1)得到的药液经过微孔滤芯过滤后，补加注射用水至配制总体积，搅拌均匀后，得药液中间体；
(3)将所述药液中间体经过0.2μm微孔滤芯除菌过滤后，装瓶，得滴眼液成品。
优选的，所述步骤(2)中所述微孔滤芯的孔径为0.65μm、0.8μm或1.2μm。
优选的，所述步骤(3)中将药液通过两组串联的0.2μm微孔滤芯。
本发明所述的单剂量滴眼液，可将其罐装至容积为0.8mL或1.2mL的聚乙烯瓶中，罐装量为0.45mL或0.85mL。
本发明所述的滴眼液具有如下有益效果：
1)本发明所述的滴眼液中不含防腐剂，将其制备成单剂量滴眼液可有效的降低药液对眼组织的刺激和损伤，避免了由抑菌剂带来的不良反应，提高了用药安全性。
2)本发明所述的滴眼液粘度适中、渗透压与泪液相近、pH值接近中性，能确保眼睛的舒适度和药液稳定性，可对眼睛起到较好的润湿作用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中所涉及的聚乙烯醇的平均分子量为50000Da～140000Da。
实施例1
本实施例涉及一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液，包含以下组分：
其制备方法为：
(1)药液配制：量取8L注射用水，保温至80～90℃，边搅拌边加入聚乙烯醇140.0g、聚维酮K30 60.0g、氯化钠75.0g、氯化钾10.0g，搅拌至完全溶解后，加入适量氢氧化钠调节药液pH至6.0～7.0。
(2)粗滤：将步骤(1)得到的药液经1.2μm微孔滤芯过滤后，补加注射用水至10L，搅拌均匀后，得药液中间体。
(3)将步骤(2)得到的药液中间体经过两组串联的0.2μm微孔滤芯除菌过滤后，经吹灌封一体设备直接灌装至0.8ml容积的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌装量为0.45ml，即得成品。
实施例2
本实施例涉及一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液，包含以下组分：
其制备方法为：
(1)药液配制：量取8L注射用水，保温至80～90℃，边搅拌边加入聚乙烯醇130.0g、玻璃酸钠12.0g、硼砂16.0g、硼酸10.0g，搅拌至完全溶解后，加入适量枸橼酸调节药液pH至6.0～7.0。
(2)粗滤：将步骤(1)得到的药液经0.65μm微孔滤芯过滤后，补加注射用水至10L，搅拌均匀后，得药液中间体。
(3)将步骤(2)得到的药液中间体经过两组串联的0.2μm微孔滤芯除菌过滤后，经吹灌封一体设备直接灌装至0.8ml容积的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌装量为0.45ml，即得成品。
实施例3
本实施例涉及一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液，包含以下组分：
其制备方法为：
(1)药液配制：量取8L注射用水，保温至80～90℃，边搅拌边加入聚乙烯醇140.0g、甲基纤维素15.0g、氯化钠80.0g，搅拌至完全溶解后，加入适量磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节药液pH至6.0～7.0。
(2)粗滤：将步骤(1)得到的药液经0.8μm微孔滤芯过滤后，补加注射用水至10L，搅拌均匀后，得药液中间体。
(3)将步骤(2)得到的药液中间体经过两组串联的0.2μm微孔滤芯除菌过滤后，经吹灌封一体设备直接灌装至1.2ml容积的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌装量为0.85ml，即得成品。
实验例1
本实验例涉及实施例和对比例中滴眼液的相关性能。
由以上数据可以看出，本申请所述的滴眼液粘度适中，渗透压和pH值可满足人人体的需求。
实验例2
毒理学试验
多次滴眼给予聚乙烯醇滴眼液眼刺激试验
1、实验样品
供试品：聚乙烯醇滴眼液(实施例1)
上市对照品：聚乙烯醇滴眼液(信东生技股份有限公司)
2、实验方法
给药方法：取健康的日本大耳白兔12只，雌雄各半，用于实验。提起动物下眼睑，暴露眼结膜囊，将供试品或对照品直接滴入兔眼结膜囊内，轻合眼睑约8-10秒，每只眼滴入2滴，每天每隔1小时给药1次，共给药6次，以首次给药当天为试验第1天，连续给药14天。
观察及评分：每天首次给药前及试验第14天末次给药后约1、2、4、24、48及72小时对所有兔进行眼科检查，并按下表进行评分。
记分方法及评价标准：每组所有动物左、右侧眼刺激反应积分的总和除以该组动物左、右侧眼数，得到该组动物眼刺激反应平均分值。根据下表标准评价供试品在各观察时间点对兔的眼刺激性。
实验结果：日本大耳白兔每天6次、连续14天滴眼给予聚乙烯醇滴眼液，对兔眼无刺激性，具体结果见下表。
由以上数据可知，本申请所述的滴眼液对眼睛无刺激，其效果与市售产品相当。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种含有聚乙烯醇的单剂量滴眼液，其特征在于，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇12.0～15.0g、增粘剂1.0～10.0g、等渗剂1.0～15.0g，余量为注射用水；所述滴眼液的pH值为6～7；
所述聚乙烯醇的平均分子量为50000Da～140000Da。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13.0～14.0g、增粘剂1.0～6.0g、等渗剂2.5～9.0g，余量为注射用水，所述滴眼液的pH值为6～7。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述的增粘剂为玻璃酸钠、聚维酮K30、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、甘油中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼砂、硼酸、葡萄糖中的一种或多种；
和/或，pH值采用盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种作为pH调节剂进行调节。
5.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于，所述增粘剂为聚维酮K30，所述等渗剂为氯化钠和氯化钾；
优选的，每1000ml的滴眼液中，包括聚维酮K30 5～7g、氯化钠7～8g，氯化钾0.8～1.2g；
或者，所述增粘剂为玻璃酸钠，所述等渗剂为硼砂和硼酸；
优选的，每1000ml的滴眼液中，包括玻璃酸钠1～1.5g，硼砂1.2～2g，硼酸0.5～1.5g；
或者，所述增粘剂为甲基纤维素，所述等渗剂为氯化钠；
优选的，每1000ml的滴眼液中，包括甲基纤维素14～16g，氯化钠7～9g。
6.根据权利要求1或2所述的滴眼液，其特征在于：每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，聚维酮K30 6g、氯化钠7.5g和氯化钾1g，余量为注射用水，以氢氧化钠为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13g，玻璃酸钠1.2g、硼砂1.6g，硼酸1.0g，余量为注射用水，以枸橼酸为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，甲基纤维素1.5g、氯化钠8g，余量为注射用水，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠为pH调节剂调节所述滴眼液的pH值为6～7。
7.根据权利要求1-6任一项所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液的灌装量为0.45～0.85mL/支。
8.权利要求1～7任一项所述滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)药液配制：预先量取配制总体积75～85％的注射用水，加热至80～90℃，边搅拌边加入聚乙烯醇、增粘剂和等渗剂，搅拌至完全溶解后，加入pH调节剂调节药液的pH至6.0～7.0；
(2)粗滤：将步骤(1)得到的药液经过微孔滤芯过滤后，补加注射用水至配制总体积，搅拌均匀后，得药液中间体；
(3)将所述药液中间体经过0.2μm微孔滤芯除菌过滤后，装瓶，得滴眼液成品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述微孔滤芯的孔径为0.65μm、0.8μm或1.2μm。
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