JP2023055823A - 低用量ブリモニジンの組み合わせおよびその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】緑内障もしくはアレルギーを処置しまたは炎症を低減するための眼科用組成物および方法を提供する。【解決手段】約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと有効量の第２の緑内障薬とを含む、緑内障の処置のための眼科用組成物であって、（ｗ／ｖ）が前記組成物の総体積による重量を示す、眼科用組成物である。また、前記組成物を投与することによって、緑内障もしくはアレルギーを処置するか、または炎症を低減する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、低用量ブリモニジンと、第２の緑内障薬、抗ヒスタミン薬または非ステロイド系抗炎症薬のいずれかと、を含有する組成物に関する。本発明は、本発明の組成物を投与することによって、緑内障もしくはアレルギーを処置しまたは炎症を低減する方法にさらに関する。

緑内障とは、眼内圧（「ＩＯＰ」）の上昇から視神経の脈管灌流の低減までに及ぶ範囲を包含する多因子疾患である。

多くの因子は、緑内障の原因に寄与するものと強調されてきたが、緑内障についての既存の処置は、ＩＯＰを低下させる上での有効性に限界があり、ならびに／または疲労、鎮静、眼瞼のアレルギー、局所的アレルギー、および／もしくは発赤のようないくつかの副作用を伴う。緑内障患者のうちの１０％超は、充血の徴候（すなわち、赤目）に罹患している。副作用のため、緑内障療法におけるさらなる主問題は、説明したように、投薬する上での患者の遵守である。

緑内障患者のうちの４０％超は、眼内圧の満足のいく制御のために２種以上の薬剤を必要とする。これらのうち、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト）（Ｘａｌａｔａｎとは、Ｐｆｉｚｅｒ Ｈｅａｌｔｈ ＡＢの登録商標である）、Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）（トラボプロスト）（Ｔｒａｖａｔａｎとは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧの登録商標である）およびＬｕｍｉｇａｎ（登録商標）（ビマトプロスト）（Ｌｕｍｉｇａｎとは、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．の登録商標である）を含むプロスタグランジン／プロスタノイドは、ＩＯＰ、典型的には高眼圧症の眼（２１ｍｍＨｇ以上）における３０％超の顕著な低減、およびぶどう膜強膜流出における長い持続時間の改善による主要薬である。最大の効果を得るために、該２つの薬剤は、異なる作用機序を有するべきである。

既知のアルファ２（α－２）アドレナリン受容体アゴニストであるブリモニジンは、商標名Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）（Ａｌｐｈａｇａｎとは、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．の登録商標である）の下で、０．１％、１．５％および０．２％酒石酸ブリモニジンの形態で現に入手可能である。ブリモニジンは典型的には、高眼圧症の眼で約２０～２５％、正常圧の眼（２１ｍｍＨｇ未満）で６～１８％の中等度のピークＩＯＰ低減を生じる。ブリモニジンのピーク作用は点眼２時間以内であり、ブリモニジンの作用持続時間は典型的には１２時間未満であり、ブリモニジンの中等度の有効性は通常、１日２～３回の投薬を必要とする。ブリモニジンは、ベータ遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬などの他の第２の種類の緑内障薬とほぼ等しい主要な二次薬のうちの１つであり、水中での抑制作用の機序は、有意な相加的利点のためのプロスタグランジン／プロスタノイドのぶどう膜強膜流出増強を補完する。０．２％ブリモニジンは、ベータ遮断薬または炭酸脱水酵素阻害薬、特にプロスタグランジンと併用したとき、ＩＯＰのさらなる１～２ｍｍＨｇの低減を提供することが認められている。

しかしながら、０．１５～０．２％ブリモニジンは、結膜充血（すなわち、赤目）、眼瞼炎、アレルギー、結膜浮腫、結膜濾胞、異物感、灼熱感、または霧視など、使用者の１０～２５％において実質的な局所的副作用を誘発することがある。これらの副作用は、近年のブリモニジン製剤によって中等度に改善されたに過ぎず、結果として、より高いアルカリｐＨでの眼内吸収の上昇と共に濃度が幾分低減した（Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標））。概して、ブリモニジン、その前身であるクロニジン、およびより選択的なデキスメデトミジンを含むα－２アゴニストは、循環中へと吸収された場合、実質的な全身への効果を誘発し、具体的には疲労を高め、血圧を低下させ（すなわち低血圧）、心拍数を低下させる（すなわち、徐脈）ことが既知である。ブリモニジンは、その相対的なアルファ２／アルファ１特異性（約９００：１の比率）により、アルファ１アゴニスト活性を眼内になおも導入し、そこで何らかの誘発された虚血が長期間、視神経の喪失を潜在的に加速させる可能性がある。

したがって、少なくとも相加効果を維持しながら、副作用を低減する緑内障併用処置について当技術分野における必要性がある。

アレルギー性疾患は、世界規模の主たる健康問題である。さらに、アレルギー性疾患の有病率は、ほとんどの国々で上昇している。アレルギーの２つの主な形態には、アレルギー性鼻炎および眼アレルギーが含まれる。アレルギー性反応は一部、免疫系がアレルゲンの存在に反応し、ヒスタミンを産生するときに生じる。次に、ヒスタミンは、「鼻水が出る」または「かゆみのある」鼻、くしゃみ、「水様性」眼、掻痒感のある喉などを含むアレルギーの主な症状を発症する。

アレルギー性鼻炎において、アレルギー反応は鼻の中で生じる。該反応に応じて放出されるヒスタミンは、局所的な脈管膨潤生じ、結果として、毛細管圧が上昇し、毛細血管透過性が上昇する。これらの効果はいずれも、鼻の組織内への迅速な流体漏出を生じ、鼻の内側は膨潤して分泌性となる。

眼アレルギーまたはアレルギー性結膜炎はしばしば、ヒスタミンの放出に応じてアレルギー性鼻炎を併発する。アレルギーの眼の徴候および症状には、掻痒、発赤、膨潤、催涙、灼熱感および穿刺感が含まれる。

眼アレルギーはしばしば、Ｏｐｃｏｎ－Ａ（登録商標）（０．０２６７５％ナファゾリン塩酸塩および０．３１５％マレイン酸フェニラミン、Ｏｐｃｏｎ ＡはＢａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの登録商標である）、Ｎａｐｈｃｏｎ－Ａ（登録商標）（０．０２５％ナファゾリン塩酸塩および０．３％マレイン酸フェニラミン、Ｎａｐｈｃｏｎ－ＡはＡｌｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｔｄの登録商標である）、およびＶａｓｏｃｏｎ（登録商標）（０．０５％ナファゾリン塩酸塩および０．５％リン酸アンタゾリン、ＶａｓｏｃｏｎはＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧの登録商標である）およびＡＩｂａｌｏｎ（商標）（０．０５％ナファゾリン塩酸塩、ＡｌｂａｌｏｎはＡｌｌｅｒｇａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能である）を含む点眼薬を用いて処置される。

しかしながら、眼アレルギーおよびまたはアレルギー性鼻炎を処置するために処方されるかまたは投与される抗ヒスタミン薬の多くは、ヒスタミン誘発性の掻痒および不快感を処置するが、特に脈管漏出に対して副次的な膨潤と、残存する不快感および不健康な様相の両方を結果としてもたらす充血（赤目）とを含む付随症状を完全に緩和することがない。したがって、赤目を含む付随症状のより大きな緩和をもたらすアレルギー処置の組み合わせについて、当該技術分野におけるさらなる必要性がある。

一実施形態において、本発明は、約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンと第２の緑内障薬とを含む、緑内障の処置のための眼科用組成物を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、緑内障を処置することを必要とする対象へ、約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンと第２の緑内障薬とを含む組成物を投与することを含む、緑内障を処置する方法を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、赤目の低減をさらに提供する、緑内障を処置する方法を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、眼のホワイトニングをさらに提供する、緑内障を処置する方法を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、結膜膨潤の低減ならびに充血低減および眼のホワイトニングをさらに提供する、緑内障を処置する方法を対象とする。

一実施形態において、本発明は、約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンとヒスタミンアンタゴニストとを含む、アレルギーの処置のための眼科用組成物を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、アレルギーを処置することを必要とする対象へ、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンとヒスタミンアンタゴニストとを含む組成物を投与することを含む、アレルギーを処置する方法を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、眼のホワイトニングおよびまたは炎症の低減をさらに提供する、アレルギーを処置する方法を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと有効量の非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）とを含む、炎症の低減のための眼科用組成物を対象とする。

別の実施形態において、本発明は、炎症を低減することを必要とする対象へ、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンとＮＳＡＩＤとを含む組成物を投与することを含む、炎症を低減する方法を対象とする。

０．００５％ラタノプロストの投与後のＩＯＰの低減（０時間、白色の棒）と、０．０３％ブリモニジンおよび０．００５％ラタノプロストの投与後のＩＯＰの低減（４、６および８時間、黒色の棒）の予測例である。

本発明の発見は、毛細管後小静脈漏出がアルファ１血管収縮薬よりも低用量ブリモニジンによって選択的に低減されることができるということである。特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、アルファ１アゴニストは、低用量ブリモニジンよりもはるかに大きな程度まで細動脈などの大きめの血管を収縮させると考えられている。大きめの血管の収縮によって虚血が生じ、使用を繰り返すことで炎症と充血の再発とが生じる。毛細管後小静脈における漏出は、毛細管後小静脈細胞壁に沿った漏出を伴う、ギャップ結合を結果として生じる血管内皮ＶＥカドヘリンタンパク質の一過性喪失に関連していることが示されてきた。しかしながら、小さな血管、特に低用量ブリモニジンによる虚血なしでの該毛細管後小静脈の収縮は驚くべきことに、テトラヒドロザリン、オキシメタゾリン、または他のアルファ１アゴニスト収縮物質の虚血なしでこのような漏出を低減させ、該虚血があれば完全には緩和されない発赤ならびに膨潤および発赤の臨床上の後遺症を緩和することが発見され、それにより抗ヒスタミン薬との低用量ブリモニジンの併用は特に有効である。

特に、しかしプロスタグランジン／プロスタノイドに限定されるわけではないが、このような緑内障薬と併用すると、表面炎症、膨潤、および発赤は低減する。さらに、ＩＯＰはさらに低減する。本発明は、低めの濃度のブリモニジンが、有効な第２の薬剤のＩＯＰ降下利点を提供するが、高めの濃度のブリモニジンの付随するアルファ１アゴニスト活性なしで、視神経虚血も潜在的に低減することを発見している。

「ブリモニジン」は、ブリモニジン塩および他の誘導体を包含するがこれらに限定せず、具体的には、酒石酸ブリモニジン、Ｄ－酒石酸５－ブロモ－６－（２－イミダゾリン－２－イルアミノ）キノキサリン、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）（Ａｌｐｈａｇａｎとは、Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ／の登録商標である）、およびＵＫ１４，３０４を含むが、これらに限定されない。

「緑内障薬」または「第２の緑内障薬」という用語は、ブリモニジンを除く、眼内圧を低下させるのに使用される薬剤を含む、緑内障を処置するために使用されるすべての薬剤を包含するが、これらに限定されない。

「ヒスタミンアンタゴニスト」という用語は、ヒスタミンＨ_１およびヒスタミンＨ_２を含む少なくとも１つのヒスタミン受容体に拮抗作用することが発見されてきたすべての化学物質を含む。

「アレルギー」または「複数のアレルギー」または「アレルギー応答」という用語は、アレルギー性鼻炎および／または眼アレルギーを指す。アレルギー性鼻炎とは、鼻汁、鼻閉、鼻の掻痒、くしゃみ、眼の掻痒症を含むがこれらに限定されない付随症状を有する鼻道のアレルギー性炎症である。眼アレルギーとは、季節性／通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎およびアトピー性角結膜炎を含むがこれらに限定されない、眼の何らかのアレルギー性疾患である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で説明される化合物に関して認められる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含有するとき、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、無水の不活性溶媒または適切な不活性溶媒のいずれかの中で接触させることによって取得することができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含有するとき、酸付加塩は、このような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、無水の不活性溶媒または適切な不活性溶媒のいずれかの中で接触させることによって取得することができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素性炭酸、リン酸、一水素性リン酸、二水素性リン酸、硫酸、一水素性硫酸、よう化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イスブチル酸（ｉｓｂｕｔｙｒｉｃ）、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フメル酸マンデル酸（ｆｕｍｅｒｉｃ ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本発明のある特定の具体的な化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへ転化させられる塩基性および酸性の両官能性を含有する。

化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させること、および親化合物を従来の様式で単離することによって登録することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある特定の物理的特性における種々の塩形態とは異なるが、さもなくば、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書で説明する化合物のプロドラッグとは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境における化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物へと転化することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチ貯蔵器内に置くと、本発明の化合物へと緩徐に転化することができる。プロドラッグは、いくつかの状況において親薬よりも投与することが容易である可能性があるので、しばしば有用である。プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であることがあるのに対し、親薬はそうではない。プロドラッグは、親薬よりも薬理学的組成物中で改善された溶解度も有することができる。プロドラッグの加水分解性開裂または酸化的活性化によるものなど、広範な種々のプロドラッグ誘導体が当技術分野で既知である。プロドラッグの例は、エステルとして投与され、次いで代謝で活性実体であるカルボン酸へ加水分解される本発明の化合物であろうが、これに限定されない。追加の例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

本発明のある特定の化合物は、不溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、不溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるよう企図される。本発明のある特定の化合物は、多結晶質形態または無定形形態で存在することができる。概して、すべての物理的形態は、本発明によって企図された使用について等価であり、本発明の範囲内であるよう企図されている。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤と、増粘剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）またはカルボキシメチルセルロースと、緩衝液と、任意にソルベートと、を含むことができる。

本発明における使用に適した非イオン性界面活性剤には、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシル、アルキルアリールポリエーテル、シクロデキストリン、トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート、グルコシルジアルキルエーテルおよびクラウンエーテル、エステル結合界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤は、本発明の組成物中に約１％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在することができる。

本発明における使用に適したポリソルベートには、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート）およびポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）が含まれるが、これらに限定されない。

ポリソルベートは、本発明の組成物中に、約１％～約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約２％～約３％（ｗ／ｖ）の濃度で、および最も好ましくは約２．５％（ｗ／ｖ）で存在することができる。

本発明における使用に適したシクロデキストリンには、酪酸塩含有または非含有の、イオンで帯電した（例えば、アニオン性の）ベータシクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））２－ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）、アルファシクロデキストリンおよびガンマシクロデキストリンが含まれるが、これらに限定されない。

ポロキサマーには、ポロキサマー１０３、ポロキサマー１２３、およびポロキサマー１２４、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８ならびに何らかのポロキサマー類似体または誘導体が含まれるが、これらに限定されない

ポリオキシルには、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、７８、９８、７００（ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル）ならびにＳｐａｎ類（ソルビタンエステル）およびＳｐａｎ（登録商標）２０～８０（ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、およびソルビタンモノオレアート）が含まれるが、これらに限定されない。

増粘剤、好ましくはＨＰＭＣは、本発明の組成物中に約０．１％～約１．２％（ｗ／ｖ）、好ましくは約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在することができる。

本発明において有用な緩衝液には、クエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。緩衝液は、本発明の組成物中に約１ミリモル濃度（「ｍＭ」）～約１０ｍＭ、好ましくは約２ｍＭ～約６ｍＭ、より好ましくは約３ｍＭ～約４ｍＭの濃度で存在することができる。

ソルベートは、本発明の組成物中に約０．０１％～約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５％～約０．２５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在することができる。

本明細書で使用する場合、量、重量などに関する、「約」各特定の値として定義されるすべての数値は、プラスまたはマイナス１０％である。例えば、「約５％（ｗ／ｖ）」という句は、「４．５％～５．５％（ｗ／ｖ）」として理解されることになっている。それゆえ、主張される値の１０％以内の量は、特許請求の範囲によって包含される。

本明細書で使用する場合、「％（ｗ／ｖ）」は、組成物全体のうちの重量百分率を指す。

本明細書で使用する場合、「対象」および「患者」という用語は、相互交換可能に使用され、人間または他の動物を指すが、これに限定されない。

本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防すること」という用語は、特に進行作用によって起こることから何かを起こらないようにすることか、逸らすことか、除去することか、未然に防ぐことか、停止することか、または妨げることを指す。

本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置すること」という用語は、このような用語が適用される疾患、障害、もしくは容態、またはこのような疾患、障害、もしくは容態の１つ以上の症状の進行を逆転させることか、緩和することか、または遅延させることを指す。

本明細書で使用する場合、「投与」または「投与すること」という用語は、局所的な適用、注射またはインプラントを介した投与を指す。

「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という冠詞は、文脈が別途明確に示さない限り、複数形および単数形を含むよう企図される。
緑内障薬との併用

本発明の発見は、第２の緑内障薬との併用で現に入手可能な製剤中の濃度の約１／５と低濃度のブリモニジンが、第２の緑内障薬単独よりも眼内圧を大いに低減することができ、その一方で、眼をホワイトニングし、今日までブリモニジン単独と関係する、または一定の緑内障薬の併用における充血の再発を大いに低減するかおよび／または排除することである。この第２の緑内障薬と併用したごく低用量のブリモニジン（「ＥＬＤＢ」）の局所的な適用は、全濃度のブリモニジン併用と同様であるかまたはそれよりも良好であり得、いずれかの薬剤単独よりも相乗性があり得る眼内圧の低減を実証している。

さらに、緑内障を処置する上での主な障害は、患者の遵守である。多くの患者が、結膜の充血および充血の再発（すなわち、赤目）を含む付随する副作用により、緑内障療法を投与することを中止している。本発明の発見は、完全な濃度のブリモニジン濃度と関係する結膜の充血などの副作用を大いに低減しながら、併用するＥＬＤＢの使用が緑内障を処置することである。最後に、ＥＬＤＢは、対象の基線の白さを越えて、眼の強膜をホワイトニングすることができ、このことは、さらにより大きな患者の遵守につなげることができる。

特定の理論によって拘束されることを望むものではないが、ＥＬＤＢは、緑内障薬の全身送達を低減することができ、したがって、全身性副作用を低減することができ、眼の表面上での緑内障薬のより大いなる保持につなげることができる。このより大いなる保持は、緑内障薬のより大いなる眼内吸収につなげることができ、したがって、投与の量およびまたは頻度を低減することができ、さらなる患者の遵守につなげることができる。

一実施形態において、本発明は、約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンと、第２の緑内障薬と、を含む緑内障の処置のための眼科用組成物を対象とする。

ブリモニジンは、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）約０．０２５％～約０．０４５％（ｗ／ｖ）、約０．０２５％～約０．０３５％（ｗ／ｖ）および約０．０２５％、約０．０３５％または約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度であり得る。

ブリモニジン以外の、本発明にとって有用である緑内障薬には、プロスタグランジン、ＲＯＣＫ阻害薬、ベータ遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬（「ＣＡＩ」）が含まれるが、これらに限定されない。プロスタグランジンには、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、タフルプロスト、およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、それらに限定されない。ｒｈｏキナーゼ阻害薬には、ネタルスジルが含まれるが、これに限定されない。ベータ遮断薬には、カルテオロール、チモプチク（ｔｉｍｏｐｔｉｃ）、チモロール、ベタロキソール（ｂｅｔａｌｏｘｏｌ）、レボブノロール、メチプラノロール、およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、それらに限定されない。ＣＡＩには、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびこれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、それらに限定されない。

ブリモニジン以外の緑内障薬は、約０．００１％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度であり得る。好ましくは、プロスタグランジンは、約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１５％～約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ベータ遮断薬は、約０．１％～約１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．２５％～約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ｒｈｏキナーゼ阻害薬は、約０．０１％～約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ＣＡＩは、約０．５％～約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１％～約２％（ｗ／ｖ）の濃度である。眼科用投与のため温緑内障薬は、次の濃度の有効成分の下で現に市販されている。すなわち、０．００４％のトラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、０．０１％および０．０３％のビマトプロスト、０．００１５％のタフルプロスト、０．００５％のラタノプロスト、０．０２％のネタルスジル、０．２５％および０．５％のマレイン酸チモロール、０．２５％および０．５％のチモロールヘミヒドラート、０．２５％および０．５％のベタキソロール・塩酸塩（「ＨＣｌ」）、０．２５％および０．５％のレボブノロールＨＣｌ、１％ブリンゾラミド、ならびに２％のドルゾラミドである。

ブリモニジンと第２の緑内障薬との具体的な併用には、約０．０３５％～０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと約０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロスト、約０．０３５％～０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと約０．０５０％（ｗ／ｖ）のビマトプロスト、約０，０３５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと約０．５％（ｗ／ｖ）のチモロール、および約０．０３５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと約２％（ｗ／ｖ）のドルゾラミドが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の組成物は、ブリモニジン緑内障併用薬については約５．０～約８．０、より好ましくは約６．０～約７．５、さらにより好ましくは約７．２～約７．７、さらにより好ましくは約７．４～約７．６のｐＨを有することができる。

好ましい実施形態において、本発明は、
約０．００１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと、
約０，０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと、
約２．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベートと、
約１．２％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）と、
約５ｍＭのホウ酸と、
任意に、約０．１％（ｗ／ｖ）ソルベートと、
を含む組成物であって、該組成物が約７．４のｐＨを有する、組成物を対象とする。

Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ（登録商標）をＨＰＭＣの源として使用した（Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌとは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇの登録商標であり、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である）。

別の好ましい実施形態において、本発明は、
約０．０５％（ｗ／ｖ）のチモロールと、
約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと、
約２．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベートと、
約１．２％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣと、
約４ｍＭのホウ酸と、
任意に、約０．１％（ｗ／ｖ）のソルベートと、
を含む組成物であって、該組成物が、約７．４のｐＨを有する、組成物を対象とする。

緑内障の処置のための本発明の組成物は、眼へ局所的に、眼内注射を介してまたは眼内インプラントを介して投与されることができ、好ましくは、投与は局所的適用を介して生じる。
ヒスタミンアンタゴニストとの併用

現に入手可能な抗ヒスタミン薬（すなわち、ヒスタミンアンタゴニスト）は、特にサイトカイン誘発性血管拡張と関係した赤目を含むすべてのアレルギー症状を完全に緩和することはできない。本発明の発見は、極めて低用量のブリモニジン（「ＥＬＤＢ」）と抗ヒスタミン薬との併用が、抗ヒスタミン薬単独の使用よりも発赤の大きな低減だけでなく、結膜の膨潤などのアレルギー症状の大きな緩和にもつながる。

一実施形態において、本発明は、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンと、ヒスタミンアンタゴニストとを含む、アレルギーの処置のための眼科用組成物を対象とする。

ブリモニジンは、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０２５％～約０．０３５％（ｗ／ｖ）および約０．０２５％、約０．０３５％または約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度であってもよい。

本発明にとって有用なヒスタミンアンタゴニストには、ナファゾリン、アンタゾリン、アゼラスチン、カルビノキサミン、シプロヘプタジン、エメダスチン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、オロパタジン、アクリバスチン、エバスチン、ノルアステミゾール、レボセチリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、これらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせが含まれるが、こうしたものに限定されない。

ヒスタミンアンタゴニストは、約０．０１～約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０２５％～約０．７％（ｗ／ｖ）の濃度であり得る。点鼻投与または眼科用投与のためのヒスタミンアンタゴニストは、次の濃度の有効成分の下で現に市販されている。すなわち、０．０５％のナファゾリンＨＣｌ；０．０５％のナファゾリンＨＣｌと０．５％のリン酸アンタゾリンとの組み合わせ；０．０５％のナファゾリンＨＣｌと０．３％のマレイン酸フェニラミンとの組み合わせ；０．０２６７５％のナファゾリン塩酸塩と０．３１５％のマレイン酸フェニラミンとの組み合わせ；０．１％および０．１５％のアゼラスチン；０．０５％のエメダスチン；０．０５％のレボカバスチンＨＣｌ；０．０２５％のケトチフェン；ならびに０．１％、０．２％および０．７％のオロパタジンである。

好ましい実施形態において、本発明は、
約０．００３５％（ｗ／ｖ）のフマル酸ケトチフェンと、
約０．０３５％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと、
約２．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベートと、
約０．１％～約１．２％（ｗ／ｖ）のＨＰＭＣと、
約４ｍＭのクエン酸緩衝液と、
任意に、約０．１％（ｗ／ｖ）のソルベートと、
を含む組成物であって、該組成物が６．５のｐＨを有する、組成物を対象とする。
非ステロイド系抗炎症薬との併用

現に入手可能な非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）は、すべての炎症を完全に低減することができない。本発明の発見は、極めて低用量のブリモニジン（「ＥＬＤＢ」）とＮＳＡＩＤとの併用が、ＮＳＡＩＤ単独の使用よりも炎症の大きな低減につながるということである。さらに、サイトカイン誘発性であることが広く既知のかなりの炎症、充血および刺激があり、低用量ブリモニジンと、ケトロラック０．０２５％などの低濃度ＮＳＡＩＤとの併用は、充血の緩和、炎症の低減のいずれにも提供することができるこの併用は、いずれかの製品単独よりも良好な、慢性の眼アレルギーに罹患している人にとって生活の質を改善することができると考えられている。

一実施形態において、本発明は、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度のブリモニジンとＮＳＡＩＤとを含む、炎症の低減のための眼科用組成物を対象とする。

ブリモニジンは、約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０２５％～約０．０３５％（ｗ／ｖ）および約０．０２５％、約０．０３５％または約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度であり得る。

本発明にとって有用なＮＳＡＩＤには、ケトロラック、アスピリン、セレコキシブ、ジフルニサール、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、サルサラート、スリンダク、トルメチン、およびこれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、こうしたものに限定されない。

ＮＳＡＩＤは、約０．０１％～約１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％～約１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０２％～約０．５０％（ｗ／ｖ）の濃度であってもよい。

炎症の低減のための本発明の組成物は、眼または鼻腔へ点眼薬または噴霧薬を介して局所的に投与されることができる。

実施例１－予測される眼内圧低減
方法
正常圧の基線眼内圧（「ＩＯＰ」、＜２１ｍｍＨｇ）を有する対象を、０．０３５％のブリモニジン、０．００５％のラタノプロスト、および０．０３％のブリモニジンと０，００５％のラタノプロストとの併用、を含有する組成物の、単眼あたり１日２回点眼の単回投与で、５日間連続で予測的に処置した。１週間の休薬期を３回の処置周期の各々の間で観察した。投与は、午前８時３０分に実施し、次いで１、３および５日後の投与と共に時間厳守で３０秒の閉塞を実施した。

ＩＯＰを４時間、８時間、１２時間、２４時間、３２時間のうちの１つ以上で測定し、快適性および副作用特性を定性的に評価した。

結果
予備実験データに基づいて、検査される本発明の製剤は、ラタノプロスト単独よりも大きなＩＯＰ低減を予測的に達成した。さらに、ピークＩＯＰ低減効果は、投与後約４～８時間で予測的に達成し、ＩＯＰは投与後２４時間基線を下回ったままであった。図１は、０．００５％のラタノプロストの投与後のＩＯＰ低減の予測的な例（０時間、白色の棒）対０．０３％のブリモニジンと０．００５％のラタノプロストの投与後のＩＯＰ低減（４、６、および８時間、黒色の棒）を実証している。実際、ＥＬＤＢとラタノプロストとの併用投与後のＩＯＰの低減は、投与前を除くすべての時間および日数で相乗作用を予測的に達成した。相乗作用は、ＩＯＰの低減を観察することと、ＩＯＰの予測された低減によって除して「相乗作用因子」を付与することによって計算されることになる。１よりも大きな相乗作用因子は、相乗作用を実証している。期待されるＩＯＰ低減は、次式を用いて計算されることになり、式中、ＡはＥＬＤＢ単独についてのＩＯＰ低減とし、Ｂはラタノプロスト単独についてのＩＯＰ低減とする。Ａ＋Ｂ－（ＡＢ／１００）。したがって、本発明の製剤は、類似の検査条件下でブリモニジンおよびラタノプロスト単独での全濃度にわたる改善された性能を予測的に実証している。最後に、ラタノプロスト単独の間、対象は、ブリモニジンまたはブリモニジンとラタノプロストとの併用の検査の間には観察されなかった眼の充血を予測的に経験し、極めて低用量のブリモニジンが、ＩＯＰ低減を亢進することができるだけでなく、緑内障薬の付随副作用を低減することもできることを実証した。

結論において、ＥＬＤＢと第２の緑内障薬との併用は、第２の緑内障薬単独または完全濃度のブリモニジンと併用する第２の緑内障薬によって提供される良好であるかまたはそれよりもさらに良好であるかのいずれかである眼内圧の緩和の亢進および相乗作用を予測的に提供する。さらに、ＥＬＤＢと第２の緑内障薬との併用は、第２の緑内障薬を単独で投与するときに通常生じる副作用の低減または寛解を予測的に提供する。

実施例２－予測：アレルギー緩和
方法
鼻アレルギーに罹患している対象に、０．００５％～０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと０．０２５％～０．０３５％（ｗ／ｖ）のフマル酸ケトチフェンまたは０．３％（ｗ／ｖ）のマレイン酸フェニラミンのいずれかとの併用を７日間連続で予測的に投与した。

結果
検査した本発明の製剤は、ケトチフェンまたはフェニラミン単独よりもサイトカインおよび炎症における大きな低減を予測的に達成した。さらに、検査された本発明の製剤は、ケトチフェンおよびフェニラミンと関係した赤目を予測的に低減した。最後に、検査した本発明の製剤は、基線の白さを越えて、対象の眼を予測的にホワイトニングした。

Claims (36)

1. 約０．０１％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと有効量の第２の緑内障薬とを含む、緑内障の処置のための眼科用組成物であって、（ｗ／ｖ）が前記組成物の総体積による重量を示す、眼科用組成物。
2. 前記ブリモニジンが、約０．０３５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記第２の緑内障薬が、プロスタグランジン、ベータ遮断薬、ｒｈｏキナーゼ阻害薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 前記緑内障薬が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、タフルプロスト、ネタルスジル（ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ）、カルテオロール、チモプチク（ｔｉｍｏｐｔｉｃ）、チモロール、ベタロキソール（ｂｅｔａｌｏｘｏｌ）、レボブノロール、メチプラノロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミドおよびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
5. 前記第２の緑内障薬が、約０．００１％～約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１に記載の組成物。
6. 前記第２の緑内障薬が、約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプロスタグランジン、または約０．０１％～約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のｒｈｏキナーゼ阻害薬、または約０．１％～約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のベータ遮断薬、または約０．５％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度の炭酸脱水酵素阻害薬である、請求項３に記載の組成物。
7. 前記第２の緑内障薬が、約０．００１５％～約０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度のプロスタグランジン、約０．０１％～約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のｒｈｏキナーゼ阻害薬、約０．２５％～約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のベータ遮断薬、または約１％～約２％（ｗ／ｖ）の濃度の炭酸脱水酵素阻害薬である、請求項３に記載の組成物。
8. ブリモニジンが約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、前記第２の緑内障薬が約０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のラタノプロストである、請求項１に記載の組成物。
9. ブリモニジンが約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、前記第２の緑内障薬が約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のビマトプロストである、請求項１に記載の組成物。
10. ブリモニジンが約０．０５０％（ｗ／ｖ）の濃度であり、前記第２の緑内障薬が約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のチモロールである、請求項１に記載の組成物。
11. ブリモニジンが約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度であり、前記第２の緑内障薬が約２％（ｗ／ｖ）の濃度のドルゾラミドである、請求項１に記載の組成物。
12. 非イオン性界面活性剤と、増粘剤と、緩衝液をさらに含み、ソルベートをさらに含んでもよい、請求項１に記載の組成物。
13. 前記非イオン性界面活性剤が、約１％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートである、請求項１２に記載の組成物。
14. 緑内障を治療することを必要とする対象へ、請求項１に記載の組成物を投与することを含む、緑内障を治療する方法。
15. 発赤の低減をさらに提供する、請求項１４に記載の方法。
16. 眼のホワイトニングをさらに提供する、請求項１４に記載の方法。
17. 結膜膨潤の低減、充血低減、眼のホワイトニング、またはこれらの組み合わせをさらに提供する、請求項１４に記載の方法。
18. 約０．００５％～約０．０５０％のブリモニジンと有効量のヒスタミンアンタゴニストとを含む、アレルギーの治療のための眼科用組成物であって、（ｗ／ｖ）が前記組成物の総体積による重量を示す、眼科用組成物。
19. 前記ブリモニジンが、約０．０２５％～約０．０３５％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１８に記載の組成物。
20. 前記ヒスタミンアンタゴニストが、ナファゾリン、アンタゾリン、アゼラスチン、カルビノキサミン、シプロヘプタジン、エメダスチン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、オロパタジン、アクリバスチン、エバスチン、ノルアステミゾール、レボセチリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、これらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
21. 前記ヒスタミンアンタゴニストが、約０．０２５％～約０．７％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１８に記載の組成物。
22. 非イオン性界面活性剤と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、緩衝液をさらに含み、ソルベートをさらに含んでもよい、請求項１８に記載の組成物。
23. 前記非イオン性界面活性剤が、約１％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートである、請求項２２に記載の組成物。
24. アレルギー応答を治療するかまたは予防する必要のある対象へ、請求項１６に記載の組成物を投与することを含む、アレルギー応答を治療するかまたは予防する方法。
25. 眼のホワイトニングをさらに提供する、請求項２４に記載の方法。
26. 小血管の選択的血管収縮、毛細管後小静脈漏出の低減、サイトカイン、ロイコトリエン由来の炎症の低減、またはこれらの組み合わせをさらに提供する、請求項２４に記載の方法。
27. 約０．００５％～約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと有効量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含む、炎症の低減のための眼科用組成物であって、（ｗ／ｖ）が前記組成物の総体積による重量を示す、眼科用組成物。
28. 前記ブリモニジンが、約０．０２５％～約０．０３５％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項２７に記載の組成物。
29. 前記ＮＳＡＩＤが、ケトロラック、アスピリン、セレコキシブ、ジフルニサール、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、サルサラート、スリンダク、トルメチン、およびこれらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
30. 前記ＮＳＡＩＤがケトロラックである、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記ＮＳＡＩＤが、約０．０２％～約０．５０％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項２７に記載の組成物。
32. 非イオン性界面活性剤と、増粘剤と、緩衝液をさらに含み、ソルベートをさらに含んでもよい、請求項２７に記載の組成物。
33. 前記非イオン性界面活性剤が、約１％～約５％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートである、請求項３２に記載の組成物。
34. 炎症を低減する必要のある対象へ、請求項２５に記載の組成物を投与することを含む、炎症を低減する方法。
35. 約０．００１％（ｗ／ｖ）のラタノプロストまたは０．０５％（ｗ／ｖ）のチモロールと、
    約０．０５０％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと、
    約２．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベートと、
    約１．２％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    約５ミリモル濃度のホウ酸を含み、
    約０．１％（ｗ／ｖ）のソルベートをさらに含んでもよい、緑内障の治療のための組成物であって、
    前記組成物が、約７．４のｐＨを有する、組成物。
36. 約０．００３５％（ｗ／ｖ）のフマル酸ケトチフェンと、
    約０．０３５％（ｗ／ｖ）のブリモニジンと、
    約２．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベートと、
    約０．１％～約１．２％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    約４ミリモル濃度のクエン酸緩衝液を含み、
    約０．１％（ｗ／ｖ）のソルベートをさらに含んでもよい、アレルギー性結膜炎の治療のための組成物であって、
    前記組成物が、約６．５のｐＨを有する、組成物。

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