CN116437910A - 含有西替利嗪和托可索仑的眼用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的眼用组合物包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体，并且包含托可索仑。因此，本发明的眼用组合物在作为滴眼剂施用时，可以实现活性成分的延迟释放，并且可以实现优异的稳定性和滴注感。
Description
技术领域
本发明涉及含有西替利嗪和托可索仑的眼用组合物。
背景技术
组胺是一种作为身体对外部刺激的防御反应而分泌的物质，并且当组胺分泌时，会发生过敏反应，例如流鼻涕、流眼泪、瘙痒、荨麻疹等。西替利嗪通过阻断组胺1(H1)受体和防止组胺与受体结合来抑制过敏症状，并且被称为用于治疗过敏性疾病第二代抗组胺组分。在韩国，使用这种组分的产品以“Zyrtec”的商品名进行销售。此外，左西替利嗪是光学异构体之一，已知其显示出阻断西替利嗪H1受体的主要作用。左西替利嗪被称为第三代抗组胺组分，以商品名“Xyzal”进行销售。
同时，当上述过敏反应发生在眼睛中时，眼睛中的肥大细胞会被激活，并分泌出炎症诱导物质(例如组胺等)，从而引起瘙痒、发红等。可以施用含有西替利嗪的眼用组合物，用于预防或治疗此类过敏性眼病。
具体实施方式
技术问题
本发明的一个目的是提供能够实现活性成分延迟释放的眼用组合物。
本发明的一个目的是提供具有改善的稳定性的眼用组合物。
本发明的一个目的是提供具有改善的滴注感的眼用组合物。
技术方案
本发明的眼用组合物可包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体，并且可包含托可索仑。该光学异构体可以是左西替利嗪和/或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，“和/或”可定义为是指所列组分中的至少一种或多种。
在本发明的组合物中，托可索仑的含量可以是0.1w/v％或更多、0.3w/v％或更多、以及0.5w/v％或更多，并且可以是10w/v％或更少、5w/v％或更少、4w/v％或更少、3w/v％或更少、2w/v％或更少、以及1w/v％或更少。在本发明的组合物中，托可索仑的含量可以是0.1w/v％-10w/v％。例如，托可索仑的含量可以是0.1w/v％-5w/v％、0.3w/v％-5w/v％或0.5w/v％-5w/v％。例如，托可索仑的含量可以是0.5w/v％、1w/v％、2w/v％、3w/v％、4w/v％或5w/v％。
在本发明的组合物中，活性成分的含量可以是该组合物的0.1w/v％或更多、0.2w/v％或更多、0.24w/v％或更多、0.3w/v％或更多、以及0.36w/v％或更多，并且可以是该组合物的2w/v％或更少、以及1.68w/v％或更少。在本发明的组合物中，活性成分的含量可以是0.1w/v％-2w/v％。例如，活性成分的含量可以是0.2w/v％-2w/v％或0.24w/v％-1.68w/v％。例如，活性成分的含量可以是0.24w/v％、0.36w/v％、0.48w/v％、0.84w/v％或1.68w/v％。上述活性成分的含量是基于该活性成分是西替利嗪和/或其光学异构体这一事实来描述的。当该活性成分是西替利嗪的药学上可接受的盐和/或其光学异构体时，该活性成分的含量当然可以根据盐的类型而变化。例如，0.285w/v％的盐酸左西替利嗪换算为0.24w/v％的左西替利嗪，0.4275w/v％的盐酸西替利嗪换算为0.36w/v％的西替利嗪。
例如，托可索仑的含量可以是0.1w/v％-5w/v％、0.3w/v％-5w/v％或0.5w/v％-5w/v％，并且活性成分的含量可以是0.2w/v％-2w/v％、0.3w/v％-2w/v％或0.24w/v％-1.68w/v％。
西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体是在施用于眼睛时引起刺激的组分，并且浓度越高，眼睛刺激越大。即使一个实施方案的包含托可索仑的眼用组合物包含西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体，该组合物也可由于滴注时眼部不适感(例如灼烧感)较少而显示出优异的滴注感。
所述组合物可通过延迟活性成分的释放而表现出持续的效果。
所述组合物可通过延迟活性成分的释放而在即使少量施用的情况下也可表现出持续的效果。例如，该组合物可以每天施用一次。
所述组合物可保持活性成分的含量，减少有关物质的含量，并保持诸如外观、pH、粘度等的特性，从而具有优异的稳定性。
所述组合物可表现出增强活性成分功效的效果。例如，当施用该组合物时，抗过敏效果和减少过敏诱导的效果可得到改善。该组合物可通过增强活性成分的功效而表现出降低活性成分的剂量、施用频率等效果。
所述组合物可包含药学上可接受的添加剂。例如，该组合物还可包含至少一种添加剂，例如溶剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、缓冲剂、增稠剂等。该添加剂是指适于制备眼用组合物的组分。
所述溶剂可包括水性溶剂。例如，该溶剂可包括无菌纯净水、生理盐水或注射用水。
所述稳定剂可包括：纤维素基化合物，包括羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等；聚乙烯基化合物，包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；丙烯酸基化合物，包括卡波姆(carbomer)等；胶基化合物，包括吉兰糖胶(gellangum)、黄原胶等；多糖，包括透明质酸(HA)、透明质酸钠、海藻酸钠、葡聚糖等；左卡尼汀、山梨糖醇、氨基己酸、抗坏血酸、维生素E(生育酚、α-生育酚)、维生素E衍生物(例如，生育酚乙酸酯)、维生素A(视黄醇)、维生素A衍生物(例如，视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等)、依地酸和/或其盐(例如，依地酸钠、依地酸钙)、磺酸和/或其盐(例如，磺酸钠)、磺酸衍生物和/或其盐(例如，硫酸氢盐、硫代硫酸盐、偏亚硫酸氢盐等)、花青素(anthocyanide)、类黄酮基衍生物(例如，橙皮苷、槲皮素等)、丁基羟基甲苯(BHT)、褪黑激素、其任何混合物等。此外，该稳定剂可优选为选自下组的至少一种：左卡尼汀、氨基己酸、维生素E、维生素E衍生物和山梨糖醇。此外，该稳定剂可优选为左卡尼汀和氨基己酸。此外，该稳定剂可优选为依地酸和/或其盐。
本文所用的pH调节剂可包括氢氧化钠、盐酸等，并且可以根据本领域技术人员已知的方法达到适当pH所需的量加入。
所述等渗剂可包括甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、氯化钙、乙酸钠和硫酸钠中的至少一种。
所述增溶剂可包括以下中的至少一种：苯扎氯铵、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇脂肪酸(脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯等)、壬苯醇醚10、oxynol 9、泰洛沙泊、泊洛沙姆、二甘醇单乙醚、聚乙二醇、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸(聚山梨醇酯20、40、60、80等)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯蓖麻油(聚氧乙烯35蓖麻油等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(聚氧乙烯40氢化蓖麻油等)、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯和辛酸癸酸甘油三酯。
所述防腐剂可包括：季铵化合物，包括苯扎氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、聚季铵盐-1(例如，polyquad)等；胍基化合物，包括聚六亚甲基双胍、氯己定(chlorohexidine)等；三氯叔丁醇；汞基防腐剂，包括硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞等；以及抗氧化剂，包括稳定的氧氯复合物(例如，purite)、对羟基苯甲酸烷基酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯(PM))等。
所述缓冲剂可包括例如以下中的至少一种：乙酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、磷酸和/或其盐(例如，磷酸氢钠和/或其水合物，以及磷酸二氢钠和/或其水合物)、硼酸和/或其盐、硼砂、碳酸和/或其盐，以及精氨酸。本领域技术人员可以适当地选择要使用的缓冲剂的量。
所述增稠剂可包括：纤维素基化合物，包括羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等；聚乙烯基化合物，包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；丙烯酸基化合物，包括卡波姆等；胶基化合物，包括吉兰糖胶、黄原胶等；多糖，包括透明质酸(HA)、透明质酸钠、海藻酸钠、葡聚糖等；其任何组合；等等。此外，该增稠剂可优选为羧甲基纤维素和/或黄原胶。
所述组合物可不含有具有聚氧乙烯结构的添加剂，例如聚氧乙烯n(氢化)蓖麻油(如聚氧乙烯35蓖麻油或聚氧乙烯40(氢化)蓖麻油)、聚山梨醇酯等。具有聚氧乙烯结构的添加剂不包括托可索仑。该组合物可通过包含托可索仑而不包含具有聚氧乙烯结构的添加剂而表现出改善的稳定性。此外，即使在包含具有聚氧乙烯结构的添加剂时，该组合物也可表现出比不含托可索仑的眼用组合物优异的稳定性。
所述组合物可以是抗过敏组合物。该组合物可用于预防或治疗过敏性眼病。例如，该过敏性眼病可以是过敏性结膜炎。
所述光学异构体可以是左西替利嗪和/或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以是眼用组合物，具体可以是滴眼剂、眼膏、凝胶等。
在本发明中，所述药学上可接受的盐是指制药工业中常规使用的盐，并且可以是例如无机离子盐、无机酸盐、有机酸盐、磺酸盐、氨基酸盐、胺盐等。例如，在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐可以是盐酸盐。然而，在本说明书中的药学上可接受的盐的情况下，本发明中所指的盐的类型可不限于所列出的那些盐。
本发明可提供眼用组合物，其包含西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体；托可索仑；以及依地酸和/或其盐。
本发明可提供抗过敏方法，该方法包括向需要治疗的个体施用包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物，并且本发明可提供用于预防或治疗过敏性眼病的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物。如上所述，该过敏性眼病可以是过敏性结膜炎。
在本发明中，“个体”可指已经或可能被诊断为患有过敏性眼病的所有动物，包括人。动物不仅可包括需要治疗过敏性眼病或与其类似的症状的人，而且可包括哺乳动物，如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等，但不限于此。
在本发明中，“施用”可指通过任何适当的方法将本发明的眼用组合物引入患者体内，并且如果该组合物是滴眼剂，则本发明的施用途径可以是指局部施用到眼睛中。本发明的用于治疗过敏性眼病的方法可包括以治疗有效量施用本发明的眼用组合物。
本发明可提供所述眼用组合物用于抗过敏的用途，该眼用组合物包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体，并且包含托可索仑。
本发明可提供包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物在制备用于抗过敏的药物中的用途。
本发明可提供包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物用于预防或治疗过敏性眼病的用途。如上所述，该过敏性眼病可以是过敏性结膜炎。
本发明可提供包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物在制备用于预防或治疗过敏性眼病药物的中的用途。如上所述，该过敏性眼病可以是过敏性结膜炎。
本发明可提供用于稳定西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体的方法，该方法包括将西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体与托可索仑混合的步骤。
本发明可提供用于制备组合物的方法，该方法包括将西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体与托可索仑混合的步骤。该制备方法还可包括混合添加剂的步骤。此外，该方法还可包括过滤或高温高压灭菌过程的步骤，以对该组合物进行灭菌。
关于根据本发明的眼用组合物、该组合物的用途、用于稳定西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体的方法、用于制备该组合物的方法，以及用于预防或治疗的方法(包括施用该组合物的步骤)，适用于上述组合物、其用途、其制备方法或该方法的描述，如果彼此不矛盾，可同等地适用于相应的组合物、用途或方法。
有益效果
根据本发明的一个实施方案的眼用组合物可实现活性成分的延迟释放。由于活性成分的延迟释放，根据本发明的一个实施方案的眼用组合物可以表现出持续的功效。此外，本发明可提供具有增强的功效的眼用组合物，并且可以表现出降低施用剂量和/或频率的效果。此外，根据本发明的一个实施方案的眼用组合物可具有优异的稳定性，例如抑制有关物质(如N-氧化物)的形成，以及减轻副作用(如眼睛中的灼烧感)，从而改善滴注感。
附图说明
图1的图示出了实验例1的释放延迟效果的鉴定结果。
图2的图出了实验例2的稳定性改善效果的鉴定结果(产生的N-氧化物的量)。
图3的图示出了实验例4的释放延迟效果的鉴定结果。
图4的图示出了实验例5的释放延迟效果的鉴定结果。
图5的图示出了实验例6的释放延迟效果的鉴定结果。
图6的图示出了实验例7的滴注感改善效果(烧灼感评分)的鉴定结果。
图7的图示出了实验例8的过敏反应抑制效果的鉴定结果。
具体实施方式
在下文中，为了更好地理解本发明，将通过优选实施例详细描述本发明。然而，提供以下实施例仅出于说明本发明的目的，因此本发明并不限于此。
实验例1：释放延迟效果的证实
根据下表1中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将无水磷酸氢钠和盐酸左西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物1。通过在高温(例如，50℃或更高)下将无水磷酸氢钠、盐酸左西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物2。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。
【表1】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物1 | 组合物2 |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.85 | 2.85 |
| 托可索仑 | - | 5 |
| 无水磷酸氢钠 | 2 | 2 |
将所制备的组合物1和2放入半透膜(Float A lyzer)中，然后放入含有模拟泪液(STF)溶液的溶出仪(SOTAXTM)中，以便通过使用液相色谱法评价活性成分随时间释放的量。
结果如图1所示，证实了与组合物1相比，组合物2的活性成分的释放显著延迟。因此，可以看出，在包含托可索仑的一个实例的眼用组合物中，左西替利嗪的释放中被有效延迟。
实验例2：稳定性改善效果的证实
根据下表2中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将聚氧乙烯35蓖麻油、无水磷酸氢钠和盐酸左西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物3。通过在高温(例如，50℃或更高)下将聚氧乙烯35蓖麻油、无水磷酸氢钠、盐酸左西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物4。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。
【表2】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物3 | 组合物4 |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.85 | 2.85 |
| 聚氧乙烯35蓖麻油 | 10 | 10 |
| 托可索仑 | - | 5 |
| 无水磷酸氢钠 | 2 | 2 |
将所制备的组合物在70℃下储存7天后，通过使用液相色谱法来测量所产生的左西替利嗪N-氧化物的量。
结果如图2所示，证实了包含托可索仑的组合物4产生的N-氧化物的量比不含托可索仑的组合物3产生的N-氧化物的量少得多。因此证实，托可索仑改善了西替利嗪组合物的稳定性，并且可以看出，包含托可索仑的一个实例的组合物的稳定性是优异的。
实验例3：滴注感改善效果的证实
根据下表3中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将无水磷酸氢钠、左卡尼汀、氯化钠和盐酸左西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物5。通过在高温(例如，50℃或更高)下将无水磷酸氢钠、左卡尼汀、氯化钠、盐酸左西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物6至10。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。所制备组合物的重量克分子渗透浓度为约290mOsmol/kg。
【表3】
将所制备的组合物滴注到成人的双眼中，并评价滴注感约3分钟。
结果证实，不含托可索仑的组合物5由于引起非常严重的灼烧感而不适合用作滴眼剂；并且证实，在施用包含托可索仑的组合物6至10时感觉到轻微的灼烧感或没有感觉到灼烧感(表4)。尽管这些组合物包含高浓度的左西替利嗪，但证实了滴注感显著改善，这取决于托可索仑的浓度。因此，可以看出，托可索仑显著改善了西替利嗪导致的灼烧感。
【表4】
| 组合物 | 灼烧感 |
| 5 | 非常严重的灼烧感 |
| 6 | 轻微的灼烧感 |
| 7 | 几乎没有 |
| 8 | 没有 |
| 9 | 没有 |
| 10 | 没有 |
实验例4：释放延迟效果的证实
根据下表5中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂、甘油和盐酸左西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物11。通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂、甘油、盐酸左西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物12和13。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。所制备组合物的重量克分子渗透浓度为约290mOsmol/kg。
【表5】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物11 | 组合物12 | 组合物13 |
| 盐酸左西替利嗪 | 1.187 | 1.187 | 1.187 |
| 托可索仑 | - | 3 | 5 |
| 缓冲剂 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 甘油 | 适量 | 适量 | 适量 |
将所制备的组合物11至13放入半透膜(Float A lyzer)中，然后放入含有模拟泪液(STF)溶液的溶出仪(SOTAXTM)中，以便通过使用液相色谱法评价活性成分随时间释放的量。
结果如图3所示，证实了与组合物11相比，组合物12和13的活性成分的释放显著延迟。因此，可以看出，左西替利嗪从包含托可索仑的眼用组合物中的释放被有效延迟。
实验例5：延迟释放效果的证实
根据下表6中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂和盐酸左西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物14。通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂、盐酸左西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物15和16。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。
【表6】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物14 | 组合物15 | 组合物16 |
| 盐酸左西替利嗪 | 23.75 | 23.75 | 23.75 |
| 托可索仑 | - | 20 | 100 |
| 缓冲剂 | 适量 | 适量 | 适量 |
将所制备的组合物14至16放入半透膜(Float A lyzer)中，然后放入含有模拟泪液(STF)溶液的溶出仪(SOTAXTM)中，以便通过使用液相色谱法评价活性成分随时间释放的量。
结果如图4所示，证实了与组合物14相比，组合物15和16的活性成分的释放显著延迟。因此，可以看出，左西替利嗪从包含托可索仑的眼用组合物中的释放被有效延迟。
实验例6：延迟释放效果的证实
根据下表7中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂、甘油和盐酸西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物17。通过在高温(例如，50℃或更高)下将缓冲剂、甘油、盐酸西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中来制备组合物18。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。所制备组合物的重量克分子渗透浓度为约290mOsmol/kg。
【表7】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物17 | 组合物18 |
| 盐酸左西替利嗪 | 4.275 | 4.275 |
| 托可索仑 | - | 10 |
| 缓冲剂 | 适量 | 适量 |
| 甘油 | 适量 | 适量 |
将所制备的组合物17和18放入半透膜(Float A lyzer)中，然后放入含有模拟泪液(STF)溶液的溶出仪(SOTAXTM)中，以便通过使用液相色谱法评价活性成分随时间释放的量。
结果如图5所示，证实了与组合物17相比，组合物18是活性成分的释放显著延迟。因此，可以看出，西替利嗪从包含托可索仑的组合物中的释放被有效地延迟。
实验例7：滴注感改善效果的证实
根据下表8中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将依地酸钠水合物、甘油、缓冲剂、苯扎氯铵和盐酸左西替利嗪或盐酸西替利嗪加入并溶解于无菌纯净水中，然后加入并水合黄原胶来制备组合物19和21。通过在高温(例如，50℃或更高)下将依地酸钠水合物、甘油、缓冲剂、苯扎氯铵、盐酸左西替利嗪或盐酸西替利嗪和托可索仑加入并溶解于无菌纯净水中，然后加入并水合黄原胶来制备组合物20和22。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。所制备组合物的重量克分子渗透浓度为约290mOsmol/kg。
【表8】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物19 | 组合物20 | 组合物21 | 组合物22 |
| 盐酸左西替利嗪 | 4.75 | 4.75 | - | - |
| 盐酸西替利嗪 | - | - | 2.85 | 2.85 |
| 托可索仑 | - | 10 | - | 5 |
| 依地酸钠水合物 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 甘油 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 缓冲剂 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 黄原胶 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.7 |
| 苯扎氯铵 | 01 | 01 | 01 | 01 |
将所制备的组合物滴注到10名成人的双眼中，并根据下表9的标准评估灼烧感评分3分钟。
【表9】
| 0 | 无不愉快的感觉而且非常柔和 |
| 1-2 | 轻微的灼烧感 |
| 3-4 | 轻微疼痛并有灼烧感 |
| 5 | 灼烧痛持续，几乎不能日常生活 |
结果证实，不含托可索仑的组合物19和21引起灼烧感，而在施用包含托可索仑的组合物20和22时几乎感觉不到灼烧感(图6)。因此，可以看出，托可索仑显著改善了西替利嗪和左西替利嗪导致的灼烧感。
实验例8：过敏反应抑制效果的证实
根据下10中所示的组分和含量制备组合物。具体地，通过在高温(例如，50℃或更高)下将依地酸钠水合物、甘油、缓冲剂、左卡尼汀、氨基己酸、苯扎氯铵、盐酸左西替利嗪(组合物23和24)和托可索仑(组合物24和25)加入并溶解于无菌纯净水中，然后加入并水合黄原胶来制备组合物。将所制备组合物的pH调节至约6.5，然后进行灭菌。所制备组合物的重量克分子渗透浓度为约290mOsmol/kg。
【表10】
| 组分和含量(mg/ml) | 组合物23 | 组合物24 | 组合物25 |
| 盐酸左西替利嗪 | 2.85 | 2.85 | - |
| 托可索仑 | - | 5.0 | 5.0 |
| 依地酸钠水合物 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
| 甘油 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 缓冲剂 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 黄原胶 | 1.7 | 1.7 | 1.7 |
| 左卡尼汀 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 氨基己酸 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 苯扎氯铵 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
在将组胺施用至新西兰白兔前4小时和16小时，分别将所制备的组合物23至25以100μL的量滴入白兔眼中。施用组胺前1小时静脉内注射伊文思蓝溶液。施用伊文思蓝溶液1小时后，将动物麻醉并结膜下施用组胺，然后30分钟后进行尸检，以测量结膜组织中的伊文思蓝浓度。
结果证实，即使在16小时后施用组胺，施用组合物24的组的抗过敏效果也是优异的(图7)。因此，可以看出，包含托可索仑的组合物具有持久抑制过敏反应的优异效果。
参考上述实验例1至8，证实了根据本发明的包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐和/或其光学异构体并且包含托可索仑的眼用组合物表现出优异的稳定性和滴注感，同时可实现延迟释放。
虽然上面已经详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些详细描述仅仅是为了说明示例性实施例而提出的，而不应被解释为限制本发明的范围。因此，应当理解，本发明的实质范围由所附权利要求及其等同限定。
Claims (11)
1.眼用组合物，其包含作为活性成分的西替利嗪、其药学上可接受的盐、其光学异构体或它们中至少两种的混合物，并且还包含托可索仑。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述托可索仑的含量为0.1w/v％-10w/v％。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述活性成分的含量为0.1w/v％-2w/v％。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物还包含溶剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂和缓冲剂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物是用于抗过敏的组合物。
6.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物用于预防或治疗过敏性结膜炎。
7.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述光学异构体是左西替利嗪或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物是滴眼剂。
9.用于预防或治疗过敏性结膜炎的方法，所述方法包括将权利要求1至4、7和8中任一项所述的眼用组合物施用至个体。
10.权利要求1至4、7和8中任一项所述的眼用组合物在制备用于预防或治疗过敏性结膜炎的药物中的用途。
11.权利要求1至4、7和8中任一项所述的眼用组合物用于预防或治疗过敏性结膜炎的用途。
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