KR20220068131A - 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents

세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물 Download PDF

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KR20220068131A
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Abstract

본 발명의 안과용 조성물은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함한다. 따라서, 본 발명의 안과용 조성물은 유효 성분의 지연 방출을 달성할 수 있고, 우수한 안정성 및 점안감이 달성될 수 있다.

Description

세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물{OPTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING CETIRIZINE AND TOCOFERSOLAN}
본 발명은 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물에 대한 것이다.
히스타민(histamine)은 외부 자극에 대한 신체의 방어 반응으로 분비되는 물질이며, 히스타민이 분비되면 콧물, 눈물, 가려움증, 두드러기 등의 알레르기 반응이 일어난다. 세티리진은 히스타민 1(histamine 1, H1) 수용체를 차단하여 히스타민이 수용체에 결합하지 못하게 함으로써 알레르기 증상을 억제하며, 알레르기 질환의 치료에 사용되는 2세대 항히스타민 성분으로 알려져 있다. 국내에선 해당 주성분 제품이 '지르텍'이란 상품명으로 유통되고 있다. 또한 세티리진의 주된 H1 수용체 차단효과를 보이는 것으로 알려진 광학이성질체 중 하나로 레보세티리진이 있으며, 이는 3세대 항히스타민 성분으로 알려져 있고 '씨잘'이란 상품명으로 유통되고 있다.
한편, 전술한 알레르기 반응이 눈에 발생하는 경우 눈의 비만세포가 활성화되고 히스타민 등의 염증 유발물질이 분비되어 가려움증 및 충혈 등이 발생할 수 있다. 이러한, 알레르기성 안질환의 예방 또는 치료를 위하여 세티리진을 포함하는 안과용 조성물을 투여할 수 있다.
본 발명은 유효 성분의 지연 방출을 달성할 수 있는 안과용 조성물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 향상된 안정성을 갖는 안과용 조성물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명은 향상된 점안감을 달성하는 안과용 조성물을 제공하는 것을 일 목적으로 한다.
본 발명의 안과용 조성물은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함할 수 있다. 상기 광학이성질체는 레보세티리진 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 일 수 있다.
본 명세서에서 “및/또는”은 기재된 구성요소들 중 적어도 하나 이상을 지칭하는 것으로 정의된다.
본 발명의 조성물에서 상기 토코페솔란의 함량은 0.1 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상일 수 있으며, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하, 4 w/v% 이하, 3 w/v% 이하, 2 w/v% 이하, 1 w/v% 이하일 수 있다. 본 발명의 조성물에서 상기 토코페솔란의 함량은 0.1 내지 10 w/v% 일 수 있다. 예를 들어, 상기 토코페솔란의 함량은 0.1 내지 5 w/v%, 0.3 내지 5 w/v% 또는 0.5 내지 5 w/v% 일 수 있다. 예를 들어, 상기 토코페솔란의 함량은 0.5 w/v%, 1 w/v%, 2 w/v%, 3 w/v%, 4 w/v% 또는 5 w/v%일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 상기 유효 성분의 함량은 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.24 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.36 w/v% 이상일 수 있으며, 2 w/v% 이하, 1.68 w/v% 이하일 수 있다. 본 발명의 조성물에서 상기 유효 성분의 함량은 0.1 내지 2 w/v% 일 수 있다. 예를 들어 상기 유효 성분의 함량은 0.2 내지 2 w/v%, 또는 0.24 내지 1.68 w/v% 일 수 있다. 예를 들어 상기 유효 성분의 함량은 0.24 w/v%, 0.36 w/v%, 0.48 w/v%, 0.84 w/v% 또는 1.68 w/v%일 수 있다. 전술한 유효 성분의 함량은 상기 유효 성분이 세티리진 및/또는 이의 광학이성질체인 것을 기준으로 기재된 것이며, 상기 유효 성분이 세티리진 및/또는 이의 광학이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염일 경우, 상기 염의 종류에 따라 상기 유효 성분의 함량이 달라질 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 레보세티리진염산염 0.285 w/v%는 레보세티리진으로서 0.24 w/v%를, 세티리진염산염 0.4275 w/v%는 세티리진으로서 0.36 w/v%를 의미한다.
예를 들어, 상기 토코페솔란의 함량은 0.1 내지 5 w/v%, 0.3 내지 5 w/v% 또는 0.5 내지 5 w/v%이고, 상기 유효 성분의 함량은 0.2 내지 2 w/v%, 0.3 내지 2 w/v% 또는 0.24 내지 1.68 w/v% 일 수 있다.
세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체는 눈에 투여하였을 때 자극감을 일으키는 성분으로 이의 농도가 높을수록 안자극감은 더 커진다. 토코페솔란을 포함하는 일 실시예의 안과용 조성물은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 포함하더라도 점안 시 작열감 등의 안구 불편감이 감소되어 우수한 점안감을 보일 수 있다.
상기 조성물은 상기 유효 성분의 방출을 지연시킴으로써 지속적인 효과를 나타낼 수 있다.
상기 조성물은 유효 성분의 방출을 지연시켜 적은 투여 횟수로도 지속적인 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 1일 1회 투여할 수 있다.
상기 조성물은 유효성분의 함량을 유지하고 유연물질 발생량이 적으며 성상, pH, 점도 등의 특성이 유지되어 우수한 안정성을 가질 수 있다.
상기 조성물은 상기 유효 성분의 효능을 증가시키는 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물을 투여할 경우 항알레르기 효과 및 알레르기 유발 감소 효과가 향상될 수 있다. 상기 조성물은 상기 유효 성분의 효능을 증가시킴으로써 유효 성분의 투여량, 투여 횟수 등을 감소시키는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 조성물은 용제, 안정화제, pH조절제, 등장화제, 용해보조제, 보존제, 완충제, 점증제 등의 첨가제 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 안과용 조성물의 제조에 적합한 성분을 의미한다.
상기 용제는 수성 용제를 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 용제는 멸균정제수, 생리식염수 또는 주사용수를 포함할 수 있다.
상기 안정화제는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물, 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물, 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum) 등을 포함하는 검류 화합물, 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate), 덱스트란(Dextran) 등을 포함하는 다당류, 레보카르니틴, 소르비톨, 아미노카프론산, 아스코르브산, 비타민E(토코페롤, a-토코페롤), 비타민E유도체(예를 들어, 토코페릴 아세테이트), 비타민A(레티놀), 비타민A유도체(예를 들어, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 등), 에데트산 및/또는 이의 염(예를 들어 에데트산나트륨, 에데트산칼슘), 설폰산 및/또는 이의 염(예를 들어, 설폰산 나트륨), 설폰산 유도체 및/또는 이의 염(예를 들어, 바이설페이트, 티오설페이트, 메타바이설파이트 등), 안토시아나이드, 플라보노이드계 유도체(예를 들어, 헤스페리딘, 쿼셉틴 등), 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 멜라토닌 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 또한 상기 안정화제는 바람직하게 레보카르니틴, 아미노카프론산, 비타민E, 비타민E유도체 및 소르비톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 또한 상기 안정화제는 바람직하게 레보카르니틴, 아미노카프론산 일 수 있다. 또한 상기 안정화제는 바람직하게 에데트산 및/또는 이의 염 일 수 있다.
상기 pH 조절제는 수산화나트륨 또는 염산 등을 포함할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 붕사, 염화칼슘, 초산나트륨, 황산나트륨 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 용해보조제는 벤잘코늄클로라이드, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 지방산류(소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트 등), 논옥시놀 10, 옥시놀 9, 티록사폴, 폴록사머류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산류(폴리소르베이트20, 40, 60, 80 등), 폴리옥실 스테아르산, 폴리옥실 피마자유 계열(폴리옥실35 피마자유 등), 폴리옥실 수소화 피마자유 계열(폴리옥실40 수소화피마자유 등), 카프릴릭 트리글리세라이드류, 카프릭산 트리글리세라이드류, 카프릴릭 카프릭산 트리글리세라이드류 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 보존제는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 (예를 들어, 폴리콰드) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 클로로헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물 (예를 들어, 퓨라이트), 파라옥시향산 알킬류(예를 들어, 파라옥시향산 메칠(PM)) 등을 포함하는 산화 방부제를 포함할 수 있다.
상기 완충제는 예를 들어, 아세트산 및/또는 그의 염, 구연산 및/또는 그의 염, 인산 및/또는 그의 염 (예를 들어, 인산수소나트륨 및/또는 그의 수화물, 인산이수소나트륨 및/또는 그의 수화물), 붕산 및/또는 그의 염, 붕사, 탄산 및/또는 이의 염, 아르기닌 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 완충제의 사용량은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 점증제는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물; 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum)등을 포함하는 검류 화합물; 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate), 덱스트란(Dextran) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 또한 상기 점증제는 바람직하게 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 잔탄검 일 수 있다.
상기 조성물은 폴리옥실35피마자유 또는 폴리옥실40(수소화)피마자유와 같은 폴리옥실n(수소화)피마자유 및 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 구조를 포함하는 첨가제를 비포함할 수 있다. 상기 폴리옥시에틸렌 구조를 포함하는 첨가제는 토코페솔란을 포함하지 않는다. 상기 조성물은 상기 폴리옥시에틸렌 구조를 포함하는 첨가제를 포함하지 않고 토코페솔란을 포함함으로써 향상된 안정성을 나타낼 수 있다. 또한, 상기 조성물이 상기 폴리옥시에틸렌 구조를 포함하는 첨가제를 포함하는 경우에도 토코페솔란을 비포함하는 안과용 조성물 대비 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.
상기 조성물은 항알레르기용 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 알레르기성 안질환의 예방 또는 치료용인 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 알레르기성 안질환은 알레르기성 결막염일 수 있다.
상기 광학이성질체는 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
상기 조성물은 점안용 조성물 일 수 있고, 구체적으로 점안제, 안연고, 겔 등 일 수 있다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예컨대 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염 등이 있다. 예를 들어, 일 실시예에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염일 수 있다. 그러나 본 명세서에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 안질환의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물의 알레르기성 안질환의 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 안질환의 예방 또는 치료를 위한 안과용 조성물을 제조하기 위한 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체와 토코페솔란을 혼합하는 단계를 포함하는, 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 안정화하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체 및 토코페솔란을 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다. 상기 제조방법은 첨가제를 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한 조성물의 무균화를 위해 필터링 혹은 고온고압멸균공정 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물, 상기 조성물들의 용도, 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 안정화하는 방법, 상기 조성물의 제조방법 및 상기 조성물들을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법에 대해서는, 모순되지 않는 한 상기 조성물들, 용도, 제조방법 또는 방법들에 적용된 설명이 각각의 조성물들, 용도 또는 방법들에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 안과용 조성물은 유효 성분의 지연 방출을 달성할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 안과용 조성물은 유효 성분의 지연 방출로 인해 지속적인 효능을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명은 효능이 증가된 안과용 조성물을 제공할 수 있으며, 투여량 및/또는 투여횟수를 줄이는 효과를 나타낼 수 있다. 또한 본 발명의 일 실시예에 따른 안과용 조성물은 N-Oxide와 같은 유연 물질 형성이 억제되는 등 우수한 안정성을 가질 수 있고, 안구 작열감 등의 부작용이 개선되어 향상된 점안감을 나타낼 수 있다.
도 1은 실험예 1의 방출 지연 효과를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 실험예 2의 안정성 향상 효과를 확인한 결과(N-Oxide의 생성량)를 보여주는 그래프이다.
도 3은 실험예 4의 방출 지연 효과를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 실험예 5의 방출 지연 효과를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 실험예 6의 방출 지연 효과를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 실험예 7의 점안감 향상 효과를 확인한 결과(작열감 점수 평가)를 보여주는 그래프이다.
도 7은 실험예 8의 알러지 반응 억제 효과를 확인한 결과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 방출 지연 효과 확인
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 1은 멸균정제수에 무수인산일수소나트륨 및 레보세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 2는 멸균정제수에 무수인산일수소나트륨, 레보세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다.
Figure pat00001
제조한 조성물 1 및 2를 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 시간에 따른 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 조성물 2의 경우 조성물 1에 비하여 유효성분의 방출이 상당히 지연되는 것을 확인하였다. 이를 통해 토코페솔란을 포함하는 일 실시예의 안과용 조성물에서 레보세티리진의 방출이 효과적으로 지연됨을 알 수 있다.
실험예 2: 안정성 향상 효과 확인
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 3은 멸균정제수에 폴리옥실35피마자유, 무수인산일수소나트륨, 레보세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 4는 멸균정제수에 폴리옥실35피마자유, 무수인산일수소나트륨, 레보세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다.
Figure pat00002
제조된 조성물들을 70℃에서 7일간 보관한 후, 액체크로마토그램을 이용하여 레보세티리진 N-Oxide의 생성량을 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 토코페솔란을 포함하지 않는 조성물 3에 비해 토코페솔란을 포함하는 조성물 4에서 N-Oxide의 생성량이 훨씬 적은 것을 확인하였다. 이를 통해 토코페솔란이 세티리진 조성물의 안정성을 향상시키는 것이 확인되며, 토코페솔란을 포함하는 일 실시예의 조성물의 안정성이 우수함을 알 수 있다.
실험예 3: 점안감 향상 효과 확인
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 5는 멸균정제수에 무수인산일수소나트륨, 레보카르니틴, 염화나트륨 및 레보세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 6 내지 10은 멸균정제수에 무수인산일수소나트륨, 레보카르니틴, 염화나트륨, 레보세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다. 제조된 조성물의 삼투압은 약 290 mOsmol/kg이다.
Figure pat00003
제조된 조성물들을 성인의 양안에 점안하고 약 3분간의 점안감을 평가하였다.
그 결과, 토코페솔란을 포함하지 않는 조성물 5는 매우 극심한 작열감을 유발하여 점안제로써 부적합한 것을 확인하였고, 토코페솔란을 포함하는 조성물 6 내지 10을 투여한 경우에는 미미한 작열감이 느껴지거나 작열감이 느껴지지 않음을 확인하였다(표 4). 상기 조성물들은 레보세티리진을 고농도로 포함하고 있음에도 토코페솔란의 농도에 따라 점안감이 현저히 개선되는 것이 확인된다. 이를 통해 토코페솔란이 세티리진에 의해 유발되는 작열감을 크게 개선함을 알 수 있다.
Figure pat00004
실험예 4: 방출 지연 효과 확인
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 11은 멸균정제수에 완충제, 글리세린 및 레보세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 12 및 13은 멸균정제수에 완충제, 글리세린, 레보세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다. 제조된 조성물의 삼투압은 약 290 mOsmol/kg이다.
Figure pat00005
제조한 조성물 11 내지 13을 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 시간에 따른 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 조성물 12 및 13의 경우 조성물 11에 비하여 유효성분의 방출이 상당히 지연되는 것을 확인하였다. 이를 통해 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물에서 레보세티리진의 방출이 효과적으로 지연됨을 알 수 있다.
실험예 5: 방출 지연 효과 확인
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 14는 멸균정제수에 완충제 및 레보세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 15 및 16은 멸균정제수에 완충제, 레보세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다.
Figure pat00006
제조한 조성물 14 내지 16을 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 시간에 따른 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 조성물 15 및 16의 경우 조성물 14에 비하여 유효성분의 방출이 상당히 지연되는 것을 확인하였다. 이를 통해 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물에서 레보세티리진의 방출이 효과적으로 지연됨을 알 수 있다.
실험예 6: 방출 지연 효과 확인
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 17은 멸균정제수에 완충제, 글리세린 및 세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 조성물 18은 멸균정제수에 완충제, 글리세린, 세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다. 제조된 조성물의 삼투압은 약 290 mOsmol/kg이다.
Figure pat00007
제조한 조성물 17 및 18을 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 시간에 따른 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 조성물 18의 경우 조성물 17에 비하여 유효성분의 방출이 상당히 지연되는 것을 확인하였다. 이를 통해 토코페솔란을 포함하는 조성물에서 세티리진의 방출이 효과적으로 지연됨을 알 수 있다.
실험예 7: 점안감 향상 효과 확인
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 조성물 19 및 21은 멸균정제수에 에데트산나트륨수화물, 글리세린, 완충제, 벤잘코늄염화물 및 레보세티리진염산염 또는 세티리진염산염을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시킨 후 잔탄검을 넣고 수화시켜 제조하였다. 조성물 20 및 22는 멸균정제수에 에데트산나트륨수화물, 글리세린, 완충제, 벤잘코늄염화물, 레보세티리진염산염 또는 세티리진염산염 및 토코페솔란을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시킨 후, 잔탄검을 넣고 수화시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다. 제조된 조성물의 삼투압은 약 290 mOsmol/kg이다.
Figure pat00008
제조된 조성물들을 성인 10명의 양안에 점안하고 하기 표 9의 기준에 따라 3분간의 작열감 점수를 평가하였다.
Figure pat00009
그 결과, 토코페솔란을 포함하지 않는 조성물 19 및 21은 작열감을 유발하는 반면, 토코페솔란을 포함하는 조성물 20 및 22를 투여한 경우에는 작열감이 거의 느껴지지 않음을 확인하였다(도 6). 이를 통해 토코페솔란이 세티리진 및 레보세티리진에 의해 유발되는 작열감을 크게 개선함을 알 수 있다.
실험예 8: 알러지 반응 억제 효과 확인
하기 표 10의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 멸균정제수에 에데트산나트륨수화물, 글리세린, 완충제, 레보카르니틴, 아미노카프론산, 벤잘코늄염화물, 레보세티리진염산염(조성물23 및 24), 토코페솔란(조성물 24 및 25)을 넣어 고온(예를 들어, 50℃ 이상)에서 용해시킨 후, 잔탄검을 넣고 수화시켜 제조하였다. 제조된 조성물들의 pH를 약 6.5로 조정하고 멸균하였다. 제조된 조성물의 삼투압은 약 290 mOsmol/kg이다.
Figure pat00010
New Zealand White Rabbit에 히스타민을 투여하기 4 시간 및 16 시간 전에, 제조된 조성물 23 내지 25를 100 μL씩 점안하였다. Evans blue 용액을 히스타민을 투여하기 1 시간 전에 정맥투여하였다. 상기 Evans blue 용액 투여 1 시간 후 동물을 마취한 뒤 히스타민을 결막하에 투여하고 30분 뒤 부검하여 결막 조직의 Evans blue 농도를 측정하였다.
그 결과, 조성물 24을 투여한 군에서 16시간 후에 히스타민을 투여하여도 항알러지 효과가 우수함을 확인하였다(도 7). 이를 통해 토코페솔란을 포함하는 조성물의 알러지 반응 억제 효과 지속성이 우수한 것을 알 수 있다.
전술한 실험예 1 내지 8을 참조하면, 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이들의 광학이성질체를 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함하는 본원 안과용 조성물은 지연 방출을 달성하면서도 우수한 안정성 및 점안감을 나타내는 것이 확인된다.
이상, 본 발명을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 세티리진, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 광학이성질체 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물을 유효 성분으로 포함하고, 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 토코페솔란의 함량은 0.1 내지 10 w/v%인 것인, 안과용 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 유효 성분의 함량은 0.1 내지 2 w/v%인 것인, 안과용 조성물.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 용제, 안정화제, pH조절제, 등장화제, 보존제, 용해보조제, 점증제 및 완충제 중 적어도 하나를 더 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 항알레르기용 조성물인 것인, 안과용 조성물.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 알레르기성 결막염의 예방 또는 치료용인 것인, 안과용 조성물.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 광학이성질체는 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 안과용 조성물.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 점안제인 것인, 안과용 조성물.
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