JP2023550393A - セチリジン及びトコフェルソランを含む眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明の眼科用組成物は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む。したがって、本発明の眼科用組成物は、有効成分の遅延放出を達成し、優れた安定性及び点眼感を達成することができる。
Description
本発明は、セチリジン及びトコフェルソランを含む眼科用組成物に関する。
ヒスタミン（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）は、外部刺激に対する身体の防御反応によって分泌される物質であり、ヒスタミンが分泌されると鼻水、涙、痒み、蕁麻疹などのアレルギー反応が起きる。セチリジンは、ヒスタミン１（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ１、Ｈ１）受容体を遮断してヒスタミンの受容体への結合を防ぐことによりアレルギー症状を抑制し、アレルギー疾患の治療に用いられる第２世代抗ヒスタミン成分として知られている。韓国では、該成分を主成分とする製品が「ジルテック」という商品名で流通されている。また、セチリジンにおいてＨ１受容体の遮断効果を示すことと知られた主な光学異性体としてレボセチリジンがあるが、これは第３世代抗ヒスタミン成分として知られており、「ザイザル」という商品名で流通されている。
一方、前述したアレルギー反応が目に起きた場合、目の肥満細胞が活性化してヒスタミンなどの炎症誘発物質が分泌され、痒みや充血などが発生することがある。これらのアレルギー性眼疾患を予防又は治療するために、セチリジンを含む眼科用組成物を投与することができる。
本発明は、有効成分の遅延放出を達成できる眼科用組成物を提供することを一目的とする。
本発明は、向上した安定性を有する眼科用組成物を提供することを一目的とする。
本発明は、向上した点眼感を達成する眼科用組成物を提供することを一目的とする。
本発明は、向上した安定性を有する眼科用組成物を提供することを一目的とする。
本発明は、向上した点眼感を達成する眼科用組成物を提供することを一目的とする。
本発明の眼科用組成物は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含むことができる。前記光学異性体は、レボセチリジン及び／又はその薬剤学的に許容可能な塩であり得る。
本明細書において「及び／又は」は、記載された構成要素のうち少なくとも一つ以上を指すものと定義される。
本発明の組成物において、前記トコフェルソランの含有量は、０．１ｗ／ｖ％以上、０．３ｗ／ｖ％以上、０．５ｗ／ｖ％以上であってもよく、１０ｗ／ｖ％以下、５ｗ／ｖ％以下、４ｗ／ｖ％以下、３ｗ／ｖ％以下、２ｗ／ｖ％以下、１ｗ／ｖ％以下であってもよい。本発明の組成物において、前記トコフェルソランの含有量は、０．１～１０ｗ／ｖ％であってもよい。例えば、前記トコフェルソランの含有量は、０．１～５ｗ／ｖ％、０．３～５ｗ／ｖ％又は０．５～５ｗ／ｖ％であってもよい。例えば、前記トコフェルソランの含有量は、０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％、４ｗ／ｖ％又は５ｗ／ｖ％であってもよい。
本発明の組成物において、前記有効成分の含有量は、０．１ｗ／ｖ％以上、０．２ｗ／ｖ％以上、０．２４ｗ／ｖ％以上、０．３ｗ／ｖ％以上、０．３６ｗ／ｖ％以上であってもよく、２ｗ／ｖ％以下、１．６８ｗ／ｖ％以下であってもよい。本発明の組成物において、前記有効成分の含有量は、０．１～２ｗ／ｖ％であってもよい。例えば、前記有効成
分の含有量は、０．２～２ｗ／ｖ％又は０．２４～１．６８ｗ／ｖ％であってもよい。例えば、前記有効成分の含有量は、０．２４ｗ／ｖ％、０．３６ｗ／ｖ％、０．４８ｗ／ｖ％、０．８４ｗ／ｖ％又は１．６８ｗ／ｖ％であってもよい。前述した有効成分の含有量は、前記有効成分がセチリジン及び／又はその光学異性体であることを基に記載されたものであり、前記有効成分がセチリジン及び／又はその光学異性体の薬剤学的に許容可能な塩である場合、前記塩の種類によって前記有効成分の含有量は変動し得る。例えば、レボセチリジン塩酸塩０．２８５ｗ／ｖ％は、レボセチリジンとして０．２４ｗ／ｖ％であることを意味し、セチリジン塩酸塩０．４２７５ｗ／ｖ％は、セチリジンとして０．３６ｗ／ｖ％であることを意味する。
分の含有量は、０．２～２ｗ／ｖ％又は０．２４～１．６８ｗ／ｖ％であってもよい。例えば、前記有効成分の含有量は、０．２４ｗ／ｖ％、０．３６ｗ／ｖ％、０．４８ｗ／ｖ％、０．８４ｗ／ｖ％又は１．６８ｗ／ｖ％であってもよい。前述した有効成分の含有量は、前記有効成分がセチリジン及び／又はその光学異性体であることを基に記載されたものであり、前記有効成分がセチリジン及び／又はその光学異性体の薬剤学的に許容可能な塩である場合、前記塩の種類によって前記有効成分の含有量は変動し得る。例えば、レボセチリジン塩酸塩０．２８５ｗ／ｖ％は、レボセチリジンとして０．２４ｗ／ｖ％であることを意味し、セチリジン塩酸塩０．４２７５ｗ／ｖ％は、セチリジンとして０．３６ｗ／ｖ％であることを意味する。
例えば、前記トコフェルソランの含有量は、０．１～５ｗ／ｖ％、０．３～５ｗ／ｖ％又は０．５～５ｗ／ｖ％であり、前記有効成分の含有量は、０．２～２ｗ／ｖ％、０．３～２ｗ／ｖ％又は０．２４～１．６８ｗ／ｖ％であってもよい。
セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体は、眼に投与したときに刺激感を起こす成分であり、その濃度が高いほど眼刺激感はより強くなる。トコフェルソランを含む一実施形態の眼科用組成物は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を含んでいても点眼した際に灼熱感などの目の不快感が減少し、優れた点眼感を示すことができる。
前記組成物は、前記有効成分の放出を遅延させることによって持続的な効果を示すことができる。
前記組成物は、有効成分の放出を遅延させて少ない投与回数でも持続的な効果を示すことができる。例えば、前記組成物は、１日１回投与することができる。
前記組成物は、有効成分の含有量を維持し、類縁物質の発生量が少なく、性状、ｐＨ、粘度などの特性を維持するため、優れた安定性を有することができる。
前記組成物は、前記有効成分の効能を増加させる効果を示すことができる。例えば、前記組成物を投与した場合、抗アレルギー効果及びアレルギー誘発の減少効果が向上できる。前記組成物は、前記有効成分の効能を増加させることにより有効成分の投与量、投与回数などを減少させる効果を示すことができる。
前記組成物は、薬剤学的に許容可能な添加剤を含んでいてもよい。例えば、前記組成物は、溶剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、緩衝剤、増粘剤などの添加剤のうち少なくとも一つをさらに含んでいてもよい。前記添加剤は、眼科用組成物の製造に好適な成分を意味する。
前記溶剤としては、水性溶剤を含んでいてもよい。例えば、前記溶剤として、滅菌精製水、生理食塩水又は注射用水を含んでいてもよい。
前記安定化剤としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などを含むセルロース系化合物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを含むポリビニル系化合物、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）などを含むアクリル系化合物、ジェランガム（Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）などを含むガム類化合物、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類、レボカルニチン、ソルビ
トール、アミノカプロン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ（トコフェロール、ａ－トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体（例えば、トコフェロール酢酸エステル）、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＡ誘導体（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、エデト酸及び／又はその塩（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム）、スルホン酸及び／又はその塩（例えば、スルホン酸ナトリウム）、スルホン酸誘導体及び／又はその塩（例えば、バイスルフェート、チオスルフェート、メタバイスルフェートなど）、アントシアニド、フラボノイド系誘導体（例えば、ヘスペリジン、クェルセチンなど）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メラトニン又はこれらの任意の組み合わせなどを含んでいてもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、レボカルニチン、アミノカプロン酸、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体及びソルビトールからなる群から選択された１種以上であってもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、レボカルニチン、アミノカプロン酸であってもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、エデト酸及び／又はその塩であってもよい。
トール、アミノカプロン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ（トコフェロール、ａ－トコフェロール）、ビタミンＥ誘導体（例えば、トコフェロール酢酸エステル）、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＡ誘導体（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、エデト酸及び／又はその塩（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム）、スルホン酸及び／又はその塩（例えば、スルホン酸ナトリウム）、スルホン酸誘導体及び／又はその塩（例えば、バイスルフェート、チオスルフェート、メタバイスルフェートなど）、アントシアニド、フラボノイド系誘導体（例えば、ヘスペリジン、クェルセチンなど）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メラトニン又はこれらの任意の組み合わせなどを含んでいてもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、レボカルニチン、アミノカプロン酸、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体及びソルビトールからなる群から選択された１種以上であってもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、レボカルニチン、アミノカプロン酸であってもよい。また、前記安定化剤は、好ましくは、エデト酸及び／又はその塩であってもよい。
前記ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム又は塩酸などを含んでいてもよく、好適なｐＨを得るために、当業者に公知の方法により必要な量を添加して用いることができる。
前記等張化剤としては、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウムのうち１種以上を含んでいてもよい。
前記溶解補助剤としては、塩化ベンザルコニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸類（ソルビタンモノラウレート、モノパルミテートなど）、ノンオキシノール１０、オキシノール９、チロキサポール、ポロキサマー類、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸類（ポリソルベート２０、４０、６０、８０など）、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルヒマシ油系（ポリオキシル３５ヒマシ油など）、ポリオキシル水素化ヒマシ油系（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油など）、カプリル酸トリグリセリド類、カプリン酸トリグリセリド類、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド類のうち１種以上を含んでいてもよい。
前記保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、ポリクオタニウム－１（例えば、ポリクアッド）などを含む第４級アンモニウム化合物；ポリヘキサメチレンビグアナイド、クロロヘキシジンなどを含むグアニジン系化合物；クロロブタノール；チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀などを含む水銀防腐剤；並びに安定化オキシクロロ錯体（例えば、ピュライト）、パラオキシ安息香酸アルキル類（例えば、パラオキシ安息香酸メチル（ＰＭ））などを含む酸化防止剤を含んでいてもよい。
前記緩衝剤としては、例えば、酢酸及び／又はその塩、クエン酸及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩（例えば、リン酸水素ナトリウム及び／又はその水和物、リン酸二水素ナトリウム及び／又はその水和物）、ホウ酸及び／又はその塩、ホウ砂、炭酸及び／又はその塩、アルギニンのうち１種以上を含んでいてもよい。前記緩衝剤の使用量は、当業者により適切に選択されることができる。
前記増粘剤としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などを含むセルロース系化合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを含むポリビニル系化合物；カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）などを含むアクリル系化合物；ジェランガム（Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）などを含むガム類化合物；ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉ
ｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類又はこれらの任意の組み合わせなどを含んでいてもよい。また、前記増粘剤は、好ましくは、カルボキシメチルセルロース及び／又はキサンタンガムであってもよい。
ｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類又はこれらの任意の組み合わせなどを含んでいてもよい。また、前記増粘剤は、好ましくは、カルボキシメチルセルロース及び／又はキサンタンガムであってもよい。
前記組成物は、ポリオキシル３５ヒマシ油又はポリオキシル４０（水素化）ヒマシ油などのポリオキシルｎ（水素化）ヒマシ油及びポリソルベートなどのポリオキシエチレン構造を有する添加剤を含まなくてもよい。前記ポリオキシエチレン構造を有する添加剤は、トコフェルソランを含まない。前記組成物は、前記ポリオキシエチレン構造を有する添加剤を含まずにトコフェルソランを含むことによって向上した安定性を示すことができる。また、前記組成物が前記ポリオキシエチレン構造を有する添加剤を含む場合にも、トコフェルソランを含まない眼科用組成物に比べて優れた安定性を示すことができる。
前記組成物は、抗アレルギー用組成物であってもよい。前記組成物は、アレルギー性眼疾患の予防又は治療用のものであってもよい。例えば、前記アレルギー性眼疾患は、アレルギー性結膜炎であってもよい。
前記光学異性体は、レボセチリジン又はその薬剤学的に許容可能な塩であってもよい。
前記組成物は、点眼用組成物であってもよく、具体的には、点眼剤、眼軟膏、ゲルなどであってもよい。
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、無機イオン塩、無機酸塩、有機酸塩、スルホン酸塩、アミノ酸塩及びアミン塩などがある。例えば、一実施形態において、前記薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸塩であってもよい。しかし、本明細書において、前記薬剤学的に許容可能な塩は、列挙したこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体；トコフェルソラン；並びにエデト酸及び／又はその塩；を含む眼科用組成物を提供することができる。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含む抗アレルギー方法を提供することができ、本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含むアレルギー性眼疾患の予防又は治療方法を提供することができる。前述した通り、前記アレルギー性眼疾患は、アレルギー性結膜炎であってもよい。
本発明において、前記「対象」は、アレルギー性眼疾患と診断された又は診断される可能性のあるヒトを含む全ての動物を意味し得る。前記動物は、ヒトだけでなく、同様の症状で治療を必要とするウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、イヌ、ネコなどの哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
本発明において、前記「投与」は、任意の適切な方法により患者に本発明の眼科用組成物を導入することを意味し、本発明の投与経路は、組成物が点眼剤である場合、眼球に局所的に投与するものであってもよい。本発明のアレルギー性眼疾患の治療方法は、本発明の眼科用組成物を治療学的有効量で投与することを含む。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物の抗アレルギー用途を提供することができる。
本発明は、抗アレルギー用薬剤の製造のための、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物の用途を提供することができる。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物のアレルギー性眼疾患の予防又は治療用途を提供することができる。前述した通り、前記アレルギー性眼疾患は、アレルギー性結膜炎であってもよい。
本発明は、アレルギー性眼疾患の予防又は治療用薬剤の製造のための、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む眼科用組成物の用途を提供することができる。前述した通り、前記アレルギー性眼疾患は、アレルギー性結膜炎であってもよい。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体、及びトコフェルソランを混合するステップを含む、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を安定化する方法を提供することができる。
本発明は、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体、及びトコフェルソランを混合するステップを含む、組成物の製造方法を提供することができる。前記製造方法は、添加剤を混合するステップをさらに含んでいてもよい。また、組成物を無菌化するために、濾過もしくは高温高圧滅菌ステップをさらに含んでいてもよい。
本発明に係る眼科用組成物、前記組成物の用途、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を安定化する方法、前記組成物の製造方法、及び前記組成物を投与するステップを含む予防又は治療方法に関しては、矛盾しない限り前記組成物、用途、製造方法又は方法に適用された説明が、それぞれの組成物、用途又は方法に対しても同様に適用され得る。
本発明の一実施形態による眼科用組成物は、有効成分の遅延放出を達成することができる。本発明の一実施形態による眼科用組成物は、有効成分の遅延放出により持続的な効能を示すことができる。また本発明は、効能が増加した眼科用組成物を提供することができ、投与量及び／又は投与回数を減らす効果を示すことができる。また、本発明の一実施形態による眼科用組成物は、Ｎ－Ｏｘｉｄｅなどの類縁物質の形成が抑制されるなど、優れた安定性を有し、眼球灼熱感などの副作用が改善されて向上した点眼感を示すことができる。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をより理解しやすくするために提供するものであって、これらの実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
実験例１：放出遅延効果の確認
下記表１に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物２は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
下記表１に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物２は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
製造した組成物１及び２を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）に入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出試験器（ＳＯＴＡＸＴＭ）に入れ、液体クロマトグラムを用いて経時的な有効成分の放出量を評価した。
その結果、図１に示すように、組成物２は、組成物１に比べて有効成分の放出がかなり遅延されることを確認した。この結果から、トコフェルソランを含む一実施例の眼科用組成物において、レボセチリジンの放出が効果的に遅延されることが分かる。
実験例２：安定性向上効果の確認
下記表２に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物３は、滅菌精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物４は、滅菌精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
下記表２に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物３は、滅菌精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物４は、滅菌精製水にポリオキシル３５ヒマシ油、無水リン酸一水素ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
製造された組成物を７０℃で７日間保管した後、液体クロマトグラムを用いてレボセチリジンＮ－Ｏｘｉｄｅの生成量を測定した。
その結果、図２に示すように、トコフェルソランを含まない組成物３に比べてトコフェルソランを含む組成物４は、Ｎ－Ｏｘｉｄｅの生成量が格段に少ないことを確認した。この結果から、トコフェルソランがセチリジン組成物の安定性を向上させることが確認でき、トコフェルソランを含む一実施例の組成物は、安定性に優れていることが分かる。
実験例３：点眼感向上効果の確認
下記表３に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物５は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボカルニチン、塩化ナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物６～１０は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボカルニチン、塩化ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
下記表３に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物５は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボカルニチン、塩化ナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物６～１０は、滅菌精製水に無水リン酸一水素ナトリウム、レボカルニチン、塩化ナトリウム、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
製造された組成物を成人の両眼に点眼し、約３分間の点眼感を評価した。
その結果、トコフェルソランを含まない組成物５は、非常に激しい灼熱感を引き起こし、点眼剤として不適合であることを確認した。トコフェルソランを含む組成物６～１０を投与した場合は、若干の灼熱感を感じるもしくは灼熱感を感じないことを確認した（表４）。前記組成物は、レボセチリジンを高濃度で含んでいるにも関わらず、トコフェルソランの濃度に応じて点眼感が著しく改善されることが確認できる。この結果から、トコフェルソランは、セチリジンによって引き起こされる灼熱感を大きく改善することが分かる。
実験例４：放出遅延効果の確認
下記表５に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１１は滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１２及び１３は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
下記表５に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１１は滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１２及び１３は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
製造した組成物１１～１３を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）に入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出試験器（ＳＯＴＡＸＴＭ）に入れ、液体クロマトグラムを用いて経時的な有効成分の放出量を評価した。
その結果、図３に示すように、組成物１２及び１３は、組成物１１に比べて有効成分の放出がかなり遅延されることを確認した。この結果から、トコフェルソランを含む眼科用組成物において、レボセチリジンの放出が効果的に遅延されることが分かる。
実験例５：放出遅延効果の確認
下記表６に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１４は、滅菌精製水に緩衝剤及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１５及び１６は、滅菌精製水に緩衝剤、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
下記表６に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１４は、滅菌精製水に緩衝剤及びレボセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１５及び１６は、滅菌精製水に緩衝剤、レボセチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。
製造した組成物１４～１６を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）に入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出試験器（ＳＯＴＡＸＴＭ）に入れ、液体クロマトグラムを用いて経時的な有効成分の放出量を評価した。
その結果、図４に示すように、組成物１５及び１６は、組成物１４に比べて有効成分の放出がかなり遅延されることを確認した。この結果から、トコフェルソランを含む眼科用組成物において、レボセチリジンの放出が効果的に遅延されることが分かる。
実験例６：放出遅延効果の確認
下記表７に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１７は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン及びセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１８は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン、セチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
下記表７に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１７は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン及びセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。組成物１８は、滅菌精製水に緩衝剤、グリセリン、セチリジン塩酸塩及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解して製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
製造した組成物１７及び１８を半透過性膜（Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ）に入れ、ＳＴＦ（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｔｅａｒ Ｆｌｕｉｄ）溶液の入った溶出試験器（ＳＯＴＡＸＴＭ）に入れ、液体クロマトグラムを用いて経時的な有効成分の放出量を評価した。
その結果、図５に示すように、組成物１８は、組成物１７に比べて有効成分の放出がかなり遅延されることを確認した。この結果から、トコフェルソランを含む組成物において、セチリジンの放出が効果的に遅延されることが分かる。
実験例７：点眼感向上効果の確認
下記表８に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１９及び２１は、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、ベンザルコニウム塩化物及びレボセチリジン塩酸塩又はセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。組成物２０及び２２は、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、ベンザルコニウム塩化物、レボセチリジン塩酸塩又はセチリジン塩酸塩、及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
下記表８に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、組成物１９及び２１は、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、ベンザルコニウム塩化物及びレボセチリジン塩酸塩又はセチリジン塩酸塩を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。組成物２０及び２２は、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、ベンザルコニウム塩化物、レボセチリジン塩酸塩又はセチリジン塩酸塩、及びトコフェルソランを入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
製造された組成物を成人１０名の両眼に点眼し、下記表９の基準に従って３分間の灼熱感スコアを評価した。
その結果、トコフェルソランを含まない組成物１９及び２１は、灼熱感を引き起こすのに対し、トコフェルソランを含む組成物２０及び２２を投与した場合は、灼熱感をほとんど感じないことを確認した（図６）。この結果から、トコフェルソランは、セチリジン及びレボセチリジンによって引き起こされる灼熱感を大きく改善することが分かる。
実験例８：アレルギー反応抑制効果の確認
下記表１０に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、レボカルニチン、アミノカプロン酸、ベンザルコニウム塩化物、レボセチリジン塩酸塩（組成物２３及び２４）、トコフェ
ルソラン（組成物２４及び２５）を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
下記表１０に記載の成分及び含有量に従って組成物を製造した。具体的には、滅菌精製水にエデト酸ナトリウム水和物、グリセリン、緩衝剤、レボカルニチン、アミノカプロン酸、ベンザルコニウム塩化物、レボセチリジン塩酸塩（組成物２３及び２４）、トコフェ
ルソラン（組成物２４及び２５）を入れ、高温（例えば、５０℃以上）で溶解した後、キサンタンガムを入れて水和させることにより製造した。製造された組成物のｐＨを約６．５に調整し、滅菌した。製造された組成物の浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂｉｔにヒスタミンを投与する４時間及び１６時間前に、製造された組成物２３～２５を１００μＬずつ点眼した。ヒスタミンを投与する１時間前にＥｖａｎｓ ｂｌｕｅ溶液を静脈投与した。前記Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ溶液の投与１時間後に、動物を麻酔してヒスタミンを結膜下に投与し、３０分後に剖検して結膜組織のＥｖａｎｓ ｂｌｕｅ濃度を測定した。
その結果、組成物２４を投与した群において、１６時間後にヒスタミンを投与しても抗アレルギー効果に優れていることを確認した（図７）。この結果から、トコフェルソランを含む組成物は、アレルギー反応抑制効果の持続性に優れていることが分かる。
前述した実験例１～８を参照すると、セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩及び／又はその光学異性体を有効成分として含み、トコフェルソランを含む本願発明の眼科用組成物は、遅延放出を達成しつつも優れた安定性及び点眼感を示すことが確認できた。
以上、本発明について詳しく記述したが、当業界で通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は、単に好ましい実施例に過ぎず、これらによって本発明の範囲が限定されないことは明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物により定義されると言える。
Claims (11)
- セチリジン、その薬剤学的に許容可能な塩、その光学異性体又はこれらのうち二つ以上の混合物を有効成分として含み、トコフェルソランを含む、眼科用組成物。
- 前記トコフェルソランの含有量は、０．１～１０ｗ／ｖ％であるものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記有効成分の含有量は、０．１～２ｗ／ｖ％であるものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は、溶剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、保存剤、溶解補助剤、増粘剤及び緩衝剤のうち少なくとも一つをさらに含むものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は、抗アレルギー用組成物であるものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は、アレルギー性結膜炎の予防又は治療用のものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記光学異性体は、レボセチリジン又はその薬剤学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は、点眼剤であるものである、請求項１に記載の眼科用組成物。
- 請求項１～４、７及び８のいずれか１項に記載の眼科用組成物を個体に投与するステップを含む、アレルギー性結膜炎の予防又は治療方法。
- アレルギー性結膜炎の予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項１～４、７及び８のいずれか１項に記載の眼科用組成物の用途。
- アレルギー性結膜炎の予防又は治療のための、請求項１～４、７及び８のいずれか１項に記載の眼科用組成物の用途。
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