BR112015001838B1 - Composição de inibidor de efluxo - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES DE INIBIDOR DE EFLUXO E MÉTODOS DE TRATAMENTO UTILIZANDO O MESMO. A presente invenção refere-se a composições de inibidor de efluxo e métodos de utilização destes agentes para tratamento de condições em que a atividade de proteínas de transporte de efluxo (por exemplo, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e P-Glicoproteína (P-GP)) inibe a distribuição eficaz de um agente terapêutico a um tecido alvo (por exemplo, cérebro, medula espinhal, nervos, fluido cerebrospinal, testículos, olhos, retina, ouvido interno, placenta, glândula mamária, fígado, trato biliar, rim, intestino, pulmão, córtex adrenal, endométrio, células hematopoiéticas e/ou células-tronco).

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/676.689, depositado em 27 de julho de 2012, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção relaciona-se às composições do inibidor de efluxo e aos métodos de utilização destes agentes no tratamento das circunstâncias onde a atividade de proteínas transportadoras de efluxo (por exemplo, a proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) e a Glicoproteína-P (PGP)) iniba a entrega eficaz de um agente terapêutico a um tecido alvo (por exemplo, cérebro, medula espinhal, nervos, líquido cerebrospinal, testículos, globos oculares, retina, parte interna da orelha, placenta, glândula mamária, fígado, trato biliar, rim, intestinos, pulmões, córtex adrenal, endométrio, células hematopoiéticas e/ou células tronco).
FUNDAMENTOS
[003] A neurofibromatose (NF) é um distúrbio genético do sistema nervoso que causa tumores à composição dos tecidos nervosos, tais como o cérebro, a medula espinhal e os nervos periféricos.Particularmente, a neurofibromatose tipo 1 (NF1) ocorre em uma de cada 3.000 crianças e afeta aproximadamente 100.000 pessoas nos Estados Unidos.A NF1 pode causar cegueira, desfiguração, doenças malignas e problemas de aprendizagem em mais de 50% das crianças afetadas.Até o momento, não há nenhum tratamento comprovado com medicamentos contra a NF1.
[004] Em um outro caso, a incidência de metástase cerebral de câncer de mama (BCBM) nos pacientes é de aproximadamente 30% e entre 20.000 e 34.000 pacientes desenvolvem BCBM anualmente.O procedimento padrão para tratar esses pacientes é o cuidado paliativo e inclui esteroides e drogas contra a epilepsia, medicamentos contra a dor Petição 870200043694, de 06/04/2020, pág. 13/26 radioterapia e cirurgia.A expectativa de vida para esses pacientes é de somente doze meses.O tratamento eficaz contra o BCBM ainda está por ser desenvolvido.
[5] Um desafio significativo no tratamento de condições/distúrbios neurológicos tais como a NF1 e o BCBM é a entrega eficiente de agentes terapêuticos através das barreiras entre o sangue e o cérebro e/ou entre o sangue e os nervos para atingir as lesões no sistema nervoso central ou periférico.Fisiologicamente, a barreira entre o sangue e o cérebro e a barreira entre o sangue e o nervo agem para proteger o cérebro e o microambiente endoneural contra, por exemplo, ligeiras flutuações na composição do sangue ou de outros espaços neurais.Entretanto, durante processo de proteção dos sistemas nervosos, as barreiras entre o sangue e o cérebro e entre o sangue e o nervo também apresentam obstáculos à entrega de agentes terapêuticos potencialmente úteis ao cérebro e ao microambiente endoneural.Assim, segue havendo uma carência de novos métodos para potencializar a distribuição de agentes terapêuticos em tecidos doentes ou em células que encontrem-se protegidas pela barreira entre o sangue e o órgão e/ou as P-GP transportadoras de efluxo e/ou a BCRP para a prevenção e/ou o tratamento dos casos em que o tratamento com um agente terapêutico estiver inibido pela BCRP e/ou pela atividade dos P-GP (por exemplo, problemas neurológicos).
RESUMO DA INVENÇÃO
[6] A presente invenção é baseada parcialmente na descoberta de que uma composição que compreende pelo menos um inibidor de efluxo (por exemplo, elacridar) potencializa a penetração de um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, imatinib e lapatinib) através da barreira entre o sangue e o cérebro e/ou da barreira entre o sangue e o nervo em mamífero (por exemplo, nos seres humanos).Assim, a presente invenção oferece composições e métodos para o tratamento de problemas (por exemplo, a NF1 e o BCBM) em que a atividade de proteínas transportadoras de efluxo (por exemplo, a BCRP e a PGP) iniba a entrega eficaz de um agente terapêutico a um tecido alvo (por exemplo, cérebro, medula espinhal, nervos, líquido cerebrospinal, testículos, globos oculares, retina, parte interna da orelha, placenta, glândula mamária, fígado, trato biliar, rim, intestinos, pulmões, córtex adrenal, endométrio, células hematopoiéticas e/ou células tronco).
[7] Em um primeiro aspecto, a invenção oferece composições que compreendem um inibidor de efluxo, em que o inibidor de efluxo é formulado para obter um ou mais de: 1) um Cmax de pelo menos500 ng/ml (por exemplo, aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 ng/ml); 2); uma biodisponibilidade de pelo menos 0,1 (por exemplo, aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0); 3) um ALIC (0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min de ug/ml*min (por exemplo, aproximadamente 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 ou 5000); 4) um AUC (O-00) de pelo menos 1100 ug/ml*min de ug/ml*min (por exemplo, aproximadamente 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000 4500, ou 5000); e 5) uma eliminação de meia-vida (T1/2) de pelo menos 10 h (por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 ou 24), quando a composição for administrada por sonda oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[8] Em determinadas modalidades, a composição compreende uma formulação de nanopartícula do inibidor de efluxo.Em determinadas modalidades, as nanopartículas têm um diâmetro médio entre aproximadamente 1 e 200 nM (por exemplo, aproximadamente 1,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 0130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ou 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 100, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 ou 2000 nM).
[9] Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é selecionado de um ou mais membros do grupo consistindo em um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e um inibidor da Glicoproteína-P (P-GP).
[10] Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é um inibidor de BCRP selecionado de um grupo consistindo em crisina, gefitinib, Ko143, fumitremorgin C, dietilestilbestrol, ciclosporina-A, prazosin, saquinavir, ritonavir, β-estradiol, verapamil, tamoxifeno, Hoechst 33342, quercetina, omeprazol, metotrexato, ergocristina, nicardipina, etinolestradiol, astemizol, felodipina, glibenclamida, ketoconazol, clorprotixeno, nitrendipina, clorpromazina, progesterona, mifepristona, dipiridamol, lopinavir, amiodarona, simvastatin, loperamida, terfenadina, clotrimazol, espironolactona, maprotilina, digoxina, quinina, fexofenadina, diltiazem, eritromicina, etoposide, prednisona, trimetoprima, clorzoxazona, ácido fólico, lansoprazol, ranitidina, cimetidina, indometacina, prednisolona, propranolol, timolol, desipramina, pravastatina, hidrocortisona, sulfinpirazona, fenofibrata, tipranavir, erlotinib, flupentixol, celecoxib, tioridazina, isradipina, fendilina, medroxiprogesterona, pramoxina, piroxicam, terazosina, diazóxido, oxazepam, propafenona, tinidazol, meclizina, tetraciclina, budesonida, desmetildiazepam, nevirapina, diazepam, zanamivir, flurbiprofeno, sulfato de neomicina, nitrofurantoina, valaciclovir, carbamazepina, ácido chenodesoxicólico, hidroclorotiazida, amantadina, amoxicilina, fenitoina, antipirina, bendroflumetiazida, ganciclovir, metoclopramida, pindolol, varfarina, amilorida, bupivacaina, carisoprodol, nizatidina, orfenadrina, prociclidina, aciclovir, atropina, captopril, furosemida, hidralazina, levotiroxina, ácido, sotalol, valganciclovir, levodopa, metimazol, sulindac, metoprolol, zidovudina, gliclazida, mesalazina, bupropiona e sulfasalazina.
[11] Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é um inibidor de P-GP selecionado de um grupo consistindo em: alfentanil, amiloride, amiodarona, amitripilina, astemizol, atovaquona, atorvastatina, azelastina, azidopina, azitromicina, bepidil, biricodar, bromocriptina, carbamazepina, carvedilol, cloroquina, clorpromazina, claritromicina, ciclosporina, ciproheptadina, darunavir, desetilamiodarona, desipramina, dexniguldipina, dexrazoxano, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doxazosina, elicridqr, emetina, eritromicina, felodipina, fenofibrato, fentanil, flavonoides, fluoxetina, flufenazina, fluvoxamina, fucidine, gallopamil, gliburida, gramicidina D, suco de toranja, alho, chá verde (catecinas), haloperidol, hidrocortisona, hiroxizina, josamicina, ketoconazol, imipramina, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, laniquidar, lansoprazol, levotiroxina, lidocaína, loperamida, lopinavir agudo, loratadina, lovastatina, maprotilina, mefloquina, metadona, mibefradil, midazolam, mitomicina C, nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nitrendipina, nobilitina, norverapamil, omeprazol, suco de laranja de Sevilha, ofloxacina, paroxetina, fenotiazinas, piperina, pimozida, probenecida, progesterone, prometazina, propafenona, propranolol, quercetina, quinacrina, quinidina, quinina, reserpina, ritonavir, saquinavir, sertralina, simvastatina, espironolactona, sufentanil, tacrolimo, tamoxifen, tariquidar, telitromicina, terfenadina, testosterone, tetrabenzina, tioridazina, trifluoperazina, trifluopromazina, trimipramina, valinomicina, vanadato, venlafaxina, verapamil, vinblastine, FK506, RU486 (mifepristone), Valspodar PSG 833, zosuquidar, 2npropilquinolina e ONT-093.
[12] Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é um inibidor duplo de BCRP e P-GP.Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é selecionado de um grupo consistindo em elacridar, biricodar, pantoprazol e tariquidar.Em determinadas modalidades, o inibidor de efluxo é elacridar.
[13] Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação de nanopartícula compreende pelo menos 1% de elacridar peso/peso (p/p) (por exemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% p/p).
[14] Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação da nanopartícula compreende ainda uma permeação potencializadora.As permeações potencializadoras apropriadas incluem, sem limitação, succinato glicol de polietileno tocoferol-D-α (TPGS), sulfossuccinato dioctil de sódio, citrato de sódio, sódio N- [8(-2-hidroxibenzoil)aminocaprilato (SNAC), sulfato lauril de sódio, salicilato de sódio, ácido oleico, lecitina, álcool desidratado, Tween, Span, estereato polioxil 40, estereato polioxietileno 50, glicol de polietileno, álcool de polivinil, polivinilpirrolidona (por exemplo, polivinilpirrolidona K29-32), celulose hidrometilpropil, acetato de polivinilpirrolidona/copolimero de acetato de vinil (VP/VA), poli (ácido láctico-co-glicólico), edetato dissódico, glicol de propileno, monooleato de glicerol, fusieatos, sais de bile, octoxinol, surfactantes não-iônicos, surfactantes aniônicos e surfactantes catiônicos.Em determinadas modalidades, a permeação potencializadora é TPGS.Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação de nanopartícula compreende pelo menos 1% TPGS em peso (por exemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% p/p).Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação da nanopartícula compreende pelo menos aproximadamente 16% TPGS p/p.
[15] Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação da nanopartícula compreende ainda um potencializador de solubilidade.Os potencializadores de solubilidade apropriados incluem, sem limitação, TPGS, glicol de polietileno 300, glicol de polietileno 400, etanol, glicol de propileno, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida e dimetilsulfoxida, Cremophor EL, Cremophor RH 40, Cremophor RH 60, polissorbato 20, polissorbato 80, Solutol HS 15, monooleato de sorbitano, poloxâmero 407, Labrafil M-1944CS, Labrafil M-2125CS, Labrasol, Gellucire 44/14, Softigen 767, ésteres de mono- e diácido graxo de PEG 300, 400 ou 1750, lipídios solúveis em água, semisólidos/líquidos orgânicos e ciclodextrinas.Em determinadas modalidades, o potencializador de solubilidade é poloxâmero 407.Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação de nanopartícula compreende pelo menos 1% de poloxâmero 407 p/p (por exemplo, aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% p/p).
[16] Em determinadas modalidades, a composição ou a formulação da nanopartícula compreende ainda um agente terapêutico. Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um modulador de um alvo biológico.Os alvos biológicos apropriados incluem, sem limitação, enzimas, receptores, canais iônicos, ácidos nucleicos, ribossomos, hormônios, vitaminas, citocinas e quimiocinas.
[17] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de quinase. Os inibidores de quinase apropriados incluem, sem limitação, ABT-869, afatinib (BIBW-2992), AMG-706, AMN-107, amuvatinib, AST-487, axitinib (AG-013736), AZD-152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB-796, BMS-540215, bosutinib, cabozantinib, canertinib (CI-1 033), CHIR-258/TKI-258, crizotinib, dasatinib, DMBI, dovitinib, erlotinib, everolimo, EXEL-2880/GSK-1363089, gefitinib, GW-786034, imatinib, JNJ- 28312141, Ki-20227, KÍ8751, lapatinib, masitinib (AB-1 01 0), midostaurin (PKC-412), motesanib, neratinib (HKI-272), nilotinib, OSI-930, pazopanib, PD-173955, PLX-4720, ponatinib, PTK-787, quizartinib (AC220), R406, regorafenib, SKI-606, sorafenib, estaurosporina, SU-14813, sunitinib, tandutinib (MLN-518), telatinib, temsirolimo, tivozanib, vandetanib, vatalanib e vemurafenib.
[18] Em determinadas modalidades, a invenção fornece uma composição que compreende uma formulação de nanopartícula de elacridar, em que a formulação de nanopartícula compreende elacridar e TPGS. Em determinadas modalidades, a formulação de nanopartícula compreende aproximadamente 5% elacridar e aproximadamente 1% de TPGS p/p. Em determinadas modalidades, a formulação de nanopartícula é diluída em uma solução aquosa de TPGS (por exemplo, em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 partes) a uma concentração final de pelo menos 16% de TPGS na composição.
[19] Em determinadas modalidades, a invenção fornece uma composição que compreende uma formulação de nanopartícula de elacridar, em que a formulação de nanopartícula compreende elacridar e poloxâmero 407. Em determinadas modalidades, a formulação de nanopartícula compreende aproximadamente 5% de elacridar e aproximadamente 5% de poloxâmero 407 p/p. Em determinadas modalidades, a formulação de nanopartícula é diluída (por exemplo, em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 partes) em um solvente aquoso.
[20] Em um segundo aspecto, a invenção oferece um método de tratamento de um problema em um indivíduo em que o tratamento com um agente terapêutico é inibido pela ação de BCRP e/ou de P-GP, o método compreendendo a administração para o indivíduo de uma quantidade terapêutica do primeiro aspecto da invenção e um agente terapêutico útil para o tratamento do problema, em que a composição reforce a concentração do agente terapêutico no tecido ou na célula alvo.
[21] Em determinadas modalidades, o problema diz respeito a uma condição neurológica.Toda condição neurológica reconhecida pela técnica (incluindo aquelas aqui expostas) pode ser tratada com a utilização dos métodos da invenção.As condições neurológicas exemplificativas incluem: neurofibromatose, síndromes neurocardiofacialcutâneas, câncer cerebral primário, metástase cerebral secundária, esclerose múltipla e mal de Alzheimer.Em uma modalidade específica, a condição neurológica é a neurofibromatose.Em uma modalidade específica, a condição neurológica é o glioblastoma multiforme.Em uma modalidade específica, a condição neurológica é a metástase cerebral do câncer de mama.
[22] Em certas modalidades, a composição é administrada de maneira transmucosal.Em determinadas modalidades, a composição é administrada via retal, vaginal, sublingual, bucal, intranasal, intracisternal, intraperitoneal ou intra-aural.Em determinadas modalidades, a composição é administrada em um supositório ou hidrogel.
[23] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um modulador (por exemplo, um inibidor, um ativador ou um antagonista) de um alvo biológico.Os alvos biológicos apropriados incluem, sem limitação, enzimas, receptores, canais iônicos, ácidos nucleicos, ribossomos, hormônios, vitaminas, citocina, quimiocinas, substratos, metabolites, proteínas, moléculas transportadoras, mecanismos fisioquímicos e interações entre antígenos e anticorpos.
[24] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de quinase. Os inibidores de quinase apropriados incluem, sem limitação, ABT-869, afatinib (BIBW-2992), AMG-706, AMN-107, amuvatinib, AST-487, axitinib (AG-013736), AZD-152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB-796, BMS-540215, bosutinib, cabozantinib, canertinib (CI-1 033), CHIR-258/TKI-258, crizotinib, dasatinib, DMBI, dovitinib, erlotinib, everolimo, EXEL-2880/GSK-1363089, gefitinib, GW-786034, imatinib, JNJ- 28312141, Ki-20227, KÍ8751, lapatinib, masitinib (AB-1 01 0), midostaurin (PKC-412), motesanib, neratinib (HKI-272), nilotinib, OSI-930, pazopanib, PD-173955, PLX-4720, ponatinib, PTK-787, quizartinib (AC220), R406, regorafenib, SKI-606, sorafenib, estaurosporina, SU-14813, sunitinib, tandutinib (MLN-518), telatinib, temsirolimo, tivozanib, vandetanib, vatalanib e vemurafenib.
[25] Em determinadas modalidades, a composição e o agente terapêutico são administrados no indivíduo simultaneamente.Em determinadas modalidades, a composição e o agente terapêutico são administrados simultaneamente no indivíduo através de diferentes caminhos de administração.
[26] Em determinadas modalidades, a composição compreende o agente terapêutico.
[27] Em determinadas modalidades, a invenção oferece métodos para impedir ou tratar uma condição neurológica (ou qualquer doença presente em locais de alojamento, por exemplo: cérebro, medula espinhal, nervos, fluido cérebro-espinhal, testículos, globos oculares, retina, parte interna da orelha, glândula mamária, fígado, trato biliar, intestinos, pulmões, córtex adrenal, endométrio, células hematopoiéticas e/ou células tronco) em um mamífero (por exemplo, em um ser humano), coadministrando ao indivíduo pelo menos um inibidor de tirosina quinase e uma nanopartícula ou uma composição semelhante que compreenda pelo menos um inibidor de BCRP e/ou de P-GP.A presente invenção é útil para impedir ou tratar, por exemplo, condições neurológicas tais como a neurofibromatose, síndromes neurocardiofacialcutâneas, cânceres cerebrais primários, incluindo, mas não se limitando a, astrocítico, oligodendroglial, oligoastrocítico, ependimal, plexo coroide, neuroepitelial, neuronal e mistura neuronal-glial, pineal, embrional, cranial e no nervo paraespinhal, meningeal e tumores na região selar (por exemplo, glioblastoma multiforme, tumores no tronco cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodermal ou tumor pineal), metástase cerebral secundária (por exemplo, metástase cerebral de câncer de mama (BCBM)), esclerose múltipla, distúrbios neurológicos associados ao HIV, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, mal de Parkinson (PD) e mal de Alzheimer (AD) em um mamífero (por exemplo, em um ser humano).
[28] Em determinadas modalidades, a invenção oferece métodos para potencializar a distribuição nos tecidos ou células em que a doença se alojou, protegida por uma barreira entre sangue e órgão e/ou pela BRCP e/ou P-GP transportadora de efluxo, de um ou mais agentes terapêuticos que sejam substratos de P-GP e/ou de BCRP, como pelo menos um inibidor de tirosina quinase para prevenção e/ou tratamento de doenças de tais tecidos ou células em que a doença se alojou, incluindo condições neurológicas em um mamífero (por exemplo, em um ser humano) a receber tal tratamento, através da coadministração a esse indivíduo de pelo menos um inibidor de tirosina quinase e uma nanopartícula ou uma composição semelhante que compreenda pelo menos um inibidor de BCRP e/ou de P- GP.
[29] A coadministração de um ou mais inibidor dos inibidores de tirosina quinase e um ou mais inibidores de BCRP e/ou de P-GP pode ser sequencial.Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados ao indivíduo após a administração de um ou mais inibidores de BCRP e/ou de P-GP ao indivíduo.Em outra modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados em um indivíduo antes da administração de um ou mais inibidores de BCRP e/ou de P-GP ao indivíduo.Alternativamente, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase e o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP são administrados simultaneamente.
[30] A presente invenção atual contempla o uso de pelo menos um inibidor de tirosina quinase, tais como inibidores do c-Kit e/ou receptor do fator de crescimento derivado de uma plaqueta (PDGFR), BCR-ABL, VEGFR, FLT3, RAF, MEK, ERK, SRC, BRAF, ALK, HGFRcMET, Hedgehog, TIE2, RET, MET, TRKB e/ou receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR).Os inibidores exemplificativos do c-Kit e/ou PDGFR incluem, mas não são limitados a, ABT-869, AMG-706, AMN-107, amuvatinib, AST-487, axitinib (AG-013736), AZD-1152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB-796, BMS-540215, bosutinib, CHIR-258/TKI-258, dasatinib, DMBI, dovitinib, EXEL-2880/GSK-1363089, GW-786034, imatinib, JNJ-28312141, Ki-20227, KÍ8751, masitinib (AB-1010), midostaurin (PKC- 412), motesanib, nilotinib, OSI-930, pazopanib, PD-173955, PLX-4720, ponatinib, PTK-787, quizartinib (AC220), R406, regorafenib, sorafenib, estaurosporina, SU-14813, sunitinib, tandutinib (MLN-518), telatinib, tivozanib e vatalanib.Em uma modalidade, o inibidor da tirosina quinase é imatinib.Os inibidores exemplificativos do EGFR incluem, mas não estão limitados a, afatinib (BIBW-2992), canertinib (CI-1033), erlotinib, gefitinib, neratinib (HKI-272), lapatinib, SKI-606 e vandetanib.Em uma modalidade, o inibidor da tirosina quinase é lapatinib.O inibidor ou os inibidores de tirosina quinase podem ser administrados aproximadamente uma vez por semana, aproximadamente uma vez por dia ou mais de uma vez por dia.Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados oralmente.Em outra modalidade, o inibidor ou os inibidores tirosina quinase são administrados de maneira parental, por exemplo: de maneira intravenal.Em outra modalidade, ainda, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados topicalmente (por exemplo, em lesões na pele ou no olho).Em determinadas modalidades, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados de maneira transmucosal.Em determinadas modalidades, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados via retal, vaginal, sublingual, bucal ou intranasal.Em determinadas modalidades, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados em um supositório ou hidrogel.
[31] Por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase podem ser administrados em uma dose diária entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 2,000 mg.Por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase podem ser administrados em uma dose diária de aproximadamente 400 mg.Em um outro exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase podem ser administrados em uma dose diária de aproximadamente 1.500 mg.Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são administrados em uma dose entre aproximadamente 1 mg por kg e 250 mg por kg do peso corporal.
[32] A presente invenção contempla também o uso de uma composição que compreende pelo menos um inibidor de BCRP e/ou de P- GP.Acredita-se que a composição compreendendo pelo menos um inibidor de BCRP e/ou de P-GP reforce a permeabilidade da barreira entre o sangue e o cérebro e/ou da barreira entre o sangue e o nervo para um ou mais inibidores de tirosina quinase em um mamífero (por exemplo, em um ser humano).Em uma modalidade, o inibidor de BCRP e/ou da PGP é um inibidor duplo de BCRP e de P-GP.Os inibidores duplos exemplificativos de BCRP e da PGP incluem, mas não são limitados a, elacridar, biricodar, pantoprazol e tariquidar.Em outra modalidade, é contemplado o uso de pelo menos um inibidor de BCRP.Os inibidores exemplificativos de BCRP incluem, mas não são limitados a, crisina gefitinib, Ko143, fumitremorgin C, dietilestilbestrol, ciclosporina-A, prazosin, saquinavir, ritonavir, β-estradiol, verapamil, tamoxifeno, Hoechst 33342, quercetina, omeprazol, metotrexato, ergocristina, nicardipina, etinolestradiol, astemizol, felodipina, glibenclamida, ketoconazol, clorprotixeno, nitrendipina, clorpromazina, progesterone, mifepristona, dipiridamol, lopinavir, amiodarona, simvastatin, loperamida, terfenadina, clotrimazol, espironolactona, maprotilina, digoxina, quinina, fexofenadina, diltiazem, eritromicina, etoposide, prednisona, trimetoprima, clorzoxazona, ácido fólico, lansoprazol, ranitidina, cimetidina, indometacina, prednisolona, propranolol, timolol, desipramina, pravastatina, hidrocortisona, sulfinpirazona, fenofibrata, tipranavir, erlotinib, flupentixol, celecoxib, tioridazina, isradipina, fendilina, medroxiprogesterona, pramoxina, piroxicam, terazosina, diazóxido, oxazepam, propafenona, tinidazol, meclizina, tetraciclina, budesonida, desmetildiazepam, nevirapina, diazepam, zanamivir, flurbiprofeno, sulfato de neomicina, nitrofurantoina, valaciclovir, carbamazepina, ácido chenodesoxicólico, hidroclorotiazida, amantadina, amoxicilina, fenitoina, antipirina, bendroflumetiazida, ganciclovir, metoclopramida, pindolol, varfarina, amilorida, bupivacaina, carisoprodol, nizatidina, orfenadrina, prociclidina, aciclovir, atropina, captopril, furosemida, hidralazina, levotiroxina, ácido, sotalol, valganciclovir, levodopa, metimazol, sulindac, metoprolol, zidovudina, gliclazida, mesalazina, bupropiona e sulfasalazine.Em outra modalidade, ainda, é contemplado o uso de pelo menos um inibidor de P-GP.Os inibidores exemplificativos de P-GP incluem, mas não estão limitados a, alfentanil, amilorida, amiodarona, amitripilina, astemizol, atovaquona, atorvastatina, azelastina, azidopina, azitromicina, bepidil, biricodar, bromocriptina, carbamazepina, carvedilol, cloroquina, clorpromazina, claritromicina, ciclosporina, ciproheptadina, darunavir, desetilamiodarona, desipramina, dexniguldipina, dexrazoxano, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doxazosina, elicridqr, emetina, eritromicina, felodipina, fenofibrato, fentanil, flavonoides, fluoxetina, flufenazina, fluvoxamina, fucidina, gallopamil, gliburida, gramicidina D, suco de toranja, alho, chá verde (catecinas), haloperidol, hidrocortisona, hiroxizina, josamicina, ketoconazol, imipramina, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, laniquidar, lansoprazol, levotiroxina, lidocaína, loperamida, lopinavir agudo, loratadina, lovastatina, maprotilina, mefloquina, metadona, mibefradil, midazolam, mitomicina C, nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nitrendipina, nobilitina, norverapamil, omeprazol, suco de laranja de Sevilha, ofloxacina, paroxetina, fenotiazinas, piperina, pimozida, probenecida, progesterona, prometazina, propafenona, propranolol, quercetina, quinacrina, quinidina, quinina, reserpina, ritonavir, saquinavir, sertralina, simvastatina, espironolactona, sufentanil, tacrolimo, tamoxifen, tariquidar, telitromicina, terfenadina, testosterona, tetrabenzina, tioridazina, trifluoperazina, trifluopromazina, trimipramina, valinomicina, vanadato, venlafaxina, verapamil, vinblastina, FK506, RU486 (mifepristona), Valspodar PSC 833, zosuquidar, 2n-propilquinolina e ONT-093.
[33] O inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP pode ser administrado aproximadamente uma vez por semana, aproximadamente uma vez por dia ou mais de uma vez por dia.Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP são administrados oralmente.Em outra modalidade, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP são administrados de maneira parental, por exemplo, de maneira intravenal.Em outra modalidade, ainda, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP são administrados topicalmente (por exemplo, em lesões na pele ou no olho).O inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP podem ser administrados em uma dose diária entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 1.500 mg.Por exemplo, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP podem ser administrados em uma dose diária de aproximadamente 200 mg.Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP são administrados em uma dose entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 250 mg por kg do peso corporal. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIGURA 1 é um gráfico que mostra os resultados de uma análise de permeabilidade de uma célula MDCK testando a permeabilidade do elacridar. A FIGURA 2 é um gráfico de uma curva do concentração-tempo de plasma de elacridar após uma administração intravenosa (i.v.)) em ratos. A FIGURA 3 é um gráfico das curvas do concentração-tempo de plasma (meio ± SE) de formulações de elacridar depois de uma administração oral em ratos
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[34] A presente invenção se relaciona a composições e métodos que são úteis para prevenir e tratar condições (por exemplo, condições neurológicas como a NF1 e a BCBM) em que a atividade das proteínas de transporte de efluxo (por exemplo, a BCRP e/ou a P-GP) inibem a entrega eficaz de um agente terapêutico para um tecido alvo (por exemplo, cérebro, medula espinhal, nervos, testículos, globos oculares, retina, parte interna da orelha, fluido cérebro-espinhal, placenta, glândulas mamárias e endométrio).Mais especificamente, a invenção atual é baseada parcialmente na descoberta de que uma nanopartícula ou uma composição similar que compreenda pelo menos um inibidor da proteína de ao câncer de mama (BCRP) e/ou a Glicoproteína-P (PGP) potencializa a penetração de um ou mais inibidores de tirosina quinase através da barreira entre o sangue e o cérebro e/ou da barreira entre o sangue e o nervo nos tecidos nervosos de um mamífero (por exemplo, de um ser humano).Assim, a presente invenção oferece composições e métodos para prevenir e tratar uma condição neurológica em um indivíduo humano coadministrando a um mamífero (por exemplo, um ser humano) carente desse tratamento um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) com uma nanopartícula ou uma composição semelhante que compreenda pelo menos um inibidor de efluxo (por exemplo, um inibidor de BCRP e/ou de P- GP).Contempla-se que a presente invenção ofereça vantagens terapêuticas específicas como uma concentração suficiente de droga nos alojamentos da doença nos tecidos ou nas células e/ou um uma eficácia de tratamento potencializada, de fácil uso, indicações inovadoras e/ou com efeitos colaterais reduzidos.
[35] Várias condições neurológicas são associadas com uma ativação anormal de tirosina quinase.Essas condições, por exemplo, neurofibromatose, síndromes neurocardiofacialcutâneas, cânceres cerebrais primários, incluindo, mas não limitados a, astrocítico, oligodendroglial, oligoastrocítico, ependimal, plexo coroide, outros neuroepiteliais, neuronais e mistura entre neuronal e glial, pineal, embrional, cranial e no nervo paraespinhal, meningeal e tumores na região selar (por exemplo, glioblastoma multiforme, tumores no tronco cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodermal ou tumor pineal), metástase cerebral secundária (por exemplo, metástase cerebral de câncer de mama (BCBM)) e esclerose múltimpla.Assim, os inibidores de tirosina quinase têm grande potencial como agentes terapêuticos para condições neurológicas como a NF1 e a BCBM.
[36] No entanto, embora o uso sistêmico conhecido de inibidores de tirosina quinase, tais como o imatinib, demonstraram-se clinicamente eficazes em tumores periféricos, tais como o tumor estromal gastrointestinal (GIST), essas drogas foram incapazes de demonstrar eficácia em tumores do sistema nervoso central e periférico.Por exemplo, quando o imatinib foi testado em uma experimentação clínica de fase II em pacientes NF1 com neurofibromas plexiformes, a taxa de resposta foi bem menor do que se esperava.Ademais, quando o imatinib foi testado em múltiplas experimentações clínicas de fase II em pacientes adultos e pediátricos com câncer cerebral primário, mais uma vez a taxa de resposta foi muito menor do que se esperava.Isso pode ser atribuído em partes à escassa penetração da droga no cérebro e no sistema nervoso periférico.Particularmente, demonstrou-se que Imatinib é um substrato para o trasportador de cassete de ligação ATP (ABC), glicoproteína-P (P-GP), o qual pode prevenir a penetração eficaz de imatinib através da barreira entre o sangue e o cérebro e/ou da barreira entre o sangue e o nervo (Ver Dai et al., (2003) J Pharmacol Exp. Ther., 304: 1085 - 1092).AIém disso, demonstrou-se que o Imatinib é um substrato para o transportador de cassete de ligação de ATP (ABC), a proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), o que também pode evitar a penetração eficaz do Imatinib através das barreiras entre o sangue e o cérebro e/ou entre o sangue e o nervo.Ademais, mais recentemente demonstrou-se que a P-GP e a BCRP funcionam sinergicamente ao efluxar ou bombear drogas para fora dos tecidos e das células de alojamento (ver, por exemplo, Agarwal et al., (2011) de Curr Pharm Des.; 17(26): 2793-2802, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade).
[37] Buscou-se o desenvolvimento de inibidores de P-GP para aumentar as concentrações intracelulares dos agentes quimioterápicos tóxicos em seres humanos (Ver Deeken et al., (2007) Clin. Can. Res., 13: 1663-1674).No entanto, as experimentações clínicas em doenças malignas sólidas e hematológicas em humanos testando inibidores de P-GP com substratos P-GP citotóxicos para superar a resistência da célula cancerígena ou a resistência multidroga (MDR) foram um fracasso.Particularmente, as experimentações de fase III tiveram que ser interrompidas devido à carência de eficácia e/ou às toxicidades intoleráveis.Esses resultados negativos puseram em dúvida a estratégia de superar a resistência da droga através do uso de inibidores de P-GP em mamíferos (por exemplo, em humanos).Entretanto, a utilidade potencial dos inibidores de P-GP e de BCRP com os substratos de BCRP e/ou de P-GP citotóxicos para superar a resistência da célula cancerígena ou a resistência multidroga (MDF), assim como a utilidade dos inibidores de PGP e/ou de BCRP na superação das barreiras entre o sangue e o cérebro e o sangue e o nervo em mamíferos (por exemplo, em seres humanos) são questões ainda em aberto.Os estudos de fase I para determinação de dose, incluindo a combinação do inibidor duplo de BCRP e P-GP elacridar e topotecan em pacientes com câncer para estabelecer o cronograma das doses e a bioavaliabilidade oral de topotecan, são os únicos dados clínicos em humanos relatados até o momento.
[38] Assim, ainda há a necessidade de novos métodos para potencializar a penetração de agentes ativos como o Imatinib através das barreiras entre o sangue e o cérebro e/ou entre o sangue e o nervo para a prevenção e/ou o tratamento de condições neurológicas em mamíferos (por exemplo, em seres humanos).
Inibidores de efluxo
[39] A presente invenção utiliza composições compreendendo pelo menos um inibidor de efluxo.Como utilizado aqui, o termo "inibidor de efluxo" se refere a qualquer agente que reduza ou iniba a expressão e/ou a atividade de pelo menos uma proteína transportadora (por exemplo, a BCRP e/ou a P-GP). Em determinadas modalidades, a proteína de transporte é a BCRP e/ou a PGP.Os inibidores de BCRP e/ou da PGP são conhecidos na técnica.
[40] Em uma modalidade, pelo menos um inibidor duplo de BCRP e PGP é utilizado.Os inibidores duplos exemplificativos de BCRP e da PGP incluem, mas não são limitados a, elacridar, biricodar, pantoprazol e tariquidar.Em particular, o elacridar apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0001
[41] Em outra modalidade, o uso de pelo menos um inibidor de BCRP é contemplado.Os inibidores exemplificativos de BCRP incluem, mas não são limitados a, crisina gefitinib, Ko143, fumitremorgin C, dietilestilbestrol, ciclosporina-A, prazosin, saquinavir, ritonavir, β-estradiol, verapamil, tamoxifeno, Hoechst 33342, quercetina, omeprazol, metotrexato, ergocristina, nicardipina, etinolestradiol, astemizol, felodipina, glibenclamida, ketoconazol, clorprotixeno, nitrendipina, clorpromazina, progesterona, mifepristona, dipiridamol, lopinavir, amiodarona, simvastatin, loperamida, terfenadina, clotrimazol, espironolactona, maprotilina, digoxina, quinina, fexofenadina, diltiazem, eritromicina, etoposide, prednisona, trimetoprima, clorzoxazona, ácido fólico, lansoprazol, ranitidina, cimetidina, indometacina, prednisolona, propranolol, timolol, desipramina, pravastatina, hidrocortisona, sulfinpirazona, fenofibrata, tipranavir, erlotinib, flupentixol, celecoxib, tioridazina, isradipina, fendilina, medroxiprogesterona, pramoxina, piroxicam, terazosina, diazóxido, oxazepam, propafenona, tinidazol, meclizina, tetraciclina, budesonida, desmetildiazepam, nevirapina, diazepam, zanamivir, flurbiprofeno, sulfato de neomicina, nitrofurantoina, valaciclovir, carbamazepina, ácido chenodesoxicólico, hidroclorotiazida, amantadina, amoxicilina, fenitoina, antipirina, bendroflumetiazida, ganciclovir, metoclopramida, pindolol, varfarina, amilorida, bupivacaina, carisoprodol, nizatidina, orfenadrina, prociclidina, aciclovir, atropina, captopril, furosemida, hidralazina, levotiroxina, ácido, sotalol, valganciclovir, levodopa, metimazol, sulindac, metoprolol, zidovudina, gliclazida, mesalazina, bupropiona e sulfasalazina.
[42] Em outra modalidade, ainda, é contemplado o uso de pelo menos um inibidor de P-GP.Os inibidores exemplificativos de P-GP incluem, mas não estão limitados a, alfentanil, amilorida, amiodarona, amitripilina, astemizol, atovaquona, atorvastatina, azelastina, azidopina, azitromicina, bepidil, biricodar, bromocriptina, carbamazepina, carvedilol, cloroquina, clorpromazina, claritromicina, ciclosporina, ciproheptadina, darunavir, desetilamiodarona, desipramina, dexniguldipina, dexrazoxano, diltiazem, dipiridamol, disulfiram, doxazosina, elicridqr, emetina, eritromicina, felodipina, fenofibrato, fentanil, flavonoides, fluoxetina, flufenazina, fluvoxamina, fucidina, gallopamil, gliburida, gramicidina D, suco de toranja, alho, chá verde (catecinas), haloperidol, hidrocortisona, hiroxizina, josamicina, ketoconazol, imipramina, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, laniquidar, lansoprazol, levotiroxina, lidocaína, loperamida, lopinavir agudo, loratadina, lovastatina, maprotilina, mefloquina, metadona, mibefradil, midazolam, mitomicina C, nefazodona, nelfinavir, nicardipina, nitrendipina, nobilitina, norverapamil, omeprazol, suco de laranja de Sevilha, ofloxacina, paroxetina, fenotiazinas, piperina, pimozida, probenecida, progesterona, prometazina, propafenona, propranolol, quercetina, quinacrina, quinidina, quinina, reserpina, ritonavir, saquinavir, sertralina, simvastatina, espironolactona, sufentanil, tacrolimo, tamoxifen, tariquidar, telitromicina, terfenadina, testosterona, tetrabenzina, tioridazina, trifluoperazina, trifluopromazina, trimipramina, valinomicina, vanadato, (venlafaxina), verapamil, vinblastina, FK506, RU486 (mifepristona), Valspodar PSC 833, zosuquidar, 2n-propilquinolina e ONT-093.
[43] Em uma modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são utilizados em uma combinação com uma nanopartícula ou uma composição semelhante compreendendo pelo menos um inibidor duplo de BCRP ou P-GP.Em outra modalidade, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase são utilizados em uma combinação com uma nanopartícula ou uma composição semelhante compreendendo pelo menos um inibidor de BCRP e pelo menos um inibidor de P-GP.
[44] Além disso, a presente invenção contempla o uso de pró- fármacos de qualquer um dos agentes terapêuticos aqui descritos que converta in vivo aos agentes terapêutico seletivos.
Agentes Terapêuticos
[45] A presente invenção utiliza um ou mais agentes terapêuticos.Como aqui utilizado, o termo "agente terapêutico" se refere a um composto útil para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio ou para restaurar ou corrigir uma função fisiológica em um mamífero (por exemplo, em um ser humano). Todo agente terapêutico que for um substrato para uma proteína transportadora (por exemplo, a BCRP e/ou a P-GP) será potencializado pelas composições aqui expostas.
[46] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é uma enzina inibidora.Em uma modalidade, o inibidor de enzina é um inibidor de tirosina quinase.Todo agente que reduzir ou inibir a expressão e/ou a atividade das tirosinas quinases (por exemplo., c-Kit, PDGFR, EGFR) é contemplado aqui.Os inibidores pequenos da molécula de tirosina quinase são conhecidos na técnica.Por exemplo, o Imatinib, um inibidor c-Kit (disponíveis comercialmente como GLEEVEC™ pela Novartis Pharmaceuticals) encontra-se divulgado nas patentes dos Estados Unidos Nos. 5,521,184, 6,894,051, 6,958,335 e 7,544,799, e apresentam a seguinte estrutura química:
Figure img0002
[47] Um outro composto, nilotinib (disponível comercialmente como TASIGNA™ pela Novartis Pharmaceuticals) é divulgado na patente dos Estados Unidos No. 7,169,791.Outra pequena molécula inibidora de tirosina quinase é o dasatinib (comercialmente disponível como SPRYCEL® pela Bristol-Myers Squibb, Inc.), e é detalhada, por exemplo, nas patentes dos Estados Unidos Nos. 6,596,746 e 7,125,875.Outros exemplos de inibidores de tirosina quinase incluem, mas não são limitados a, inibidores de c-Kit e/ou PDGFR, tais como ABT-869, AMG-706, AMN-107, amuvatinib, AST- 487, axitinib (AG-013736), AZD-1152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB- 796, BMS-540215, bosutinib, CHIR-258/TKI-258, dasatinib, DMBI, dovitinib, EXEL-2880/GSK-1363089, GW-786034, imatinib, JNJ-28312141, Ki-20227, KÍ8751, masitinib (AB-1010), midostaurin (PKC-412), motesanib, nilotinib, OSI-930, pazopanib, PD-173955, PLX-4720, ponatinib, PTK-787, quizartinib (AC220), R406, regorafenib, sorafenib, estaurosporina, SU-14813, sunitinib, tandutinib (MLN-518), telatinib, tivozanib e vatalanib.Outros exemplos de inibidores de tirosina quinase incluem, por exemplo, inibidores de EGFR tais como afatinib (BIBW-2992), canertinib (CI-1033), erlotinib, gefitinib, neratinib (HKI-272), lapatinib, SKI-606 e vandetanib.Em uma modalidade exemplificative, o inibidor de tirosina quinase é imatinib.Em outra modalidade exemplificativa, a tirosina quinase é lapatinib.
[48] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor do microtúbulo (por exemplo, um alcaloide vinca ou taxano).Os inibidores do microtúbulo apropriados incluem, por exemplo, o paclitaxel e o docetaxel.
[49] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um receptor agonista ou antagonista. Em uma modalidade, o agente terapêutico é um receptor conjugado da proteína-G (GPCR) agonista ou antagonista.O GPCR agonista ou antagonista apropriado inclui opioides e seus análogos (por exemplo, loperamida).
[50] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é selecionado em um grupo consistindo de irinotecano, atorvastatina, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecano, ximelagatran, tenofovir, talinolol, tacrolimo, omeprazol, nelfinavir, glucuronida, morfina 6- glucuronida, morfina, idarubicina, fexofenadina (carboxilato de terfenadina), ezetimibe, etoposide, doxorubicins, daunorubicina, eritromicina, loperamide, (R)-fexofenadina, (R)-talinolol, (R)-verapamil, (S)-fexofenadina, alisquireno, amitriptilina, amprenavir, atazanavir, atenolol, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina, etexilato de dabigatrano, darunavir, dicloxacilina, digoxina, eritromicina, ezetimibe, indinavir, irinotecano, lapatinib, linezolid, lopinavir, maraviroc, metronidazol, moxifloxacina, ornidazol, fenitoina, ranitidina, risperidona, ritonavir, ritonavir, saquinavir, e simvastatina.
[51] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um agente anticancerígeno.Os agentes anticancerígenos apropriados incluem, sem limitação, 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3, 4-ipomeanol, 5-etilniluracil, 9-dihidrotaxol, abiraterona, acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, acilfiilveno, adecipenol, adozelesina, aldesleukin, todos os antagonistas tk, altretamina, ambamustina, ambomicina, ametantrona acetato, amidox, amifostina.aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelide, anastrozol, andrografolida, inibidores de angiogênese, antagonista D, antagonista G, antarelix, antramicina, proteína-1 morfogenética antidorsalizdng, antiestrógeno, antineoplastona, oligonucleotídeos antissentido, glicinato de afidicolina, moduladores de genes de apoptoe, reguladores de apoptose, ácido apurínico, ARA-CDP- DL-PTBA, deaminase arginina, asparaginase, asperlina, asulacrina, atamestane, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azacitidina, azasetrona, azatoxina, azatirosina,azetepa, azotomicina, derivados de bacatina III, balanol, batimastato, benzoclorinas, benzodepa, benzoilstaurosporina, derivados de beta-lactam, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inibidor BFGF, bicalutamida, bisantreno, cloridrato de bisantreno, bisazuidinilspermina, bisnafida, dimesilato de bisnafida, bistratena A, bizelesina, bleomicina, sulfato de bleomicina, antagonistas BRC/ABL, breflato, sódio de brequinar, bropirimina, budotitano, busulfano, butionina sulfoximina, cactinomicina, calcipotriol, calfostina C, calusterona, derivados de camptotecina,canaripox IL-2, capecitabina, caraceraída, carbetimero, carboplatina, carboxamida-amino-triazol, carboxiamidotriazol, carest M3, carmustina, earn 700, inibidores derivados de cartilagem, cloridrato de carubicina, carzelesina, inibidores de caseína quinase, castanosperrnina, cecropina B, cedefingol, cetrorelix, clorambucil, clorinas, sulfonamido de cloroquinoxalina, cicaprost.cirolemicina, cisplatina, cis- porfirina, cladribina, análogos de clomifene, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, análogos de combretastatina, conagenina, crambescidina 816,crisnatol, mesilato de crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, ciclofosfamida, cicloplatam, cipemicina, citarabina, octofosfato de citarabina, fator citolítico, citostatina, dacarbazina, dacliximab, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dehidrodidemnina B, deslorelina, dexifosfamida, dexormaplatina, dexrazoxano.dexverapamil, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, didemnina B, didox, dietihiorspermina, dihidro-5-azacitidina, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol,dolasetrona, doxifluridine, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifene, citrato de droloxifene, propionato de dromostanolona, dronabinol, duazomicina, duocanicina SA, ebseleno, ecomustina, edatrexato, edelfosina, edrecolomab, eflomitina, cloridrato de eflomitina, elemeno, elsarnitrucina, emitefur, enloplatina, enpromato, epipropidina, epirubicina, cloridrato de epirubicina, epristerida, erbulozol, sistema vetorial de terapia de gene do eritrócito, cloridrato de esorubicina, estramustina, análogos de estramustina, sódio de fosfato de estramustina, agonistas do estrógeno, antagonistas do estrógeno, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, exemestano, fadrozol, crloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida.flavopiridol, flezelastina, floxuridina, fluasterona, fludarabina, fosfato de fludarabina, cloridrato de fluorodaunorunicina, fluorouracil, fluorocitabina, forfenimex, formestano, fosquidona.fostriecina, sódio de fostriecina, fotemustina, texafirina de gadolínio, nitrato de gálio, galocitabina, ganirelix, inibidores de gelatinase, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, inibidores de glutationa.hepsulfam, heregulina, bisacetamido de hexametileno, hidroxiúrea, hipericina, ácido ibandrônico, idarubicina, cloridrato de idarubicina, idoxifeno, idramantona, ifosfamida, ihnofosine, ilomastato.imidazoacridonas, imiquimod, peptideos imunoestimulantes, inibidor de receptor de fator de crescimento-1 insulina- símile, agonistas de interferona, interferona alfa-2A, interferona alfa-2B, interferona alfa-N1 .interferona alfa-N3, interferona beta-IA, interferona gama-IB, interferonas, interleucinas, iobenguana, iododoxorubicina, iproplatm, irinotecano, cloridrato de irinotcana, iroplacto, irsogladina.isobengazol, isohomohalicondrina B, itasetrona, jasplaquinolide, cahalalida F, triacetato de lamelarina-N, lanreotida, acetato de lanreotida, leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinano, leptolstatina, letrozol, fator de inibição de leucemia, leucócito interferon alfa, acetato de leuprolida, leuprolida/estrógeno/progesterona, leuprorelina, levamisol, liarozol, cloridrato de liarozol, análogos de linearpoliamina, peptideo dissacarideo lipofílico, compostos de platina lipofilicos, lissoclinamida, lobaplatina, lombricina, lometrexol, sódio de lometrexol, lomustina, lonidamina.losoxantrona, cloridrato de losoxantrona, lovastatina, loxoribina, lurtotecano, lisofilina texafirina de lutétio, peptideos liticos, maitansina, manostatina A, marimastato, masoprocol, maspina, inibidores de matrilisina, inibidores de metaloproteinase matricial, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, merbarona.mercaptopurina, meterelina, metioninase, metotrexato, sódio de metotrexato, metoclopramida, metoprina, meturedepa, proteína microalgal de inibidores de quinase C, inibidor de MIF, mifepristona.miltefosina, mirimostim, mau pareamento de RNA de fita dupla, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitoguazone, mitolactol, mitomalcina, mitomicina, análogos de mitomicina, mitonafido.mitosper, mitotano, fator saporina de crescimento de fibroblasto de mitotoxina, mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona, mofarotene, molgramostim, anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana, lipídio A de monofosforil /parede celular de miobactéria SK, mopidamol, inibidor de gene de resistência dr drogas múltiplas, terapia baseada em um supressor 1 de tumor múltiplo, agente anticancerígeno de mostarda, micaperoxida B, extrato de parede celular micobacterial, ácido micofenólico, miriaporona, n-acetildinalina, nafarelina, nagrestip, naloxona/pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim,nedaplatina, nemorubicina, ácido neridrônico, endopeptidase neutra, nilutamide, nisamicina, moduladores de óxido nítrico, antioxidante de nitróxido, nitrulina, nocodazol, nogalamicina, benzamidas N-substituidas, O6-benzilguanina, octreotida, oquicenona, oligonucleotideos, onapristona, ondansetrona, oracina, indutor oral de citocina, ormaplatina, osaterona, oxaliplatina, oxaunomicina.oxisurano, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palauamina, palmitoilrizoxina, ácido pamidrônico, panaxitriol, panomifena, parabactina, pazeliptina, pegaspargase, peldesina,peliomicina, pentamustina, sódio de pentosano polissulfato, pentostatina, pentrozol, sulfato de peplomicina, perflubrona, perfosfamida, álcool perilico, fenazinomicina, fenilacetato,inibidores de fosfatase, picibanil, cloridrato de pilocarpina, pipobromano, piposulfano, pirarubicina, piritrexim, cloridrato de piroxantrona, placetina A, placetina B, inibidor do ativador de plasminógeno, complexo de platina, compostos de platina, complexo de platina-triamina, plicamicina, plomestano, sódio de porfimero, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, propilbis-acridona, prostaglandina J2, antiandrógeno carcinoma prostático, inibidores de proteassoma, modulador imune baseado em proteína A, inibidor de quinase C de proteína, inibidores de fosfatase de tirosina de proteína, inibidores de fosforilase de nucleósidos de purínicos, puromicina, cloridrato de puromicina, purpuríneos, pirazorurina, pirazoloacridina, conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilada, antagonistas de RAF, raltitrexed, ramosetrona, inibidores de transferase da proteína de farnesil RAS, inibidores de RAS, inibidores de RAS-GAP, reteliptina demetilada, etidronato de rênio RE 186, rizoxina.riboprina, ribozimas, retinamida RH, RNAi, rogletimida, roituquina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxil, safingol, cloridrato de safingol, saintopina, sarcnu, sarcofitol A.sargramostim, miméticos de SDI1, semustina, inibidor 1 de derivados da senescência, oligonucleotideos dos sentidos, inibidores de transdução de sinal, moduladores de transdução de sinal, simtrazena, proteína de ligação avulsa de antigeno de encadeamento, sizofurano, sobuzoxano, sódio de borocaptato, sódio de fenilacetato, solverol, proteínga de ligação de somatomedina, sonermina, sparfosafe sodium, ácido esparfósico, esparsomicina, espicamicina D, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, esplenopentina, espongistatina 1, esqualamina, inibidor de célula tronco, inibidores de divisão de célula tronco, estipiamida, estreptonigrina, estreptozocina, inibidores de estromelisina, sulfinosina, sulofenur, antagonista de peptídeo intestinal vasoativo, suradista, suramina, swainsonina, sintéticoglicosaminoglicanos, talisomicina, talimustina, metiodeto de tamoxifeno, tauromustina, tazarotene, sódio de tecogalano, tegafur, telurapirílio, inibidores de telomerase, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, temozolomida, teniposida, teroxirona, testolactona, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, taliblastina, talidomida, tiamiprina, tiocoralina, tioguanina.tiotepa, trombopoietina, mimético de trombopoietina, timalfasina, agonista de receptor de timopoietina, timotrinano, hormônio estimulador de tiroide, tiazofurina, etiopurpuríneo de etil de estanho, tirapazamina.dicloreto de titanoceno, cloridrato de topotecano, topsentina, toremifeno, citrato de toremifeno, fator de célula tronco totipotente, inibidores de tradução, acetato de trestolona, tretinoína, triacetiluridina.triciribina, fosfato triciribina, trimetrexato, glicuronato de trimetrexato, triptorelina, tropisetrona, cloridrato de tubulozol, turosterida, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, inibidores de UBC.ubenimex, mostarda uracil, uredepa, fator inibidor de crescimento urogenital derivado do seio, antagonistas de receptor de uroquinase, vapreotida, variolina B, velaresol, veramina, verdinas, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglucinato, sulfato de vinleurosina, vinorelbina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina.vinxaltina, sulfato de vinzolidina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatina, zilascorb, zinostatina, estimalâmero de zinostatina e cloridrato de zorubicina.
[52] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um agente antiepilético.Os agentes antiepiléticos incluem, sem limitação, carbamazepina, etossuximida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, valproato de sódio, acetazolamida, clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida, perampanel, fenobarbital, fenitoína, piracetam, pregabalina, primidona, retigabina, rufinamida, estiripentol, tiagabina, topiramato, vigabatrina e zonisamido.
[53] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é um antidepressivo ou um agente antipsicótico.Os agentes antipsicóticos e antidepressivos apropriados incluem, sem limitação, aripiprazol, clorpromazina, clozapina, flufenazina (somente genérico), haloperidol, iloperidona, loxapina, molindona, olanzapina, paliperidona, perfenazina (somente genérico), pimozida (para síndrome de Tourette), quetiapina, risperidona, tioridazina (somente genérico), tiotixeno, trifluoperazina, ziprasidona, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, desvenlafaxina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, pamoato de imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nortriptilina, paroxetina, mesilato de paroxetina, fenelzina, protriptilina, selegilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, carbamazepina, sódio de divalproex, gabapentina, lamotrigina, carbonato de lítio, citrato de lítio, oxcarbazepina, topiramato, alprazolam, buspirona, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam, anfetamina, atomoxetina, dexmetillfenidato, dextroanfetamina, guanfacina, dimesilato de lisdexanfetamina, metanfetamina e metilfenidato.
[54] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico é: Ability (aripiprazol), Abraxane (partículas ligadas por proteína de paclitaxel para suspensão injetável), Abreva (docosanol), Abstrai (tabletes sublinguais de fentanil), Accolate, Accretropin (somatropina de origem de rdna), Aciphex (sódio de rabeprazol), Actemra (tocilizumab), Actiq, Activella (acetato de estradiol/noretindrona) em tabletes, Actonel, Actoplus Met (cloridrato de pioglitazona e cloridrato de metformina), Actos, 0,5% de Acular (solução oftálmica de cetorolaco de trometamina), Acuvail (cetrolaco de trometamina), Aciclovir em cápsulas, Adcirca (tadalafil), Adcretris (brentuximab vetodina), Adderall (sais de anfetamina de um único organismo), Adderall Xr, Advicor (niacina de liberação estendida/lovastatina), Afinitor (everolimo), Agenerase (amprenavir), Aggrenox, Agrylin (cloridrato de anagrelida), Ak-con-a (nafazolina oftálmica), Akten (cloridrato de lidocaína), Alamast, Albenza (albendazol), Aldara (imiquimod), Aldurazyme (laronidase), Alesse (levonorgestrel 100 mcg/tabletes de estradiol etinil 20 mcg), Alimta (pemetrexed via injeção), Alinia (nitazoxanida), Allegra (cloridrato de fexofenadina), Allegra-D, Alora, Aloxi (palonosetrona), Alphagan (brimonidina), Alphanine sd fator ix de coagulação (humano), Alrex, Altabax (retapamulina), Altocor (lovastatina) em tabletes de liberação estendida, Alvesco (ciclesonida), Amaryl (glimepirida), Amerge, Amevive (alefacept), Amitiza (lubiprostona), Amoxil (amoxicillina), Ampyra (dalfampridina), Amrix (liberação estendida de cloridrato de ciclobenzaprina), Amturnide (alisquireno + amlodipina + hidroclorotiazida), Androderm (sistema transdérmico de testosterona), gel de testosterona androgel, Aneuvysion Assay, Anexsia, Angiomax (bivalirudina), injeção de Antizol, Anturol (oxibutinina) em gel, Anzemet, Aphthasol, Aplenzin (hidrobromido de bupropiona), Apokyn (cloridrato de apomorfina), apthasol (Amlexanox), Aptivus (tipranavir), Arava, Arcapta (pó de inalação de meleato de indacaterol), Aredia (dissódio de pamidronato em injeção), Arestin (cloridrato de minociclina), Argatroban em injeção, Aricept (cloridrato de donepezil), Arimidex (anastrozol), Arixtra, Aromasin em tabletes, Arranon (nelarabina), Arthrotec, Arzerra (ofatumumab), Asacol (mesalamina), Astelin em spray nasal, Astepro (spray nasal de cloridrato de azelastina), Atacand (candesartano cilexetil), besilato de atracúrio, Atridox, Atrovent (bromido de ipratópio), Atryn (antitrombina em pó para reconstituição liofilizado recombinante), Aubagio (teriflunomida), Augmentin (amoxicillina/clavulanato), Avandamet (maleato de rosiglitazona e cloridrato de metformina), Avandia (meleato de rosiglitazona), Avastin (bevacizumab), Avelox i.v. (cloridrato de moxifloxacina), Avinza (sulfato de morfina), Avita em gel, Avonex (interferona beta 1-a), Axert (meleato de almotriptano) em tabletes, Axid ar (nizatidina), Axona (caprilidene), Azasite (azitromicina), Azmacort (acetonido de triamcinolona) por inalação em aerosol, Azor (besilato de amlodipina; medoxomil de olmesartana), Azulfidine en-tabs em tabletes (sulfasalazina em tabletes de liberação retardada, usp), Bactroban creme, Bactroban nasal 2% (pomada de mupirocina de cálcio), Banzei (rufinamida), Baraclude (entecavir), Baycol (sódio de cerivastatina, Aspirina Bayer de efeito reforçado, Belviq (cloridrato de lorcaserina), Benefix (fator ix de coagulação (recombinante)), Benicar, Benlysta (belimumab), Benzamycin (eritromicina 3%- peródixo de benzoil 5% em gel de aplicação tópica), Bepreve (solução oftálmica de besilato de bepotastina), Berinert (inibidor de esterease d (humano)), Besivance (suspensão oftálmica de besifloxacina), Betaxon, Bextra, Bexxar, Biaxin xl (claritromicina em tabletes de liberação prolongada), Bidil (isosorbide dinitrato/cloridrato de hidralazine), Bio-t-gel (testosterone em gel), Boniva (ibandronato), Bosulif (bosutinib), Botox (onabotuliem umtoxina), cosmético de botox (toxina botulinica tipo a), Bravelle (urofolitropina em injeção, purificada), Breathe Right, Brilinta (ticagrelor), Bromfenac, Brovana (tartrato de arformoterol), solução de irritação esterilizada bss, Busulflex, Butrans (buprenorfina), sistema transdérmico, Byetta (exenatida), Caduet (amlodipina/atorvastatina), Cafcit em injeção, Cambia (diclofenac de potássio em solução oral), Campath, Campostar, Campral (acamprosato de cálcio), Camptosar, Canasa (mesalamina), Cancidas, Captopril e hidroclorotiazida, Carbaglu (ácido carglúmico), Carbatrol, Cardizem (r) (diltiazem hd em injeção), Monvial (r), Carrington em adesivo, Caverject (alprostadil), Cayston (aztreonam em solução para inalação), Cea-scan, Cedax (ceftibuteno), Cefazolin e Dextrose usp, Ceftin (axetil de cefuroxima), Celexa, Cellcept, Cenestin, Cernevit, Cervarix [papilomavírus humano bivalente (tipos 16 e 18) em vacina, recombinante, Cetrotide, Chantix (vareniclina), Advil infantil (ibuprofen pediátrico), Motrin Cold infantil (gluconato de clorohexidina), Cialis (tadalafil), cloridrato de cimetidina em solução oral de 300mg/5ml, solução oral de cloridrato de cimetidina, Cimzia (certolizumab pegol), Cinryze (inibidor d (humano)), Cipro (cloridrato de ciprofloxacina), Cipro (ciprofloxacina) i.v. e cipro (ciprofloxacina hei) em tabletes, Clarinex, Clarithromycin (biaxina), Claritin reditabs (loratadina em tabletes de desintegração rápida de 10 mg), Claritin em xarope (loratadina), Claritin-d em tabletes de liberação estendida por 24 horas (loratadina de 10 mg,sulfato de pseudoefedrina de 240 mg), clemastina fumarato em xarope, Cleocin (fosfato de clindamicina), Cleviprex (clevidipina), Climara, fosfato de clindamicina em gel de aplicação tópica, fosfato de clindamicina em solução de aplicação usp 1%, Clolar (clofarabina), cloridrato de clomipramina, Clonazepam, Coartem (artemeter/lumefantrina), Colazal (dissódio de balsalazida), Colcrys (colchicina), Combivir, Complera (emtricitabina/rilpivirina/tenofovir fumerato de disoproxil), Comtan, Concerta, Condylox em gel 0,5% (podofilox), Confide, Copaxone, Corlopam, Corvert em injeção (fumerato de ibutilide em injeção), Cosopt, Covera-hs (verapamil), Crestor (rosuvastatina de cálcio), Crinone 8% (progesterone em gel), Crixivan (sulfato de indinavir), Curosurf, Cuvposa (glucopirrolato), Cycloset, mesilato de bromocriptina, Cylert, Cymbalta (duloxetina), Cystaran (cloridrato de cisteamina), Dacogen (decitabina), Daliresp (roflumilast), Daptacel, Degarelix (degarelix em injeção), Dentipatch (lidocaína em sistema de entrega transoral), Depakote (sódio de divalproex), Depakote er (sódio de divalproex), Dermagraft-tc, acetato de desmopressina (ddavp), acetato de desmopressina (ddavp), Desonate (desonida), Detrol (tartrato de tolterodina), Differin (adapalene em gel) em gel, 0,1%, Dificid (fidaxomicina), Cloridrato de Diltiazem, cápsulas de liberação estendida, Diovan (valsartana), Diovan het (valsartana), Ditropan xl (cloreto de oxibutinina), Doribax (doripenem), Dostinex em tabletes (cabergolina em tabletes), Doxil (lipossoma de cloridrato de doxorubicina em injeção), Droxia, Duexis (ibuprofen© e famotidina), Dulera (furoato de mometasona + dihidrato de fumarato de formoterol), Duoneb (sulfato de albuterol e bromido de ipratrópio), Durezol (difluprednato), Dutasteride, Dymista (cloridrato de azelastina e propionate de fluticasona), Dynabac, Dynacirc cr, Edarbi (azilsartan medoxomil), Edarbyclor (azilsartan medoxomil e clortalidona), Edex, Edluar (tartrato de zolpidem), Edurant (rilpivirina), Effexor (cloridrato de venlafaxina), Effexor xr (venlafaxina hei), Efient (prasugrel), Egrifta (tesamorelina em injeção), Elaprase (idursulfase), Elelyso (taliglucerase alfa), Elestrin (estradiol em gel), Elidel, Eligard (acetato de leuprolida), Elitek (rasburicase), Ella (acetato de ulipristal), Ellence, solução de Elliotts b (eletrócito intratecal tamponade /dextrose em injeção), Elmiron (sódio de polissulfato de pentosan), Eloxatina (oxaliplatina/5-fluorouracil/leucovorina), Embeda (sulfato de morfina e cloridrato de naltrexona), Emend (aprepitant), Enbrel (etanercept), Entereg (alvimopan), Entocort ec (budesonida), Epivir (lamivudina), Eraxis (anidulafungina), Erbitux (cetuximab), Erivedge (vismodegib), Erwinaze (asparaginase erwinia chrysanthemi), Esclim, Estradiol em tabletes, Estradiol em tabletes, estradiol em sistema transdérmico, Estratab (,3 mg), Estrogel (estradiol gel 0,06%), Estrostep (acetato de noretindrona e etinilestradiol), etiol (amifostina), Etodolac, Eulexin (flutamida), Evamist (estradiol), Evista (cloridrato de raloxifeno), Evoxac, Exalgo (cloridrato de hidromorfeno) de liberação, Excedrin migraine, Exelon (tartrato de rivastigmina), Exparel (lipossomo de bupivacaína em suspensão injetável), Extavia (interferona beta-1 b), Extina (cetoconazol), Eylea (aflibercept), Fabrazyme (agalsidase beta), Famvir (famciclovir), Fanapt (iloperidona), Faslodex (fulvestrant), Femara (letrozol), Femhrt em tabletes, Fempatch, Femstat 3 (nitrato de butoconazol 2%), Femstat one, Fenofibrate, Feraheme (ferumoxitol), Feridex i.v., Ferriprox (deferiprona), Ferrlecit, Fertinex (urofollitropina em injeção, purificada), Finacea (ácido azelaico) em gel, 15%, Finevin, Firazyr (icatibant), Flagyl er, Flomax, Flonase em spray nasal, Flovent Rotadisk, Floxin otic, Floxin em tabletes (ofloxacina em tabletes), Flumist (vacina para o virus influenza), Fluzone livre de preservativo, Focalin (cloridrato de dexmetilfenidato), Follistim (tm) (folitropina beta para injeção), Folotyn (pralatrexato em injeção), Foradil Aerolizer (fumerato de formoterol em pó de inalação), Forteo (teriparatida), Fortesta (testosterona em gel), Fortovase, Fosamax (sódio de alendronate), Fosrenol, carbonato de lantano, Fragmin, Frova (sucinato de frovatriptano), Fusilev (levoleucovorina), Fuzeon (enfuvirtida), Galzin (acetato de zinco), Gardasil (papilomavirus humano quadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18) em vacina recombinante), Gastrocrom em concentração oral (sódio de cromolina), Gastromark, Gelnique (cloreto de oxibutinina), Gemzar (cloridrato de gemcitabina), adesivo genérico de nicotina transdérmico, Genotropina (somatropina) em injeção, Genotropina (somatropina) em pó liofilizado, Geodon (mesilato de ziprasidona), Geref (acetato de sermorelina em injeção), Gilenya (fingolimod), Gleevec (mesilato de imatinib), Gliadel Wafer (polifeprosano 20 com implante de carmustina), Glipizide em tabletes, Glucagon, Glyburide em tabletes, Glyset (miglitol), Gonal-f (follitropina alfa em injeção), Gralise (gabapentina), Halaven (mesilato de eribulina), Havrix, Hectorol (doxercalciferol) em injeção, Hepsera (adefovir dipivoxil), Herceptin, Herceptin (trastuzumab), Hiberix (haemófilo b em vacina conjugada; conjugado de toxoide tetânico), Horizant (gabapentina enacarbil), Humalog (insulina lispro), Humatrope (somatropina [origem de rdna] em injeção), Humira (adalimumab), Hycamtin (cloridrato de topotecano), lamin, llaris (canaciem umab), Imagent (microesferas lipídicas de perflexano), Imitrex (sumatriptano) em injeção e tabletes, Imitrex (sumatriptano) em spray nasal, Incivek (telaprevir), Increlex (mecasermina), Infanrix (difteria, toxoides tetânicos e pertússis acelular absorvida por vacina), Infasurf, Infergen (interferon alfacon-1), Inform her-2/neu teste para câncer de mama, Inlyta (axitinib), Innohep (sódio de tinzaparia) injetável, Inspra (eplerenona em tabletes), Integrilin, Intelence (etravirina), Intermezzo (tartato de zolpidemem tablete sublingual), Interstim em terapia de controle de continência, Intron a (interferon alfa-2b, recombinante), Intron a (interferon alfa-2b, recombinante), Intron a (interferon alfa-2b, recombinante), Intuniv (guanfacina de liberação estendida), Invanz, Invega (paliperidona), Invirase (saquinavir), lontocaína, Iressa (gefitinib), Isentress (raltegravir), Istodax (romidepsina), Ivyblock, Ixempra (ixabepilona), Ixiaro (vacina japonesa para encefalite neutralizada, absorvida), Jakafi (ruxolitinib), Jalyn (dutasterida + tamsulosina), Januvia(fosfato de sitagliptina), Jentadueto (linagliptina + cloridrato de metformina), Jevtana (cabazitaxel), Juvisync (sitagliptina e simvastatina), Kadian, Kalbitor (ecalantida), Kaletra em cápsulas e solução oral, Kalydeco (ivacaftor), Kapvay (cloridrato de clonidina), Keppra, Ketek (telitromicina), Ketoprofen, Kineret, Klaron (loção de amido de sulfacet sódio) em loção, 10%, Kogenate fs (fator antiemofílico recombinante), Korlym (mifepristona), Krystexxa (pegloticase), Kuvan (dicloridrato de sapropterina), Kyprolis (carfilzomib), solução de Kytril (granisetrona), Kytril (granisetrona) em tabletes, Lamictal (lamotrigina) em tabletes mastigáveis dispersíveis, Lamictal em tabletes mastigáveis dispersíveis, Lamisil (cloridrato de terbinafina) dermagel, 1%, solução de Lamisil (cloridrato de terbinafina), 1%, Lamisil (cloridrato de terbinafina) em tabletes, solução de Lamisil, 1%, Lantus (insulina glargina [origem de rdna] em injeção), Latuda (lurasidona), Laviv (azficel-t), Lazanda (citrato de fentanil) em spray nasal, Lescol (sódio de fluvastatina), Lescol (sódio de fluvastatina) em cápsula, rx, Lescol xl (sódio de fluvastatina) em tabletes, liberação estendida, Letairis (ambrisentano), Leukine (sargramostim), Levaquin, Levitra (vardenafil), Levo-t (sódio levotiroxina), Levoxyl, Lexapro (oxalato de escitalopram), Lexiva (fosamprenavir de cálcio), Lexxel (enalapril maleato felodipina er), lidoderm em adesivo (lidocaína em adesivo 5%), Linzess (linaclotida), Lipitor (atorvastatina de cálcio), Lithobid (carbonato de litio), Livalo (pitavastatina), Lodine (etodolac), Lodine xl (etodolac), Lodine xl (etodolac), Lotemax, loção de Lotrisona (clotrimazol/diproprionato de betametasona), Lotronex (cloridrato de alosetrona) em tabletes, Lovenox (sódio de enoxaparina) em injeção, Lucentis (ranibizumab em injeção), Lucentis (ranibizumab), Lumigan (bimatoprost em solução oftálmica), Lunesta (eszopiclona), Lupron Depot (acetato de leuprolide para depósito em suspensão), Lupron em depósito (acetato de leuprolida para depósito em suspensão),Lusedra (dissódio de fospropofol), Lustra, Luvox (maleato de fluvoxamina), Luxiq (valerato de betametasona) em espuma, Lyrica (pregabalina), Lysteda (ácido tranexâmico), Macugen (pegaptanib), Malarone (atovaquona; cloridrato de proguanil) em tabletes, Malarone (atovaquona; cloridrato de proguanil) em tabletes, Marplan em tabletes, Marqibo (injeção de lipossomo de sulfato de vincristina), Mavik (trandolapril), Maxalt, Mentax (butenafina hci em creme 1%), Mentax (butenafina hci em creme 1%), Mentax (butenafina hci em creme 1%), Menveo (vacina para maningite), Meridia, Merrem i.v. (meropenem), Mesnex, Metadate cd, Metaglip (glipizida/cloridrato de metformina), sulfato de metaprotereol em solução para inalação, 5%, metozolv odt (cloridrato de metoclopramida), Metrolotion, Mevacor (lovastatina) em tabletes, Miacalcina (calcitonina de salmão) em spray nasal, Micardis (telmisartan), Micardis het (telmisartan e hidrocloritiazida), Microzide (hidroclorotiazida), Migranal, Minoxidil em solução tópica 2% para mulheres, Miraluma teste, Mirapex, Mircera (metoxipolietileno glicol-epoetina beta), Mircette, Mirena (sistema intrauterine de liberação de levonorgestrel), Mobic (meloxicam) EM tabletes, Monistat 3 (nitrato de miconazol), Monistat 3 (nitrato de miconazol), Monurol, Moxatag (amoxicillina), Mozobil (plerixafor em injeção), Multaq (dronedarona), Muse, Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), Myobloc, Myozyme (alglucosidase alfa), Myrbetriq (mirabegrona), Naglazyme (galsulfase), cloridrato de naltrexona em tabletes, Namenda (cloridrato de memantina), Naprelan (sódio de naproxeno), Nasacort aq (acetonida de triancinolona) em spray nasal, Nasacort aq (acetonida de triancinolona) em spray nasal, Nasalcrom em spray nasal, Nascobal gel (cianocobalamina, usp), Nasonex em spray nasal, Natazia (estradiol valerato + dienogest), Natazia (estradiol valerato e estradiol valerato/dienogest), Natrecor (nesiritida), Neulasta, Neumega, Neupogen, Neupro (sistema transdérmico de rotigotina), Neupro (rotigotina), Neurontina (gabapentina), solução oral de Neurontin (gabapentina), Neutroval (tbo-filgrastim), Nexavar (sorafenib), Nexium (magnésio de esomeprazol), Niaspan, Nicoderm cq, Nicorette (nicotina polacrilex), Nicotrol em spray nasal, Nicotrol em adesivo transdérmico, Nitrostat (nitroglicerina) em tabletes, Nolvadex, Norco em tabletes (bitartrato de hidrocodona Zacetaminofeno 10 mg/325 mg), Norditropin (somatropina (origem de rdna) em injeção), Noritate, Normiflo, Norvir (ritonavir), Novantrona (cloridrato de mitoxantrona), Novolog (insulina aspart), Novolog mix 70/30, Novotirox (sódio de levotiroxina), Noxafil (posaconazol), Nplate (romiplostim), Nucynta (tapentadol), Nuedexta (bromidrato de dextrometorfan e sulfato de quinidina), Nulojix (belatacept), Nutropin (somatropina-origem de rdna), Nuvaring, Nuvigil (armodafinil), Ocuflox (solução oftálmica de ofloxacina) 0,3%, Ocuhist, Oleptro (cloridrato de trazodona), Omnicef, Omontys (peginesatida), Onfi (clobazam), Onglyza (saxagliptina), Onsolis (fentanil buccal), citovene oral, oravig (miconazol), Orencia (abatacept), Orfadin (nitisinona), Ortho Evra, Ortho Tri-cyclen em tabletes (norgestimato/etinil estradiol), Ortho-prefest, Osmocyte em compressa, Ovidrel (gonadotropina, recombinante humano coriônico), Oxecta (cloridrato de oxicodona), oxicodona e aspirina, oxicodona com acetaminofeno 5mg/325mg, Oxicontina (cloridrato de oxicodona com liberação controlada), Oxytrol (sistema transdérmico de oxibutinina), Ozurdex (dexametasona), Pancreaze (pancrelipase), Panretin gel, Patanase (cloridrato de olopatadina), Paxil (cloridrato de paroxetina), Paxil cr (cloridrato de paroxetina, Pediarix em vacina, Peg-intron (peginterferona alfa-2b), Pegasys (peginterferona alfa-2a), Pennsaid (sódio de diclofenac em solução tópica), Pentoxifílina, Pepcid complete, Periostat (hiclato de doxiciclina, Perjeta (pertuzumab), Phoslo, terapia fotodinâmica, Photofrin, Picato (mebutato ingenol) gel, Pindolol, Plavix (bissulfato de clopidogrel), Plenaxis (abarelix em suspensão injetável), Posicor, Potiga (ezogabina), Pradaxa (etexilato mesilato de dabigatrano), Pramipexol, Prandin, Pravacol (sódio de pravastatina), Precose (acarbose), Premarin (estrógenos conjugados), Prempro, Prempro & Premphase (estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona em tabletes), Prevacid(r) (lansopraxol), preven ; kit contraceptive de emergência, Prevnar 13 (pneumococcal 13-valene em vacina conjugada), Prevpac, Prezista (darunavir), Priftin, Prilosec (omeprazol), terapia em combinação com Prilosec (omeprazol)Zbiaxina (claritromicina), Prinivil ou Zestril (lisinopril), Proamatina (midodrina), Procanbid (cloridrato de procainamida em tabletes de liberação estendida), Procloroperazina, Prograf, Proleucin, Prolia (denosumab), Promacta (eltrombopag), Prometrium, Propecia, Prosear, Protonix (sódio de pantoprazol) em tabletes de liberação retardada, Protonix (sódio de pantoprazol) em formulação intravenosa, Protopic (tacrolimo) em pomada, Provenge (sipuleucel-t), Proventil hfa em aerossol por inalação, Prozac semanal (cloridrato de fluoxetina), Pulmozima (dornase alfa), Qnasl (dipropionato de beclometasone) em aerosol nasal, Qsymia (fentermina + topiramato de liberação estendida), Quadramet (samário sm 153 lexidronam em injeção), Quillivant xr (cloridrato de metilfenidato), Quixin (levofloxacina), Qutenza (capsaicina), Qvar (dipropionato de beclometasone), Ranexa (ranolazina), Ranitidine em cápsulas, Ranitidine em tabletes, solução oral de Rapamune (sirolimo), Rapamune (sirolimo) em tabletes, Rapion, Raxar (grepafloxacina), Rayos (prednisona) em tabletes de liberação retardada, Rebetol (ribavirina), terapia em combinação com Rebetron (tm), Rebif (interferona beta-1a), Reclast (ácido zoledrônico), Rectiv (nitroglicerina) em pomada 0,4%, Redux (cloridrato de dexfenfluramina), Refludan, Regranex (becaplermina) gel, Relenza, Relpax (bromidrato de eletriptano), Remeron (mirtazapina), Remeron Soltab (mirtazapina), Remicade (infliximab), Reminyl (bromidrato de galantamina), Remodulin (treprostinil), Renagel (cloridrato de sevelamer), Renova (tretinoína em creme emoliente), Renvela (carbonato de sevelâmero), Reopro, Repronex (menotropinas em injeção, usp), Requip (cloridrato de ropinirol), Rescriptor em tabletes (mesilato de delavirdina em tabletes), Rescula (solução oftálmica de isopropil unoprostona) 0,15%, Respigam (globulina imune intravenosa do vírus respiratório sincitial), Restasis (ciclosporina em solução oftálmica), Retavase (reteplase), Retin-a micro (tretinoína gel) em microesfera, 0,1%, Revlimid (lenalidomida), Reyataz (sulfato de atazanavir), Rhinocort Aqua spray nasal, Rid Mousse, Rilutek (riluzol), Risperdal em formulação oral, Ritalina la (cloridrato de metilfenidato), Rituxan, Rocefin, Rotarix (vacina do rotavirus, vivo, oral), Rotateq (vacina do rotavirus, pentavalente, vivo, oral), Rozerem (ramelteona), Ritmol, Sabril (vigabatrina), Saizen, Salagen em tabletes, Samsca (tolvaptan), Sanctura (cloreto de tróspio), Sancuso (granisetrona), Saphris (asenapina), Savella (cloridrato de milnaciprano), Esclerosol em aerossol intrapleural, Seasonale, lo Seasonale, Seasonique (etinilestradiol + levonorgestrel), Secreflo (secretina), Selegiline em tabletes, disco para autoexame da mama, Selzentry (maraviroc), Sensipar (cinacalcet), Seprafilm, Serevent, seroquel (r) (fumerato de quetiapina) em tabletes, Silenor (doxepina), Simponi (golimumab), Simulect, Singulair, Skelid (dissódio de tiludronato), pasta para redução de exposição da pele a agentes de ataques químicos (serpacwa), Skiice (ivermectina) em loção, Soliris (eculizumab), Somatuline depot (acetato de lanreotida), Somavert (pegvisomant), Sonata, Spectracef, Spiriva handihaler (brometo de tiotrópio), Sporanox (itraconazol), Sprix (cetorolac de trometamina), Sprycel (dasatinib), Stavzor (ácido valpróico de liberação retardada), Stelara (ustekiem umab), Stendra (avanafil), Stivarga (regorafenib), Strattera (cloridrato de atomoxetina), Stribild (elvitegravir, cobicistat, entricitabina, tenofovir fumerato de disoproxil), Stromectol (ivermectina), Subsys (fentanil em spray sublingual), Subutex/Suboxona (buprenorfina/naloxona), Sulfamylon, Supartz, Supprelin la (acetato de histrelina), Surfaxin (lucinactant), Sustiva, Sutent (malato de sunitinib), Sutent (sunitinib), Sylatron (peginterferona alfa-2b), Symlin (pramlintide), Synagis, Synercid i.v., Synthroid (sódio levotiroxina), Synvisc, Synvisc-one (hylan gf 20), Tamiflu em cápsulas, Tarceva (erlotinib, osi 774), Tasigna (cloridrato monohidrato de nilotinib), Tasmar, Tavist (fumerato de clemastina), Taxol, Taxotere (docetaxel), Tazorac em gel de aplicação tópica, Teczem (maleato de enalapril/maleato de diltiazem), Teflaro (ceftarolina fosamil), Tegretol (carbamazepina), Tegretol xr (carbamazepine), Tekamlo (aliscireno + amlodipina), Tecturna (aliscireno), Temodar, Tequin, Testim, Testoderm tts ciii, Teveten (mesilato de eposartan + hidroclorotiazida), Teveten (mesilato de eprosartan), Thalomid, Tiazac (cloridrato de diltiazem), Tikosyn em cápsulas, Tilade (sódio de nedocromil),Timentin, Tindamax, Tinidazol, Tobi, tolmetin de sódio, Topamax (topiramato), Toprol-xl (succinato de metoprolol), Torisel (temsirolimo), Toviaz (fumerato de fesoterodina), Tracleer (bosentano), Tradjenta (linagliptina), Travatan (travoprost em solução oftálmica), Trazadone 150mg, Treanda (cloridrato de bendamustina), Trelstar depot (pamoato de triptorelina), Trelstar la (pamoato de triptorelina), Tri-spray nasal (acetonida triancinolona spray), Tribenzor (olmesartan medoxomil + anlodipina + hidroclorotiazida), Tricor (fenofibrato), Trileptal (oxcarbazepina) em tabletes, Trilipix (ácido fenofíbrico), Tripedia (absorção por vacina de difteria, toxoides tetânicos e pertússis acelular), Trisenox (trióxido arsênico), Trivagizol 3 (clotrimazol) creme vaginal, Trivora-21 e trivora-28, Trizivir (sulfato de abacavir; lamivudina; zidovudina azt) em tabletes, Trovan, Tudorza Pressair (brometo de aclidinio em pó por inalação), Twinrix, Tygacil (tigeciclina), Tykerb (lapatinib), Tysabri (natalizumab), Tyvaso (treprostinil), Tyzeka (telbivudina), Uloric (febuxostat), Ultracet (acetaminofeno e cloridrato de tramadol), Ultraject, Ultresa (pancrelipase) em cápsulas de liberação retardada, Uroxatral (cloridrato de alfuzosina em tabletes de liberação estendida), Urso, Uvadex em solução esterilizada, Valcyte (cloridrato de valganciclovir), Valstar, Valtrex (cloridrato de valaciclovir), Vancenase aq 84 mcg força dupla, vanceril 84 mcg força dupla (dipropionato de beclometasona, 84 mcg) em aerossol por inalação, Vandetanib (vandetanib), Vaprisol (conivaptano), Vascepa (etil icosapent), Vectibix (panitumumab), Velcade (bortezomib), Eltin (fosfato de clindamicina tretinoína), Venofer (sacarose de ferro em injeção), Ventolin hfa (sulfato de albuterol em aerossol por inalação), Veramyst (fluroato de fluticasona), Verapamil, Verdeso (desonida), Veregen (kunecatechins), Versed (midazolam hci), Vesicare (succinato de solifenacina), Vfend (voriconazol), Viadur (implante de acetato de leuprolida), Viagra, Vibativ (telavancina), Victoza (liraglutide), Victrelis (boceprevir), Vidaza (azacitidina), Videx (didanosina), Viibryd (cloridrato de vilazodona), Vimovo (naproxeno + esomeprazol), Vimpat (lacosamida), Viokace (pancrelipase) em tabletes, Vioxx (rofecoxib), Viracept (mesilato de nelfinavir), Viramune (nevirapina), Viread (tenofovir fumerato de disoproxil), Viroptic, Visicol em tabletes, Visipaque (iodixanol), Vistide (cidofovir), Visudyne (verteporfina em injeção), implante de Vitrasert, Vitravene em injeção, Vivelle (sistema transdérmico de estradiol), Vivelle-dot (sistema transdérmico de estradiol), Vivitrol (naltrexona em suspensão injetável de liberação estendida, Voraxaze (glicarpidase), Votrient (pazopanib), Vpriv (velaglucerase alfa em injeção), Vyvanse (dimesilato de lisdexanfetamina), sódio de Warfarin em tabletes, Welchol (cloridrato de colesevelam), Western Blot Confirmatory Device, Wilate (fator von Willebrand /complexo de fator viii de coagulação (humano), Xalkori (crizotinib), Xarelto (rivaroxaban), Xeloda, Xenazine (tetrabenazina), Xenical/Orlistat em cápsulas, Xeomin (incobotulinotoxina), Xgeva (denosumab), Xiaflex (colagenase do clostridio histolitico), Xifaxan (rifaximina), Xigris (drotrecogina alfa [ativado]), Xolair (omalizumab), Xopenex, Xtandi (enzalutamida), Xyrem (oxibato de sódio), Xyzal (dicloridrato de levocetirizina), Yasmin (drospirenona/etinil estradiol), Yervoy (ipilimumab), Zaditor, Zagam (sparfloxacina) em tabletes, Zaltrap (ziv-aflibercept), Zanaflex (cloridrato de tizanidina), Zantac 75 efferdose, Zelboraf (vemurafenib), Zelnorm (maleato de tegaserod) em tabletes, Zelnorm (maleato de tegaserod) em tabletes, Zemaira (inibidor alfal-proteinase), Zemplar, Zenapax, Zenpep (pancrelipase), Zerit (estavudina), Zevalin (ibritumomab tiuxetano), Zingo (cloridrato de monohidrato de lidocaina), Zioptan (tafluprost em solução oftálmica), Ziprasidone (cloridrato de), Zipsor (diclofenac de potássio), Zirgan (ganciclovir em gel oftálmico), Zithromax (azitromicina), Zocor, Zofran, Zoladex (implante de acetato de goseralina 10.8 mg), Zoloft (cloridrato de sertralina), Zometa (ácido zoledrônico), Zomig (zolmitriptano), Zonegran (zonisamida) em cápsulas, Zortress (everolimo), Zosyn (piperacilina de sódio esterilizada /tazobactam de sódio), Zuplenz (ondansetron em filme oral solúvel), Zyban em tabletes de liberação sustentada, Zyclara (imiquimod), Zyflo (zileutona), Zymaxid (gatifloxacina em solução oftálmica), Zyprexa, Zyrtec (cloridrato de cetirizina) e Zytiga (acetato de abiraterona).
Administração
[55] A coadministração de um agente terapêutico (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase) e as composições aqui divulgadas que compreendem um ou mais inibidores de efluxo (por exemplo, inibidores de BCRP e/ou de P-GP) pode ser simultânea ou sequencial.
[56] Em determinadas modalidades, o agente terapêutico (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase) e a composição do inibidor de efluxo são amdinistrados em um mamífero (por exemplo, em um humano) simultaneamente.A administração do agente terapêutico (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase) e da composição do inibidor de efluxo pode se dar por administração simultânea de uma única formulação (por exemplo, uma formulação que compreende um ou mais inibidores de tirosina quinase e um ou mais inibidores de BCRP e/ou de P-GP) ou de formulações separadas (por exemplo, uma primeira formulação incluindo um ou mais inibidores de tirosina quinase e uma segunda formulação incluindo um ou mais inibidores de BCRP e/ou de P- GP).
[57] A coadministração não requer que os agentes terapêuticos sejam administrados simultaneamente, se o sincronismo de sua administração for tal que as atividades farmacológicas do agente terapêutico e da composição do inibidor de efluxo coincidam temporalmente, exercendo, assim, um efeito terapêutico combinado.Por exemplo, o agente therapeutic e a composição do inibidor do efflux podem ser administrados sequencialmente.O termo “sequencialmente” como aqui utilizado significa que o agente terapêutico e a composição do inibidor de efluxo são administrados com uma intervalo de tempo de mais de 60 minutos.Por exemplo, o tempo entre a administração sequencial de um ou o mais dos inibidores de tirosina quinase e um ou mais dos inibidores de BCRP e/ou P-GP pode ser de mais de 60 minutos, mais de 2 horas, mais de 5 horas, mais de 10 horas, mais de 1 dia, mais de 2 dias, mais de 3 dias ou até mais de 1 semana.O tempo ótimo de administração dependerá das taxas de absorção, distribuição, metabólica e/ou excreção do agente terapêutico e da composição do inibidor de efluxo a serem administrados.
[58] Pode-se administrar primeiramente tanto o agente terapêutico quanto o inibidor de efluxo.Por exemplo, o agente terapêutico pode ser administrado em um mamífero (por exemplo, em um humano) depois de um tempo que o inibidor de efluxo for administrado.Nesse caso, talvez seja desejável administrar o terapêutico antes do tempo em que aproximadamente 50% (por exemplo, antes do tempo em que aproximadamente 40%, aproximadamente 30%, aproximadamente 20%, aproximadamente 10% ou aproximadamente 5%) do inibidor de BCRP e/ou de PGP for metabolizado e excretado pelo mamífero (por exemplo, por um humano).Em um outro exemplo, uma dose inicial de um ou mais inibidores de efluxo é administrada em um indivíduo humano, seguido da administração de uma única dose do agente terapêutico, que então é seguida de uma dose adicional de um ou mais inibidores de efluxo.
[59] De acordo com determinadas modalidades da invenção, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase e o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP podem ser administrados cada, por exemplo, mais de uma vez por dia, uma vez por dia, de dois em dois dias, de três em três dias ou uma vez por semana.
[60] A coadministração, ademais, não requer o(s) agente(s) terapêutico(s) e o inibidor de efluxo (por exemplo, um ou mais inibidores de BCRP e/ou P-GP) seja(m) administrado(s) no mamífero (por exemplo, no humano) pela mesma via de administração.Em vez disso, cada agente terapêutico pode ser administrado por qualquer via apropriada, por exemplo: de maneira parenteral ou não-parenteral.Em uma modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) oralmente no indivíduo humano.Em uma outra modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) de maneira parenteral, incluindo, por exemplo, via intravenosa e intra-arterial, entre outras.Em outra modalidade, ainda, o(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) topicalmente.Em uma outra incorporação, o(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) no paciente via infusão intratecal.Alternativamente, o(s) agente(s) terapêutico(s) e/ou o inibidor de efluxo (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP) pode(m) ser administrado(s) por vias de administração alternativas para reduzir a metabolização de primeiro passe, e/ou a excreção, e/ou facilitar a entrega mais eficaz da droga até os tecidos-alvos, incluindo, mas não se limitando às, as vias transmucosais. (Por exemplo, via retal, vaginal, sublingual, oral ou inhalation), sistêmico (IV, IM, SC, IP), tópica (transdérmica, ocular, e/ou ótica)
Formas de Dosagem
[61] Os agentes terapêuticos (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase) e o inibidor ou os inibidores de efluxo (por exemplo, inibidores de BCRP e/ou P-GP) são administrados em um mamífero (por exemplo, em um ser humano) sob condições eficazes para a entrega dos inibidores ao cérebro do indivíduo ou ao sistema nervoso periférico, incluindo as terminações nervosas na pele.Conforme alguém versado na técnica identificará, as formulação do inibidor de efluxo podem ser compostas, juntas ou separadas, de toda forma apropriada para o uso desejado e para as vias de administração desejadas.Os exemplos de formas de dosagem apropriados incluem, por exemplo, via oral, parenteral e tópica.
[62] As formas de dosagem apropriadas para uso oral incluem, por exemplo, tabletes, pós dispersíveis, grânulos, cápsulas, suspensões e xaropes.Os diluentes inertes e os carregadores para tabletes incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose e talco.Os tabletes também podem conter agentes granuladores e desintegrantes, como amido e ácido algínico; agentes de ligação, como amido, gelatina e acácia; e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco.Os tabletes podem ser cobertos ou descobertos através das técnicas conhecidas de modo a atrasar a desintegração e a absorção.Os diluentes e os carregadores inertes, que podem ser usados em cápsulas, incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulim.As suspensões e os xaropes podem conter excipientes convencionais, como metil celulose, goma adragante, alginato de sódio, agentes umidificadores, como lecitina e estereato de polioxietileno e preservativos (incluindo antioxidantes), como etil-p-hidroxibenzoato.
[63] As formas apropriadas de dosagem para a administração parenteral incluem, por exemplo, soluções, suspensões, dispersões, emulsões e afins.Podem também ser manufaturados na forma de composições sólidas esterilizados, que podem ser diluídas ou suspensas em meio injetável esterilizado imediatamente antes do uso.Eles podem conter agentes de suspensão ou de dispersão conhecidos na técnica.
[64] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica incluem, por exemplo, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes e adesivos.Por exemplo, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicas, que apresentam a vantagem de oferecer uma entrega controlada para as lesões na pele.Tais formas de dosagem podem ser feitos via dissolução ou diluição do(s) agente(s) terapêutico(s) no meio adequado.Os potencializadores de permeação também podem ser usados para aumentar o fluxo dos inibidores de efluxo e/ou do(s) agente(s) terapêutico(s) através da pele.Em outra modalidade, a presente invenção contempla o uso de colírios.A taxa pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controle ou pela diluição do(s) agente(s) terapêutico(s) em uma matriz polimérica ou gel.
[65] Contempla-se que cada um dos agentes terapêuticos possa ser administradoper se assim como em várias formas, incluindo ésteres farmaceuticamente aceitáveis, sais e outros derivados fisiologicamente funcionais relacionados.Contempla-se ainda que os agentes terapêuticos possam ser formulados de maneira isolada, juntos ou com outros agentes terapêuticos.Por exemplo, o agente terapêutico e o inibidor de efluxo pode ser parte de uma única formulação.Ademais, as formulações podem apresentar agentes terapêuticos adicionais, particularmente agentes que tiverem sido identificados como úteis na prevenção, no tratamento e/ou na mitigação de condições neurológicas.
[66] As formulações que compreendem os inibidores da presente invenção podem ser convenientemente disponibilizadas em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.Tais métodos incluem geralmente a etapa de associar os agentes terapêuticos com um carregador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios.Tipicamente, as formulações são preparadas através da associação uniforme ou profunda do agente a um carregador líquido, um carregador sólido finamente dividido, ou ambos, e então, se necessário for, adequando o produto nas formas de dosagem da formulação desejada.
[67] Apreciar-se-á que o dose real do agente terapêutico (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de tirosina quinase) e o inibidor de efluxo (por exemplo, o inibidor ou os inibidores de BCRP e/ou de P-GP) a serem administrados de acordo com a presente invenção apresentará variações de acordo com o composto específico, com a forma de dosagem e com o modo de administração.Muitos fatores que podem modificar a ação do inibidor ou dos inibidores de tirosina quinase e do inibidor e dos inibidores de BCRP e/ou de P-GP (por exemplo, o peso do corpo, o gênero, a dieta, o tempo da administração, a via de administração, a taxa do excreção, a condição do indivíduo, as combinações de drogas e a gravidade e a sensibilidade da reação) podem ser levados em conta por aqueles versados na técnica.A administração pode ser realizada continuamente ou em uma ou mais doses moderadas dentro dentro da dose máxima tolerada.As taxas ótimas de administração para um determinado conjunto de condições podem ser verificadas por aqueles versados na arte através do uso de testes convencionais de administração de dosagem.
[68] Por exemplo, uma dosagem apropriada do agente terapêutico (por exemplo, do inibidor de tirosina quinase) está em uma escala entre aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 250 mg/kg do peso do corpo de um mamífero (por exemplo, de um humano), por exemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0.9 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, sobre 1,5mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg ou aproximadamente 225 mg/kg, incluindo todos os valores abrangidos pelas escalas aqui listadas.Em outras modalidades, uma dosagem apropriada do inibidor de tirosina quinase está em uma escala entre aproximadamente 1 mg/kg e aproximadamente 250 mg/kg do peso de corpo, em uma escala entre aproximadamente 10 mg/kg e aproximadamente 250 mg/kg do peso do corpo, em uma escala entre aproximadamente 10 mg/kg e aproximadamente 100 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de 10 mg/kg e aproximadamente 50 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de aproximadamente 10 mg/kg e aproximadamente 25 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 150 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 100 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de 0,1 mg/kg e aproximadamente 75 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de 0,1 mg/kg e aproximadamente 50 mg/kg do peso do corpo, entre uma escala de 0,1 mg/kg e aproximadamente 25 mg/kg do peso do corpo ou entre uma escala de aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 10 mg/kg do peso do corpo, ou entre uma escala de aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 5 mg/kg do peso do corpo, ou entre uma escala de aproximadamente 0,1 mg/kg e aproximadamente 2 mg/kg do peso do corpo.
[69] A dose desejada do inibidor de tirosina quinase pode ser apresentada como uma dose, duas ou mais subdoses administradas em intervalos adequados durante o período dosagem (por exemplo, uma hora, um dia, uma semana etc.)As doses individuais podem ser administradas em formas de dosagem unitárias (por exemplo, tabletes ou cápsulas) contendo, por exemplo, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 2.000mg, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 1.500 mg, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 1.000 mg, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 500 mg, ou entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 250 mg, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 1.500 mg, entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 1.000 mg, entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 800 mg, , ou entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.Por exemplo, a dosagem individual pode ser de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1,250 mg, aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 2.000 mg, incluindo todos os valores e escalas entre as escalas aqui listadas.
[70] Em uma modalidade, o agente terapêutico (por exemplo, o inibidor de tirasina quinase) é administrado em uma quantidade entre aproximadamente 1 mg e 2.000 mg diários, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 1.500 mg diários, entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 1.000 mg diários, entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 1.000 diários, entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 800 mg diários, entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 500 mg diários ou entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 250 mg diários.Em uma modalidade exemplificativa, o inibidor de tirosina quinase é administrado em uma quantidade de aproximadamente 400 mg diários.Em uma outra modalidade exemplificativa, o inibidor de tirosina quinase é administrado em uma quantidade de aproximadamente 1,500 mg diários.Alternativamente, se a condição do receptor assim exigir, as doses podem ser administradas como uma infusão contínua.
[71] Uma doce adequada do inibidor de efluxo (por exemplo, inibidor de BCRP e/ou P-GP) é na faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal do sujeito mamífero (por exemplo, humano), por exemplo, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, ou aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal, incluindo todos os valores e faixas intermediários. Em outras modalidades, uma dosagem adequada do inibidor BCRP e/ou P-GP é na faixa de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de 0,1 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg do peso corporal, em uma faixa de 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg do peso corporal, ou na faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg do peso corporal, ou na faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg do peso corporal, ou na faixa de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg do peso corporal.
[72] A dose desejada do inibidor de efluxo (por exemplo, inibidor de BCRP e/ou P-GP) pode ser apresentada como uma dose ou duas ou mais sub-doses administradas em intervalos adequados ao longo do período de dosagem (por exemplo, uma hora, um dia, uma semana, etc.). Doses individuais podem ser administradas em formas de dosagem de unidade (por exemplo, comprimidos ou cápsulas) contendo, por exemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, ou de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, ou de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem. Por exemplo, dose individuais podem ser aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1,250 mg, ou aproximadamente 1,500 mg, incluindo todos os valores e faixas intermediárias.
[73] Em uma modalidade, o inibidor de efluxo (por exemplo, inibidor de BCRP e/ou P-GP) é administrada em uma quantidade de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.500 mg por dia, aproximadamente 1 mg aproximadamente 1.000 mg por dia, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg por dia, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg por dia, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por dia, ou de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg por dia. Em uma modalidade exemplar, o inibidor de BCRP e/ou P-GP é administrado em uma quantidade de aproximadamente 200 mg por dia. Alternativamente, se a condição do recipiente necessitar, as doses podem ser administradas como uma infusão contínua.
[74] O termo "aproximadamente", como usado neste documento em relação as doses expressas em mg referem-se a uma quantidade de± 0,1 mg, ± 0,2 mg, ± 0,3 mg, ± 0,4 mg, ± 0,5 mg, ± 0,6 mg, ± 0,7 mg, ± 0,8 mg, ± 0,9 mg, ± 1 mg, ± 2 mg, ± 3 mg, ± 4 mg, ± 5 mg, ± 6 mg, ± 7 mg, ± 8 mg, ± 9 mg, ou ± 10 mg. O termo "aproximadamente", como usado neste documento com relação as doses normalizadas expressas em mg/kg pode se referir a uma quantidade de ±0,01 mg/kg, ± 0,02 mg/kg, ± 0,03 mg/kg, ± 0,04 mg/kg, ± 0,05 mg/kg, ± 0,06 mg/kg, ± 0,07 mg/kg, ± 0,08 mg/kg, ± 0,09 mg/kg, ± 0,1 mg/kg, ± 0,2 mg/kg, ± 0,3 mg/kg, ± 0,4 mg/kg, ± 0,5 mg/kg, ± 0,6 mg/kg, ± 0,7 mg/kg, ± 0,8 mg/kg, ± 0,9 mg/kg, ± 1 mg/kg, ± 2 mg/kg, ± 3 mg/kg, ± 4 mg/kg, ± 5 mg/kg, ± 6 mg/kg, ± 7 mg/kg, ± 8 mg/kg, ± 9 mg/kg, ou ± 10 mg/kg. Alternativamente, o termo "aproximadamente", ao menos que indicado o contrário, refere-se a uma quantidade de ± 1%, ± 5%, ± 10% do valor citado, ou até 50% do intervalo entre os valores.
Composições Inibidoras de Efluxo
[75] A presente invenção utiliza compostos compreendendo pelo menos um inibidor de efluxo (por exemplo, elacridar) As composições da invenção são formuladas para fornecer uma biodisponibilidade melhorada do inibidor de efluxo (por exemplo, elacridar) em comparação às formulações da técnica prévia.
[76] Qualquer formulação química ou técnica que permite uma biodisponibilidade suficiente do inibidor de efluxo (por exemplo, um EC90 para SB-487946 em camundongos ou ratos de pelo menos 300 ng/ml) pode ser empregado em composições da invenção. Metodologias adequadas incluem, sem limitação, nanotrituração (nanomilling), microemulsões, dispersão de nanopartículas, dispersão de sólidos amorfos, e sistemas lipídicos (por exemplo, os lipossomas).
[77] Em determinadas modalidades, a composição compreende uma formulação de nanopartícula do inibidor de efluxo (por exemplo, elacridar). Como usado neste documento, o termo "formação de nanopartícula" refere- se a uma formulação farmacêutica de um composto (por exemplo, elacridar) em partículas dimensionadas entre aproximadamente 1 e aproximadamente 2000 nanometres (por exemplo, aproximadamente 1-100 nM). Tais composições são particularmente úteis para melhorar a taxa de dissolução e absorção do(s) inibidor(es) de efluxo (por exemplo, elacridar), permitindo uma biodisponibilidade, e uso crônico e seguro do(s) inibidor(es). Por exemplo, as composições de nanopartículas descritas neste documento podem compreender nanopartículas compreendendo um efluxo (por exemplo, um inibidor BCRP e/ou P-GP (por exemplo, elacridar)) e uma proteína carregadora. Nanopartículas de drogas pouco hidrossolúveis são conhecidas na técnica e foram divulgadas, por exemplo, na Patente U.S. N° 5.916.596, 6.506.405 e 6.537.579. Contempla-se que plataformas de nanopartículas comercialmente disponíveis também podem ser utilizadas. Estas incluem, por exemplo, a tecnologia NanoCrystal® (Elan), o MicroPump (Flamel), a plataforma de Entrega de Droga Insolúvel (IDD®) (SkyePharma), e a tecnologia MeltDose® (Veloxis Pharma). Alternativamente, qualquer plataforma adequada para taxas de dissolução e absorção dos inibidores contemplados neste documento. Tecnologias semelhantes à nanopartículas incluem a redução do tamanho de partícula (ou droga cristalina) ou a formulação da droga em solução, lipossomas, nanoesferas e microesferas como um sistema amorfo ou formulações de lipídios, dispersões sólidas, e complexos solúveis, sistemas de entrega de droga auto-emulsificantes (SEDDS), nanocristais e carregadores inorgânicos mesoporosos, micronização, auto-emulsificação, complexificação de ciclodextrina, co-cristalizaçâo, tecnologia de fluido super crítica, solubilização por mudança de pH, formação de sal, co-solventes, granulação por derretimento, e dispersão sólida, formulações lipossomais/niossomais, ingredientes micronizados com surfactante, dispersantes sólidos, extrusão/granulação por derretimento, cápsula preenchida com semissólidos ou líquido, tecnologia de revestimento.
[78] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas de forma que um inibidor de efluxo atinge um ou mais de: 1) um Cmax de pelo menos 500ng/ml; 2) ou biodiversidade de pelo menos 0,1; 3) um AUC(0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min; 4) um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min; 5) uma meia vida de eliminação (T1/2) de pelo menos 10 h; quando a composição for administrada por gavagem oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[79] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas de forma que um inibidor de efluxo atinge dois ou mais de: 1) um Cmax de pelo menos 500ng/ml; 2) ou biodiversidade de pelo menos 0,1; 3) um AUC(0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min; 4) um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min; 5) uma meia vida de eliminação (T1/2) de pelo menos 10 h; quando a composição for administrada por gavagem oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[80] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas de forma que um inibidor de efluxo atinge três ou mais de: 1) um Cmax de pelo menos 500ng/ml; 2) ou biodiversidade de pelo menos 0,1; 3) um AUC(0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min; 4) um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min; 5) uma meia vida de eliminação (T1/2) de pelo menos 10 h; quando a composição for administrada por gavagem oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[81] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas de forma que um inibidor de efluxo atinge quatro ou mais de: 1) um Cmax de pelo menos 500ng/ml; 2) ou biodiversidade de pelo menos 0,1; 3) um AUC(0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min; 4) um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min; 5) uma meia vida de eliminação (T1/2) de pelo menos 10 h; quando a composição for administrada por gavagem oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[82] Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas de forma que um inibidor de efluxo atinge: 1) um Cmax de pelo menos 500ng/ml; 2) ou biodiversidade de pelo menos 0,1; 3) um AUC(0-48h) de pelo menos 900 ug/ml*min; 4) um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min; 5) uma meia vida de eliminação (T1/2) de pelo menos 10 h; quando a composição for administrada por gavagem oral em 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[83] Em algumas das modalidades precedentes, o Cmax é aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, ou aproximadamente 1000 ng/ml, quando a composição é administrada por gavagem oral de 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[84] Em algumas das modalidades precedentes, a biodisponibilidade é de aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, ou aproximadamente 1,0 quando a composição é administrada por gavagem oral de 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[85] Em algumas das modalidades precedentes, o AUC(0-48h) é pelo menos 1000 ug/mPmin, aproximadamente 1100, aproximadamente 1200, aproximadamente 1300, aproximadamente 1400, aproximadamente 1500, aproximadamente 1600, aproximadamente 1700, aproximadamente 1800, aproximadamente 1900, aproximadamente 2000, aproximadamente 2500, aproximadamente 3000, aproximadamente 3500, aproximadamente 4000, aproximadamente 4500, ou aproximadamente 5000 ug/ml*min. quando a composição é administrada por gavagem oral de 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[86] Em algumas das modalidades precedentes, as composições da invenção são formuladas de forma que o inibidor de efluxo atinge um AUC(0-°°) de pelo menos 1100 ug/ml*min. Em algumas modalidades, o AUC(0-°°) éaproximadamente 1200, aproximadamente 1300, aproximadamente 1400, aproximadamente 1500, aproximadamente 1600, aproximadamente 1700, aproximadamente 1800, aproximadamente 1900, aproximadamente 2000, aproximadamente 2500, aproximadamente 3000, aproximadamente 3500, aproximadamente 4000, aproximadamente 4500, ou aproximadamente 5000 ug/ml*min. quando a composição é administrada por gavagem oral de 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[87] Em algumas das modalidades precedentes, a meia vida de eliminação (T1/2) é de aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, ou aproximadamente 24 h), quando a composição é administrada por gavagem oral de 100 mg/kg em ratos Sprague Dawley fêmeas em jejum.
[88] E m algumas modalidades, as composições inibidoras de efluxo (por exemplo, nanopartículas) descritas neste documento podem compreender estabilizadores para prevenir a agregação das composições inibidores (por exemplo, nanopartículas). Em determinadas modalidades, um estabilizador adequado é estabilizador GRAS {Generally Regarded as Safe/Geralmente Considerado Seguro). Por exemplo, estabilizadores GRAS podem ser moídos com o inibidor de efluxo {por exemplo, o inibidor BCRP e/ou P-GP) em nanopartículas através da tecnologia NanoCrystal®. Exemplos de tais estabilizadores incluem, mas não estão limitados a, ácidos graxos e polímeros como mono-,di- e triestearato de alumínio, citrato de amónio, hidrogênio fosfato de potássio e amónio, glicerofosfato de cálcio, fosfato de cálcio, hidrogênio fosfato de cálcio, oleato de cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, ricinoleato de cálcio, stearato de cálcio, hidrogênio fosfato dissódico, glicerofosfato de magnésio, stearato de magnésio, fosfato de magnésio, hidrogênio fosfato de magnésio, citrato de mono-, di- e trissódio, citrato de mono-, di- e tripotássio, oleato de potássio, searato de potássio, pirofosfato de sódio, searato de sódio, tetrapirofosfato de sódio, stearato stanoso, ortofosfato de zinco, resinato de zinco, ou D-a- Tocoferol polietileno glico sucinato (TPGS) ou combinações dos mesmos.
[89] As composições inibidoras de efluxo (por exemplo, nanopartículas) descritas neste documento podem compreender potencializadores de permeação. Como usado neste documento, o termo "potencializador de permeação" refere-se a um composto que potencialize a penetração transepitelial ou a permeabilidade de membrana de um agente (por exemplo, um inibidor de efluxo) Alguns exemplos de potencializadores de permeação incluem, mas não estão limitados a, polímeros catiônicos, agentes bioadesivos, agentes ativos de superfície, ácidos graxos e agentes quelantes. Potencializadores de permeação que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a D-a-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato (TPGS), dioctil sódio sulfosucinato, carpato de sódio, sódio N- [8(-2- hidroxibenzoil)amino caprilato (SNAC), lauril sulfato de sódio, salicilato de sódio, ácido oleico, lecitina, álcool desidratado, Tween (por exemplo, Tween 20, Tween 40, Tween 60, ou Tween 80), Span (por exemplo, Span 20, Span 40, ou Span 80), polioxil 40 stearato, polioxi etileno 50 stearato, polietileno glicol (por exemplo, PEG 3350), álcool polivinil, polivinilpirrolidona (por exemplo, polivinilpirrolidona K29-32), hidróxi propil metil celulose (por exemplo, HPMC 603), copolímero de polivinilpirrolidona/vinil acetato (VP/VA) (por exemplo, Plasdone® S630), poli(ácido lactico-co-glicólico), dissódio edetato, propileno glicol, glicerol monooleato, fusieatos, sais biliares, octoxinol e combinações dos mesmos. Potenciadores de permeação adequados também podem incluir surfactantes não-iônicos, aniônicos e catiônicos ou surfactante poliol (por exemplo, Pluronic® F-127).
[90] Em determinadas modalidades, a nanopartícula ou formulações similares compreendem ainda um potencializador de solubilidade (ou seja, um agente que potencializa a solubilidade do inibidor de efluxo) Potencializadores de solubilidade adequados incluem, sem limitação, TPGS, solventes orgânicos hidrossolúveis (por exemplo, poliethileno glicol 300, polietileno glicol 400, etanol, propileno glicol, glicerina, N-metil-2- pirrolidona, dimetilacetamida, e dimetilsulfoxida), surfactantes não iônicos (por exemplo, Cremophor EL, Cremophor RH 40, Cremophor RH 60, polisorbato 20, polisorbato 80, Solutol HS 15, sorbitan monooleato, poloxâmero 407, Labrafil M-1944CS, Labrafil M-2125CS, Labrasol, Gellucire 44/14, Softigen 767, e ácidos graxos mono- e di- esteres de PEG 300, 400, ou 1750), lipídios não hidrossolúveis (por exemplo, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma), líquidos/semissólidos orgânicos (por exemplo, cera de abelha d-a- tocoferol, ácido oleico, mono- e diglicerídeos de cadeia média), ciclodextrinas (por exemplo, a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina, e sulfo-butileter-β-ciclodextrina), e fosfolipídeos (fosfatidilcolina de soja hidrogenada, distearoilfos- fatidilglicerol, L-a- dimiristoilfosfatidilcolina, L-a-dimiristoilfosfatidilglicerol).
[91] Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas com um diâmetro médio ou mediano não maior que aproximadamente 2000 nanómetros (nm), como não maior que aproximadamente 900 nm, aproximadamente 850 nm, aproximadamente 800 nm, aproximadamente 750 nm, aproximadamente 700 nm, aproximadamente 650 nm, aproximadamente 600 nm, aproximadamente 550 nm, aproximadamente 500 nm, aproximadamente 450 nm, aproximadamente 400 nm, aproximadamente 350 nm, aproximadamente 300 nm, aproximadamente 250 nm, aproximadamente 200 nm, aproximadamente 150 nm, aproximadamente 100 nm, aproximadamente 75 nm, aproximadamente 50 nm, aproximadamente 25 nm, e aproximadamente 10 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é não maior que aproximadamente 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é não maior que aproximadamente 50 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é não maior que aproximadamente 10 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é aproximadamente 10 a aproximadamente 400 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro médio ou mediano das nanopartículas é aproximadamente 10 a aproximadamente 200 nm. Em algumas modalidades, as nanopartículas são estéril-filtráveis.
[92] As nanopartículas descritas neste documento podem estar presentes em uma formulação seca (como uma composição liofilizada), ou suspensas em um meio biocompatível. Meios biocompatíveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, meios aquosos tamponados, solução salina, solução salina tamponada, soluções opcionalmente tamponadas de amino ácidos, soluções opcionalmente tamponadas de proteínas, soluções opcionalmente tamponadas de açucares, soluções opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluções opcionalmente tamponadas de polímeros sintéticos, emulsões contendo lipídeos, e similares.
[93] As composições de nanopartículas aqui descritas também podem ser formuladas como parte de uma formulação de liberação sustentada ou uma formulação de liberação controlada. Como usado neste documento, o termo "formulação de liberação sustentada" ou "formulação de liberação controlada" refere-se a uma formulação que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) de uma maneira controlada, em doses especificadas em intervalos de tempo específicos. As formulações de liberação controlada ou sustentada não liberam todo(s) o(s) ingrediente(s) ativo(s) imediatamente. Em determinadas modalidades, a formulação de liberação sustentada de nanopartículas compreende inibidores de efluxo (por exemplo, BCRP e/ou inibidores de P-GP) libera não mais que aproximadamente 95 % em peso, aproximadamente 90 % em peso, aproximadamente 85 % em peso, aproximadamente 80 % em peso, aproximadamente 75 % em peso, aproximadamente 70 % em peso, aproximadamente 65 % em peso, aproximadamente 60 % em peso, aproximadamente 55 % em peso, aproximadamente 50 % em peso, aproximadamente 45 % em peso, aproximadamente 40 % em peso, aproximadamente 35 % em peso, aproximadamente 30 % em peso, aproximadamente 25 % em peso, aproximadamente 20 % em peso, aproximadamente 15 % em peso, ou aproximadamente 10 % em peso do(s) inibidor(es) da forma de dosagem durante as primeiras 2 horas após a administração Neste exemplo, o tempo de liberação é pelo menos 80% em peso dos inibidores BCRP e/ou P-GP da forma de dosagem podem ser pelo menos aproximadamente 4 horas, pelo menos aproximadamente 6 horas, pelo menos aproximadamente 8 horas, pelo menos aproximadamente 10 horas, pelo menos aproximadamente 12 horas, pelo menos aproximadamente 15 horas, pelo menos aproximadamente 20 horas, pelo menos aproximadamente 30 horas, ou pelo menos aproximadamente 40 horas após a administração. Contempla-se que tal formulação de liberação controlada ou sustentada fornece certos níveis sanguíneos de, por exemplo, elacridar, após a administração.
[94] Alternativamente, as composições de nanopartículas descritas neste documento também podem ser formuladas como parte de uma formulação de liberação prolongada. Como usado neste documento, o termo "formulação de liberação prolongada" refere-se a uma formulação que libera seu(s) ingrediente(s) ativo(s) algum tempo após a administração, mas não imediatamente. Por exemplo, a liberação dos inibidores de BCRP e/ou P-GP pode ser prolongada, por exemplo, em aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 30 horas, ou aproximadamente 40 horas após a administração.
[95] Em determinadas modalidades, as composições inibidoras de efluxo descritas neste documento podem ser formuladas em uma formulação de retenção gástrica. Qualquer formulação de retenção gástrica conhecida na técnica pode ser empregada nas composições descritas neste documento.
[96] O perfil de liberação das formulações como descritas neste documento podem ser medidas por testes in vitro ou diretos, que são bem conhecidos na técnica.
Métodos de Tratamento
[97] A presente invenção fornece métodos para tratar uma doença ou distúrbio. Como usado neste documento, os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" referem-se a medidas terapêuticas ou preventivas para prevenir, curar, retardar, ou reduzir a seriedade de, ou melhor um ou mais sintomas, de uma condição (por exemplo, uma doença ou distúrbio), com o intuito de prolongas a sobrevivência do sujeito além do esperado na ausência de tal tratamento.
[98] Os métodos e composições divulgados neste documento são particularmente úteis para tratar condições onde a atividade de transportar proteínas (por exemplo, BCRP e/ou P-GP) iniba a entrega eficaz de um agente terapêutico a um tecido alvo (por exemplo, cérebro, medula espinhal, nervos, líquido cerebrospinal, testículos, globos oculares, retina, parte interna da orelha, placenta, glândula mamária, fígado, trato biliar, rim, intestinos, pulmões, córtex adrenal, endométrio, células hematopoiéticas e/ou células tronco).
[99] Em certas modalidades, os métodos e composições divulgados neste documento são usados no tratamento de condições neurológicas. Como usado neste documento, o termo "condição neurológica" refere-se a qualquer doença ou distúrbio do sistema nervoso. Condições neurológicas exemplares incluem, sem limitação, câncer (incluindo metástase cerebral), depressão, Deficiência de Ácido Lipase, Deficiência de Ácido Maltase, Afasia Epileptiforme Adquirida, Encefalomielite Disseminada Aguda, ADHD, Pupila de Adie, Síndrome de Adie, Adrenoleucodistrofia, Agenesia de corpo caloso, Agnosia, Síndrome de Aicardi, Síndrome de Aicardi-Goutieres, Complicações Neurológicas decorrentes de AIDS, Doença de Alexandre, Doenças de Alper, Hemiplegia Alternante, Doenças de Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), Anencefalia, Aneurisma, Síndrome de Angelman, Angiomatosis, Anoxia, Síndrome do anticorpo Antifosfolipídeo, Afasia, Apraxia, Cistos Aracnóides, Malformação de Arnold-Chiari, Malformação Arteriovenosa, Síndrome de Asperger, Ataxia, Ataxia Telangiectasia, Ataxia de Degeneração Cerebelar ou Espinocerebelar, Fibrilação Arterial e Derrame, Distúrbio de Déficit de Atenção, Autismo, Disfunção Autonômica, Síndrome de Barth, Doença de Batten, Miotonia de Becker, Doença de Behcet, Paralisia de Bell, Blefaroespasmo Essencial Benigno, Amiotrofia Focal Benigna, Hipertensão Intercraniana Benigna, Síndrome de Bernhardt Roth, Doença de Binswanger, Blefaroespasmo, Síndrome de Bloch-Sulzberger, Lesão de Nascimento do Plexo Braquial, Síndrome de Bradbury-Eggleston, Tumores de Cérebro e Espinha, Aneurisma Cerebral, Lesão Cerebral, Síndrome de Brown-Sequard, Atrofia Muscular Bulbo Espinhal, Doença de Canavan, Síndrome de Túnel Carpal, Causalgia, Cavernomas, Angioma Cavernoso, Malformação Cavernosa, Síndrome Espinhal Cervical Central, Síndrome Medular Central, Síndroma de Dor Central, Mielinólise Pontina Central, Distúrbios Cefálicos, DeficiÇencia de Ceramidase, Degeneração Cerebelar, Hipoplasia Cerebelar, Aneurisma Cerebral, Arteriosclerose Cerebral, Atrofia Cerebral, Beriberi Cerebral, Malformação Cavernosa Cerebral, Gigantismo Cerebral, Hipóxia Cerebral, Paralisia Cerebral, Síndrome Cerebro-Oculo-Facio- Skeletal (COFS), Doença de Charcot-Marie-Tooth, Malformação Chiari, Doença Do Armazenamento De Colesterol Éster, Coreo-acantocitose, Inflamatória crônica Polineuropatia Desmielinizante (CIDP), Intolerância Ortostática Crônica, Dor Crônica, Síndrome de Cockayne Tipo II, Síndrome de Coffin Lowry, Colpocefalia, Coma, Síndrome de Dor Regional Complexa, Diplegia Facial Congênita, Miastenia Congênita, Miopatia Congênita, Malformação Cavernosa Vascular Congênita, Degeneração Corticobasal, Arterite Cranial, Craniossinostose, Encefalite de Cree, Doençca de Creutzfeldt-Jakob, Distúrbio de Trauma Cumulativo, Sindrome de Cushing, Doença de Corpo de Citomegalica de Inclusão, Infecção Citomegalovirus, Sindrome de Olhos Dançantes, Sindrome de Pés Dançantes, Sindrome de Dandy-Walker, Doença de Dawson, Sindrome de De Morsier, Estimulação Cerebral Profunda para Doença de Parkinson, Paralisia de Dejerine- Klumpke, Demência, Demência Vascular, Demência Semântica, Demência Subcortical, Demência com Corpos Lewy, Ataxia Cerebelar Dentada, Atrofia Dentaturubral, Dermatomiosite, Dispraxia de Desenvolvimento, Sindrome de Devic, Diabetes Neuropática, Esclerose Difusa, Sindrome de Dravet, Disautonomia, Disgrafia, Dislexia, Disfagia, Dispraxia, Dissinergia Cerebelar Mioclonica, Dissinergia Cerebelar Progressiva, Distonias, Encefalopatia Epiléptica Infantil Precoce, Sindrome da Sela Vazia, Encefalite, Encefaliti Letárgica, Encefalocele, Encelopatia, Encefalopatia (familiar infantil), Angiomatosie Encefalotrigeminal. Epilepsia, Hemiplegia Epiléptica, Paralisias de Erb-Duchenne e Dejerine-Klumpke, Paralisia de Erb, Tremol Essencial, Mielinólise Extra-Pontina, Sindrome de Fahr, Desmaios, Disautonomia Familiar, Hemangioma Familiar, Calcificação Idiopática dos Gânglios Basais Familiar, Paralisia Periódica Familiar, Paralisia Espástica Familiar, Doença de Faber, Convulsões Febris, Displasia Fibromuscular, Sindrome de Fisher, Sindrome do Infant© Mole (Floppy Infant), Pé Caído, Ataxia de Friedreich, Demência Frontotemporal, Doença de Gaucher, Gangliosidose Generalizada, Sindrome de Gerstmann, Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Neuropatia Axonal Gigante, Arterite de Célula Gigante, Doença de Inclusão de Célula Gigante, Leucodistrofia de Células Globóides, Neuralgia Glossofaringeal, Doença do Armazenamento de Glicogênio, Sindrome de Guillain-Barré, Doença de Hallervorden-Spatz, Cefaleia, Hemicrania Contínua, Espasmo Hemifacial, Hemiplegia Alterans, Neuropatias Hereditárias, Paraplegia Espástica Familiar, Heredopatia Atática Polineuritiforme, Herpes Zoster, Herpes Zoster Oticus, Sindrome de Hirayama, Sindrome de Holmes-Adie, Holoprosencefalia, Mielopatia Associada com HTLV-1, Sindrome de Hughes, Doença de Huntington, Hidranencefalia, Hidrocefalia, Hidrocefalia - Pressão Normal, Hidromielia, Hipercortisolismo, Hipersomia, Hipertonia, Hipotonia, Hipóxia, Encefalomielite Mediada por Imunidade, Miosite por Corpúsculos de Inclusão, Incontinentia Pigmenti. Hipotonia Infantil, Distrofia Neuroaxonal Infantil, Doença de Armazenamento de Ácido Fitânico Infantil, Doença de Refsum Infantil, Espasmo Infantil, Miopatias Inflamatórias, Iniencefalia, Lipodistrofia Intestinal, Cisto Intracraniano, Hipertensão Intracraniana, Sindrome de Isaac, Sindrome de Joubert, Sindrome de Kearns-Sayre, Doença de Kennedy, Sindrome de Kinsbourne, Sindrome de Kleine-Levin, Sindrome de Klippel-Feil, Sindrome de Klipperl-Trenaunay (KTS), Sindrome de Klüver-Bucy, Sindrome de Amnésia Korsakoff, Doença de Krabbe, Doença de Kugelberg-Welander, Kuru, Sindrome Miastênica de Lambert- Eaton, Sindrome de Landau-Kleffner, Compressão de Nervo Cutâneo Femoral Lateral, Sindrome de Medula Lateral, Distúrbios de Aprendizado, Doença de Leigh, Sindrome de Lennox-Gastaut, Sindrome de Lesch- Nyhan, Leucodistrofia, Sindrome de Levine-Critchley, Demência Corporal de Lewy, Doenças de Armazenamento de Lipídio, Proteinase Lipóide, Lissencefalia, Sindrome do Encarceramento, Doença de Lou Gehrig, Lupus - Sequelas Neurológicas, Doença de Lyme - Complicações Neurológicas, Doenças de Machado-Joseph, Marencefalia, Megalencefalia, Sindrome de Melkersson-Rosenthal, Meningite, Meningite e Encefalite, Doença de Menkes, Meralgia Parestética, Leucodistrofia Metacromática, Microcefalia, Enxaqueca, Sindrome de Miller Fischer, Mini AVC, Miopatias Mitocondriais, Sindrome de Moebius, Amiotrofia Monomélica, Doenças Neuromotoras, Doença de Moyamoya, Mucolipidoses, Mucopolisacaridoses, Neuropatia Motor Multifocal, Demência Multivascular, Esclerose Múltipla, Atrofia Sistêmica Múltipla, Atrofia Sistêmica Múltipla com Hipotensão Ortostática, Distrofia Muscular, Miastenia - Congênita, Miastenia Gravis, Esclerose Mielinoclástica Difusa, Encefalopatia Mioclônica em Infantos, Mioclonus, Miopatia, Miopatia - Congênica, Miopatia - Tirotóxca, Miotonia, Miotonia Congênica, Narcolepsia, Neuroacantocitose, Neurodegeneração com Acúmulo de Cerebral de Ferro, Neurofibromatose, Síndrome Neuroléptica Maligna, Complicações Neurológicas de AIDS, Complicações Neurológicas de Doença de Limo, Consequências Neurológicas de Infecção de Citomegalovirus, Manifestações Neurológicas de Doença de Pompe, Sequelas Neurológicas de Lúpus, Neuromielites Ópticas, Neuromiotonia, Lipofuscinose Ceróide Neuronal, Distúrbios de Migração Neuronal, Neuropatia - Hereditária, Neurosarcoidose, Neurosífilis, Neurotoxidade, Nevus Cavernosus, Doença de Niemann-Pick, Hidrocefalia de Pressão Normal, Neuralgia Occipital, Síndrome de Ohtahara, Atrofia Olivopontocerebelar, Opsoclonus Myoclonus, Hipotensão Ortostática, Síndrome de O'Sullivan-McLeod, Síndrome por Sobreuso, Dor - Crônica, Neurodegeneração Associada com Pantotenate Quinase, Síndromes Paraneoplástica, Parestesia, Doença de Parkinson, Coreoatetose Paroxística, Hemicrania Paroxística, Parry-Romberg, Doença de Pelizaeus- Merzbacher, Síndrome de Pena Shokeir II, Cisto Perineural, Paralisia Periódica, Neuropatia Periférica, Leucomalacia Periventricular, Estágio Vegetative Persistente, Distúrbios de Desenvolvimento Pervasivo, Doença de Armazenamento de Ácido Fitânico, Doença de Pick, Nervo Comprimido, Síndrome de Firiformis, Tumores Pituitários, Polimiosite, Doença de Pompe, Porencefalia, Neuralgia Postherpética, Encefalomielite Pós Infecciosa, Síndrome Pós Polio, Hipertensão Postural, Síndrome de Taquicardia Ortostática Postural, Síndrome de Taquicardia Postural, Atrofia Dentatum Primária, Esclerose Lateral Primária, Afasia Progressiva Primária, Doença de Prion, Atrofia Hemifacial Progressiva, Ataxia Locomotora Progressiva, Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva, Poliodistrofia Esclerosante Progressiva, Paralisia Supranuclear Progressiva, Prosopagnosia, Sindrome Pseudo Torch, Sindrome Pseudotoxoplasmose, Pseudotumor Cerebral, Movimento Psicogênico, Sindrome de Ramsay Hunt I, Sindrome de Ramsay Hunt II, Encefalite de Rasmussen, Sindrome de Distrofia do Reflexo Simpatético, Doença de Refsum, Doença de Refsum - Infantil, Distúrbios de Movimento Repetitivo, Lesões por Estresse Repetitivo, Sindrome das Pernas Inquietas, Mielopatia associada com Retrovirus, Sindrome de Rett, Sindrome de Reye, Encefalite Reumática, Sindrome de Riley-Day, Cisto de Raiz de Nervo Sacral, Dança de São Vito, Doença de Glândula Salivar, Doença de Sandhoff, Doença de Schilder, Esquizencefalia, Doença de Seitelberger, Distúrbio Convulsivo, Demência Semântica, Displasia Septo-Óptica, Epilepsia Mioclônica Severa Infantil (SMEI), Sindrome do Bebê Sacudido, Herpes Zóster, Sindrome de Shy- Drager, Sindrome de Sjõgren, Apneia do Sono, Doença de Sono, Sindrome de Sotos, Espasticidade, Spina Bifida, Infarto de Medula Espinhal, Tumores de Medula Espinhal, Atrofia de Medula Espinhal, Atrofia Espinhocerebelar, Degeneração Espinhocerebelar, Sindrome de Steele-Richardson- Olszewski, Sindrome de Sindrome de Pessoa Rígida, Degeneração Triatonigral, AVC, Sindrome de Sturge Weber,Panencefalite Esclerosante Subaguda, Encefalopatia Arterioesclerótica Subcortical, Cefaleia SUNCT, Distúrbios de Deglutição, Syndenham Corea, Síncope, Esclerose Espinhal Sifilítica, Siringomielia, Siringohidromielia, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Tabes Dorsalis, Discinesia tardia, Cistos Tarlov, Doença de Tay-Sachs, Arterite Temporal, Sindrome de Espinha Medural Amarrada, Miotonia de Thompsen, Sindrome do Desfiladeiro Torácico, Miopatia Tirotóxica, Tique Doloroso, Paralisia de Todd, Sindrome de Tourrete, Ataque Isquêmico Transitório, Encefalopatia Espongiforme Transmissível, Mielite Transversa, Lesão Cerebral Traumática, Tremor, Neuralgia Trigeminal, Paraparesia Espástica Tropical, Sindrome de Troyer, Esclerose Tuberosa, Tumor Erétil Vascular, Síndromes de Vasculite de Sistema Nervoso Central e Periférico, Doença de Von Economo, Doença de Von Hippel-Landau (VHL), Doença de Von Reckinghausen, Sindrome de Wallenberg, Doença de Werndig- Hoffmann, Sindrome de Wernicke-Korsakoff, Sindrome de West, Entorse do Pescoço, Downça de Whipple, Sindrome de Williams, Doença de Wilson, e Doença de Wolman
[100] Em certas modalidades, os métodos e composições divulgados neste documento são usados no tratamento de condições não neurológicas. Condições não neurológicas exemplares incluem câncer, infecção por HIV, Doença inflamatória intestinal, hiperlipidimeia, emesis, retinoblastoma, perda de audição, tinnitus, neuroma acústica, Lepra, gota, Lúpus eritematoso sistêmico (SLE), edema macular diabético (DME), degeneração macular (AMD), e oclusão de veia central da retina (CRVO). Em determinadas modalidades, o câncer envolve células tronco de câncer (pluripontente ou multipotente) que manifestam uma suprarregulação de transportadores de efluxo (por exemplo, transportadores de efluxo de P-GP e BCRP), e, logo, evitando matar os agentes terapêuticos.
[101] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece métodos de prevenir e/ou tratar e/ou melhorar uma condição neurológica em um sujeito mamífero (por exemplo, um humano). Em certos aspectos, a invenção é para o uso em uma terapia de combinação, em que um ou mais inibidores de BCRP e/ou P-GP são administrados a um sujeito mamífero (por exemplo, um humano) submetido a uma terapia com um ou mais inibidores de tirosina quinase, de forma que a distribuição do ingrediente ativo nos tecidos alvo santuários protegidos por uma barreira de sangue- órgãos e/ou os transportadores de efluxo de P-GP BCRP a um ou mais inibidores de tirosina quinase são potencializados. Contempla-se que a presente invenção pode ser útil para tratar, prevenir, ou aliviar a severidade de uma doença, condição ou distúrbio neurológica, onde a ativação de c-kit e/ou outra tirosina quinase são implícitas na doença. Especificamente, a presente invenção pode ser útil para prevenir e/ou tratar condições neurológicas incluindo, mas não limitadas a, neurofibromatose e neurofibromas plexiformes associados, síndromes neuro-cardio-facio- cutâneas, cânceres cerebrais primários, incluindo, mas não limitados a, astrocítico, oligodendroglial, oligoastrocítico, ependimal, plexo coróide, outros neuroepiteliais, neuronais e neuronal-glial mistos, pineal, embrional, crâniano e do nervo paraespinhal, meningeal e tumores da região sellar (por exemplo, glioblastoma multiforme, tumores do tubo cerebral, glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, meduloblastoma, ependimoma, tumor pineal ou neuroectodermal), metástase cerebral secundária (por exemplo, de câncer de cérebro, câncer de pulmão, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfoblástica aguda, ou tumor estromal gastrointestinal, por exemplo, metástase cerebral de câncer de mama (BCBM)), distúrbios neurológicos associados com HIV, epilepsia, e esclerose múltipla.
[102] Adicionalmente, a presente invenção também pode ser útil para tratar, prevenir, ou melhorar a severidade de qualquer doença, condição ou distúrbio neurológico onde funções cognitivas são deficientes. Por exemplo, a presente invenção também pode ser útil no tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo, mas não se limitando a doença de Alzheimer, transtorno cognitivo leve, Trissomia 21 (Síndrome de Down), Angiopatia Amilóide Cerebral, demência degenerativa, Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo-Dutch (HCHWA-D), doença de Creutzfeldt-Jakob, distúrbios de príon, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, traumatismo craniano e acidente vascular cerebral.
[103] A presente invenção também refere-se a métodos para aumentar a distribuição do ingrediente ativo em tecidos alvos protegidos por barreiras de sangue-órgão para um ou mais inibidores de tirosina quinase que são potencializados no sujeito mamífero (por exemplo, humano). Em tal método, um ou mais inibidores de BCRP e/ou P-GP são administrados ao sujeito sob condições efetivas para aumentar a distribuição de um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, inibidores de tirosina quinas) no sistema nervoso do sujeito. Em outro método similar, a barreira sangue-cérebro e/ou sangue-nervo do sujeito entra em contato com um ou mais inibidores de BCRP e/ou P-GP antes da administração de um ou mais inibidores de tirosina quinase. "Permeabilidade da barreira sangue-cérebro" e "permeabilidade da barreira sangue-nervo", como usado neste documento refere-se ao grau no qual moléculas grandes, como inibidores de tirosina quinase (por exemplo, tendo um peso molecular de pelo menos 5 kDa, como pelo menos 10 kDa, pelo menos 20 kDa, pelo menos 30 kDa, pelo menos 40 kDa, pelo menos 50 kDa, pelo menos 60 kDa, pelo menos 70 kDa, etc.), atravessam a barreira sangue-cérebro e/ou sangue-nervo do sujeito mamífero (por exemplo, humano) e ficam retidos dentro do tecido santuário alvo (por exemplo, o cérebro ou o microambiente endoneural) por tempo suficiente, ou em concentrações suficientes, para exercer seus efeitos farmacológicos. "Aumentar ou potencializar," como usado neste contexto, deve incluir qualquer aumento mensurável na permeabilidade de barreira sangue-cérebro e/ou sangue-nervo, como, por exemplo, um aumento de mais de aproximadamente 5% ((por exemplo, maior que aproximadamente 10%, maior que aproximadamente 15%, maior que aproximadamente 20%, maior que aproximadamente 40%, maior que aproximadamente 60%, maior que aproximadamente 80%, e/ou maior que aproximadamente 100%). Em determinadas modalidades, a presente invenção potencializa a barreira de concentração de sangue-cérebro do agente terapêutico para atingir o uma razão de cérebro (ou fluido cerebroespinhal):plasma de pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 55% pelo menos aproximadamente 60% pelo menos aproximadamente 65% pelo menos aproximadamente 70% pelo menos aproximadamente 75%, pelo menos aproximadamente 80%, pelo menos aproximadamente 85%, pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 95%, pelo menos aproximadamente 100% pelo menos aproximadamente 150%, pelo menos aproximadamente 200%, pelo menos aproximadamente 250%, pelo menos aproximadamente 300% pelo menos aproximadamente 350%, pelo menos aproximadamente 450%, pelo menos aproximadamente 500%.
[104] A presente invenção fornece métodos de utilização de uma quantidade efetiva de um ou mais agentes terapêuticos e um ou mais inibidores de efluxo (por exemplo, inibidores de BCRP e/ou P-GP). O termo "quantidade efetiva", como utilizado neste documento refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico ou composição suficiente para tratar um distúrbio, condição ou doença específica, como melhorar, aliviar, diminuir ou retardar um ou mais dos sintomas em um sujeito mamífero (por exemplo, humano). Com referência a tumores ou outras proliferações de células não desejadas, uma quantidade efetiva compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tumor encolha e/ou diminua a taxa de crescimento de tumor (como suprimir o crescimento de tumor) ou prevenir ou retardar outras proliferações de células não desejadas. Em algumas encarnações, uma quantidade eficaz é um montante suficiente para retardar o desenvolvimento. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. No caso de tumores, a quantidade efetiva do agente terapêutico pode: (i) reduzir o número de células tumorais; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, reduzir a velocidade em certa medida, e, preferencialmente, impedir a infiltração de células tumorais em órgãos periféricos; (iv) inibir (ou seja, reduzir a velocidade até certo ponto e preferencialmente parar) metastases de tumor; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou reincidência do tumor; e/ou (vii) aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Além disso, o termo "quantidade efetiva", como usado neste documento, refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico ou composição suficiente para potencializar a permeabilidade da barreira sangue-cérebro e/ou barreira sangue-nervo de um agente terapêutico, conforme descrito previamente.
[105] É adicionalmente contemplado que a terapia envolvendo o uso de um ou mais agentes terapêuticos e um ou mais inibidores de efluxo (por exemplo, inibidores de BCRP e/ou P-GP) como descrito neste documento pode ser realizado sozinho ou em combinação com outra terapia, como cirurgia, radiação, quimioterapia, imunoterapia, terapia de gene, e similares Por exemplo, o uso de um agente terapêutico (por exemplo, um ou mais inibidores de tirosina quinase) e um inibidor de efluxo (por exemplo, um ou mais inibidores de BCRP e/ou P-GP), como descrito neste documento, podem ser usados em combinação com, por exemplo, ou mais de sirolimus, lovastatin, cediranib, sorafenib, e/ou talaporfin no tratamento de neurofibromatose.
EXEMPLOS Exemplo 1 Formulações de Nanopartícula de Elacridar
[106] Várias formulações de nanopartículas de elacridar foram feitas conforme detalhado na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Formulações de Nanopartícula de Elacridar
Figure img0003
[107] Essencialmente, cada formulação foi individualmente processada em um moinho cilíndrico (US Stoneware modelo 755), em que cada formulação foi moída em um frasco de vidro de 20 ml_ com 30 mm de diâmetro por 3 dias a 192 rpm. Cada garrafa continha 5g de formulação e 36,5 g de meio de moagem de cerâmica zircônia ítria de 0,8 mm de diâmetro. As formulações foram separadas do meio de moagem e posteriormente avaliadas examinando a sua distribuição de tamanho de partícula media usando um instrumento de medição de partícula por difração de luz laser LA-950.
[108] Tamanhos de nanopartículas de várias formulações foram determinadas usando um Analisador de Tamanho de Partícula a Laser LA- 950 (Horiba Scientific). Tamanho de partícula para as formulações de 1-5 são detalhadas na Tabela 2 abaixo. As Formulações 1, 2, 4 e 5 produziram dispersões com um tamanho médio de partícula abaixo de 200 nm. A Formulação 3 teve um tamanho de partícula com um excesso de 100 μm. Tabela 2 Características de partículas Elacridar
Figure img0004
[109] As formulações também foram avaliadas em termos de morfologia e dispersão usando um microscópio Olympus BX51 equipado com um objetiva imersa em óleo produzindo uma amplificação de 1000x. As Formulações 1, 2, 4 e 5 mostraram partículas do tipo esféricas, livres de agregados e tendo um movimento Browniano. A Formulação 3 mostrou agregados tipo corda e foi considerada não útil. Formulações 1 e 2 foram ambas baseadas em um estabilizador polimérico e um segundo estabilizador aniônico, e ambas foram consideradas formulações viáveis. A Formulação 2 foi selecionada ao invés da 1 com base em sua aparência óptica superior. As Formulações de 4 e 5 foram ambos baseadas em um único estabilizador anfifílico. Tanto o tamanho de partícula quando a aparência óptica favoreceram a formulação 5 com relação a 4. Assim, as formulações 2 e 5 foram escolhidas como candidatos viáveis de desenvolvimento. As Formulações 1 e 4 foram consideradas backups viáveis.
Exemplo 2 Fabricação de Nanopartículas
[110] As Formulações de nanopartículas 2 e 5 do exemplo 1 foram preparadas usando um moinho de meio agitado. Cada formulação foi processada em um meio de meio vertical construído de forma personalizada consistindo de uma câmara de moinho de aço inoxidável de10 ml_ equipada com uma haste de agitador liso. Aproximadamente 4,5 g da formulação e aproximadamente 5,5 g de do meio triturado foram carregados na câmara de moagem e o moinho foi acionado a 5000 rpm por 30 min. A mídia de moagem consistia em esferas de poliestireno de 0,5 mm.
[111] Após a moagem, as formulações foram separadas do meio de moagem e inspecionadas visualmente. As formulações 2 e 5 foram ambas de fluxo livre, indicativo de dispersões estáveis. A distribuição de tamanho de partícula média das formulações 2 e 5 foi 140 e 110 nm, respectivamente, conforme medida usando instrumento de medição de partícula por difração de luz laser LA-950.
[112] As formulações também foram avaliadas em termos de morfologia e dispersão usando um microscópio Olympus BX51 equipado com um objetiva imersa em óleo produzindo uma amplificação de 1000x. Ambas mostraram partículas do tipo esféricas, livres de agregados e tendo um movimento Browniano. Ambos foram considerados candidatos viáveis para avaliação da etapa final.
Exemplo 3 Permeabilidade in vitro de elacridar
[113] Um ensaio de permeabilidade in vitro usando a linha de células MDCK foi realizado para investigar a capacidade do elacridar de atravessar membranas celulares. Os experimentos foram realizados essencialmente da forma descrita em Breemen RB et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005; 1: 175-85 (que é incorporada por referência neste documento na íntegra), exceto que as células MDCK foram empregados ao invés de células Caco-2. De forma mais específica, células MDCK não transduzidas, expressando apenas quantidades basais de transportadores ABC endógenos foram alimentadas aos compartimentos de uma placa Transwell de 24mm (Placas com Membrana de Policarbonato Poroso de 3,0 μm) e incubadas com as condições de 37°C e 5,0% de CO2, até que foi atingida uma confluência. Tanto o transporte aplical-para-basolateral quanto o transporte basolateral-para-apical foi analisado de forma triplicada. Para cada compartimento do doador, 2 ml de um Meio Essencial Mínimo (suplementado com 20% de Soro Fetal Bovino) contendo 1 μM de elacridar e 50 nCi/ml (1,85 kBq/ml) 14C-inulina foi adicionado, enquanto cada compartimento do receptor foi preenchido com 2 ml do Meio Essencial Mínimo vazio (suplementado com 20% de Soro Fetal Bovino). Foram colhidas amostras de 100 μ I de cada compartimento do receptor em t = 5 min, 30 min, 1 h, 2 h e 4 h, bem como de todas as soluções de doador para análise de HPLC-MS/MS, de elacridar.
[114] Amostras para a análise de HPLC-MS/MS fora preparadas da seguinte maneira: Amostras (50 μL) foram pipetadas em um frasco Eppendorf de 2 ml, e a solução padrão interna (IS) (1 μM de elacridar-d4) em Meio Essencial Mínimo (suplementado com 20% de Soro Fetal Bovino) e 1 ml de éter dietílico foi adicionado. Os tubos foram vagorosamente misturados por pelo menos 5 min, centrifugados (2 min a 20.000g), e então colocados em um banho de etanol com gelo seco, com o intuito de congelar a camada aquosa de fundo. O sobrenadante orgânico foi decantado para um fraco limpo de 1,5 ml Brand e evaporados sob vácuo em um Speed-Vac (Savant). O resíduo foi reconstituído em 100 μl de acetonitrila:água (30:70 v/v). Uma alíquota de 75 μl foi submetida a HPLC-MS/MS usando as condições e configurações descritas acima para elacridar.
[115] O vazamento da membrana transwell, como indicado pelo acúmulo de 14C-inulina no compartimento receptor foi analisado em amostras de 10 μl de todos os pontos no tempo, assim como soluções de doador. Para cada amostra, 3 ml da solução Ultima Gold foi adicionado e frascos foram misturados cuidadosamente antes da análise radioativa usando um Contador de Cintilação Líquida.
[116] Os resultados, apresentados na Tabela 3, Tabela 4 e na Figura 1 deste documento, mostram o coeficiente de permeabilidade aparente aplical-para-basolateral e basolateral-para-aplical (Papp) do elacridar foram similares em ambas as direções, viz. 1.12E-5 e 1.09E-5 cm/s, respectivamente. Tabela 3. A permeabilidade de Elacridar através da monocamada de célula MDCK.
Figure img0005
Tabela 4 Análise de Permeabilidade de Parâmetros Elacridar MDCK
Figure img0006
[117] Estes dados mostram, pela primeira vez, que elacridar tem uma permeabilidade muito baixa ao em membranas celulares. De fato, a quantidade de elacridar na lateral do receptor foi de apenas aproximadamente 6% do conteúdo de droga presente no lado do doador, e este valor está na faixa que é aceita para o limite de vazamento, inulina rotulada com 14-carbono. Estes dados indicam que, além da pobre solubilidade, elacridar também sofre de má permeabilidade. Essas propriedades de elacridar explicam a sua pobre biodisponibilidade oral e indicam que a biodisponibilidade do elacridar pode ser melhorada pelo uso de potencializadores de permeação. Como elacridar é um substrato de PGP em doses baixas, e um inibidor competitivo em doses mais elevadas, elacridar serve parcialmente como seu próprio potencializador de permeação quando combinado com um potencializador de solubilidade (ver por exemplo, Kawamura2011 Mol Imaging Biol. Feb;13(1 ):152-60, que está incorporado em sua totalidade neste documento por referência.).
Exemplo 4 Compatibilidade de Nanopartículas com Solubilidade e/ou Potencializadores de Permeação.
[118] A compatibilidade de formulações de nanopartículas de elacridar com a solubilidade e/ou agentes potencializadores de permeação foi determinada. Os agentes potencializadores de permeação foram usados como estabilizadores primários na fabricação das formulações de nanopartículas conforme definido na Tabela 5. Tabela 5 Elacridar/solubilidade e/ou formulações de nanopartícula potencializadores de permeação
Figure img0007
[119] Cada formulação foi processada em um meio de meio vertical construído de forma personalizada consistindo de uma câmara de moinho de aço inoxidável de 10 mL equipada com uma haste de agitador liso. Aproximadamente 4,5 g da formulação e aproximadamente 5,5 g de do meio triturado (grânulos de poliestireno de 0,5 mm) foram carregados na câmara de moagem e o moinho foi acionado a 5000 rpm por 1 hora. Após a moagem, as formulações foram separadas do meio de moagem e avaliadas visualmente. As formulações 6 e 7 foram dispersões de fluxo livre e a formulação 8 foi uma pasta aglomerada espessa, que não pode ser separada da cama de meio. As formulações adicionalmente avaliadas através do exame de distribuição de tamanho de partícula média usando um instrumento de medição de partícula por difração de luz laser Horiba LA-950. As dispersões 6 e 7 produziram dispersões com um tamanho de partícula médio de aproximadamente 100 nm cada. A formulação 8 não foi dimensionada.
[120] As formulações também foram avaliadas em termos de morfologia e dispersão usando um microscópio Olympus BX51 equipado com um objetiva imersa em óleo produzindo uma amplificação de 1000x. As Formulações 6 e 7 mostraram partículas do tipo esféricas, livres de agregados e tendo um movimento Browniano. Ambos foram considerados candidatos viáveis para avaliação adicional. A formulação 8 não foi adicionalmente avaliada.
Exemplo 5 Estabilidade de Nanopartícula em Fluidos Gástricos e Intestinais Simulados.
[121] A estabilidade das formulações da nanopartícula Elacridar em um fluido gástrico simulado (SGF) e fluido intestinal simulado (SIF) foi determinada. A ausência de agregação foi o resultado preferido. As composições dos fluidos simulados estão estabelecidas na Tabela 6. Tabela 6 Fluidos gástricos e intestinais simulados
Figure img0008
Figure img0009
[122] As Formulações 1, 2, 4, e 5 do Exemplo foram avaliadas por. Especificamente, uma formulação de uma parte (100 μL) foi adicionada à quatro partes de fluidos simulados (400 μL) em um tubo de microcentrífuga e agitado em vórtex. Isto rendeu uma formulação em uma diluição 1:5 e os fluidos de teste (SGF e SIF) com 80% de força. As amostras foram avaliadas em um microscópio óptico após aproximadamente 10 min. Os resultados de todas as formulações testadas são resumidos na Tabela 7. Com exceção da formulação 5, todas as formulações exibiram instabilidade com relação a SGF e SIF. A formulação -5 foi marginalmente estável com SIF. No entanto, a mesma foi agregou-se eventualmente. Tabela 7 Estabilidade de formulações de nanopartículas 1, 2, 4 e 5 em fluidos intestinais simulados e fluidos gástricos simulados e fluidos intestinais.
Figure img0010
[123] O experimen to foi repetido usando as formulações 6 e 7 do Exemplo 3 usando o mesmo procedimento. Os resultados, mostrados na Tabela 8, mostram que as formulações 6 e 7 foram ambas estáveis em SIF, mas agregaram-se em SGF. Tabela 8 Estabilidade de formulações de nanopartículas elacridar 6 e 7 em fluidos intestinais simulados e fluidos gástricos simulados e fluidos intestinais.
Figure img0011
[124] O experimento foi repetido usando as formulações 6 e 7 do Exemplo 3, mas com uma solubilidade adicional e ou potencializadores de permeação presentes. O potencializador de solubilidade foi poloxâmero 407 ou F127), adicionado à formulação-6, e o potencializador de estabilizador, solubilidade, e permeabilidade tocoferol polietileno glico sucinato (TPGS), adicionado à formulação 7 O esquema de diluição ocorreu da seguinte maneira: 1) 100 μl de formulação; 2) 125 μl de 20% F127 ou solução TPGS; 3) 275 μl de fluido SGF ou fluido SIF são adicionados a um tubo de microcentrífuga e agitada em vórtex. Isso rende a formulação diluída 1:5, garantindo simultaneamente 5% de força de F127 ou TPGS no sobrenadante. Os fluidos de teste (SGF ou SIF) estão com uma força de 55%. As amostras foram avaliadas ao microscópio óptico após aproximadamente 10 min. Os resultados, mostrados na tabela 9, mostraram que as formulações potencializadas 6 e 7 foram estáveis em tanto SIF quanto SGF. Tabela 9 Estabilidade de formulações de nanopartículas elacridar 6 e 7 em fluidos intestinais simulados e fluidos gástricos simulados e fluidos intestinais.
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Cone. final após todas as diluições
Exemplo 6 Análise Farmacocinética de Formulações de Nanopartículas Elacridar e o Efeito de Formulações de Nanopartículas Elacridar na Penetração Cerebral de Agentes terapêuticos.
[125] Os seguintes experimentos investigaram: 1) os parâmetros de PK de formulações de nanopartículas (NP) elacridar em relativos às formulações de suspensão de Elacridar da técnica prévia convencional em camundongos fêmea Sprague-Dawley; e 2) o efeito de formulações de nanopartícula elacridar (NP) na penetração cerebral de três agentes terapêuticos diferentes (Docetaxel, Imatinib, e Loperamida) em camundongos FVB tipo selvagem.
Materiais e Métodos: A. Farmacocinética da dosagem de formulações de elacridar oral
[126] Estudos foram conduzidos em ratos Sprague-Dawley. Ward et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 310: 703-9 (que é incorporada por referência neste documento na íntegra) relataram que esta espécie demonstra uma biodisponibilidade oral não-linear com doses superiores a 30 mg/kg, aproximando-se da farmacocinética observada em espécies superiores, incluindo humanos. A dose de 100 mg/kg selecionada está bastante acima do nível onde farmacocinéticos não lineares foram documentados. Dez animais foram usados em intervalos semanais entre cada dosagem para permitir o esmaecimento da droga da dosagem anterior. Todos os animais toleraram estas doses de elacridar sem nenhum problema.
[127] A formulação em suspensão de elacridar foi preparado pela pesagem de 100,03 de elacridar, que foi primeiro suspenso em 5 ml de água, seguido de 5 ml do veículo da solução (2,5% p/v de hidroxipropil meitl celulose (HPMC) e 2% v/v de Tween 80). Esta suspensão foi agitada por aproximadamente 2,5 horas antes da dosagem. A concentração final foi de 10 mg/ml. Esta suspensão foi dada a 10 μl por grama de peso corporal para alcançar um nível de dose de 100 mg/kg
[128] Suspensões de nanopartículas (NP) elacridar foram usadas como recebidos, com exceção de uma etapa final de diluição de 5 vezes para obter uma suspensão NP de 10 mg/ml de elacridar. Haviam duas formulações de NP: 1) 5% de elacridar p/p mais 1% p/p de TPGS, onde 2 ml da formulação NP foi diluído em 8 ml de 20% de TPGS para dar uma concentração final de elacridar de 10 mg/ml; e 2) 5% de elacridar p/p mais 5% p/p de Poloxâmero 407, onde 2 ml da formulação NP foi diluído com 8 ml de água para dar uma concentração final de elacridar de 10 mg/ml.
[129] Haviam três grupos de estudo: 1) Suspensão de Elacridar (n=4); 2) Nanopartículas de Elacridar TPGS (n=5); e 3) Nanopartículas de Elacridar Poloxâmero (n=5). Todos os animais receberam elacridar oralmente por gavagem com uma leve anestesia de isoflurano. Os animais estavam em jejum por um período de 3 h antes da administração de drogas. Peletes de alimento foram devolvidas às gaiolas após o ponto de amostragem de 4 h. Amostras de sangue da veia de cauda em: 15, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24, 30 e 48 horas. As amostras foram mantidas no gelo e centrifugadas dentro de 2 horas para separar o plasma. O plasma foi armazenado a -20 ° C.
8. Farmacocinética de elacridar intravenoso (i.v.)
[130] A Formulação para administração i.v. foi preparada por pesagem de 61,12 mg de elacridar e dissolvendo esta quantidade em 2,056 ml de DMSO. A concentração final foi de 30 mg/ml. Os animais (n=4) receberam 0,133 μl por grama de peso corporal (5 mg/kg). Amostras de sangue foram colhidas da veia de cauda em: 5, 15, 30 min, 1,2,4, 7, 24, 30 e 48 horas. As amostras foram mantidas no gelo e centrifugadas dentro de 2 horas para separar o plasma. O plasma foi armazenado a -20 ° C.
C Estudos de penetração cerebral de agentes terapêuticos
[131] A seguinte suspensão de nanopartícula de elacridar foi usada nestes experimentos: 5% de elacridar p/p mais 1% p/p de TPGS, onde 2 ml da formulação de NP foi diluída usando 8 ml de 20% de TPGS para dar uma concentração final de elacridar de 10 mg/ml.
[132] Imatinib foi preparado da seguinte maneira: 23,26 mg de mesilato de imatinib (de Novartis) foi diluído em 4,65 ml de solução salina para uma concentração final de 5,0 mg/ml. A droga foi misturada, lisada e administrada dentro de 1h. A dose utilizada foi de 50 mg/kg (10 μl/g).
[133] Docetaxel (Hospira) foi preparado como segue: Um caldo de 10 mg/ml foi diluído 1:3 em solução salina de concentração final: 3,3 mg/ml. A droga foi misturada por vórtex e administrada dentro de 1,5 h. A dose utilizada foi de 33 mg/kg (10 μl/g).
[134] Loperamida foi preparada como segue: 1,75 mg de hidrocloridrato de Loperamida (de Sigma-Aldrich) foi dissolvido em 87 μl de DMSO através de mistura em vórtex e sonificação, e subsequentemente diluído em solução salina para uma concentração final de 1,0 mg/ml. A droga foi administrada dentro de 1h de preparação. A dose utilizada foi de 5 mg/kg (5 μl/g).
[135] Camundongos não-transgênicos (tipo selagem) fêmeas, com 8 a 10 semanas de idade, foram usados. Os animais receberam alimentos e água ad libitum. Camundongos no grupo de tratamento (n=5) receberam a formulação elacridar NP oralmente por gavagem pelas manhãs (9-10 da manhã). Camundongos no grupo de controle (n=5) não receberam elacridar. Todos os camundongos (grupo de controle e tratamento) receberam o agente terapêutico por injeção i.v. na veia da cauda durante a tarde (3-4 da tarde). Amostras de sangue (50 μl) foram coletadas por sangramento da ponta da cauda a 5 min e 30 min após a administração da droga. Após 1h da administração de API os animais foram anestesiados usando isoflurano e sangue foi coletado usando punção cardíaca. Em seguida, os animais foram mortos por deslocamento cervical e os cérebros foram coletados. O sangue foi mantido no gelo até centrifugação (5 min a 5000g) dentro de 2 horas. Cérebros foram mantidos no gelo para a pesagem e armazenados a -20 °C até a homogeneização. Cérebros foram homogeneizados em 3 ml de 1% p/v de albumina de soro bovino em água.
[136] Os camundongos receberam elacridar em uma dosagem padrão de 100 mg/kg. Aproximadamente 6h mais tarde (perto de Tmax), os animais receberam o agente terapêutico (Docetaxel, Imatinib e Loperamida) por administração i.v. A via de administração foi selecionada a partir do agente terapêutico com o objetivo de atingir uma exposição de plasma similar ao agente terapêutico entre animais recebendo apenas o agente terapêutico ou o agente terapêutico com elacridar.
[137] A Dosagem de docetaxel e imatinib ocorreu sem complicações em todos os grupos. A dosagem de loperamida ocorreu sem complicações nos animais do grupo de controle. No entanto, para animais tratados com loperamide e elacridar, um animal morreu dentro de 5 minutos após a administração da droga, enquanto outro animal teve que ser sacrificado dentro de 45 minutos. Todos os outros sobreviveram o período de 1h até a sacrificação planejada.
[138] Amostras foram pré-tratadas da seguinte maneira. Plasma (5 a 100 μl) foi feito com 100 μl de plasma humano vazio ou homogenado cerebral (100 μl) e pipetado dentro de um frasco de eppendorf de 2 ml. 50 μl do padrão interno (IS) da solução (1000 nM do analito deuterado) em acetonitriae:água (30/70; v/v) foi adicionado. 1000 μl de éter dietílico foi adicionado. Os tubos foram vagorosamente misturados por pelo menos 5 min, depois centrifugados (5 min a 5000g), e então colocados em um banho de etanol com gelo seco, com o intuito de congelar a camada aquosa de fundo. O sobrenadante orgânico foi decantado para um fraco limpo de 1,5 ml Brand e evaporados sob vácuo em um Speed-Vac (Savant). O resíduo foi reconstituído em 100 μl de acetonitrile:água (20:80; v/v) de imatinib ou (30:70 v/v) para os outros compostos. Uma alíquota de 50, 25, 10 e 10 μl de amostras de elacridar, docetaxel, imatinib e loperamida, respectivamente, foram submetidos à análise de HPLC-MS/MS.
[139] Para as análises de HPLC-MS/MS, os sistemas HPLC consistiam de uma bomba Ultimate DGP-3600A com um Rack para Solventes SRD-3600 e um amostrador automático WPS-3000TSL (Dionex, Sunnyvale, CA, USA). A coluna HPLC (100 x 2,1 mm) foi embalada com 3 um do material C18 Extend. A coluna efluente foi guiada para a fonte de ionização eletrospray (ESI) de um espectrômetro de massa API3000 (ABSciex). As configurações do MS são listadas na Tabela 10 abaixo. A composição da fase móvel foi: O A da Fase móvel foi de 0,1% de ácido fórmico em água; e o B de fase Móvel foi Metanol (qualidade LC-MS, Merck). As condições cromatográficas para cada um dos compostos foram: 1) Elacridar: Gradiente de 0-2 min, 45 a 95 %B, 2-4 min: 95 %B, 4-4,5 min: 95 a 45%B. Padrão interno: Elacridar-d4 (Toronto Research Chemicals); 2) Imatinib: Gradiente de 0-2 min, 30 a 95%B, 2-4 min: 95 %B, 4-4,5 min: 95 para 30%B. Padrão interno: Imatinib-d8 (cortesia de Novartis); 3) Docetaxel: Elução Isocrática a 75%B. Padrão interno. Docetaxel-d6 (Toronto Research Chemicals); e 4) Loperamide: Gradiente de 0-2 min, 45 a 95 %B, 2-4 min: 95 %B, 4-4,5 min: 95 to 45%B. Padrão interno: Lopermide-d6 (Toronto Research Chemicals).
[140] Análises farmacocinéticas foram realizadas usando o programa adicional PKsolver do Microsoft Excel (ver, por exemplo, Ward KW et al.,J Pharmacol Exp 77?er2004; 310: 703-9, que é incorporado neste documento na íntegra). Cálculos para as administrações orais foram feitos por análises não compartimentais - modelo extravascular, ao passo que usamos a análise não compartimentai - modelo bolus para injeções i.v. Os níveis máximos de plasma (Cmax) foram calculados pela comparação das médias dos níveis de plasma em cada ponto de tempo. O Tmax é considerado o ponto de tempo no qual o Cmáx foi alcançado. A meia-vida (T1/2) foi calculada a partir da parte final log-linear da concentração de plasma - curvas de tempo. A área-abaixo-da-curva para a concentração de plasma (plasma AUC) foi calculada usando a regra trapezoidal linear. Ambos o AUC de tempo = 0 para o último ponto de amostragem (48 h), bem como o AUC extrapolado para o infinito foi calculado. A biodisponibilidade oral foi calculada com base nos valores AUC(O-inf). O teste-t de Studant foi usado para comparar as médias dos grupos, quando aplicável.
Resultados
[141] Os farmacocinéticos de elacridar após a administração i.v. (em DMSO) para administração p.o. (como nanopartículas ou suspensão convencional) conforme mostrado na Tabela 11, Figura 2 e Figura 3. Os níveis Cmax foram alcançados a 7h (Tmax) após a administração oral da droga com as três formulações. O nível Cmax de plasma para ambas as formulações de nanopartículas foram significativamente (p < 0,05) maiores do que a formulação de suspensão. Da mesma forma, os valores AUC de plasma foram maiores com ambas as formulações de nanopartículas novas. O plasma AUC(0-48h) foi mais de 95% do AUC(0-inf) indicando uma boa cobertura da curva de plasma completa pelos pontos de tempo selecionados para as medições de droga. A biodisponibilidade oral do elacridar foi calculada usando plasma AUC(o-jnf), obtido após a dosagem i.v. de 5 mg/kg de elacridar solubilizado DMSO A biodisponibilidade oral da suspensão elacridar foi de apenas 8,5% (0,085), isto aumentou para 17,2 (0,172) usando a formulação de nanopartícula elacridar poloxâmero, e para 20,7% usando a formulação de nanopartícula elacridar TPGS. A partir destes dados, fica claro que as formulações de nanopartícula de elacridar divulgadas neste documento tem propriedades farmacocinéticas superiores com relação as suspensões de elacridar.
[142] Os resultados dos experimentos para determinar o efeito das formulações de nanopartícula (NP) de elacridar na penetração cerebral de três agentes terapêuticos diferentes (Docetaxel, Imatinib, e Loperamida) e camundongos FVB tipo selvagem, são mostrados nas Tabelas 12-23 neste documento.
[143] A exposição sistêmica de imatinib, docetaxel e loperamida no plasma foi calculada usando AUC de 5 min a 1h após a administração da droga. O plasma AUC do imatinib não foi mudado pela dosagem de elacridar concomitante (Tabela 13 e 14), no entanto, a penetração cerebral aumentou significativamente em 14 vezes de 1094 para 15582 ng/g (Tabelai 2; p <0,0000001). Os níveis de plasma de elacridar correspondentes a 5 min e 1 h após a administração de imatinib foram 842 e 694 ng/ml, respectivamente (Tabela 15). A penetração cerebral de Docetaxel foi aumentada em 3 vezes de 370 a 1157 ng/g (p< 0,000001; Tabela 16), enquanto plasma de AUC permaneceu sem mudanças pela administração concomitante de elacridar NP (Tabela 17 e 18) Os níveis de plasma de elacridar correspondentes a 5 min e 1 h após a administração de Docetaxel foram 3114 e 801 ng/ml, respectivamente (Tabela 19). A penetração cerebral de Loperamida foi aumentada 50 vezes, de 73 a 3698 ng/g (p< 0,00001; Tabela 20), enquanto o plasma de AUC permaneceu sem mudanças pela administração concomitante de eladricar NP (Tabela 21 e 22). Os níveis correspondentes de plasma a 5 min e 1 h após a administração de Loperamida fora 1137 e 972 ng/ml, respectivamente (Tabela 23). A partir destes dados, fica claro que as formulações de nanopartículas novas são eficazes na maior penetração cerebral dos agentes terapêuticos de classes variadas.
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[144] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence. Apesar de quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste documento poderem ser usados na prática para teste da presente invenção, os materiais e métodos preferidos são descritos neste documento. Todas as publicações, patentes e publicações de patentes citados neste documento estão incorporados em sua totalidade neste documento por referência para todos os efeitos.
[145] As publicações discutidas neste documento são providas unicamente para sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não é intitulada para antecipar tal publicação em virtude da invenção anterior.
[146] Enquanto a invenção tem sido descrita em conexão modalidades específicas da mesma, será compreendido que ela é também capaz de ainda outras modificações, e este pedido tem a intenção de cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção que segue, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais divergências da presente divulgação como conhecido e de costume na técnica da qual a invenção é pertinente, e como pode ser aplicado às características essenciais na técnica conhecida aqui apresentada anteriormente, e como segue no escopo das reivindicações anexadas.

Claims (16)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 1% em peso de nanopartículas cristalinas de elacridar e (i) pelo menos 1% em peso de succinato de D-α-tocoferol polietilenoglicol ou (ii) pelo menos 1% em peso de poloxâmero 407, em que a composição atinge um ou mais dos seguintes: a. um Cmáx de elacridar de pelo menos 500 ng/ml; b. biodisponibilidade de elacridar de pelo menos 0,2; c. uma AUC(0-48h) de elacridar de pelo menos 900 ug/ml*min; d. uma AUC(o-«) de elacridar de, pelo menos 1100 ug/ml*min; e e. uma meia-vida de eliminação (T1/2) de elacridar de pelo menos 10h, quando administrada por gavagem oral a 100 mg/kg a camundongos Sprague-Dawley fêmeas em jejum.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 5% em peso de nanopartículas cristalinas de elacridar.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 5% em peso de succinato de D-α- tocoferol polietilenoglicol.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 12% em peso de succinato de D-α-tocoferol polietilenoglicol.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 16% em peso de succinato de D-α- tocoferol polietilenoglicol.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas cristalinas de elacridar são diluídas em uma solução aquosa de succinato de D-α-tocoferol polietilenoglicol até uma concentração final de pelo menos 16% em peso de succinato de D-α- tocoferol polietilenoglicol.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 1% em peso de poloxâmero 407.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 5% em peso de poloxâmero 407.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende 5% em peso de nanopartículas crisralinas de elacridar e 5% em peso de poloxâmero 407.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que as nanopartículas cristalinas de elacridar são diluídas em um solvente aquoso.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a compreende, adicionalmente, um agente terapêutico.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um modulador de um alvo biológico.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o alvo biológico é selecionado do grupo consistindo em enzimas, receptores, canais iônicos, ácidos nucleicos, hormônios, vitaminas, proteínas, ribossomos, citocinas, quimiocinas, substratos, metabólitos e moléculas de transporte.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um inibidor de quinase.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é selecionado do grupo consistindo em ABT-869, afatinibe (BIBW-2992), AMG-706, AMN-107, amuvatinibe, AST- 487, axitinibe (AG-013736), AZD-152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB- 796, BMS-540215, bosutinibe, cabozantinibe, canertinibe (CI-1 033), CHIR- 258/TKI-258, crizotinibe, dasatinibe, DMBI, dovitinibe, erlotinibe, everolimo, EXEL-2880/GSK-1363089, gefitinibe, GW-786034, imatinibe, JNJ- 28312141, Ki-20227, Ki8751, lapatinibe, masitinibe (AB-1 01 0), midostaurina (PKC-412), motesanibe, neratinibe (HKI -272), nilotinibe, OSI-930, pazopanibe, PD-173955, PLX-4720, ponatinibe, PTK-787, quizartinibe (AC220), R406, regorafenibe, SKI-606, sorafenibe, estaurosporina, SU- 14813, sunitinibe, tandutinibe (MLN-518), telatinibe, temsirolimo tivozanibe, vandetanibe, vatalanibe, e vemurafenibe.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor de quinase é imatinibe, lapatinibe ou gefitinibe.
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