CN115701986A - 包含地夸磷索的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含地夸磷索的眼用组合物，并且具体地涉及包含地夸磷索、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物。

Description

包含地夸磷索的眼用组合物
技术领域
本发明涉及包含地夸磷索(diquafosol)的眼用组合物，具体地涉及包含地夸磷索、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物。
背景技术
地夸磷索是P2Y2嘌呤受体激动剂，并且用于干眼综合征的治疗。作为包含这种地夸磷索作为活性成分的眼科用溶液，
Figure BDA0004014136200000011
是可通过商购获得。滴眼液是指每天给药六次包含浓度为3w/v％的地夸磷索钠的滴眼液。考虑到干眼综合征是需要长期给药至少一个月至最多几个月或终身的慢性疾病，大量给药可能会降低患者对药物治疗的依从性。因此，有必要通过减少给药次数来提供对药物具有更高依从性的包含地夸磷索的组合物。
同时，滴眼液直接施予于敏感眼睛的粘膜上，因此需要表现出适合于应用于眼组织的物理和化学性质(例如粘度、pH、渗透压等)，并且特别需要具有稳定性，例如在储存期间保持外观、物理和化学性质以及活性成分的含量。另外，当产生有关物质时，药物渗透的量等可能降低，因此还需要使产生的有关物质的量最小化的稳定性。
此外，地夸磷索的缺点在于，由于其强亲水性，其在眼球中的吸收率和持久性较弱。因此，已发布的产品DIQUAS具有每天六次的给药方案。为了解决这些问题，需要提供在眼球中具有增加的药物作用持续时间的组合物。为此，通常可以考虑增加产品粘度的方法，但是通过简单的粘度增加来提高药物递送速率可能会由于烧灼感和异物感增加等而增加患者的不适，并且可能相当降低对药物治疗的依从性。因此，需要提供在保持优异的滴注感觉的同时具有延迟释放地夸磷索的组合物。
因此，有必要开发新的滴眼液，其可以在储存期间保持外观、物理和化学性质、活性成分的含量等，使有关物质的出现最小化以表现出优异的稳定性，在保持优异的滴注感觉的同时表现出延迟释放的效果，并且具有减少的每天给药次数。
(相关技术参考)
(专利文件)
韩国专利注册号10-1867791
发明内容
技术问题
本发明可以提供包含地夸磷索、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物。
技术方案
本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶和聚乙烯醇的眼用组合物。
所述眼用组合物可以在储存期间保持外观、物理和化学性质、活性成分的含量等，使有关物质的出现最小化以表现出优异的稳定性，并且通过活性成分的延迟释放的效果而表现出治疗干眼综合征的持续效果，同时保持优异的滴注感觉，从而提高患者的便利性。
如在本说明书中所使用的，术语“第一”、“第二”等仅用于区分多个组分或多个步骤，并不表示其优先级。
在本发明中，“地夸磷索”可以指由下式1表示的化合物，并且通常有利地用于干眼综合征的治疗。
[式1]
Figure BDA0004014136200000021
本发明的组合物可以包括作为活性成分的地夸磷索或其药学上可接受的盐，并且具体地包括地夸磷索钠，但不限于此。
在本说明书中，所述地夸磷索可以指由上式1表示的化合物，以及其药学上可接受的盐。
地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以治疗有效量包含在眼用组合物中，用于预防、改善或治疗干眼综合征。具体地，基于总眼用组合物，可以以0.1w/v％至18w/v％，具体地2w/v％至18w/v％、1w/v％至10w/v％、4w/v％至10w/v％、4.5w/v％至10w/v％、3w/v％至6w/v％，或5w/v％至10w/v％，并且更具体地4.5w/v％至5w/v％或5w/v％的量包含地夸磷索或其药学上可接受的盐，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.1w/v％或更高、1w/v％或更高、2w/v％或更高、3w/v％或更高，具体地4w/v％或更高，并且更具体地4.5w/v％或更高，或5w/v％或更高的量包含地夸磷索。基于总眼用组合物，可以以18w/v％或更少、10w/v％或更少和6w/v％或更少的量包含地夸磷索。
由于包含地夸磷索或其药学上可接受的盐的性质，本发明的组合物可有利地用于预防、改善或治疗干眼综合征或与其相关的症状(例如，角膜结膜上皮病症)。此外，所述组合物还可有效地用于治疗具有短泪膜破裂时间或阻塞性睑板腺功能障碍(MGD)的干眼综合征。所述干眼综合征或与其相关的症状可以包括诸如眼干燥、眼不适、眼疲劳、迟钝、眼疼痛等症状，但不限于此。
在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了与盐水溶液给药组相比，本发明的组合物在泪膜破裂时间(TBUT)和角膜荧光素染色的实验中显示出显著的效果，并且因此可以有利地用于预防、改善或治疗干眼综合征或与其相关的症状(图5)。
本发明的组合物可以包含黄原胶。
为了所述组合物的粘度、所述组合物的稳定性和活性成分的延迟释放，可以包含黄原胶。基于总眼用组合物，可以以0.15w/v％至0.6w/v％，具体地0.15w/v％至0.4w/v％、0.2w/v％至0.4w/v％、0.2w/v％至0.3w/v％、0.2w/v％至0.25w/v％，或0.22w/v％至0.25w/v％，并且更具体地0.225w/v％至0.24w/v％的量包含黄原胶，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.15w/v％或更高、0.2w/v％或更高、0.22w/v％或更高、0.225w/v％或更高、0.23w/v％或更高和0.24w/v％或更高的量包含黄原胶。基于总眼用组合物，可以以0.6w/v％或更少、0.4w/v％或更少、0.3w/v％或更少、0.25w/v％或更少和0.24w/v％或更少的量包含黄原胶。基于总眼用组合物，可以以0.22w/v％、0.225w/v％、0.23w/v％或0.24w/v％的量包含黄原胶。
本发明的组合物可以包含聚乙烯醇(PVA)。
为了所述组合物的粘度和活性成分的延迟释放，可以包含聚乙烯醇。基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％至1.8w/v％，具体地0.03w/v％至1.4w/v％、0.01w/v％至1w/v％、0.03w/v％至1w/v％、0.05w/v％至1w/v％，或0.03w/v％至0.28w/v％，并且更具体地0.1w/v％至1w/v％的量包含聚乙烯醇，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％或更高、0.03w/v％或更高、0.05w/v％或更高和0.1w/v％或更高的量包含聚乙烯醇。基于总眼用组合物，可以以1.8w/v％或更少、1.4w/v％或更少、1w/v％或更少、0.5w/v％或更少、0.3w/v％或更少、0.28w/v％或更少和0.1w/v％或更少的量包含聚乙烯醇。
聚乙烯醇可能由于乙醛、乙酸等引起酸味、难闻的气味等，乙醛、乙酸等是随着时间的推移由分解而导致的物质，因此在滴注过程中可能导致味道、气味等方面的不期望的问题。另外，当聚乙烯醇的含量过高时，在制造过程中可能存在诸如活性成分难以溶解的问题，并且稳定性可能恶化。
为了制备易于生产并具有优异的滴注感觉和稳定性的眼用组合物，基于总眼用组合物，可以以1w/v％或更少，具体地0.1w/v％至1w/v％的量包含聚乙烯醇。
本发明的组合物可以包含地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇，具有地夸磷索的延迟释放，并实现优异的滴注感觉和稳定性。
本发明的组合物可以是稳定的组合物，其包含地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇，并且具有20mPa·s或更高的粘度。
本发明的组合物可以是稳定的组合物，其包含地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。
本发明的组合物可以是稳定的组合物，其包含地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇，具有地夸磷索的延迟释放，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。
本发明的组合物可以包含地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇，其具有地夸磷索的延迟释放，并且需要较少的给药。
本发明可以提供这样的组合物，其包含地夸磷索、0.15w/v％至0.4w/v％的黄原胶和0.1w/v％至1w/v％的聚乙烯醇，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。本发明可以提供这样的组合物，其包含0.1w/v％至18w/v％的地夸磷索、0.15w/v％至0.4w/v％的黄原胶和0.1w/v％至1w/v％的聚乙烯醇，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。本发明可以提供这样的组合物，其包含0.1w/v％至10w/v％的地夸磷索、0.15w/v％至0.4w/v％的黄原胶和0.1w/v％至1w/v％的聚乙烯醇，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。
本发明的组合物可以具有优异的稳定性和滴注感觉，易于制备，具有合适的粘度，并具有延迟地夸磷索释放的效果。
在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物具有优异的稳定性(图1至3、表6至9和表11至14)，并显示出延迟地夸磷索释放的效果(图4、6至8)。此外，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物保持均匀的粘度，并在眨眼等的剪切速率下表现出高粘度(图9和10)。
本发明的组合物可进一步包含聚维酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或其混合物，以延迟活性成分的释放。
可以以0.01w/v％至4w/v％，具体地0.01w/v％至1.8w/v％、0.04w/v％至0.6w/v％，或0.04w/v％至0.12w/v％，并且更具体地0.12w/v％的量包含聚维酮，但不限于此。可以以0.01w/v％或更高、0.04w/v％或更高、0.1w/v％或更高和0.12w/v％或更高的量包含聚维酮。可以以4w/v％或更少、1.8w/v％或更少、0.6w/v％或更少和0.12w/v％或更少的量包含聚维酮。
可以以0.01w/v％至2w/v％，具体地0.1w/v％至2w/v％，或1w/v％至2w/v％，并且更具体地1w/v％的量包含聚乙二醇，但不限于此。可以以0.01w/v％或更高、0.1w/v％或更高和1w/v％或更高的量包含聚乙二醇。可以以2w/v％或更少，和1w/v％或更少的量包含聚乙二醇。
本发明的组合物可进一步包含聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、右泛醇或其混合物，以改善活性成分的渗透性。
本发明的组合物可以进一步包含添加剂。
本发明的组合物可以进一步包含至少一种选自pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、粘度调节剂、增溶剂、稳定剂和防腐剂的添加剂。
本文中使用的pH调节剂可以是氢氧化钠、盐酸等，并且可以根据本领域技术人员已知的方法，以获得适当pH所需的量添加。
本文使用的缓冲剂可以包括乙酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、磷酸和/或其盐(例如，磷酸氢钠和/或其水合物，以及磷酸二氢钠和/或其水合物)、硼酸和/或其盐等，特别是磷酸盐、柠檬酸和/或其盐，或其混合物，但不限于此。
本文使用的等渗剂可以包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠、氯化钾、硼酸等。
本文使用的粘度调节剂可以包括藻酸或其盐、卡波姆、膨润土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等，并且可以根据本领域技术人员已知的方法以获得适当粘度所需的量添加。
本文使用的增溶剂可以包括苯扎氯铵(benzoalkonium chloride)、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、壬苯醇醚10、oxynol 9、泰洛沙泊(tyloxapol)、泊洛沙姆、二甘醇单乙醚、聚乙二醇、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯等。
本文使用的稳定剂可以包括依地酸钠、氨基己酸、肉碱、维生素E和/或衍生物(例如生育酚乙酸酯等)、山梨醇、抗坏血酸、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、泊洛沙姆、聚丙二醇、瓜尔胶、卡波姆、藻酸及其盐、结冷胶、角叉菜胶、壳聚糖等。
本文使用的防腐剂可以包括季铵化合物，包括苯扎氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、聚季铵盐-1(例如，polyquad)等；胍基化合物，包括PHMB、氯己定等；氯丁醇；汞基防腐剂，包括硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞等；抗氧化剂，包括稳定的氧氯络合物(oxychloro complex)(例如，purite)、对羟基苯甲酸烷基酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯(PM))；诸如此类。
本发明的组合物可以包含高浓度的地夸磷索，具有其延迟的释放，并且具有优异的滴注感觉和稳定性。
本发明的组合物可以是稳定的组合物，其包含高浓度的地夸磷索，具有其延迟释放，并且具有20mPa·s至450mPa·s的粘度。
本发明的组合物可以包含高浓度的地夸磷索并具有其延迟释放，从而减少给药次数。
本发明的组合物可以每天给药四次或更少，具体地每天三次或更少、每天两次或更少，更具体地每天两次至四次，甚至更具体地每天三次，但不限于此。
在本发明中，单次给药可以指一次滴注。
本发明的组合物可以通过减少给药次数来增加对药物治疗的依从性。
本发明可以提供眼用组合物，其包含4w/v％至18w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、0.15w/v％至0.4w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯。
本发明可以提供眼用组合物，其包含4w/v％至10w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、0.2w/v％至0.4w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯。
所述组合物可以进一步包含右泛醇。
所述组合物可进一步包含聚维酮或聚氧乙烯蓖麻油。
所述组合物可进一步包含至少一种选自pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、粘度调节剂、增溶剂、稳定剂和防腐剂的添加剂。
本发明可以提供包含5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供组合物，其包含5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯，并且每天给药三次。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.4w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.22至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.25w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.22至0.25w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药四次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.2至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.2至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以4.5至18w/v％、4.5至10w/v％、4.5至9w/v％、4.5至8w/v％、4.5至7w/v％或4.5至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.15w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.15w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药四次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.15至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.15至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以4.5至18w/v％、4.5至10w/v％、4.5至9w/v％、4.5至8w/v％、4.5至7w/v％或4.5至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药三次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.2至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.2至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以5至18w/v％、5至10w/v％、5至9w/v％、5至8w/v％、5至7w/v％或5至6w/v％的量包含在组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药三次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.4w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.25w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.22至0.4w/v％或0.22至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以5至18w/v％、5至10w/v％、5至9w/v％、5至8w/v％、5至7w/v％或5至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少4.5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、大于0.2w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药三次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.4w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.25w/v％或更少的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.22至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.22至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以4.5至18w/v％、4.5至10w/v％、4.5至9w/v％、4.5至8w/v％、4.5至7w/v％或4.5至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少4w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.15w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物。本发明可以提供包含至少4w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、至少0.15w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的组合物，并且每天给药四次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.15至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.15至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以4至18w/v％、4至10w/v％、4至9w/v％、4至8w/v％、4至7w/v％或4至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以进一步包含右泛醇。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少4w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐的组合物；至少0.15w/v％的黄原胶；聚乙烯醇和/或聚乙二醇；以及聚山梨醇酯和/或右泛醇。本发明可以提供包含至少4w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐的组合物；至少0.15w/v％的黄原胶；聚乙烯醇和/或聚乙二醇；以及聚山梨醇酯和/或右泛醇，并且每天给药四次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.15至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.15至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以4至18w/v％、4至10w/v％、4至9w/v％、4至8w/v％、4至7w/v％或4至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐的组合物；至少0.2w/v％的黄原胶；聚乙烯醇和/或聚乙二醇；以及聚山梨醇酯和/或右泛醇。本发明可以提供包含至少5w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐的组合物；至少0.2w/v％的黄原胶；聚乙烯醇和/或聚乙二醇；以及聚山梨醇酯和/或右泛醇，并且每天给药三次或更少。所述组合物可以包含0.1至1w/v％的量的聚乙烯醇。所述组合物可以包含0.01至2w/v％的量的聚乙二醇。所述组合物可以包含0.01至5w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.01至1w/v％的量的聚山梨醇酯。所述组合物可以包含0.2至0.4w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含0.2至0.25w/v％的量的黄原胶。所述组合物可以包含大于0.2w/v％和0.4w/v％或更少、0.22至0.4w/v％和0.22至0.25w/v％的量的黄原胶。地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以5至18w/v％、5至10w/v％、5至9w/v％、5至8w/v％、5至7w/v％或5至6w/v％的量包含在所述组合物中。所述组合物可以包含0.0001至1w/v％的量的右泛醇。
所述组合物中包含的每个组分、效果等可以与上述相同。
在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了即使与市售产品相比给药次数更少，本发明的组合物仍然表现出治疗干眼综合征的持续效果(图5)。
本发明的组合物可表现出适于应用于眼组织的物理和化学性质(例如粘度、pH、渗透压等)。
当使用spindle和spindle S61的旋转粘度计测量时，本发明的组合物的粘度可以是1mPa·s至450mPa·s，具体地10mPa·s至450mPa·s、20mPa·s至450mPa·s、10mPa·s至200mPa·s，并且更具体地20mPa·s至70mPa·s，但不限于此。本发明的组合物的粘度可以是1mPa·s或更高、10mPa·s或更高，并且具体地20mPa·s或更高。本发明的组合物的粘度可以是450mPa·s或更低、200mPa·s或更低，并且具体地70mPa·s或更低。
本发明的组合物的pH值可以为5至9，并且具体地为6至8，但不限于此。
本发明的组合物的渗透压可以是250mOsmol/kg至500mOsmol/kg，并且具体地270mOsmol/kg至330mOsmol/kg，但不限于此。
本发明的组合物可以在储存期间保持外观、物理和化学性质以及活性成分的含量，并且将产生的有关物质的量最小化，从而表现出优异的稳定性。
在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物在储存期间稳定地保持pH、渗透压、粘度和活性成分的含量，从而表现出优异的稳定性(图3、表6至9和表11至14)，并且在储存期间所产生的有关物质的量也较少，从而表现出优异的稳定性(图2)。
此外，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物在储存期间外观没有变化，从而实现了改善的外观稳定性(图1)。
本发明的组合物可以表现出优异的持久性和延迟释放的效果，同时保持优异的滴注感觉。
在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物表现出优异的滴注感觉(表20)。
此外，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物表现出优异的持久性(图9和10)并显示出延迟释放的效果(图4、6至8)。
本发明的组合物可以专门配制用于局部应用，并且可以用制剂如溶液、乳剂、悬浮液、凝胶、软膏等局部施予。
本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇和聚乙二醇的眼用组合物。
所述组合物中包含的每种组分、其含量和效果等可以与上述相同。
本发明可以提供包括地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物。
所述组合物中包含的每种组分、其含量和效果等可以与上述相同。
本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物。
所述组合物中包含的每种组分、其含量和效果等可以与上述相同。
本发明可以提供用于制备眼用组合物的方法，其包括混合地夸磷索、黄原胶和聚乙烯醇。
所述制备方法还可以包括加入添加剂或载体，如聚乙二醇、聚维酮、聚山梨醇酯、右泛醇等。
本发明可以提供一种用于预防或治疗干眼综合征的方法，其包括施于个体上述眼用组合物。
例如，本发明可以提供一种用于预防或治疗干眼综合征的方法，其包括施于个体包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物。
此外，本发明可以提供上述眼用组合物在制备用于预防或治疗干眼综合征的药物中的用途。
例如，本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物在制备用于预防或治疗干眼综合征的药物中的用途。
此外，本发明可以提供上述眼用组合物用于预防或治疗干眼综合征的用途。
例如，本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯的眼用组合物用于预防或治疗干眼综合征的用途。
在本发明中，“个体”可以指被诊断患有干眼综合征或可能患有干眼综合征的所有动物，包括人类。动物可以包括需要治疗干眼综合征或与其类似症状的哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等，以及人，但不限于此。
在本发明中，“施予”可以指通过适当的方法将本发明的眼用组合物引入患者体内，并且由于滴眼液的性质，本发明的施予途径是将组合物局部施予至眼睛中。根据本发明的治疗干眼综合征的方法可以包括施予治疗有效量的本发明的眼用组合物。
本发明的组合物可以以药学有效量施予。药学有效量可以是指足以以适用于医学治疗的合理风险/效益比率治疗疾病且不会引起副作用的量，并且有效剂量水平可以根据包括以下各项的因素来确定：患者的健康状况、疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药方法、给药时间、给药途径和排泄率、治疗期、联合或同时使用的药物，以及医学领域中众所周知的其他因素。具体而言，根据医生或药剂师的决定，通过将组合物以一定的时间间隔分开，这样的组合物可以每天给药一次或每天几次，并且每次给药的量可以为0.01ml至0.1ml，但不限于此。
本发明的眼用组合物、用途和治疗方法中提到的事项如果彼此不矛盾，则可以同样应用。
有益效果
本发明的组合物在储存期间可以保持外观、理化性质和活性成分的含量，并使有关物质的出现最小化，从而表现出优异的稳定性，并通过活性成分的延迟释放显示出持续的效果。本发明的组合物可以保持优异的滴注感觉并表现出优异的持久性。本发明的组合物可以通过减少给药次数来提高对药物治疗的依从性。因此，本发明的组合物可以有利地用于预防或治疗干眼综合征或与其相关的症状。
附图简述
图1是表示实验例1的稳定性评价(1)(外观评价)的结果的照片。
图2是表示实验例1的稳定性评价(1)(评价产生的有关物质的量)的结果的图。
图3是表示实验例2的稳定性评价(2)的结果的图。
图4是表示实验例3的延迟释放评价(1)的结果的图。
图5是表示对实验例4的干眼综合征的治疗效果进行评价的结果的图。
图6是表示实验例7的延迟释放评价(2)的结果的图。
图7是表示实验例8的延迟释放评价(3)的结果的图。
图8是表示实验例9的延迟释放评价(4)的结果的图。
图9是表示实验例11的持久性评价(A)的结果的图。
图10是表示实验例11的持久性评价(B)的结果的图。
发明的最佳实施方式
在下文中，将通过实验例更详细地描述本发明。提供这些实验例仅用于说明本发明的目的，因此对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的范围不限于此。
<实验例1>稳定性评价(1)-外观稳定性和产生的有关物质的量
根据下表1的组成制备实施例1和比较例1的组合物。
实施例1：将聚乙烯醇和黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。加入地夸磷索钠和二水合磷酸氢二钠并溶解在单独的无菌纯净水中，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH为约7.2±0.2的实施例1的组合物。
比较例1：以与实施例1相同的方式制备pH为约7.2±0.2的比较例1的组合物，不同之处在于省略黄原胶的投入。
[表1]
Figure BDA0004014136200000151
将如上所述制备的实施例1和比较例1在70℃(湿度55％)储存四周，之后观察外观，测量有关物质的含量，其结果如图1和图2所示。
从图1的结果可以理解，确认比较例1具有变成黄色的外观(右图)，而实施例1的外观没有变化(左图)。因此，可以看出，本发明的组合物具有改善的外观稳定性。
从图2的结果可以理解，比较例1产生了相对大量的有关物质，而根据本发明的实施例1产生了相对较少的有关物质。
因此，可以看出，本发明的组合物产生的有关物质的量减少了。
<实验例2>稳定性的评价(2)-pH、渗透压和粘度的变化
根据下表2的组成制备实施例2的组合物。
实施例2：将黄原胶和聚维酮加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，之后加入聚乙二醇，溶解，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将聚乙烯醇加入单独的无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)溶解，然后加入右泛醇、二水合磷酸氢二钠、聚山梨醇酯、地夸磷索钠和等渗剂，溶解，并通过0.2μm膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备实施例2的组合物。
[表2]
组分名称 实施例2(mg/mL)
地夸磷索钠 50
二水合磷酸氢二钠 2
黄原胶 2.3
聚乙烯醇 0.3
聚山梨醇酯20 3
右泛醇 0.1
聚维酮K-90 0.4
聚乙二醇4000 10
等渗剂 适量
将制备的实施例2在55℃(湿度75％)存放14天，测定pH值、渗透压和粘度，其结果示于图3。从图3可以理解，证实了根据本发明的实施例2稳定地维持pH、渗透压和粘度。因此，可以看出，本发明的组合物表现出优异的物理和化学稳定性。
<实验例3>延迟释放(1)
根据下表3的组成制备实施例3和比较例2的组合物。
实施例3：将聚乙烯醇和黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将地夸磷索钠和缓冲剂加入并溶解在单独的无菌纯净水中，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，制备pH约为7.2±0.2的实施例3的组合物。
比较例2：将地夸磷索钠和缓冲剂溶解在无菌纯净水中，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，从而制备pH为约7.2±0.2的组合物。
[表3]
组分名称 比较例2(w/v％) 实施例3(w/v％)
地夸磷索钠 5 5
聚乙烯醇 - 0.1
黄原胶 - 0.23
缓冲剂 适量 适量
对于如上所述制备的实施例3和比较例2，通过使用半透膜(Float A lyzer)和溶出度测试仪(SOTAXTM)观察活性成分随时间的释放模式。具体地，将组合物放入半透膜中，并放入包含模拟泪液(STF)溶液的溶出度测试仪中，以便使用液相色谱测量活性成分的释放量。
从图4可以理解，证实了与比较例2相比，根据本发明的实施例3具有活性成分的延迟释放(图4)。
<实验例4>干眼综合征治疗效果
实施例4-1和4-2的组合物根据下表4的组成制备。
实施例4-1和4-2：将黄原胶和聚维酮加入无菌纯净水中，并在高温(60-70℃或更高)水合，之后加入聚乙二醇，溶解并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将聚乙烯醇加入单独的无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)溶解，然后通过0.2μm薄膜过滤器过滤，制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合以制备混合溶液。将地夸磷索钠、缓冲剂、右泛醇、聚山梨醇酯和等渗剂加入并溶解在单独的无菌纯净水中，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，以制备第三溶液。将上述制备的混合溶液和第三溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例4-1和4-2的组合物。
[表4]
组分名称 实施例4-1(mg/mL) 实施例4-2(mg/mL)
地夸磷索钠 50 45
黄原胶 2.25 2
聚乙烯醇 1 1
聚山梨醇酯20 3 3
右泛醇 0.1 0.1
聚维酮K-90 1.2 1.2
聚乙二醇4000 10 10
等渗剂 适量 适量
缓冲剂 适量 适量
在患有干眼综合征的新西兰白兔的动物模型中，证实了作为市售产品的
Figure BDA0004014136200000181
滴眼液3％、盐水溶液以及实施例4-1和4-2的干眼综合征治疗效果，并且其结果示于图5中。将
Figure BDA0004014136200000182
滴眼液(G1)滴注6次，实施例4-1(G2)、实施例4-2(G3)和生理盐水分别滴注3次。
如从图5可以理解的是，证实了与施予盐水溶液的组相比，施予
Figure BDA0004014136200000183
滴眼液和根据本发明的实施例4-1和4-2的组在实验中对泪膜破裂时间(TBUT)和角膜荧光素染色显示出显著的效果。
因此，可以看出，与市售产品相比，即使施予次数更少，本发明的组合物也表现出治疗干眼综合征的持续效果。
<实验例5>稳定性评价(3)
根据如下表5所示的组分和含量制备实施例5至7的组合物。
实施例5至7：将聚乙烯醇和黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将地夸磷索钠和缓冲剂溶解在单独的无菌纯净水中，以制备溶解溶液，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例5至7的组合物。
[表5]
Figure BDA0004014136200000191
将制备的实施例5-7在55℃(湿度75％)储存28天，在70℃(湿度55％)储存14天，之后评估其外观、pH、渗透压、粘度和地夸磷索含量，其结果显示在下面的表6至9中。在25℃和扭矩值为80％或更高的条件下，通过使用spindle和spindle S61的旋转粘度计测量粘度。
结果证实了实施例5至7全部保持透明和澄清的状态，即使在55℃和70℃储存后外观也没有任何变化，从而实现了优异的外观稳定性。
从下面表6至9的结果可以理解，证实了根据本发明的实施例5至7显示出优异的稳定性，即使在上述条件下储存后pH、渗透压和粘度也没有任何显著变化(表6至8)，并且地夸磷索的含量变化非常小，因此是稳定的(表9)。
[表6]
Figure BDA0004014136200000192
[表7]
Figure BDA0004014136200000193
[表8]
Figure BDA0004014136200000201
[表9]
Figure BDA0004014136200000202
<实验例6>稳定性评价(4)
根据下表10的组成制备实施例8至10的组合物。
实施例8至10：将聚乙烯醇和黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将地夸磷索钠和缓冲剂溶解在无菌纯净水中，并通过0.2μm薄膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例8至10的组合物。
[表10]
Figure BDA0004014136200000203
实施例8至10在55℃(湿度75％)储存28天，在70℃(湿度55％)储存14天，之后评估其外观、pH、渗透压、粘度和地夸磷索含量，其结果显示在下面的表11至14中。以与实验例5相同的方式测量粘度。
结果证实实施例8至10全部保持透明和澄清的状态，即使在55℃和70℃储存后外观也没有任何变化，从而获得优异的外观稳定性。
已经证实，实施例8至10显示出优异的稳定性，即使在上述条件下储存后，pH、渗透压和粘度也没有任何显著变化(表11至13)，并且活性成分的含量变化非常小，因此是稳定的(表14)。可以看出，与实施例10相比，实施例8至9表现出增强的稳定性，渗透压和pH的变化范围更小，并保持高粘度，因此实施例8至9是更优选的。
[表11]
Figure BDA0004014136200000211
[表12]
Figure BDA0004014136200000212
[表13]
Figure BDA0004014136200000213
[表14]
Figure BDA0004014136200000221
<实验例7>延迟释放的评价(2)
比较例3和实施例11至12的组合物按照下表15的组成制备。
比较例3：将地夸磷索钠和缓冲剂溶解在无菌纯净水中，然后通过0.2μm膜过滤器过滤，从而制备pH为约7.2±0.2的比较例3组合物。
实施例11和12：将聚乙烯醇和黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将地夸磷索钠和缓冲剂溶解在单独的无菌纯净水中，并通过0.2μm薄膜过滤器过滤，以制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例11和12的组合物。
[表15]
Figure BDA0004014136200000222
对于以上制备的比较例3和实施例11至12，通过使用半透膜(Float A lyzer)和溶出度测试仪(SOTAXTM)观察活性成分随时间的释放模式。具体地，将组合物放入半透膜中，并放入包含模拟泪液(STF)溶液的溶出度测试仪中，以便通过使用液相色谱来评估活性成分的释放量，其结果如图6所示。
从图6可以理解，证实了本发明的实施例11和12比不含任何黄原胶和聚乙烯醇的比较例3具有更有效的活性成分延迟释放。
<实验例8>延迟释放的评价(3)
比较例4和实施例13的组合物按照下表16的组成制备。以与比较例3相同的方式制备比较例4，以与实施例11相同的方式制备实施例13，其中制备的组合物的pH为约7.2±0.2。
[表16]
Figure BDA0004014136200000231
对于比较例4和实施例13，以与实施例7相同的方式，使用半透膜(Float A lyzer)和溶出度测试仪(SOTAXTM)观察活性成分随时间的释放模式，其结果示于图7。
从图7可以理解，证实了本发明的实施例13比不含任何黄原胶和聚乙烯醇的比较例4具有更有效的活性成分延迟释放。
<实验例9>延迟释放的评价(4)
比较例5和实施例14至15的组合物按照下表17的组成制备。比较例5和实施例15分别以与比较例3和实施例11相同的方式制备，并且制备的组合物的pH为约7.2±0.2。
实施例14：向无菌纯净水中加入黄原胶和聚维酮，并在高温(60-70℃或更高)水合，之后加入聚乙二醇，溶解，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将聚乙烯醇加入单独的无菌纯净水中，并在高温(60-70℃或更高)溶解，之后溶解缓冲剂和地夸磷索钠，通过0.2μm膜过滤器过滤，并与上述制备的溶液混合，从而制备pH约为7.2±0.2的实施例14的组合物。
[表17]
Figure BDA0004014136200000241
将制备的实施例14和15以及比较例5放入半透膜(Float A lyzer)中，并放入包含模拟泪液(STF)溶液的溶出度测试仪(SOTAXTM)中，以便使用液相色谱来评价活性成分的释放量，其结果示于图8中。
从图8可以理解，证实了根据本发明的实施例14和15具有比比较例5更有效的活性成分延迟释放。
<实验例10>滴注-刺激性感觉的评价
根据下表18的组成制备实施例16的组合物。
实施例16：向无菌纯净水中加入黄原胶和聚维酮，并在高温(60-70℃或更高)水合，之后加入聚乙二醇，溶解，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将聚乙烯醇加入单独的无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)溶解，然后将右泛醇、聚山梨醇酯、缓冲剂和地夸磷索钠溶解并通过0.2μm膜过滤器过滤，制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例16的组合物。
[表18]
Figure BDA0004014136200000242
Figure BDA0004014136200000251
使用制备的实施例16评价刺激性。在将实施例16的组合物每30μl施予23名健康成人的双眼后，根据表19中的标准评估三分钟的烧灼感、异物感和视力模糊以及六小时后的残余感。
[表19]
Figure BDA0004014136200000252
[表20]
烧灼感 异物感 视力模糊 残余感
0.65 1.22 0.96 0.96
表20显示了评估分数的平均值。作为评价的结果，可以看出烧灼感、异物感、视力模糊和残余感没有感觉到或看起来是不显著的水平，表明本发明的眼用组合物具有优异的滴注感觉(表20)。
<实验例11>持久性的评估
根据下表21的组成制备实施例17的组合物。
实施例17：将黄原胶加入无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)水合，之后加入聚乙二醇，溶解，并进行高压灭菌，以制备第一溶液。将聚乙烯醇加入单独的无菌纯净水中，在高温(60-70℃或更高)溶解，然后将右泛醇、聚山梨醇酯、缓冲剂和地夸磷索钠溶解并通过0.2μm膜过滤器过滤，制备第二溶液。将上述制备的第一溶液和第二溶液混合，以制备pH约为7.2±0.2的实施例17的组合物。
[表21]
Figure BDA0004014136200000261
(A)
将制备的实施例17和上述
Figure BDA0004014136200000262
滴眼液分别与模拟泪液(STF)溶液以30：7的比例混合，以在35℃、在增加剪切速率的同时用流变仪MCR 302测量粘度，其结果示于图9中。
从图9可知，证实本发明实施例17的组合物即使在约3000S-1的剪切速率下也能保持均匀的粘度，而
Figure BDA0004014136200000263
滴眼液在约900S-1或更高的剪切速率下不能保持均匀的粘度。此外，证实实施例17的组合物即使在由一般眨眼引起的1000S-1或更高的最小剪切速率下也显示出高粘度。
(B)
此外，将实施例17的组合物与模拟泪液(STF)溶液以30：7的比例混合，以便在35℃、在以一定的时间间隔将剪切速率从1S-1改变到5000S-1并再次从5000S-1改变到1S-1的同时测量粘度，并且其结果显示在图10中。
从图10可以理解，证实了在高剪切速率下瞬间降低的本发明实施例17的组合物的粘度快速完全恢复。因此，可以看出，本发明的眼用组合物即使在诸如眨眼等的剪切应力下也能保持优异且连续的粘度。
虽然上面已经详细描述了本发明的特定部分，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，阐述这种详细描述仅仅是为了说明示例性实施方案，而不应解释为对本发明的范围的限制。因此，应当理解，本发明的实质范围由所附权利要求及其等同限定。

Claims (16)

1.眼用组合物，其包含4w/v％至18w/v％的地夸磷索或其药学上可接受的盐、0.15w/v％至0.4w/v％的黄原胶、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚山梨醇酯。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述地夸磷索或其药学上可接受的盐是地夸磷索钠。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中基于总眼用组合物，所述聚乙烯醇的含量为0.1w/v％至1w/v％。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中基于总眼用组合物，所述聚乙二醇的含量为0.01w/v％至2w/v％。
5.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中基于总眼用组合物，所述聚山梨醇酯的含量为0.01至5w/v％。
6.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含右泛醇。
7.根据权利要求6所述的眼用组合物，其中基于总眼用组合物，所述右泛醇的含量为0.0001至1w/v％。
8.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物每天施予四次或更少。
9.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种选自pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、粘度调节剂、表面活性剂、稳定剂和防腐剂的添加剂。
10.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物的粘度为20mPa·s至450mPa·s。
11.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物的pH为5至9。
12.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物的渗透压为250mOsmol/kg至500mOsmol/kg。
13.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物用于治疗干眼综合征。
14.用于预防或治疗干眼综合征的方法，所述方法包括：施予个体根据权利要求1-13中任一项所述的眼用组合物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的眼用组合物在制备用于预防或治疗干眼综合征的药物中的用途。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的眼用组合物用于预防或治疗干眼综合征的用途。
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