KR20200018580A - 저용량 브리모니딘 조합 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저용량 브리모니딘(brimonidine)과, 제2 녹내장 약물, 항히스타민제 또는 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 투여함으로써 녹내장 또는 알레르기를 치료하거나 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

저용량 브리모니딘 조합 및 그의 용도
본 발명은 저용량 브리모니딘(brimonidine) 및 제2 녹내장 약물, 항히스타민제 또는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug)를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 투여함으로써 녹내장 또는 알레르기를 치료하거나 염증을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
녹내장은 안압 상승(intraocular pressure, IOP)에서부터 시신경의 혈관 관류 감소에 이르는 범위를 포함하는 다인성 질환이다.
녹내장을 일으키는 원인으로 많은 요인이 관련되어 있지만, 현재 존재하는 녹내장 치료는 IOP를 낮추는 데 효과가 제한적이고/이거나 피로, 진정, 뚜껑 알레르기, 국소 알레르기 및/또는 발적과 같은 여러 가지 부작용이 동반된다. 녹내장 환자의 10% 이상이 충혈(즉, 안구 발적)의 징후로 고통받는다. 부작용으로 인해 녹내장 치료의 또 다른 주요 문제는 처방된 약을 복용하는 환자의 순응이다.
녹내장 환자의 40% 이상이 안압의 만족스러운 조절을 위해 2종 이상의 약물을 필요로 한다. 이 중 Xalatan® (라타노프로스트(latanoprost); Xalatan은 Pfizer Health AB의 등록 상표임), Travatan® (트라보프로스트(travoprost); Travatan은 Novartis AG의 등록 상표임) 및 Lumigan® (비마토프로스트(bimatoprost); Lumigan은 Allergan, Inc.의 등록 상표임)을 포함한 프로스타글란딘/프로스타노이드는 고혈압 눈(21mmHg 이상)에서 IOP의 현저한 감소, 전형적으로 30% 이상, 및 포도막 유출의 장기간 개선으로 인해 주요 약물이다. 가장 큰 효과를 얻으려면 상기 두 약물이 다른 작용 메커니즘을 가져야 한다.
알려진 알파-2(α-2) 아드레날린 수용체 작용제인 브리모니딘은 현재 상표명 Alphagan® (Alphagan은 Allergan, Inc.의 등록 상표임)하에 0.1%, 1.5% 및 0.2% 브리모니딘 타르트레이트의 형태로 입수 가능하다. 브리모니딘은 전형적으로 고혈압 눈에서 약 20 내지 25% 및 정상 혈압 눈(21mmHg 미만)에서 6 내지 18%의 중간 피크 IOP 감소를 유발한다. 이의 최대 효과는 주입 후 2시간 이내이고, 효과 지속 시간은 일반적으로 12시간 미만이며, 중간 정도의 효능은 보통 하루에 2 내지 3회 투약해야 한다. 그것은 주요 첨가제 혜택을 위해 프로스타글란딘/프로스타노이드 포도막 공막 유출 상승(uveal scleral outflow enhancement)을 보완하는 수성 억제 작용의 메커니즘을 가지고 있지만 베타 차단제(beta-blockers) 및 탄산 탈수효소 억제제와 같은 다른 2차 녹내장 약물과 거의 같은, 선도하는 2차 약물 중의 하나이다. 0.2% 브리모니딘은 베타 차단제 또는 탄산 탈수효소 억제제, 특히 프로스타글란딘과 병용될 때 IOP를 추가로 1 내지 2mmHg 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
그러나 0.15-0.2% 브리모니딘은 결막 충혈(예: 발적), 안검염, 알레르기, 결막 부종, 결막 여포, 이물질 감각, 화상 또는 희미함과 같은 사용자의 10 내지 25%에서 실질적인 국소 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 최근 브리모니딘 제형에 의해서만 약간 개선되었으며, 더 높은 알칼리성 pH(Alphagan®)에서 안내 흡수가 증가함에 따라 농도가 다소 감소되었다. 일반적으로, 브리모니딘, 이것의 전신 클로니딘(predecessor clonidine) 및 더욱 선택적인 덱스메데토미딘(dexmedetomidine)을 포함하는 α-2 작용제는 순환계로 흡수될 경우 실질적인 전신 효과를 유도하고, 특히 피로를 증가시키고, 혈압을 감소시키며(즉, 저혈압), 심박수를 낮추는 것으로 알려져있다(즉, 서맥). 브리모니딘은 이의 상대적인 알파 2/알파 1 특이성(약 900:1의 비)으로 인해 여전히 안구 내로 알파 1 작용제 활성을 도입하는데, 여기서 임의의 유도된 허혈이 잠재적으로 장기간 시신경 손실을 가속화할 수 있다.
따라서, 당업계에서는 적어도 부가적인 효과를 유지하면서 부작용을 감소시키는 조합 녹내장 치료법이 필요하다.
알레르기 질환은 전세계적으로 주요 건강 문제이다. 또한 대부분의 국가에서 알레르기 질환의 유병률이 증가하고 있다. 알레르기의 두 가지 주요 형태는 알레르기성 비염 및 안구 알레르기를 포함한다. 알레르기 반응은 부분적으로 면역계가 알레르겐(allergen)의 존재에 반응하여 히스타민을 생성할 때 발생한다. 이후에, 히스타민은 "콧물" 또는 "가려운" 코, 재채기, "눈물이 많은" 눈, 가려운 인후 등을 포함하는 알레르기의 주요 증상을 유발한다.
알레르기성 비염에서 알레르기 반응은 코에서 발생한다. 반응에 대한 반응으로 방출된 히스타민은 국소 혈관 확장을 일으켜 모세혈관 투과도를 증가시킬 뿐만 아니라 모세관 압력도 증가시킨다. 이 두 가지 효과는 코 조직으로의 빠른 액체 누출을 유발하고 코 내벽이 부어 오르고 분비된다.
안구 알레르기 또는 알레르기성 결막염은 종종 히스타민의 방출에 반응하여 알레르기성 비염을 동반한다. 알레르기의 안구 징후 및 증상은 가려움증, 발적, 부종(swelling), 찢어짐(tearing), 화상 및 따끔거림을 포함한다.
안구 알레르기는 종종 Opcon-A® (0.02675% 나파졸린 하이드로클로라이드(naphazoline hydrochloride) 및 0.315% 페니라민 말레에이트(pheniramine maleate); Opcon A는 Bausch & Lomb Incorporated의 등록 상표임), Naphcon-A® (0.025% 나파졸린 하이드로클로라이드 및 0.3% 페니라민 말레에이트; Naphcon-A는 Alcon Research Ltd의 등록 상표임), Vasocon® (0.05% 나파졸린 하이드로클로라이드 및 0.5% 안타졸린 포스페이트(antazoline phosphate); Vasocon은 Novartis AG의 등록 상표임) 및 Albalon™ (0.05% 나파졸린 하이드로클로라이드, Albalon은 Allergan Pharmaceuticals로부터 입수가능)을 포함하는 점안액으로 치료된다.
그러나, 안구 알레르기 및/또는 알레르기성 비염을 치료하기 위해 처방되거나 투여된 많은 항히스타민제는 히스타민 유발된 가려움증 및 불편함을 치료하지만 특히 혈관 누출에 의한 부차적인 부종 및 충혈(안구 발적)을 포함하여 수반되는 증상을 완전히 완화하지는 못하고 불편함과 건강하지 않은 외모를 초래한다. 따라서 안구 발적을 포함한 수반되는 증상을 더 크게 완화하는 조합 알레르기 치료에 대한 기술이 추가로 필요하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v의 농도의 브리모니딘 및 제2 녹내장 약물을 포함하는, 녹내장을 치료하기 위한 안과용 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v의 농도의 브리모니딘 및 제2 녹내장 약물을 포함하는 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 눈의 발적 감소를 추가로 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 안구 미백을 추가로 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 결막 부종 감소뿐만 아니라 충혈 감소 및 안구 미백을 추가로 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v의 농도의 브리모니딘 및 히스타민 길항제를 포함하는, 알레르기를 치료하기 위한 안과용 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v의 농도의 브리모니딘 및 히스타민 길항제를 포함하는 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 알레르기 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 안구 미백 및/또는 염증 감소를 추가로 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v의 브리모니딘 및 유효량의 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)를 포함하는, 염증 감소를 위한 안과용 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v 농도의 브리모니딘 및 NSAID를 포함하는 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 염증 감소 방법에 관한 것이다.
도 1 - 0.005% 라타노프로스트의 투여 후 IOP 감소의 예언적 예(0 시간, 흰색 막대) 대 0.03% 브리모니딘 및 0.005% 라타노프로스트의 투여 후 IOP 감소의 예언적 예(4, 6 및 8시간, 검은 막대).
모세혈관후세정맥(postcapillary venule) 누출은 알파 1 혈관수축제에 비해 저용량 브리모니딘에 의해 선택적으로 감소될 수 있다는 것이 본 발명의 발견이다. 특정 이론을 유지하기를 원하지는 않지만, 알파 1 작용제는 소량의 브리모니딘보다 훨씬 큰 정도로 세동맥과 같은 더 큰 혈관을 수축시키는 것으로 여겨진다. 더 큰 혈관의 수축은 허혈을 일으키고 반복적으로 사용하면 염증과 반동 충혈을 일으킨다. 모세혈관후세정맥에서의 누출은 혈관 내피 VE 카드헤린 단백질의 일시적 손실과 관련되어 모세혈관후세정맥 세포벽을 따라 누출과 갭 접합(gap junction)을 초래하는 것으로 나타났다. 그러나 저용량 브리모니딘에 의한 허혈이 없는 작은 혈관 및 특히 모세혈관후세정맥의 수축은 놀랍게도 테트라하이드로잘린, 옥시메타졸린 또는 다른 알파 1 작용제 수축제의 허혈없이 그러한 누출을 감소시켜 발적 및, 부종과 발적의 임상적 후유증을 완전히는 아니지만 완화하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 항히스타민제와 저용량 브리모니딘의 조합을 특히 효과적인 것으로 만든다.
제한적인 것은 아니지만 특히 프로스타글란딘/프로스타노이드와 같은 녹내장 약물과 병용하면, 표면 염증, 부종 및 충혈이 감소된다. 추가로 IOP가 더욱 감소된다. 본 발명은 더욱 낮은 농도의 브리모니딘이 효과적인 제2 약물 IOP 저하 이점을 제공하지만, 또한 더욱 높은 농도의 브리모니딘의 수반되는 알파 1 작용제 활성없이 시신경 허혈을 잠재적으로 감소시킨다는 것을 발견한다.
용어 "브리모니딘"은 브리모니딘 염 및 다른 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 구체적으로 브리모니딘 타르트레이트, 5-브로모-6-(2-이미다졸린-2-일아미노)퀴녹살린 D-타르트레이트, Alphagan® (Alphagan은 Allergan, Inc.의 등록 상표임) 및 UK 14,304를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "녹내장 약물"또는 "제2 녹내장 약물"은 브리모니딘을 제외하고 안압을 낮추는 데 사용되는 약물을 포함하여 녹내장 치료에 사용되는 모든 약물을 제한없이 포함한다.
용어 "히스타민 길항제"는 히스타민 H1 및 히스타민 H2를 포함하는 하나 이상의 히스타민 수용체를 길항하는 것으로 밝혀진 모든 화학 물질을 포함한다.
"알레르기(allergy, allergies)" 또는 "알레르기 반응"이라는 용어는 알레르기성 비염 및/또는 안구 알레르기를 지칭한다. 알레르기성 비염은 비염, 코 막힘, 코 가려움증, 재채기, 눈 가려움증을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 부수적인 증상을 갖는 비강 기도의 알레르기성 염증이다. 안구 알레르기는 계절/비계절 알레르기성 결막염(seasonal/perennial allergic conjunctivitis)), 봄철 각결막염(vernal keratoconjunctivitis), 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 비계절 알레르기성 결막염 및 아토피성 각결막염을 포함하나 이에 제한되지 않는, 눈의 임의의 알레르기성 질환이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 네트(net) 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 네트 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐카본산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸메릭 만델산(fumeric mandelic), 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유도된 염도 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산(galactunoric acids) 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, "Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19" 참조). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 등록될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하고, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적에 대한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 전구 약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구 약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 또한, 전구 약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구 약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 전구 약물은 종종 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 유용하다. 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있지만 모 약물은 아니다. 전구 약물은 또한 모 약물에 비해 약리학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구 약물의 가수분해 절단 또는 산화 활성화에 의존하는 것과 같은 다양한 전구 약물 유도체가 당 업계에 공지되어 있다. 전구 약물의 예는 제한없이, 에스테르("전구 약물")로서 투여되지만 이후에 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 수 있다. 추가의 예는 본 발명 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비이온성 계면활성제, 점도 증강제, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC") 또는 카복시메틸 셀룰로스, 완충제 및 임의로, 소르베이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리옥실, 알킬 아릴 폴리 에테르, 사이클로덱스트린, 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 글루코실 디알킬 에테르 및 크라운 에테르, 에스테르 연결된 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비이온성 계면활성제는 본 발명의 조성물에 약 1% 내지 약 5% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
폴리소르베이트는 본 발명의 조성물에 약 1% 내지 약 5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 3% w/v, 가장 바람직하게는 약 2.5% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린은 부티레이트 염을 갖거나 갖지 않는 이온성 하전된(예를 들어, 음이온성) 베타-사이클로덱스트린(Captisol®), 2-하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린("HPβCD"), 알파 사이클로덱스트린 및 감마 사이클로덱스트린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
폴록사머는 폴록사머 103, 폴록사머 123 및 폴록사머 124, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 폴록사머 338 및 임의의 폴록사머 유사체 또는 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
폴리옥실은 Brij® 35, 78, 98, 700(폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르) 및 Spans(소르비탄 에스테르) 및 Span® 20-80(소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노올레에이트)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
점도 증강제, 바람직하게는 HPMC는 본 발명의 조성물에 약 0.1% 내지 약 1.2% w/v, 바람직하게는 약 1.2% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 유용한 완충제는 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제를 포함 하나, 이에 제한되지는 않는다. 완충제는 본 발명의 조성물에 약 1밀리몰("mM") 내지 약 10mM, 바람직하게는 약 2mM 내지 약 6mM, 더욱 바람직하게는 약 3mM 내지 약 4mM의 농도로 존재할 수 있다.
소르베이트는 본 발명의 조성물에 약 0.01% 내지 약 0.5% w/v, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.25% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.1% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 각각의 특정 값 "약"으로 정의된 양, 중량 등에 관한 모든 수치는 ±10%이다. 예를 들어, 문구 "약 5% w/v"는 "4.5% 내지 5.5% w/v"로 이해되어야 한다. 따라서, 청구된 값의 10% 이내의 양은 청구항의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 "% w/v"는 전체 조성물의 중량%를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용되며 사람 또는 다른 동물을 지칭하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 행동에 의해 무언가가 발생하는 것을 배제, 회피, 방지, 방해, 중지 또는 저해하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태의 진행, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 역전, 완화 또는 둔화를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 이식물을 통한 국소 적용, 주사 또는 투여를 지칭한다.
단수의 표현은 문맥 상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
녹내장 약물과의 조합
제2 녹내장 약물과 조합된 현재 이용 가능한 제제의 약 1/5 농도의 브리모니딘이 안구를 미백하고 브리모니딘 단독 또는 고정 조합 녹내장 약물과 관련된 반발성 충혈을 크게 감소 및/또는 제거하면서 제2 녹내장 약물 단독에 비해 안압을 크게 감소시킬 수 있다는 것이 본 발명의 발견이다. 제2 녹내장 약물과 조합된 이 매우 낮은 용량의 브리모니딘(extremely low dose brimonidine, "ELDB")의 국소 적용은 전체 강도 브리모니딘 조합과 유사하거나 더 좋을 수 있으며 약물 단독에 비해 상승적일 수 있는 안압 감소를 나타낸다.
또한, 녹내장 치료에서 주요 장해물은 환자 순응이다. 많은 환자들이 결막 충혈 및 반발성 충혈(즉, 안구 발적)을 포함하여 수반되는 부작용으로 인해 녹내장 치료 실시를 중단한다. ELDB를 조합 사용하면 녹내장을 치료하면서 완전한 강도 브리모니딘 농도와 관련된 결막 충혈과 같은 부작용을 크게 감소시킨다는 것이 본 발명의 발견이다. 마지막으로, ELDB는 환자의 기준선 백색도를 넘어서 눈의 공막을 미백할 수 있으며, 이는 환자의 순응도를 더욱 높일 수 있다.
특정 이론을 유지하기를 원하지 않고 ELDB는 녹내장 약물의 전신 전달을 감소시켜 전신 부작용을 줄이고 안구 표면에 녹내장 약물을 더 많이 보유할 수 있다. 이러한 더 큰 체류는 녹내장 약물의 안구 내 흡수를 증가시켜 투여의 양 및/또는 빈도를 감소시켜 추가의 환자 순응을 초래할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v 농도의 브리모니딘 및 제2 녹내장 약물을 포함하는 녹내장 치료용 안과용 조성물에 관한 것이다.
브리모니딘은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v, 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v, 약 0.025% 내지 약 0.045% w/v, 약 0.025% 내지 약 0.035% w/v 및 약 0.025%, 약 0.035% 또는 약 0.04% w/v의 농도일 수 있다.
본 발명에 유용한 브리모니딘 이외의 녹내장 약물은 프로스타글란딘, 락(rock) 억제제, 베타-차단제 및 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitors, "CAI")를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 프로스타글란딘은 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라바프로스트(travaprost), 타플루프로스트(tafluprost) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. Rho 키나아제 억제제에는 네타르수딜(netarsudil)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 베타-차단제에는 카르테올롤(carteolol), 티모프틱(timoptic), 티몰롤(timolol), 베탈옥솔(betaloxol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티프라놀롤(metipranolol) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. CAI는 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 아세타졸아미드(acetazolamide), 메타졸아미드(methazolamide) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
브리모니딘 이외의 녹내장 약물은 약 0.001% 내지 약 5% w/v의 농도일 수 있다. 바람직하게는 프로스타글란딘은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.0015% 내지 약 0.03% w/v의 농도이고; 베타-차단제는 약 0.1% 내지 약 1% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 0.5% w/v의 농도이고; rho 키나아제 억제제는 약 0.01% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.05% w/v의 농도이고, CAI는 약 0.5% 내지 약 5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 1% 내지 약 2% w/v의 농도이다. 안과 투여용 녹내장 약물은 현재 다음 농도의 활성 성분으로 시판되고 있다: 0.004% 트라바프로스트; 0.01% 및 0.03% 비마토프로스트; 0.0015% 타플루프로스트; 0.005% 라타노프로스트; 0.02% 네타르수딜; 0.25% 및 0.5% 티몰롤 말레에이트; 0.25% 및 0.5% 티몰롤 반수화물; 0.25% 및 0.5% 베탁솔롤 하이드로클로라이드(betaxolol hydrochloride, "HCl"); 0.25% 및 0.5% 레보부놀롤 HCl; 1% 브린졸아미드; 및 2% 도르졸아미드.
브리모니딘 및 제2 녹내장 약물의 특정 조합은 약 0.035% 내지 0.050% w/v 브리모니딘 및 약 0.005% w/v 라타노프로스트; 약 0.035% 내지 0.050% w/v 브리모니딘 및 약 0.050% w/v 비마토프로스트; 약 0.035% 내지 약 0.050% w/v 브리모니딘 및 약 0.5% w/v 티몰롤; 및 약 0.035% 내지 약 0.050% w/v 브리모니딘 및 약 2% w/v 도르졸아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 브리모니딘 녹내장 조합 약물에 대해 약 5.0 내지 약 8.0, 더욱 바람직하게는 약 6.0 내지 약 7.5, 더욱 더 바람직하게는 약 7.2 내지 약 7.7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 7.4 내지 약 7.6의 pH를 가질 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
약 0.001% w/v의 라타노프로스트;
약 0.050% w/v의 브리모니딘;
약 2.5% w/v의 폴리소르베이트;
약 1.2% w/v의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(hydroxypropylmethyl cellulose, "HPMC");
약 5mM의 붕산; 및
임의로, 약 0.1% w/v의 소르베이트를 포함하는 조성물로서,
여기서 상기 조성물은 약 7.4의 pH를 갖는 조성물에 관한 것이다.
Methocell®이 HPMC의 공급원으로 사용되었다(Methocell은 Dow Corning의 등록 상표이며 Dow Corning으로부터 입수 가능함).
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
약 0.05% w/v의 티몰롤;
약 0.050% w/v의 브리모니딘;
약 2.5% w/v의 폴리소르베이트;
약 1.2% w/v의 HPMC;
약 4 mM의 붕산; 및
임의로, 약 0.1% w/v의 소르베이트를 포함하는 조성물로서,
여기서 상기 조성물은 약 7.4의 pH를 갖는 조성물에 관한 것이다.
녹내장 치료를 위한 본 발명의 조성물은 안구 내 주사 또는 안구 내 이식물을 통해 눈에 국소 투여될 수 있으며, 바람직하게는 국소 적용을 통해 투여된다.
히스타민 길항제와의 조합
현재 이용 가능한 항히스타민제(즉, 히스타민 길항제)는 특히 사이토카인 유도된 혈관 확장과 관련된 안구 발적을 포함한 모든 알레르기 증상을 완전히 완화할 수 없다. 항히스타민제와 조합한 매우 낮은 용량의 브리모니딘("ELDB")을 사용하면 항히스타민제를 단독으로 사용할 때보다 발적의 더 큰 감소뿐만 아니라 결막 부종과 같은 알레르기 증상의 더 큰 완화를 초래한다는 것이 본 발명의 발견이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v 농도의 브리모니딘 및 히스타민 길항제를 포함하는 알레르기 치료용 안과용 조성물에 관한 것이다.
브리모니딘은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.025% 내지 약 0.035% w/v 및 약 0.025%, 약 0.035% 또는 약 0.04% w/v의 농도일 수 있다.
본 발명에 유용한 히스타민 길항제는 나파졸린(naphazoline), 안타졸린(antazoline), 아젤라스틴(azelastine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 에메다스틴(emedastine), 히드록시진(hydroxyzine), 레보카바스틴(levocabastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 데슬로라타딘(desloratadine), 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 올로파타딘(olopatadine), 아크리바스틴(acrivastine), 에바스틴(ebastine), 노라스테미졸(norastemizole), 레보세티리진(levocetirizine), 미졸라스틴(mizolastine), 페니라민(pheniramine), 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
히스타민 길항제는 약 0.01% 내지 약 1% w/v, 바람직하게는 약 0.025% 내지 약 0.7% w/v의 농도일 수 있다. 코 또는 안과 투여용 히스타민 길항제는 현재 다음 농도의 활성 성분으로 시판되고 있다: 0.05% 나파졸린 HC1; 0.05% 나파졸린 HCl과 0.5% 안타졸린 포스페이트의 조합; 0.05% 나파졸린 HCl과 0.3% 페니라민 말레에이트의 조합; 0.02675% 나파졸린 하이드로클로라이드와 0.315% 페니라민 말레에이트의 조합; 0.1% 및 0.15% 아젤라스틴; 0.05% 에메다스틴; 0.05% 레보카바스틴 HCl; 0.025% 케토티펜; 및 0.1%, 0.2% 및 0.7% 올로파타딘.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
약 0.0035% w/v의 케토티펜 푸마레이트;
약 0.035% w/v의 브리모니딘;
약 2.5% w/v의 폴리소르베이트;
약 0.1% 내지 약 1.2% w/v의 HPMC;
약 4 mM의 시트레이트 완충제; 및
임의로, 약 0.1% w/v의 소르베이트를 포함하는 조성물로서,
여기서 상기 조성물은 약 6.5의 pH를 갖는 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제와의 조합
현재 이용 가능한 비스테로이드성 항염증제("NSAID")는 모든 염증을 완전히 감소시킬 수는 없다. NSAID와 조합된 매우 낮은 용량의 브리모니딘("ELDB")의 사용은 NSAID 단독 사용보다 염증을 더 크게 감소시킨다는 것이 본 발명의 발견이다. 또한, 저용량 브리모니딘과 저 강도(strength) NSAID, 예를 들어 케토롤락 0.025%의 조합이 충혈 완화, 염증 감소 둘 다를 제공 할 수 있는, 사이토카인 유도된 것으로 주로 알려진 상당한 염증, 충혈 및 자극이 있다. 이 조합은 제품 단독에 의한 것보다 만성 안구 알레르기로 고통받는 사람의 삶의 질을 향상시킬 수 있다고 생각된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v 농도의 브리모니 딘 및 NSAID를 포함하는, 염증을 감소시키기 위한 안과용 조성물에 관한 것이다.
브리모니딘은 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.025% 내지 약 0.035% w/v 및 약 0.025%, 약 0.035% 또는 약 0.04% w/v의 농도일 수 있다.
본 발명에 유용한 NSAID는 케토로락(ketorolac), 아스피린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib), 디플루니살(diflunisal), 에토도락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 살살레이트(salsalate), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
NSAID는 약 0.01% 내지 약 10% w/v, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/v, 더욱 바람직하게는 약 0.02% 내지 약 0.50% w/v의 농도일 수 있다.
실시예
실시예 1 - 예언적 안압 감소
방법
정상 혈압 기준선 안압("IOP"; < 21mmHg)의 대상체를, 0.035% 브리모니딘, 0.005% 라타노프로스트, 및 0.03% 브리모니딘과 0.005% 라타노프로스트의 조합을 함유하는 조성물을 한 쪽 눈당 1일 2방울로 단일 주입하여 5일 연속 예언적으로 치료하였다. 1주 세척 기간이 3회의 처리 주기 각각 사이에서 관찰되었다. 점액 주입은 오전 8시 30분에 시행되었으며, 1일, 3일 및 5일에 점액 주입으로 30초의 시간적 폐색을 수행했다.
4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 32시간 중 하나 이상에서 IOP를 측정하고 편안함 및 부작용 프로파일을 질적으로 평가하였다.
결과
예비 데이터에 기초하여, 시험된 본 발명의 제제는 라타노프로스트 단독보다 큰 IOP 감소를 예언적으로 달성하였다. 또한, 피크 IOP 감소 효과는 주입 후 약 4 내지 8시간에 예언적으로 달성되고 IOP는 주입 24시간 후 기준선 아래로 유지된다. 도 1은 0.005% 라타노프로스트(0 시간, 흰색 막대)의 투여 후 IOP 감소 대 0.03% 브리모니딘 및 0.005% 라타노프로스트(4시간, 6시간 및 8 시간, 검은 막대)의 투여 후 IOP 감소에 대한 예언적 예를 나타낸다. 실제로, ELDB와 라타노프로스트의 조합의 투여 후 IOP의 감소는 주입 전을 제외하고 모든 시간 및 일에 시너지 효과를 예언적으로 달성하였다. 시너지 효과는 관측된 IOP 감소를 예상 IOP 감소로 나누어 "시너지 효과 계수"를 제공함으로써 계산될 것이다. 1보다 큰 시너지 효과 계수는 시너지 효과를 나타낸다. 예상되는 IOP 감소는 다음 식을 사용하여 계산될 것이다: A + B - (AB/100) (여기서, A는 ELDB 단독에 대한 IOP 감소이고 B는 라타노프로스트 단독에 대한 IOP 감소이다). 따라서, 본 발명의 제제는 유사한 시험 조건 하에서 전체 강도 브리모니딘 및 라타노프로스트 단독에 비해 개선된 성능을 예언적으로 입증한다. 마지막으로, 라타노프로스트 단독 시험 동안 대상체는 브리모니딘 또는 브리모니딘과 라타노프로스트 조합의 시험 동안 관찰되지 않은 안구 충혈을 예언적으로 경험하였는데, 이는 매우 낮은 용량의 브리모니딘이 IOP 감소를 향상시킬뿐만 아니라 녹내장 약물의 부수적인 부작용을 감소시킬 수 있음을 입증한다.
결론적으로, ELDB와 제2 녹내장 약물의 조합은 제2 녹내장 약물 단독 또는 전체 강도 브리모니딘과 조합된 제2 녹내장 약물에 의해 제공되는 것만큼 양호하거나 그보다 우수한 개선되고 상승적인 안압 완화를 예언적으로 제공한다. 또한, ELDB와 제2 녹내장 약물의 조합은 보통 제2 녹내장 약물을 단독으로 투여할 때 발생하는 감소되거나 완화된 부작용을 예언적으로 제공한다.
실시예 2 - 예언적 알레르기 완화
방법
코 알레르기로 고통받는 대상체에게 7일 연속으로 0.005% 내지 0.050% w/v 브리모니딘과 0.025% 내지 0.035% w/v 케토티펜 푸마레이트 또는 0.3% w/v 페니라민 말레에이트의 조합을 예언적으로 투여하였다.
결과
시험된 본 발명의 제제는 케토티펜 또는 페니라민 단독보다 사이토카인 및 염증의 감소를 예언적으로 달성하였다. 또한, 시험된 본 발명의 제형은 케토티펜 및 페니라민과 관련된 안구 발적을 예언적으로 감소시켰다. 마지막으로, 시험된 본 발명의 제제는 기준선 백색도를 넘어서 대상의 눈을 예언적으로 미백하였다.

Claims (36)

  1. 약 0.01% 내지 약 0.050% w/v의 브리모니딘(brimonidine) 및 유효량의 제2 녹내장 약물을 포함하는, 녹내장을 치료하기 위한 안과용 조성물로서, 여기서 w/v는 상기 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량을 나타내는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.035% 내지 약 0.050% w/v의 농도인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 녹내장 약물이 프로스타글란딘, 베타 차단제(beta-blocker), rho 키나아제 억제제 및 탄산 탈수효소 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 녹내장 약물이 라타노프로스트(latanoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 트라바프로스트(travaprost), 타플루프로스트(tafluprost), 네타르수딜(netarsudil), 카르테올롤(carteolol), 티모프틱(timoptic), 티몰롤(timolol), 베탈옥솔(betaloxol), 레보부놀롤(levobunolol), 메티프라놀롤(metipranolol), 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드(dorzolamide), 아세타졸아미드(acetazolamide), 메타졸아미드(methazolamide) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.001% 내지 약 1.0% w/v의 농도인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v 농도의 프로스타글란딘 또는 약 0.01% 내지 약 1.0% w/v 농도의 rho 키나아제 억제제 또는 약 0.1% 내지 약 1.0% w/v 농도의 베타 차단제 또는 약 0.5% 내지 약 5% w/v 농도의 탄산 탈수효소 억제제인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.0015% 내지 약 0.03% w/v 농도의 프로스타글란딘, 약 0.01% 내지 약 0.05% w/v 농도의 rho 키나아제 억제제, 약 0.25% 내지 약 0.5% w/v 농도의 베타 차단제 또는 약 1% 내지 약 2% w/v 농도의 탄산 탈수효소 억제제인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.050% w/v의 농도이고, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.005% w/v 농도의 라타노프로스트인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.050% w/v의 농도이고, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.05% w/v 농도의 비마토프로스트인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.050% w/v의 농도이고, 상기 제2 녹내장 약물이 약 0.5% w/v 농도의 티몰롤인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.04% w/v의 농도이고, 상기 제2 녹내장 약물이 약 2% w/v 농도의 도르졸아미드인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 점도 증강제, 완충제 및 임의로, 소르베이트를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 폴리소르베이트인 조성물.
  14. 제1항의 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 방법이 발적 감소(redness reduction)를 추가로 제공하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 방법이 안구 미백(eye whitening)을 추가로 제공하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 방법이 결막부종(conjunctival swelling) 감소, 충혈 감소, 안구 미백 또는 이들의 조합을 추가로 제공하는 방법.
  18. 약 0.005% 내지 약 0.050%의 브리모니딘 및 유효량의 히스타민 길항제를 포함하는, 알레르기를 치료하기 위한 안과용 조성물로서, 여기서 w/v는 상기 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량을 나타내는 안과용 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.025% 내지 약 0.035% w/v의 농도인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 히스타민 길항제가 나파졸린(naphazoline), 안타졸린(antazoline), 아젤라스틴(azelastine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 에메다스틴(emedastine), 히드록시진(hydroxyzine), 레보카바스틴(levocabastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 디펜히드라민(diphenhydramine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 데슬로라타딘(desloratadine), 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 올로파타딘(olopatadine), 아크리바스틴(acrivastine), 에바스틴(ebastine), 노라스테미졸(norastemizole), 레보세티리진(levocetirizine), 미졸라스틴(mizolastine), 페니라민(pheniramine), 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 히스타민 길항제가 약 0.025% 내지 약 0.7% w/v의 농도인 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 완충제 및 임의로, 소르베이트를 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 폴리소르베이트인 조성물.
  24. 제16항의 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 반응의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 방법이 안구 미백을 추가로 제공하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 방법이 더 작은 혈관의 선택적 혈관 수축, 모세혈관후세정맥(postcapillary venule) 누출의 감소, 사이토카인, 류코트리엔 또는 이들의 조합으로부터의 염증 감소를 추가로 제공하는 방법.
  27. 약 0.005% 내지 약 0.050% w/v의 브리모니딘 및 유효량의 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)를 포함하는, 염증을 감소시키기 위한 안과용 조성물로서, 여기서 w/v는 상기 조성물의 총 부피를 기준으로 한 중량을 나타내는 안과용 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 브리모니딘이 약 0.025% 내지 약 0.035% w/v의 농도인 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 NSAID가 케토로락(ketorolac), 아스피린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib), 디플루니살(diflunisal), 에토도락(etodolac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 살살레이트(salsalate), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 NSAID가 케토로락인 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 NSAID가 약 0.02% 내지 약 0.50% w/v의 농도인 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 비이온성 계면활성제, 점도 증강제, 완충제 및 임의로, 소르베이트를 추가로 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 1% 내지 약 5% w/v 농도의 폴리소르베이트인 조성물.
  34. 제25항의 조성물을 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증을 감소시키는 방법.
  35. 약 0.001% w/v의 라타노프로스트 또는 0.05% w/v의 티몰롤;
    약 0.050% w/v의 브리모니딘;
    약 2.5% w/v의 폴리소르베이트;
    약 1.2% w/v의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
    약 5 밀리몰의 붕산; 및
    임의로, 약 0.1% w/v의 소르베이트를 포함하는 녹내장 치료용 조성물로서,
    여기서 상기 조성물은 약 7.4의 pH를 갖는 조성물.
  36. 약 0.0035% w/v의 케토티펜 푸마레이트;
    약 0.035% w/v의 브리모니딘;
    약 2.5% w/v의 폴리소르베이트;
    약 0.1% 내지 약 1.2% w/v의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
    약 4 밀리몰의 시트레이트 완충제; 및
    임의로, 약 0.1% w/v의 소르베이트를 포함하는 알레르기성 결막염 치료용 조성물로서,
    여기서 상기 조성물은 약 6.5의 pH를 갖는 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022108334A1 (ko) * 2020-11-18 2022-05-27 주식회사태준제약 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019299216A1 (en) 2018-07-03 2021-01-07 Fennec Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous sodium thiosulfate and formulations thereof
BR112022024202A2 (pt) 2020-05-27 2022-12-20 Lupin Ltd Composições oftálmicas de nano-emulsão
JP2022075651A (ja) * 2020-11-06 2022-05-18 千寿製薬株式会社 眼科用液体製剤
US20240041869A1 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Bausch + Lomb Ireland Limited Ophthalmic composition comprising an anti-allergen and a redness reduction agent
WO2024028816A1 (en) * 2022-08-04 2024-02-08 Bausch + Lomb Ireland Limited Ophthalmic composition comprising pilocarpine and a redness reduction agent

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030149B2 (en) * 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
ES2397574T3 (es) * 2002-07-30 2013-03-08 Omeros Corporation Procedimiento y soluciones de irrigación oftalmológica
CN100463668C (zh) * 2005-05-09 2009-02-25 凌沛学 可逆性热凝胶化水性药物组合物
ITMI20070890A1 (it) * 2007-05-04 2008-11-05 Sifi Spa Composizioni oftalmiche per il trattamento della ipertensione oculare e del glaucoma
CA2702478C (en) * 2007-10-16 2014-12-09 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Ophthalmic composition
US20100029662A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Alpha Synergy Development, Inc. Vasoconstriction compositions and methods of use
US20180360825A1 (en) * 2008-08-01 2018-12-20 Eye Therapies, Llc Vasoconstriction compositions and methods of use
US20100203165A1 (en) * 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
US20100240624A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic Formulations of Ketotifen and Methods of Use
EP3943069A1 (en) * 2009-03-17 2022-01-26 Nicox Ophthalmics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
MX2011013060A (es) * 2009-06-05 2012-02-28 Aciex Therapeutics Inc Formulaciones oftalmicas, metodos de preparacion y metodos para utilizarlas.
US8445526B2 (en) * 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
MX346312B (es) * 2011-04-05 2017-03-15 Optosolve Res & Dev Ltd Tratamientos oftalmicos.
US20130203813A1 (en) * 2011-05-04 2013-08-08 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Medical devices having homogeneous charge density and methods for making same
AU2012283895A1 (en) * 2011-07-20 2014-02-06 Allergan, Inc. Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine
US20140194527A1 (en) * 2012-02-29 2014-07-10 Rohto Usa, Inc. Geranylgeranylacetone formulations and retinal delivery thereof
WO2013163219A1 (en) * 2012-04-24 2013-10-31 Allergan, Inc. Prostaglandin and vasoconstrictor pharmaceutical compositions and methods of use
US9833441B2 (en) * 2013-08-28 2017-12-05 Presbyopia Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of presbyopia
US9314427B2 (en) * 2013-08-28 2016-04-19 Presbyopia Therapies Llc Compositions and methods for the improvement of distance vision and the treatment of refractive errors of the eye
US10105350B2 (en) * 2014-03-12 2018-10-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Cosmetic preservatives as therapeutic corneoscleral tissue cross-linking agents
CA2998134A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 Viewpoint Therapeutics, Inc. Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases
US9694003B2 (en) * 2015-10-15 2017-07-04 Bridge Pharma, Inc. Formulations and methods for treating high intraocular pressure
US20200197398A1 (en) * 2017-06-08 2020-06-25 Eye Therapies, Llc Netarsudil and low-dose brimonidine combination and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022108334A1 (ko) * 2020-11-18 2022-05-27 주식회사태준제약 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물

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