JP6464084B2 - 排出阻害剤およびこれを用いる治療法 - Google Patents

排出阻害剤およびこれを用いる治療法 Download PDF

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Description

（関連出願）
本願は、２０１２年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／６７６，６８９号の優先権および利益を主張するものであり、上述出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、排出阻害剤組成物および排出トランスポータータンパク質（例えば、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ＧＰ））の活性が治療剤の標的組織（例えば、脳、脊髄、神経、脳脊髄液、精巣、眼球、網膜、内耳、胎盤、乳腺、肝臓、胆道、腎臓、腸管、肺、副腎皮質、子宮内膜、造血細胞および／または幹細胞）への効果的な送達を阻害する病態を治療するのにこれらの薬剤を用いる方法に関する。
神経線維腫症（ＮＦ）は脳、脊髄および末梢神経などの神経組織に腫瘍の形成を引き起こす遺伝的障害である。特に神経線維腫症１型（ＮＦ１）は小児３，０００人に１人にみられ、米国では約１００，０００に人が罹患している。ＮＦ１は罹患小児の５０％超に失明、外観の異常、悪性腫瘍および学習障害を来たし得る。現時点で、効果の実証されたＮＦ１の薬物療法は存在しない。
別の例では、患者の乳癌脳転移（ＢＣＢＭ）の発生率は約３０％であり、毎年２０，０００〜３４，０００人の患者にＢＣＢＭが発現する。このような患者に対する標準治療は緩和療法であり、ステロイド、抗てんかん薬、疼痛薬、放射線療法および外科手術がこれに含まれる。このような患者の平均余命はわずか１２か月である。ＢＣＢＭの効果的な治療法は未だ開発されていない。
ＮＦ１およびＢＣＢＭなどの神経障害／病態の治療において重要な課題は、治療剤に血液脳関門および／または血液神経関門を通過させて中枢神経系および末梢神経系の標的病巣に効率的に送達することである。生理学的には、血液脳関門および血液神経関門は脳および神経内微小環境を、例えば血液または神経外空隙の組成の急激な変動から保護するよう働く。しかし、神経系を保護する過程で、血液脳関門および血液神経関門は、潜在的に有用な治療剤を脳および神経内微小環境に送達する障害にもなる。したがって、治療剤による治療が排出トランスポーターＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ活性によって阻害される病態、例えば神経学的病態の予防および／または治療のために、血液臓器関門ならびに／あるいは排出トランスポーターＰ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰによって保護される患部組織または細胞内への治療剤の分布を増強する新規な方法が依然として必要とされている。
本発明は部分的には、排出阻害剤を少なくとも１つ含む組成物が、哺乳動物（例えば、ヒト）において１つまたは複数の治療剤（例えば、イマチニブおよびラパチニブ）の血液脳関門および／または血液神経関門の通過を増強するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、排出トランスポータータンパク質（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ）の活性が標的組織（例えば、脳、脊髄、神経、脳脊髄液、精巣、眼球、網膜、内耳、胎盤、乳腺、肝臓、胆道、腎臓、腸管、肺、副腎皮質、子宮内膜、造血細胞および／または幹細胞）への治療剤の効果的な送達を阻害する病態（例えば、ＮＦ１およびＢＣＢＭ）を治療するための組成物および方法を提供する。
第一の態様では、本発明は排出阻害剤を含む組成物を提供し、ここでは、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に以下のうちの１つまたは複数が達成されるよう排出阻害剤を製剤化する：１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｎｇ／ｍｌ）のＣｍａｘ；２）少なくとも０．１（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０のバイオアベイラビリティ；３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分（例えば、約９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００μｇ／ｍｌ＊分）のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分（例えば、約１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００μｇ／ｍｌ＊分）のＡＵＣ（０〜∞）；および５）少なくとも１０時間（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間）の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の実施形態では、組成物は排出阻害剤のナノ粒子製剤を含む。特定の実施形態では、ナノ粒子は平均直径が約１〜２００ｎＭ（例えば、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、０１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００ｎＭ）である。
特定の実施形態では、排出阻害剤は、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）阻害剤およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ＧＰ）阻害剤からなる群の１つまたは複数のメンバーから選択される。
特定の実施形態では、排出阻害剤はクリシン、ゲフィチニブ、Ｋｏ１４３、フミトレモルギンＣ、ジエチルスチルベストロール、シクロスポリン−Ａ、プラゾシン、サキナビル、リトナビル、β−エストラジオール、ベラパミル、タモキシフェン、ヘキスト３３３４２、クエルセチン、オメプラゾール、メトトレキサート、エルゴクリスチン、ニカルジピン、エチニルエストラジオール、アステミゾール、フェロジピン、グリベンクラミド、ケトコナゾール、クロルプロチキセン、ニトレンジピン、クロルプロマジン、プロゲステロン、ミフェプリストン、ジピリダモール、ロピナビル、アミオダロン、シンバスタチン、ロペラミド、テルフェナジン、クロトリマゾール、スピロノラクトン、マプロチリン、ジゴキシン、キニーネ、フェキソフェナジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、エトポシド、プレドニゾン、トリメトプリム、クロルゾキサゾン、葉酸、ランソプラゾール、ラニチジン、シメチジン、インドメタシン、プレドニゾロン、プロプラノロール、チモロール、デシプラミン、プラバスタチン、ヒドロコルチゾン、スルフィンピラゾン、フェノフィブラート、チプラナビル、エルロチニブ、フルペンチキソール、セレコキシブ、チオリダジン、イスラジピン、フェンジリン、メドロキシプロゲステロン、プラモキシン、ピロキシカム、テラゾシン、ジアゾキシド、オキサゼパム、プロパフェノン、チニダゾール、メクリジン、テトラサイクリン、ブデソニド、デスメチルジアゼパム、ネビラピン、ジアゼパム、ザナミビル、フルルビプロフェン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラントイン、バラシクロビル、カルバマゼピン、ケノデオキシコール酸、ヒドロクロロチアジド、アマンタジン、アモキシシリン、フェニトイン、アンチピリン、ベンドロフルメチアジド、ガンシクロビル、メトクロプラミド、ピンドロール、ワルファリン、アミロリド、ブピバカイン、カリソプロドール、ニザチジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、アシクロビル、アトロピン、カプトプリル、フロセミド、ヒドララジン、レボチロキシン、サリチル酸、ソタロール、バルガンシクロビル、レボドパ、メチマゾール、スリンダク、メトプロロール、ジドブジン、グリクラジド、メサラジン、ブプロピオンおよびスルファサラジンからなる群より選択されるＢＣＲＰ阻害剤である。
特定の実施形態では、排出阻害剤はアルフェンタニル、アミロリド、アミオダロン、アミトリピリン（ａｍｉｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、アステミゾール、アトバコン、アトルバスタチン、アゼラスチン、アジドピン、アジスロマイシン、ベピジル（ｂｅｐｉｄｉｌ）、ビリコダール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、カルベジロール、クロロキン、クロルプロマジン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、ダルナビル、デスエチルアミオダロン、デシプラミン、デクスニグルジピン、デキスラゾキサン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ジスルフィラム、ドキサゾシン、エリクリドゥクル（ｅｌｉｃｒｉｄｑｒ）、エメチン、エリスロマイシン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フラボノイド、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、フシジン、ガルパミル（ｇａｌｌｐａｍｉｌ）、グリブリド、グラミシジンＤ、グレープフルーツジュース、ニンニク、緑茶（カテキン）、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、ヒロキシジン（ｈｙｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ジョサマイシン、ケトコナゾール、イミプラミン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ラニキダル、ランソプラゾール、レボチロキシン、リドカイン、ロペラミド、ロピナビル−急性、ロラタジン、ロバスタチン、マプロチリン、メフロキン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、マイトマイシンＣ、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ノビリチン（ｎｏｂｉｌｉｔｉｎ）、ノルベラパミル、オメプラゾール、オレンジジュース−Ｓｅｖｉｌｌｅ、オフロキサシン、パロキセチン、フェノチアジン、ピペリン、ピモジド、プロベネシド、プロゲステロン、プロメタジン、プロパフェノン、プロプラノロール、クエルセチン、キナクリン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スフェンタニル、タクロリムス、タモキシフェン、タリキダール、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベンジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｉｎｅ）、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、トリミプラミン、バリノマイシン、バナジン酸塩、ベンラファキシン、ベラパミル、ビンブラスチン、ＦＫ５０６、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）、バルスポダルＰＳＧ８３３、ゾスキダル、２ｎ−プロピルキノリンおよびＯＮＴ−０９３からなる群より選択されるＰ−ＧＰ阻害剤である。
特定の実施形態では、排出阻害剤はＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤である。特定の実施形態では、排出阻害剤はエラクリダール、ビリコダール、パントプラゾールおよびタリキダールからなる群より選択される。特定の実施形態では、排出阻害剤はエラクリダールである。
特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は少なくとも１％重量／重量（ｗ／ｗ）（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｗ／ｗ％）のエラクリダールを含む。
特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は透過促進剤をさらに含む。適切な透過促進剤としては、特に限定されないが、コハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−［８（−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、オレイン酸、レシチン、無水アルコール、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ２９−３２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＶＰ／ＶＡ）コポリマー、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、エデト酸二ナトリウム、プロピレングリコール、モノオレイン酸グリセロール、フシエアート（ｆｕｓｉｅａｔｅｓ）、胆汁酸塩、オクトキシノール、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤が挙げられる。特定の実施形態では、透過促進剤はＴＰＧＳである。特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は少なくとも約１ｗ／ｗ％（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｗ／ｗ％）のＴＰＧＳを含む。特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は少なくとも約１６ｗ／ｗ％のＴＰＧＳを含む。
特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は溶解促進剤をさらに含む。適切な溶解促進剤としては、特に限定されないが、ＴＰＧＳ、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７、ＰＥＧ３００、４００または１７５０のモノ−およびジ−脂肪酸エステル、不溶性脂質、有機液体／半固体ならびにシクロデキストリンが挙げられる。特定の実施形態では、溶解促進剤はポロキサマー４０７である。特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は少なくとも約１ｗ／ｗ％（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｗ／ｗ％）のポロキサマー４０７を含む。
特定の実施形態では、組成物またはナノ粒子製剤は治療剤をさらに含む。特定の実施形態では、治療剤は生物学的標的のモジュレーターである。適切な生物学的標的としては、特に限定されないが、酵素、受容体、イオンチャネル、核酸、リボソーム、ホルモン、ビタミン、サイトカインおよびケモカインが挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤はキナーゼ阻害剤である。適切なキナーゼ阻害剤としては、特に限定されないが、ＡＢＴ−８６９、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、クリゾチニブ、ダサチニブ、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ゲフィチニブ、ＧＷ−７８６０３４、イマチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Κｉ８７５１、ラパチニブ、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ＳＫＩ−６０６、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、テムシロリムス、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明はエラクリダールのナノ粒子製剤を含む組成物を提供し、ここでは、ナノ粒子製剤はエラクリダールとＴＰＧＳとを含む。特定の実施形態では、ナノ粒子製剤は、約５ｗ／ｗ％のエラクリダールと約１ｗ／ｗ％のＴＰＧＳとを含む。特定の実施形態では、ナノ粒子製剤をＴＰＧＳ水溶液に希釈（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍）して、組成物中のＴＰＧＳの最終濃度を少なくとも１６％にする。
特定の実施形態では、本発明はエラクリダールを含む組成物を提供し、ここでは、ナノ粒子製剤はエラクリダールとポロキサマー４０７とを含む。特定の実施形態では、ナノ粒子製剤は、約５ｗ／ｗ％のエラクリダールと約５ｗ／ｗ％のポロキサマー４０７とを含む。特定の実施形態では、ナノ粒子製剤を水性溶媒で希釈（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍）する。
第二の態様では、本発明は対象の病態を治療する方法を提供し、この病態ではＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ活性によって治療剤による治療が阻害され、この方法は治療量の本発明の第一の態様と、病態の治療に有用な治療剤とを対象に投与することを含み、ここでは、組成物が標的組織または細胞内での治療剤の濃縮を増強する。
特定の実施形態では、病態は神経学的病態である。本発明の方法を用いて、当該技術分野で認められている任意の神経学的病態（本明細書に開示される病態を含む）を治療することができる。例示的な神経学的病態としては、神経線維腫症、神経−心臓−顔面−皮膚症候群、原発性脳癌、二次性脳転移、多発性硬化症およびアルツハイマー病が挙げられる。ある特定の実施形態では、神経学的病態は神経線維腫症である。ある特定の実施形態では、神経学的病態は多形神経膠芽腫である。ある特定の実施形態では、神経学的病態は乳癌脳転移である。
特定の実施形態では、組成物を経粘膜的に投与する。特定の実施形態では、組成物を直腸内に、経膣的に、舌下に、頬側に、鼻腔内に、大槽内に、腹腔内にまたは耳内に投与する。特定の実施形態では、組成物を坐剤またはヒドロゲルで投与する。
特定の実施形態では、治療剤は生物学的標的のモジュレーター（例えば、阻害剤、活性化因子、アンタゴニストまたはアゴニスト）である。適切な生物学的標的としては、特に限定されないが、酵素、受容体、イオンチャネル、核酸、リボソーム、ホルモン、ビタミン、サイトカイン、ケモカイン、基質、代謝産物、タンパク質、輸送分子、生理化学的機序、抗原−抗体相互作用が挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤はキナーゼ阻害剤である。適切なキナーゼ阻害剤としては、特に限定されないが、ＡＢＴ−８６９、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ（Ｃｌ−１０３３）、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、クリゾチニブ、ダサチニブ、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ゲフィチニブ、ＧＷ−７８６０３４、イマチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Κｉ８７５１、ラパチニブ、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ＳＫＩ−６０６、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、テムシロリムス、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブおよびベムラフェニブが挙げられる。
特定の実施形態では、組成物と治療剤を同時に対象に投与する。特定の実施形態では、組成物と治療剤を別個の投与経路を介して同時に対象に投与する。
特定の実施形態では、組成物は治療剤を含む。
特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤と、少なくとも１つのＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を含むナノ粒子あるいはこれと同様の組成物とを対象に共投与することによって、哺乳動物（例えば、ヒト）対象の神経学的病態（あるいは保護されている部位、例えば脳、脊髄、神経、脳脊髄液、精巣、眼球、網膜、内耳、胎盤、乳腺、肝臓、胆道、腎臓、腸管、肺、副腎皮質、子宮内膜、造血細胞および／または幹細胞などに存在する任意の疾患）を予防または治療する方法を提供する。本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）対象の例えば、神経学的病態、例えば神経線維腫症、神経−心臓−顔面−皮膚症候群、特に限定されないが星状細胞、乏突起膠細胞、乏突起星状細胞、上衣、脈絡叢、神経上皮、神経細胞系および混合神経細胞−膠細胞、松果体、胚、頭蓋および傍脊椎神経、髄膜およびトルコ鞍領域の腫瘍（例えば、多形神経膠芽腫、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍または松果体腫瘍）を含めた原発性脳癌、二次性脳転移（例えば、乳癌脳転移（ＢＣＢＭ））、多発性硬化症、ＨＩＶ関連神経障害、てんかん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）などを予防または治療するのに有用である。
特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤と、少なくとも１つのＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を含むナノ粒子あるいはこれと同様の組成物とを対象に共投与することによって、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）対象の血液臓器関門ならびに／あるいは排出トランスポーターＰ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰによって保護されている保護組織あるいは細胞の神経学的病態を含めた疾患の予防ならびに／あるいは治療のために、少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤などのＰ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰの基質となる１つまたは複数の治療剤の罹患した保護組織または細胞内への分布を増強する方法を提供する。
１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の共投与は、逐次的なものであり得る。一実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を対象に投与した後に１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を対象に投与する。別の実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を対象に投与する前に１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を対象に投与する。あるいは、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を同時に投与する。
本発明は少なくとも１つのチロシンキナーゼ阻害剤、例えばｃ−Ｋｉｔおよび／または血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＳＲＣ、ＢＲＡＦ、ＡＬＫ、ＨＧＦＲｃＭＥＴ、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、ＴＩＥ２、ＲＥＴ、ＭＥＴ、ＴＲＫＢならびに／あるいは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤などの使用を考慮する。例示的なｃ−Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの阻害剤としては、特に限定されないが、ＡＢＴ−８６９、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、ダサチニブ、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ＧＷ−７８６０３４、イマチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、チボザニブおよびバタラニブが挙げられる。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はイマチニブである。例示的なＥＧＦＲの阻害剤としては、特に限定されないが、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、カネルチニブ（Ｃｌ−１０３３）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ラパチニブ、ＳＫＩ−６０６およびバンデタニブが挙げられる。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤はラパチニブである。１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を週１回前後、１日１回前後または１日２回以上投与し得る。一実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を経口的に投与する。別の実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を非経口的に、例えば静脈内に投与する。さらなる実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を局所的に（例えば、皮膚上の病巣または眼球に）投与する。特定の実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を経粘膜的に投与する。特定の実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を直腸内に、経膣的に、舌下に、頬側にまたは鼻腔内に投与する。特定の実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を坐剤またはヒドロゲルで投与する。
１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇの１日量で投与し得る。例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を約４００ｍｇの１日量で投与し得る。別の例では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を約１，５００ｍｇの１日量で投与し得る。一実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの用量で投与する。
本発明はほかにも、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を含む組成物の使用を考慮する。１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を含む組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）対象において血液脳関門および／または血液神経関門の１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤に対する透過性を増強すると考えられている。一実施形態では、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤はＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤である。例示的なＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤としては、特に限定されないが、エラクリダール、ビリコダール、パントプラゾールおよびタリキダールが挙げられる。別の実施形態では、少なくとも１つのＢＣＲＰ阻害剤の使用を考慮する。例示的なＢＣＲＰ阻害剤としては、特に限定されないが、クリシン、ゲフィチニブ、Ｋｏ１４３、フミトレモルギンＣ、ジエチルスチルベストロール、シクロスポリン−Ａ、プラゾシン、サキナビル、リトナビル、β−エストラジオール、ベラパミル、タモキシフェン、ヘキスト３３３４２、クエルセチン、オメプラゾール、メトトレキサート、エルゴクリスチン、ニカルジピン、エチニルエストラジオール、アステミゾール、フェロジピン、グリベンクラミド、ケトコナゾール、クロルプロチキセン、ニトレンジピン、クロルプロマジン、プロゲステロン、ミフェプリストン、ジピリダモール、ロピナビル、アミオダロン、シンバスタチン、ロペラミド、テルフェナジン、クロトリマゾール、スピロノラクトン、マプロチリン、ジゴキシン、キニーネ、フェキソフェナジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、エトポシド、プレドニゾン、トリメトプリム、クロルゾキサゾン、葉酸、ランソプラゾール、ラニチジン、シメチジン、インドメタシン、プレドニゾロン、プロプラノロール、チモロール、デシプラミン、プラバスタチン、ヒドロコルチゾン、スルフィンピラゾン、フェノフィブラート、チプラナビル、エルロチニブ、フルペンチキソール、セレコキシブ、チオリダジン、イスラジピン、フェンジリン、メドロキシプロゲステロン、プラモキシン、ピロキシカム、テラゾシン、ジアゾキシド、オキサゼパム、プロパフェノン、チニダゾール、メクリジン、テトラサイクリン、ブデソニド、デスメチルジアゼパム、ネビラピン、ジアゼパム、ザナミビル、フルルビプロフェン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラントイン、バラシクロビル、カルバマゼピン、ケノデオキシコール酸、ヒドロクロロチアジド、アマンタジン、アモキシシリン、フェニトイン、アンチピリン、ベンドロフルメチアジド、ガンシクロビル、メトクロプラミド、ピンドロール、ワルファリン、アミロリド、ブピバカイン、カリソプロドール、ニザチジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、アシクロビル、アトロピン、カプトプリル、フロセミド、ヒドララジン、レボチロキシン、サリチル酸、ソタロール、バルガンシクロビル、レボドパ、メチマゾール、スリンダク、メトプロロール、ジドブジン、グリクラジド、メサラジン、ブプロピオンおよびスルファサラジンが挙げられる。さらなる実施形態では、少なくとも１つのＰ−ＧＰ阻害剤の使用を考慮する。例示的なＰ−ＧＰ阻害剤としては、特に限定されないが、アルフェンタニル、アミロリド、アミオダロン、アミトリピリン（ａｍｉｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、アステミゾール、アトバコン、アトルバスタチン、アゼラスチン、アジドピン、アジスロマイシン、ベピジル（ｂｅｐｉｄｉｌ）、ビリコダール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、カルベジロール、クロロキン、クロルプロマジン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、ダルナビル、デスエチルアミオダロン、デシプラミン、デクスニグルジピン、デキスラゾキサン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ジスルフィラム、ドキサゾシン、エリクリドゥクル（ｅｌｉｃｒｉｄｑｒ）、エメチン、エリスロマイシン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フラボノイド、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、フシジン、ガルパミル（ｇａｌｌｐａｍｉｌ）、グリブリド、グラミシジンＤ、グレープフルーツジュース、ニンニク、緑茶（カテキン）、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、ヒロキシジン（ｈｙｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ジョサマイシン、ケトコナゾール、イミプラミン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ラニキダル、ランソプラゾール、レボチロキシン、リドカイン、ロペラミド、ロピナビル−急性、ロラタジン、ロバスタチン、マプロチリン、メフロキン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、マイトマイシンＣ、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ノビリチン（ｎｏｂｉｌｉｔｉｎ）、ノルベラパミル、オメプラゾール、オレンジジュース−Ｓｅｖｉｌｌｅ、オフロキサシン、パロキセチン、フェノチアジン、ピペリン、ピモジド、プロベネシド、プロゲステロン、プロメタジン、プロパフェノン、プロプラノロール、クエルセチン、キナクリン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スフェンタニル、タクロリムス、タモキシフェン、タリキダール、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベンジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｉｎｅ）、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、トリミプラミン、バリノマイシン、バナジン酸塩、（ベンラファキシン）、ベラパミル、ビンブラスチン、ＦＫ５０６、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）、バルスポダルＰＳＣ８３３、ゾスキダル、２ｎ−プロピルキノリンおよびＯＮＴ−０９３が挙げられる。
１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を週１回前後、１日１回前後または１日２回以上投与し得る。一実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を経口的に投与する。別の実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を非経口的に、例えば静脈内に投与する。さらなる実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を局所的に（例えば、皮膚上の病巣または眼球）に投与する。１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇの１日量で投与し得る。例えば、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を約２００ｍｇの１日量で投与し得る。一実施形態では、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの用量で投与する。
エラクリダールの透過性を試験したＭＤＣＫ細胞透過性アッセイの結果を示すグラフである。 ラットに静脈内（ｉ．ｖ．）投与した後のエラクリダールの血漿中濃度−時間曲線のグラフである。 ラットに経口投与した後のエラクリダール製剤の血漿中濃度−時間曲線（平均±ＳＥ）のグラフである。
本発明は、排出トランスポータータンパク質（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ）の活性が治療剤の標的組織（例えば、脳、脊髄、神経、精巣、眼球、網膜、内耳、脳脊髄液、精巣、眼球、網膜、内耳、胎盤、乳腺、子宮内膜）への効果的な送達を阻害する病態（例えば、ＮＦ１およびＢＣＢＭなどの神経学的病態）の予防または治療に有用な組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は部分的には、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）および／またはＰ−糖タンパク質（Ｐ−ＧＰ）の阻害剤を少なくとも１つ含むナノ粒子あるいはこれと同様の組成物が、哺乳動物（例えば、ヒト）対象において１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤が血液脳関門および／または血液神経関門を通過して神経組織内に浸透するのを増強するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）対象に１つまたは複数の治療剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を少なくとも１つの排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）を含むナノ粒子またはこれと同様の組成物とともに共投与することによって、ヒト対象の神経学的病態を予防または治療するための組成物および方法を提供する。本発明により、罹患した保護組織もしくは細胞における十分な薬物濃度および／または治療効果の増強、使用の簡便さ、新規な適応症および／または副作用の軽減などの特定の治療的利点が得られることが考慮される。
様々な神経学的病態がチロシンキナーゼの異常な活性化を原因とする。このような病態としては、例えば、神経線維腫症、神経−心臓−顔面−皮膚症候群、特に限定されないが星状細胞、乏突起膠細胞、乏突起星状細胞、上衣、脈絡叢、その他の神経上皮、神経細胞系および混合神経細胞−膠細胞、松果体、胚、頭蓋および傍脊椎神経、髄膜およびトルコ鞍領域の腫瘍（例えば、多形神経膠芽腫、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍または松果体腫瘍）を含めた原発性脳癌、二次性脳転移（例えば、乳癌脳転移（ＢＣＢＭ））ならびに多発性硬化症が挙げられる。したがって、チロシンキナーゼ阻害剤には、ＮＦ１およびＢＣＢＭなどの神経学的病態の治療剤としての大きな可能性が秘められている。
しかし、イマチニブなどの既知のチロシンキナーゼ阻害剤の全身的使用では消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）などの末梢腫瘍に臨床効果が示されているが、このような薬物は中枢および末梢神経系の腫瘍には効果が示されていない。例えば、叢状神経線維腫を有するＮＦ１患者を対象にした第ＩＩ相臨床試験でイマチニブを試験したところ、奏効率は予想をはるかに下回るものであった。さらに、原発性脳癌を有する成人および小児患者を対象にした多数の第ＩＩ相臨床試験でイマチニブを試験したところ、同じく奏効率は予想をはるかに下回るものであった。このことは部分的には、同薬物が脳および末梢神経系まで浸透しにくいことに帰せられると考えられる。具体的には、イマチニブはＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ＧＰ）の基質であることが明らかにされており、これがイマチニブが血液脳関門および／または血液神経関門を通過して効率的に浸透するのを妨げている可能性が考えられる（Ｄａｉら，（２００３）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，３０４：１０８５−１０９２を参照されたい）。さらに、イマチニブはＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーター、乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）の基質であることが明らかにされており、これも同様にイマチニブが血液脳関門および／または血液神経関門を通過して効率的に浸透するのを妨げている可能性が考えられる。さらに、ごく最近では、Ｐ−ＧＰとＢＣＲＰが相乗的に作用して保護組織または細胞から薬物を排出させるまたは汲み出すことが示されている（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＡｇａｒｗａｌら，（２０１１）Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．；１７（２６）：２７９３−２８０２を参照されたい）。
ヒトにおいて毒性化学療法剤の細胞内濃度を増大させるＰ−ＧＰ阻害剤の開発が進められてきた（Ｄｅｅｋｅｎら，（２００７）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，１３：１６６３−１６７４を参照されたい）。しかし、癌細胞の耐性または多剤耐性（ＭＤＲ）を克服するべく細胞毒性Ｐ−ＧＰ基質に対してＰ−ＧＰ阻害剤を試験したヒト臨床試験では、固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍ともに良好な結果が得られていない。具体的には、第ＩＩＩ相試験が、効果がみられないことおよび／または許容できない毒性を理由に中止を余儀なくされた。このような否定的な結果から、哺乳動物（例えば、ヒト）対象にＰ−ＧＰ阻害剤を使用することによって薬物耐性を克服するという戦略が疑問視されるようになった。しかし、癌細胞の耐性または多剤耐性（ＭＤＲ）の克服における細胞毒性Ｐ−ＧＰ基質および／またはＢＣＲＰ基質に対するＰ−ＧＰおよびＢＣＲＰ阻害剤の潜在的有用性ならびに哺乳動物（例えば、ヒト）の血液脳関門および血液神経関門の克服におけるＰ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰ阻害剤の有用性に関しては、未だ議論の余地がある。トポテカンの投与スケジュールおよび経口バイオアベイラビリティの評価にＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤、エラクリダールとトポテカンの組合せを癌患者に用いた第Ｉ相用量設定試験が、これまでに報告されている唯一のヒト臨床データである。
したがって、哺乳動物（例えば、ヒト）対象における神経学的病態の予防および／または治療に、イマチニブなどの活性物質が血液脳関門および／または血液神経関門を透過するのを増強する新規な方法が未だ必要とされている。
排出阻害
本発明では、少なくとも１つの排出阻害剤を含む組成物を用いる。本明細書で使用される「排出阻害剤」という用語は、少なくとも１つの輸送タンパク質（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ）の発現および／または活性を低下させるか阻害する、任意の薬剤を指す。特定の実施形態では、輸送タンパク質はＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰである。ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰの阻害剤は当該技術分野で公知である。
一実施形態では、ＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤を少なくとも１つ用いる。例示的なＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤としては、特に限定されないが、エラクリダール、ビリコダール、パントプラゾールおよびタリキダールが挙げられる。特に、エラクリダールは以下の構造を有する：
Figure 0006464084
別の実施形態では、少なくとも１つのＢＣＲＰ阻害剤の使用を考慮する。例示的なＢＣＲＰの阻害剤としては、特に限定されないが、クリシン、ゲフィチニブ、Ｋｏ１４３、フミトレモルギンＣ、ジエチルスチルベストロール、シクロスポリン−Ａ、プラゾシン、サキナビル、リトナビル、β−エストラジオール、ベラパミル、タモキシフェン、ヘキスト３３３４２、クエルセチン、オメプラゾール、メトトレキサート、エルゴクリスチン、ニカルジピン、エチニルエストラジオール、アステミゾール、フェロジピン、グリベンクラミド、ケトコナゾール、クロルプロチキセン、ニトレンジピン、クロルプロマジン、プロゲステロン、ミフェプリストン、ジピリダモール、ロピナビル、アミオダロン、シンバスタチン、ロペラミド、テルフェナジン、クロトリマゾール、スピロノラクトン、マプロチリン、ジゴキシン、キニーネ、フェキソフェナジン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、エトポシド、プレドニゾン、トリメトプリム、クロルゾキサゾン、葉酸、ランソプラゾール、ラニチジン、シメチジン、インドメタシン、プレドニゾロン、プロプラノロール、チモロール、デシプラミン、プラバスタチン、ヒドロコルチゾン、スルフィンピラゾン、フェノフィブラート、チプラナビル、エルロチニブ、フルペンチキソール、セレコキシブ、チオリダジン、イスラジピン、フェンジリン、メドロキシプロゲステロン、プラモキシン、ピロキシカム、テラゾシン、ジアゾキシド、オキサゼパム、プロパフェノン、チニダゾール、メクリジン、テトラサイクリン、ブデソニド、デスメチルジアゼパム、ネビラピン、ジアゼパム、ザナミビル、フルルビプロフェン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラントイン、バラシクロビル、カルバマゼピン、ケノデオキシコール酸、ヒドロクロロチアジド、アマンタジン、アモキシシリン、フェニトイン、アンチピリン、ベンドロフルメチアジド、ガンシクロビル、メトクロプラミド、ピンドロール、ワルファリン、アミロリド、ブピバカイン、カリソプロドール、ニザチジン、オルフェナドリン、プロシクリジン、アシクロビル、アトロピン、カプトプリル、フロセミド、ヒドララジン、レボチロキシン、サリチル酸、ソタロール、バルガンシクロビル、レボドパ、メチマゾール、スリンダク、メトプロロール、ジドブジン、グリクラジド、メサラジン、ブプロピオンおよびスルファサラジンが挙げられる。
さらなる実施形態では、少なくとも１つのＰ−ＧＰ阻害剤の使用を考慮する。例示的なＰ−ＧＰの阻害剤としては、特に限定されないが、アルフェンタニル、アミロリド、アミオダロン、アミトリピリン（ａｍｉｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、アステミゾール、アトバコン、アトルバスタチン、アゼラスチン、アジドピン、アジスロマイシン、ベピジル（ｂｅｐｉｄｉｌ）、ビリコダール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、カルベジロール、クロロキン、クロルプロマジン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、ダルナビル、デスエチルアミオダロン、デシプラミン、デクスニグルジピン、デキスラゾキサン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ジスルフィラム、ドキサゾシン、エリクリドゥクル（ｅｌｉｃｒｉｄｑｒ）、エメチン、エリスロマイシン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フラボノイド、フルオキセチン、フルフェナジン、フルボキサミン、フシジン、ガルパミル（ｇａｌｌｐａｍｉｌ）、グリブリド、グラミシジンＤ、グレープフルーツジュース、ニンニク、緑茶（カテキン）、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、ヒロキシジン（ｈｙｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ジョサマイシン、ケトコナゾール、イミプラミン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ラニキダル、ランソプラゾール、レボチロキシン、リドカイン、ロペラミド、ロピナビル−急性、ロラタジン、ロバスタチン、マプロチリン、メフロキン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、マイトマイシンＣ、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ノビリチン（ｎｏｂｉｌｉｔｉｎ）、ノルベラパミル、オメプラゾール、オレンジジュース−Ｓｅｖｉｌｌｅ、オフロキサシン、パロキセチン、フェノチアジン、ピペリン、ピモジド、プロベネシド、プロゲステロン、プロメタジン、プロパフェノン、プロプラノロール、クエルセチン、キナクリン、キニジン、キニーネ、レセルピン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スフェンタニル、タクロリムス、タモキシフェン、タリキダール、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、テトラベンジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｚｉｎｅ）、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルオプロマジン、トリミプラミン、バリノマイシン、バナジン酸塩、（ベンラファキシン）、ベラパミル、ビンブラスチン、ＦＫ５０６、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）、バルスポダルＰＳＣ８３３、ゾスキダル、２ｎ−プロピルキノリンおよびＯＮＴ−０９３が挙げられる。
一実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を、ＢＣＲＰとＰ−ＧＰの二重阻害剤を少なくとも１つ含むナノ粒子またはこれと同様の組成物と組み合わせて使用する。別の実施形態では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を、少なくとも１つのＢＣＲＰ阻害剤と少なくとも１つのＰ−ＧＰ阻害剤とを含むナノ粒子またはこれと同様の組成物と組み合わせて使用する。
さらに、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで選択的治療剤に変換される、本明細書に記載されるいずれかの治療剤のプロドラッグの使用を考慮する。
治療剤
本発明では、１つまたは複数の治療剤を用いる。本明細書で使用される「治療剤」という用語は、疾患もしくは障害の治療もしくは予防に有用な化合物または哺乳動物（例えば、ヒト）対象の生理機能を回復させるか修正する化合物を指す。輸送タンパク質（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ）の基質となる治療剤であればいずれも、本明細書に開示される組成物によって効力が高められる。
特定の実施形態では、治療剤は酵素阻害剤である。一実施形態では、酵素阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。チロシンキナーゼの発現および／または活性（例えば、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ）を低下させるか阻害する薬剤であればいずれも本明細書で考慮される。チロシンキナーゼの小分子阻害剤が当該技術分野で公知である。例えば、ｃ−ｋｉｔ阻害剤のイマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によりＧＬＥＥＶＥＣ（商標）として市販されている）が米国特許第５，５２１，１８４号、同第６，８９４，０５１号、同第６，９５８，３３５号および同第７，５４４，７９９号に開示されており、以下のような化学構造を有する：
Figure 0006464084
別の化合物、ニロチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によりＴＡＳＩＧＮＡ（商標）として市販されている）が米国特許第７，１６９，７９１号に開示されている。また別の小分子チロシンキナーゼ阻害剤にはダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によりＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）として市販されている）があり、例えば、米国特許第６，５９６，７４６号および同第７，１２５，８７５号に詳述されている。チロシンキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、例えば、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲの阻害剤、例えばＡＢＴ−８６９、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ＧＷ−７８６０３４、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、チボザニブおよびバタラニブなどが挙げられる。その他のチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、例えば、ＥＧＦＲの阻害剤、例えばアファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、カネルチニブ（Ｃｌ−１０３３）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ラパチニブ、ＳＫＩ−６０６およびバンデタニブなどが挙げられる。例示的な実施形態では、チロシンキナーゼはイマチニブである。別の例示的な実施形態では、チロシンキナーゼはラパチニブである。
特定の実施形態では、治療剤は微小管阻害剤（例えば、タキサンまたはビンカアルカロイド）である。適切な微小管阻害剤としては、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤は受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。一実施形態では、治療剤はＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストまたはアンタゴニストである。適切なＧＰＣＲアゴニストまたはアンタゴニストとしては、オピオイドおよびその類似体（例えば、ロペラミド）が挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤はイリノテカン、アトルバスタチン、メトトレキサート、ロスバスタチン、スルファサラジン、トポテカン、キシメラガトラン、テノホビル、タリノロール、タクロリムス、オメプラゾール、ネルフィナビル、モルヒネ６−グルクロニド、モルヒネ、イダルビシン、フェキソフェナジン（テルフェナジンカルボン酸塩）、エゼチミブ、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エリスロマイシン、ロペラミド、（Ｒ）−フェキソフェナジン、（Ｒ）−タリノロール、（Ｒ）−ベラパミル、（Ｓ）−フェキソフェナジン、アリスキレン、アミトリプチリン、アンプレナビル、アタザナビル、アテノロール、ブプレノルフィン、カルベジロール、シクロスポリン、ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダルナビル、ジクロキサシリン、ジゴキシン、エリスロマイシン、エゼチミブ、インジナビル、イリノテカン、ラパチニブ、リネゾリド、ロピナビル、マラビロク、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オルニダゾール、フェニトイン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、リトナビル、サキナビルおよびシンバスタチンからなる群より選択される。
特定の実施形態では、治療剤は抗癌剤である。適切な抗癌剤としては、特に限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３，４−イポメアノール、５−エチニルウラシル、９−ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アシルフィイルベン（ａｃｙｌｆｉｉｌｖｅｎｅ）、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、全ｔｋアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、アントラマイシン、抗背方化形態形成タンパク質−１、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ＡＲＡ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アゼテパ、アゾトマイシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ＢＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサントレン塩酸塩、ビスアズイジニルスペルミン、ビスナフィド、ビスナフィドジメシラート、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ＢＲＣ／ＡＢＬアンタゴニスト、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カクチノマイシン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カルステロン、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カラセライド、カルベチマー、カルボプラチン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ｃａｒｅｓｔＭ３、カルムスチン、ｅａｒｎ７００、軟骨由来阻害剤、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルニン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｒｎｉｎｅ）、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セトロレリックス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シロレマイシン、シスプラチン、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリスナトールメシラート、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロホスファミド、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソルマプラチン、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチヒオルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、ドロモスタノロンプロピオナート、ドロナビノール、デュアゾマイシン、デュオカンニシン（ｄｕｏｃａｎｎｙｃｉｎ）ＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エダトレキサート、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エフロミチン塩酸塩、エレメン、エルサルニトルシン（ｅｌｓａｒｎｉｔｒｕｃｉｎ）、エミテフル、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、エプリステリド、エルブロゾール、赤血球遺伝子治療ベクター系、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチン類似体、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルダラビン、フルダラビンリン酸塩、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホスキドン、ホストリエシン、ホストリエシンナトリウム、ホテムスチン、テキサフィリンガドリニウム、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシウレア、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イダルビシン塩酸塩、イドキシフェン、イドラマントン、イホスファミド、イーノホシン（ｉｈｎｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット、イミドアゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−ＩＡ、インターフェロンガンマ−ＩＢ、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イプロプラトム、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセタート、ランレオチド、ランレオチド酢酸塩、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、酢酸リュープロリド、ロイプロリド／エストロゲン／プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、リアロゾール塩酸塩、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リッソクリナミド、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、ロソキサントロン塩酸塩、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリンリソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトトレキサート、ナトリウムメトトレキサート、メトクロプラミド、メトプリン、メツレデパ、微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、マイトマイシン、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドａ／ミオバクテリウム細胞壁ＳＫ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多腫瘍抑制因子１を主体とする治療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ｎ−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスティップ、ナロキソン／ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、ｎ−置換ベンズアミド、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、オキシスラン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペプロマイシン硫酸塩、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、ピロキサントロン塩酸塩、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金複合体、白金化合物、白金−トリアミン複合体、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、前立腺癌抗アンドロゲン、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡに基づく免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、プルプリン、ピラゾルリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン重合体、ＲＡＦアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＳ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲＥ１８６、リゾキシン、リボプリン、リボザイム、ＲＨレチンアミド、ＲＮＡｉ、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サイントピン、ｓａｒｃｎｕ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、ＳＤＨ模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、シムトラゼン、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプテイトナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォセーフナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｆｅ ｓｏｄｉｕｍ）、スパルホス酸、スパルソマイシン、スピカマイシンＤ、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、スロフェヌル、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモ
トリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トポテカン塩酸塩、トプセンチン、トレミフェン、トレミフェンクエン酸塩、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレストロンアセタート、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリシリビンホスファート、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツブロゾール塩酸塩、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、泌尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシナート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンキサルチン、ビンゾリジン硫酸塩、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマーおよびゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤は抗てんかん剤である。適切な抗てんかん剤としては、特に限定されないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、ガバペンチン、ラコサミド、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナミド、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリンおよびゾニサミドが挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤は抗うつ剤または抗精神病剤である。適切な抗うつ剤または抗精神病剤としては、特に限定されないが、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン（後発品のみ）、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン（後発品のみ）、ピモジド（トゥレット症候群に対するもの）、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン（後発品のみ）、チオチキセン、トリフルオペラジン、ジプラシドン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イミプラミンパモ酸塩、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、パロキセチン、パロキセチンメシル酸塩、フェネルジン、プロトリプチリン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、カルバマゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、ガバペンチン、ラモトリギン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、オクスカルバゼピン、トピラマート、アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アンフェタミン、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、グアンファシン、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、メタンフェタミンおよびメチルフェニデートが挙げられる。
特定の実施形態では、治療剤はａｂｉｌｉｆｙ（アリピプラゾール）、アブラキサン（注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、ａｂｒｅｖａ（ドコサノール）、ａｂｓｔｒａｌ（フェンタニル舌下錠）、ａｃｃｏｌａｔｅ、ａｃｃｏｌａｔｅ、ａｃｃｒｅｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピンｒＤＮＡ由来）、ａｃｉｐｈｅｘ（ラベプラゾールナトリウム）、ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、ａｃｔｉｑ、ａｃｔｉｖｅｌｌａ（エストラジオール／ノルエチンドロンアセタート）錠、ａｃｔｏｎｅｌ、ａｃｔｏｐｌｕｓ ｍｅｔ（ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩）、ａｃｔｏｓ、ａｃｕｌａｒ（ケトロラックトロメタミン点眼液）０．５％、ａｃｕｌａｒ（ケトロラックトロメタミン点眼液）０．５％、ａｃｕｖａｉｌ（ケトロラックトロメタミン）、アシクロビルカプセル、ａｄｃｉｒｃａ（タダラフィル）、ａｄｃｒｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、ａｄｄｅｒａｌｌ（単一体のアンフェタミンの混合塩）、ａｄｄｅｒａｌｌ ｘｒ、ａｄｖｉｃｏｒ（持続放出性ナイアシン／ロバスタチン）、ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、ａｇｅｎｅｒａｓｅ（アンプレナビル）、ａｇｇｒｅｎｏｘ、ａｇｒｙｌｉｎ（アナグレリドｈｃｌ）、ａｇｒｙｌｉｎ（アナグレリドｈｃｌ）、ａｋ−ｃｏｎ−ａ（眼科用ナファゾリン）、ａｋｔｅｎ（塩酸リドカイン）、ａｌａｍａｓｔ、ａｌｂｅｎｚａ（アルベンダゾール）、ａｌｄａｒａ（イミキモド）、ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（ラロニダーゼ）、ａｌｅｓｓｅ（１００ｍｃｇレボノルゲストレル／２０ｍｃｇエチニルエストラジオール錠）、ａｌｉｍｔａ（注射用ペメトレキセド）、ａｌｉｎｉａ（ニタゾキサニド）、ａｌｌｅｇｒａ（フェキソフェナジン塩酸塩）、ａｌｌｅｇｒａ−ｄ、ａｌｏｒａ、ａｌｏｘｉ（パロノセトロン）、ａｌｐｈａｇａｎ（ブリモニジン）、ａｌｐｈａｎｉｎｅｓｄ凝固因子ｉｘ（ヒト）、ａｌｒｅｘ、ａｌｔａｂａｘ（レタパムリン）、ａｌｔｏｃｏｒ（ロバスタチン）持続放出性錠、ａｌｖｅｓｃｏ（シクレソニド）、ａｍａｒｙｌ（グリメピリド）、ａｍｅｒｇｅ、ａｍｅｖｉｖｅ（アレファセプト）、ａｍｉｔｉｚａ（ルビプロストン）、ａｍｏｘｉｌ（アモキシシリン）、ａｍｐｙｒａ（ダルファムプリジン）、ａｍｒｉｘ（塩酸シクロベンザプリン持続放出性）、ａｍｔｕｒｎｉｄｅ（アリスキレン＋アムロジピン＋ヒドロクロロチアジド）、ａｎｄｒｏｄｅｒｍ（テストステロン経皮システム）、ａｎｄｒｏｇｅｌテストステロンゲル、ａｎｅｕｖｙｓｉｏｎアッセイ、ａｎｅｘｓｉａ、ａｎｇｉｏｍａｘ（ビバリルジン）、ａｎｔｉｚｏｌ注射、ａｎｔｕｒｏｌ（オキシブチニン）ゲル、ａｎｚｅｍｅｔ、ａｎｚｅｍｅｔ、ａｐｈｔｈａｓｏｌ、ａｐｌｅｎｚｉｎ（ブプロピオン臭化水素酸塩）、ａｐｏｋｙｎ（アポモルフィン塩酸塩）、ａｐｔｈａｓｏｌ（アンレキサノクス）、ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）、ａｐｔｉｖｕｓ（チプラナビル）、ａｒａｖａ、ａｒｃａｐｔａ（インダカテロールマレイン酸塩吸入粉末）、ａｒｅｄｉａ（注射用パミドロン酸二ナトリウム）、ａｒｅｓｔｉｎ（ミノサイクリン塩酸塩）、アルガトロバン注射、ａｒｉｃｅｐｔ（ドネペジル塩酸塩）、ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、ａｒｉｘｔｒａ、ａｒｏｍａｓｉｎ錠、ａｒｒａｎｏｎ（ネララビン）、ａｒｔｈｒｏｔｅｃ、ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、ａｓａｃｏｌ（メサラミン）、ａｓｔｅｌｉｎ経鼻スプレー、ａｓｔｅｐｒｏ（アゼラスチン塩酸塩経鼻スプレー）、ａｔａｃａｎｄ（カンデサルタンシレキセチル）、ａｔａｃａｎｄ（カンデサルタンシレキセチル）、ａｔａｃａｎｄ（カンデサルタンシレキセチル）、アトラクリウムベシラート注射、ａｔｒｉｄｏｘ、ａｔｒｉｄｏｘ、ａｔｒｏｖｅｎｔ（臭化イプラトロピウム）、ａｔｒｙｎ（復元用組換えアンチトロンビン凍結乾燥粉末）、ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（アモキシシリン／クラブラン酸塩）、ａｖａｎｄａｍｅｔ（マレイン酸ロシグリタゾンおよびメトホルミンｈｃｌ）、ａｖａｎｄｉａ（マレイン酸ロシグリタゾン）、ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ａｖｅｌｏｘ ｉ．ｖ．（モキシフロキサシン塩酸塩）、ａｖｉｎｚａ（硫酸モルヒネ）、ａｖｉｔａゲル、ａｖｉｔａゲル、ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンベータ１−ａ）、ａｘｅｒｔ（アルモトリプタンリンゴ酸塩）錠、ａｘｉｄ ａｒ（ニザチジン）、ａｘｏｎａ（ｃａｐｒｙｌｉｄｅｎｅ）、ａｚａｓｉｔｅ（アジスロマイシン）、ａｚｍａｃｏｒｔ（トリアムシノロンアセトニド）吸入エアロゾル、ａｚｏｒ（アムロジピンベシラート；オルメサルタンメドキソミル）、ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ ｅｎ−ｔａｂｓ錠（スルファサラジン遅延放出錠、ｕｓｐ）、ｂａｃｔｒｏｂａｎクリーム、ｂａｃｔｒｏｂａｎ経鼻２％（ムピロシンカルシウム軟膏）、ｂａｎｚｅｌ（ルフィナミド）、ｂａｒａｃｌｕｄｅ（エンテカビル）、ｂａｙｃｏｌ（セリバスタチンナトリウム）、ｂａｙｅｒ ｅｘｔｒａ ｓｔｒｅｎｇｔｈアスピリン、ｂｅｌｖｉｑ（ロルカセリン塩酸塩）、ｂｅｎｅｆｉｘ（凝固因子ｉｘ（組換え））、ｂｅｎｅｆｉｘ（凝固因子ｉｘ（組換え））、ｂｅｎｉｃａｒ、ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（３％エリスロマイシン−５％過酸化ベンゾイル局所ゲル）、ｂｅｐｒｅｖｅ（ベポタスチンベシル酸塩点眼液）、ｂｅｒｉｎｅｒｔ（ｃ１エステラーゼ阻害剤（ヒト））、ｂｅｓｉｖａｎｃｅ（ベシフロキサシン懸濁性点眼剤）、ｂｅｔａｘｏｎ、ｂｅｘｔｒａ、ｂｅｘｘａｒ、ｂｉａｘｉｎ ｘｌ（クラリスロマイシン持続放出性錠）、ｂｉｄｉｌ（二硝酸イソソルビド／ヒドララジン塩酸塩）、ｂｉｏ−ｔ−ｇｅｌ（テストステロンゲル）、ｂｏｎｉｖａ（イバンドロン酸）、ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ｂｏｔｏｘ（オナボツリヌス毒素ａ）、ｂｏｔｏｘ（オナボツリヌス毒素ａ）、美容ｂｏｔｏｘ（ボツリヌス毒素ａ型）、ｂｒａｖｅｌｌｅ（注射用精製ウロフォリトロピン）、ｂｒｅａｔｈｅ ｒｉｇｈｔ、ｂｒｉｌｉｎｔａ（チカグレロル）、ブロムフェナク、ｂｒｏｖａｎａ（酒石酸アルホルモテロール）、ｂｓｓ無菌灌流液、ｂｕｓｕｌｆｌｅｘ、ｂｕｔｒａｎｓ（ブプレノルフィン）経皮システム、ｂｙｅｔｔａ（エクセナチド）、ｃａｄｕｅｔ（アムロジピン／アトルバスタチン）、ｃａｆｃｉｔ注射、ｃａｍｂｉａ（経口液用ジクロフェナクカリウム）、ｃａｍｐａｔｈ、ｃａｍｐｏｓｔａｒ、ｃａｍｐｒａｌ（アカンプロサートカルシウム）、ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ｃａｎａｓａ（メサラミン）、ｃａｎｃｉｄａｓ、カプトプリルおよびヒドロクロロチアジド、カプトプリルおよびヒドロクロロチアジド、ｃａｒｂａｇｌｕ（カルグルミ酸）、ｃａｒｂａｔｒｏｌ、ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）（注射用ジルチアゼムｈｃ１）ｍｏｎｖｉａｌ（登録商標）、ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎパッチ、ｃａｖｅｒｊｅｃｔ（アルプロスタジル）、ｃａｙｓｔｏｎ（吸入液用アズトレオナム）、ｃｅａ−ｓｃａｎ、ｃｅｄａｘ（セフチブテン）、セファゾリンおよびブドウ糖ｕｓｐ、ｃｅｆｔｉｎ（セフロキシムアキセチル）、ｃｅｌｅｘａ、ｃｅｌｌｃｅｐｔ、ｃｅｎｅｓｔｉｎ、ｃｅｎｅｓｔｉｎ、ｃｅｒｎｅｖｉｔ、ｃｅｒｖａｒｉｘ［二価ヒトパピローマウイルス（１６型および１８型）組換えワクチン、ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ、ｃｈａｎｔｉｘ（バレニクリン）、小児用ａｄｖｉｌ（小児用イブプロフェン）、小児用ｍｏｔｒｉｎ ｃｏｌｄ、ｃｈｌｏｒａｐｒｅｐ（クロルヘキシジングルコン酸塩）、ｃｉａｌｉｓ（タダラフィル）、塩酸シメタジン経口液３００ｍｇ／５ｍｌ、塩酸シメチジン経口液、塩酸シメチジン経口液、ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、ｃｉｎｒｙｚｅ（ｃ１阻害剤（ヒト））、Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシンｈｃｌ）、Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシンｈｃｌ）、Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシン）ｉ．ｖ．およびＣｉｐｒｏ（シプロフロキサシンｈｃｉ）錠、ｃｌａｒｉｎｅｘ、クラリスロマイシン（ｂｉａｘｉｎ）、ｃｌａｒｉｔｉｎ ｒｅｄｉｔａｂｓ（１０ｍｇロラタジン速崩壊錠）、ｃｌａｒｉｔｉｎシロップ（ロラタジン）、ｃｌａｒｉｔｉｎ−ｄ ２４時間持続放出性錠（１０ｍｇロラタジン、２４０ｍｇ硫酸プソイドエフェドリン）、クレマスチンフマル酸塩シロップ、Ｃｌｅｏｃｉｎ（リン酸クリンダマイシン）、Ｃｌｅｏｃｉｎ（リン酸クリンダマイシン）、ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（クレビジピン）、ｃｌｉｍａｒａ、リン酸クリンダマイシン局所ゲル、リン酸クリンダマイシン局所溶液ｕｓｐ １％、ｃｌｏｌａｒ（クロファラビン）、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、ｃｏａｒｔｅｍ（アルテメーテル／ルメファントリン）、ｃｏｌａｚａｌ（バルサラジド二ナトリウム）、ｃｏｌｃｒｙｓ（コルヒチン）、ｃｏｍｂｉｖｉｒ、ｃｏｍｐｌｅｒａ（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、ｃｏｍｔａｎ、ｃｏｎｃｅｒｔａ、ｃｏｎｄｙｌｏｘゲル０．５％（ｐｏｋｏｆｉｌｏｘ）、ｃｏｎｆｉｄｅ、ｃｏｐａｘｏｎｅ、ｃｏｒｌｏｐａｍ、ｃｏｒｖｅｒｔ注射（フマル酸イブチリド注射）、ｃｏｓｏｐｔ、ｃｏｖｅｒａ−ｈｓ（ベラパミル）、ｃｒｅｓｔｏｒ（ロスバスタチンカルシウム）、ｃｒｉｎｏｎｅ ８％（プロゲステロンゲル）、ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル）、ｃｕｒｏｓｕｒｆ、ｃｕｖｐｏｓａ（グリコピロラート）、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、ブロモクリプチンメシラート、ｃｙｌｅｒｔ、ｃｙｍｂａｌｔａ（デュロキセチン）、ｃｙｓｔａｒａｎ（システアミン塩酸塩）、ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ｄａｌｉｒｅｓｐ（ロフルミラスト）、ｄａｐｔａｃｅｌ、ｄｅｇａｒｅｌｉｘ（注射用デガレリクス）、ｄｅｎｔｉｐａｔｃｈ（リドカイン経口送達システム）、ｄｅｐａｋｏｔｅ（ジバルプロエクスナトリウム）、ｄｅｐａｋｏｔｅ（ジバルプロエクスナトリウム）、ｄｅｐａｋｏｔｅ ｅｒ（ジバルプロエクスナトリウム）、ｄｅｒｍａｇｒａｆｔ−ｔｃ、酢酸デスモプレシン（ｄｄａｖｐ）、酢酸デスモプレシン（ｄｄａｖｐ）、ｄｅｓｏｎａｔｅ（デソニド）、ｄｅｔｒｏｌ（酒石酸トルテロジン）、ｄｅｔｒｏｌ ｌａ（酒石酸トルテロジン）、ｄｉｆｆｅｒｉｎ（アダパレンゲル）ゲル０．１ ％、ｄｉｆｉｃｉｄ（フィダキソマイシン）、ジルチアゼムｈｃｌ持続放出性カプセル、ｄｉｏｖａｎ（バルサルタン）、ｄｉｏｖａｎ（バルサルタン）、ｄｉｏｖａｎ ｈｃｔ（バルサルタン）、ｄｉｔｒｏｐａｎ ｘｌ（塩化オキシブチニン）、ｄｉｔｒｏｐａｎ ｘｌ（塩化オキシブチニン）、ｄｏｒｉｂａｘ（ドリペネム）、ｄｏｓｔｉｎｅｘ錠（カベルゴリン錠）、ｄｏｘｉｌ（ドキソルビシンｈｃｌリポソーム注射）、ｄｒｏｘｉａ、ｄｕｅｘｉｓ（イブプロフェンおよびファモチジン）、ｄｕｌｅｒａ（フロ酸モメタゾン＋フマル酸ホルモテロール二水和物）、ｄｕｏｎｅｂ（硫酸アルブテロールおよび臭化イプラトロピウム）、ｄｕｒｅｚｏｌ（ジフルプレドナート）、デュタステリド、ｄｙｍｉｓｔａ（アゼラスチン塩酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン）、ｄｙｎａｂａｃ、ｄｙｎａｃｉｒｃ ｃｒ、ｅｄａｒｂｉ（アジルサルタンメドキソミル）、ｅｄａｒｂｙｃｌｏｒ（アジルサルタンメドキソミルおよびクロルタリドン）、ｅｄｅｘ、ｅｄｉｕａｒ（ゾルピデム酒石酸塩）、ｅｄｕｒａｎｔ（リルピビリン）、ｅｆｆｅｘｏｒ（ベンラファキシンｈｃｌ）、ｅｆｆｅｘｏｒ ｘｒ（ベンラファキシンｈｃｉ）、ｅｆｉｅｎｔ（プラスグレル）、ｅｇｒｉｆｔａ（注射用テサモレリン）、ｅｌａｐｒａｓｅ（イデュルスルファーゼ）、ｅｌｅｌｙｓｏ（タリグルセラーゼアルファ）、ｅｌｅｓｔｒｉｎ（エストラジオールゲル）、ｅｌｉｄｅｌ、ｅｌｉｇａｒｄ（酢酸リュープロリド）、ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、ｅｌｌａ（酢酸ウリプリスタル）、ｅｌｌｅｎｃｅ、ｅｌｌｉｏ
ｔｔｓ ｂ液（緩衝髄腔内電解質／ブドウ糖注射）、ｅｌｍｉｒｏｎ（ペントサンポリ硫酸ナトリウム）、ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン／５‐フルオロウラシル／ロイコボリン）、ｅｍｂｅｄａ（硫酸モルヒネおよびナルトレキソン塩酸塩）、ｅｍｅｎｄ（アプレピタント）、ｅｎｂｒｅｌ（エタネルセプト）、ｅｎｔｅｒｅｇ（アルビモパン）、ｅｎｔｏｃｏｒｔ ｅｃ（ブデソニド）、ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）、ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）、ｅｒａｘｉｓ（アニデュラフンギン）、ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、ｅｒｉｖｅｄｇｅ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、ｅｒｗｉｎａｚｅ（黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）アスパラギナーゼ）、ｅｓｃｌｉｍ、エストラジオール錠、エストラジオール錠、エストラジオール経皮システム、ｅｓｔｒａｔａｂ（０．３ｍｇ）、ｅｓｔｒｏｇｅｌ（エストラジオールゲル０．０６％）、ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ（ノルエチンドロンアセタートおよびエチニルエストラジオール）、ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ（ノルエチンドロンアセタートおよびエチニルエストラジオール）、ｅｓｔｒｏｓｔｅｐ（ノルエチンドロンアセタートおよびエチニルエストラジオール）、ｅｔｈｙｏｌ（アミホスチン）、ｅｔｈｙｏｌ（アミホスチン）、エトドラク、エトドラク、エトドラク、ｅｕｌｅｘｉｎ（フルタミド）、ｅｖａｍｉｓｔ（エストラジオール）、ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、ｅｖｏｘａｃ、ｅｘａｌｇｏ（ヒドロモルホン塩酸塩）持続放出性、ｅｘｃｅｄｒｉｎ片頭痛、ｅｘｅｌｏｎ（酒石酸リバスチグミン）、ｅｘｅｌｏｎ（酒石酸リバスチグミン）、ｅｘｐａｒｅｌ（ブピバカインリポソーム注射用懸濁液）、ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンベータ−１ｂ）、ｅｘｔｉｎａ（ケトコナゾール）、ｅｙｌｅａ（アフリベルセプト）、ｆａｂｒａｚｙｍｅ（アガルシダーゼベータ）、ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）、ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）、ｆａｎａｐｔ（イロペリドン）、ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）、ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、ｆｅｍｈｒｔ錠、ｆｅｍｐａｔｃｈ、ｆｅｍｓｔａｔ３（硝酸ブトコナゾール２％）、ｆｅｍｓｔａｔ ｏｎｅ、フェノフィブラート、ｆｅｒａｈｅｍｅ（フェルモキシトール）、ｆｅｒｉｄｅｘ ｉ．ｖ．、ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（デフェリプロン）、ｆｅｒｒｌｅｃｉｔ、ｆｅｒｔｉｎｅｘ（注射用精製ウロフォリトロピン）、ｆｉｎａｃｅａ（アゼライン酸）ゲル１５％、ｆｉｎｅｖｉｎ、ｆｉｒａｚｙｒ（イカチバント）、ｆｌａｇｙｌ ｅｒ、ｆｌｏｍａｘ、ｆｌｏｎａｓｅ経鼻スプレー、ｆｌｏｖｅｎｔ ｒｏｔａｄｉｓｋ、ｆｌｏｘｉｎ ｏｔｉｃ、ｆｌｏｘｉｎ錠（オフロキサシン錠）、ｆｌｕｍｉｓｔ（インフルエンザウイルスワクチン）、保存剤無添加ｆｌｕｚｏｎｅ、ｆｏｃａｌｉｎ（デクスメチルフェニデートｈｃｌ）、ｆｏｌｌｉｓｔｉｍ（商標）（注射用フォリトロピンベータ）、ｆｏｌｏｔｙｎ（プララトレキサート注射）、ｆｏｒａｄｉｌ ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（フマル酸ホルモテロール吸入粉末）、ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）、ｆｏｒｔｅｓｔａ（テストステロンゲル）、ｆｏｒｔｏｖａｓｅ、ｆｏｓａｍａｘ（アレンドロン酸ナトリウム）、ｆｏｓｒｅｎｏｌ、炭酸ランタン、ｆｒａｇｍｉｎ、ｆｒｏｖａ（コハク酸フロバトリプタン）、ｆｕｓｉｌｅｖ（レボロイコボリン）、ｆｕｚｅｏｎ（エンフビルチド）、ｇａｌｚｉｎ（酢酸亜鉛）、ｇａｒｄａｓｉｌ（四価ヒトパピローマウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ｇａｓｔｒｏｃｒｏｍ経口濃縮物（クロモリンナトリウム）、ｇａｓｔｒｏｍａｒｋ、ｇｅｌｎｉｑｕｅ（塩化オキシブチニン）、ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビンｈｃｌ）、ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビンｈｃｌ）、後発品経皮ニコチンパッチ、ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン）注射、ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン）凍結乾燥粉末、ｇｅｏｄｏｎ（メシル酸ジプラシドン）、ｇｅｒｅｆ（注射用酢酸セルモレリン）、ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、ｇｌｉａｄｅｌウェファー（カルムスチン埋植物を有するポリフェプロザン２０）、グリピジド錠、グルカゴン、グルカゴン、グリブリド錠、グリブリド錠、グリブリド錠、ｇｌｙｓｅｔ（ミグリトール）、ｇｏｎａｌ−ｆ（注射用ホリトロピンアルファ）、ｇｒａｌｉｓｅ（ガバペンチン）、ｈａｌａｖｅｎ（エリブリンメシル酸塩）、ｈａｖｒｉｘ、ｈｅｃｔｏｒｏｌ（ドキセルカルシフェロール）注射、ｈｅｐｓｅｒａ（アデホビルジピボキシル）、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ｈｉｂｅｒｉｘ（ヘモフィルスｂコンジュゲートワクチン；破傷風トキソイドコンジュゲート）、ｈｏｒｉｚａｎｔ（ガバペンチンエナカルビル）、ｈｏｒｉｚａｎｔ（ガバペンチンエナカルビル）、ｈｕｍａｌｏｇ（インスリンリスプロ）、ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（注射用ソマトロピン［ｒＤＮＡ由来］）、ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、ｉａｍｉｎ、ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、ｉｍａｇｅｎｔ（ペルフレキサン脂質マイクロスフェア）、ｉｍｉｔｒｅｘ（スマトリプタン）注射および錠剤、ｉｍｉｔｒｅｘ（スマトリプタン）経鼻スプレー、ｉｎｃｉｖｅｋ（テラプレビル）、ｉｎｃｒｅｌｅｘ（メカセルミン）、ｉｎｆａｎｒｉｘ（ジフテリアおよび破傷風トキソイドならびに無細胞百日咳吸着ワクチン）、ｉｎｆａｓｕｒｆ、ｉｎｆｅｒｇｅｎ（インターフェロンアルファコン−１）、ｉｎｆｏｒｍ ｈｅｒ−２／ｎｅｕ乳癌試験、ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、注射用ｉｎｎｏｈｅｐ（チンザパリンナトリウム）、ｉｎｓｐｒａ（エプレレノン錠）、ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ、ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（エトラビリン）、ｉｎｔｅｒｍｅｚｚｏ（ゾルピデム酒石酸塩舌下錠）、ｉｎｔｅｒｓｔｉｍ失禁制御療法、イントロンａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、イントロンａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、イントロンａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、ｉｎｔｕｎｉｖ（グアンファシン持続放出性）、ｉｎｖａｎｚ、ｉｎｖｅｇａ（パリペリドン）、ｉｎｖｉｒａｓｅ（サキナビル）、ｉｏｎｔｏｃａｉｎｅ、ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（ラルテグラビル）、ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン）、ｉｖｙｂｌｏｃｋ、ｉｘｅｍｐｒａ（イクサベピロン）、ｉｘｉａｒｏ（不活化吸着日本脳炎ワクチン）、ｊａｋａｆｉ（ルクソリチニブ）、ｊａｌｙｎ（デュタステリド＋タムスロシン）、ｊａｎｕｖｉａ（リン酸シタグリプチン）、ｊｅｎｔａｄｕｅｔｏ（リナグリプチン＋メトホルミン塩酸塩）、ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキセル）、ｊｕｖｉｓｙｎｃ（シタグリプチンおよびシンバスタチン）、ｋａｄｉａｎ、ｋａｌｂｉｔｏｒ（エカランチド）、ｋａｌｅｔｒａカプセルおよび経口液、ｋａｌｙｄｅｃｏ（アイバカフトール）、ｋａｐｖａｙ（クロニジン塩酸塩）、ｋｅｐｐｒａ、ｋｅｔｅｋ（テリスロマイシン）、ケトプロフェン、ｋｉｎｅｒｅｔ、ｋｌａｒｏｎ（スルファセタミドナトリウムローション）ローション１０％、ｋｏｇｅｎａｔｅ ｆｓ（組換え抗血友病因子）、ｋｏｒｌｙｍ（ミフェプリストン）、ｋｒｙｓｔｅｘｘａ（ペグロチカーゼ）、ｋｕｖａｎ（サプロプテリン二塩酸塩）、ｋｙｐｒｏｌｉｓ（カルフィルゾミブ）、ｋｙｔｒｉｌ（グラニセトロン）溶液、ｋｙｔｒｉｌ（グラニセトロン）錠、ｌａｍｉｃｔａｌ（ラモトリギン）チュアブル分散錠、ｌａｍｉｃｔａｌチュアブル分散錠、ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン塩酸塩）ｄｅｒｍａｇｅｌ１％、ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン塩酸塩）溶液１％、ｌａｍｉｓｉｌ（テルビナフィン塩酸塩）錠、ｌａｍｉｓｉｌ溶液１％、ｌａｎｔｕｓ（インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射）、ｌａｎｔｕｓ（インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射）、ｌａｔｕｄａ（ルラシドン）、ｌａｖｉｖ（アズフィセル−ｔ）、ｌａｚａｎｄａ（フェンタニルクエン酸塩）経鼻スプレー、ｌｅｓｃｏｌ（フルバスタチンナトリウム）、ｌｅｓｃｏｌ（フルバスタチンナトリウム）カプセルｒｘ、ｌｅｓｃｏｌ ｘｌ（フルバスタチンナトリウム）持続放出性錠、ｌｅｔａｉｒｉｓ（アンブリセンタン）、ｌｅｕｋｉｎｅ（サルグラモスチム）、ｌｅｕｋｉｎｅ（サルグラモスチム）、ｌｅｖａｑｕｉｎ、ｌｅｖｉｔｒａ（バルデナフィル）、ｌｅｖｏ−ｔ（レボチロキシンナトリウム）、ｌｅｖｏｘｙｌ、ｌｅｘａｐｒｏ（エスシタロプラムシュウ酸塩）、ｌｅｘｉｖａ（ホスアンプレナビルカルシウム）、ｌｅｘｘｅｌ（エナラプリルマレイン酸塩−フェロジピンｅｒ）、ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ（リドカインパッチ５％）、ｌｉｎｚｅｓｓ（リナクロチド）、ｌｉｐｉｔｏｒ（アトルバスタチンカルシウム）、ｌｉｔｈｏｂｉｄ（炭酸リチウム）、ｌｉｖａｌｏ（ピタバスタチン）、ｌｏｄｉｎｅ（エトドラク）、ｌｏｄｉｎｅ ｘｌ（エトドラク）、ｌｏｄｉｎｅ ｘｌ（エトドラク）、ｌｏｔｅｍａｘ、ｌｏｔｒｉｓｏｎｅ（クロトリマゾール／ベタメタゾンジプロプリオナート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ））ローション、ｌｏｔｒｏｎｅｘ（アロセトロンｈｃｌ）錠、ｌｏｖｅｎｏｘ（エノキサパリンナトリウム）注射、ｌｏｖｅｎｏｘ（エノキサパリンナトリウム）注射、ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ注射）、ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、ｌｕｍｉｇａｎ（ビマトプロスト点眼液）、ｌｕｎｅｓｔａ（エスゾピクロン）、ｌｕｐｒｏｎデポ（デポ懸濁液用の酢酸リュープロリド）、ｌｕｐｒｏｎデポ（デポ懸濁液用の酢酸リュープロリド）、ｌｕｓｅｄｒａ（フォスプロポフォール二ナトリウム）、ｌｕｓｔｒａ、ｌｕｖｏｘ（フルボキサミンマレイン酸塩）、ｌｕｘｉｑ（ベタメタゾンバレラート）泡沫、ｌｙｒｉｃａ（プレガバリン）、ｌｙｒｉｃａ（プレガバリン）、ｌｙｓｔｅｄａ（トラネキサム酸）、ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブ）、ｍａｌａｒｏｎｅ（アトバコン；プログアニル塩酸塩）錠、ｍａｌａｒｏｎｅ（アトバコン；プログアニル塩酸塩）錠、ｍａｒｐｌａｎ錠、ｍａｒｑｉｂｏ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム注射）、ｍａｖｉｋ（トランドラプリル）、ｍａｘａｌｔ、ｍｅｎｔａｘ（１％ブテナフィンｈｃｉクリーム）、ｍｅｎｔａｘ（１％ブテナフィンｈｃｌクリーム）、ｍｅｎｔａｘ（１％ブテナフィンｈｃｌクリーム）、ｍｅｎｖｅｏ（髄膜炎ワクチン）、ｍｅｒｉｄｉａ、ｍｅｒｒｅｍ ｉ．ｖ．（メロペネム）、ｍｅｓｎｅｘ、ｍｅｔａｄａｔｅ ｃｄ、ｍｅｔａｇｌｉｐ（グリピジド／メトホルミンｈｃｌ）、硫酸メタプロテレオール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）吸入液５％、ｍｅｔｏｚｏｌｖ ｏｄｔ（塩酸メトクロプラミド）、ｍｅｔｒｏｌｏｔｉｏｎ、ｍｅｖａｃｏｒ（ロバスタチン）錠、ｍｉａｃａｌｃｉｎ（カルシトニン−サケ）経鼻スプレー、ｍｉｃａｒｄｉｓ（テルミサルタン）、ｍｉｃａｒｄｉｓ ｈｃｔ（テルミサルタンおよびヒドロクロロチアジド）、ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ（ヒドロクロロチアジド）、ｍｉｇｒａｎａｌ、女性用ミノキシジル局所溶液２％、ｍｉｒａｌｕｍａ試験、ｍｉｒａｐｅｘ、ｍｉｒｃｅｒａ（メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ）、ｍｉｒｃｅｔｔｅ、ｍｉｒｅｎａ（レボノルゲストレル放出子宮内システム）、ｍｏｂｉｃ（メロキシカム）錠、ｍｏｎｉｓｔａｔ ３（ミコナゾール硝酸塩）、ｍｏｎｉｓｔａｔ ３（ミコナゾール硝酸塩）、ｍｏｎｕｒｏｌ、ｍｏｘａｔａｇ（アモキシシリン）、ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサフォル注射）、ｍｕｌｔａｑ（ドロネダロン）、ｍｕｓｅ、ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ｍｙｏｂｌｏｃ、ｍｙｏｚｙｍｅ（アルグルコシダーゼアルファ）、ｍｙｒｂｅｔｒｉｑ（ミラベグロン）、ｎａｇｌａｚｙｍｅ（ガルスルファーゼ）、塩酸ナルトレキソン錠、ｎａｍｅｎｄａ（メマン
チンｈｃｌ）、ｎａｐｒｅｌａｎ（ナプロキセンナトリウム）、ｎａｓａｃｏｒｔ ａｑ（トリアムシノロンアセトニド）経鼻スプレー、ｎａｓａｃｏｒｔ ａｑ（トリアムシノロンアセトニド）経鼻スプレー、ｎａｓａｌｃｒｏｍ経鼻スプレー、ｎａｓｃｏｂａｌゲル（シアノコバラミン、ｕｓｐ）、ｎａｓｏｎｅｘ経鼻スプレー、ｎａｔａｚｉａ（エストラジオールバレラート＋ジエノゲスト）、ｎａｔａｚｉａ（エストラジオールバレラートおよびストラジオールバレラート／ジエノゲスト）、ｎａｔｒｅｃｏｒ（ネシリチド）、ｎｅｕｌａｓｔａ、ｎｅｕｍｅｇａ、ｎｅｕｐｏｇｅｎ、ｎｅｕｐｒｏ（ロチゴチン経皮システム）、ｎｅｕｐｒｏ（ロチゴチン）、ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（ガバペンチン）、ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（ガバペンチン）経口液、ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（ガバペンチン）経口液、ｎｅｕｔｒｏｖａｌ（ｔｂｏ−フィルグラスチム）、ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）、ｎｅｘｉｕｍ（エソメプラゾールマグネシウム）、ｎｉａｓｐａｎ、ｎｉｃｏｄｅｒｍ ｃｑ、ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（ニコチンポラクリレックス）、ｎｉｃｏｔｒｏｌ経鼻スプレー、ｎｉｃｏｔｒｏｌ経皮パッチ、ｎｉｔｒｏｓｔａｔ（ニトログリセリン）錠、ｎｏｌｖａｄｅｘ、ｎｏｒｃｏ錠（ヒドロコドン酒石酸水素塩／アセトアミノフェン １０ｍｇ／３２５ｍｇ）、ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（注射用ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来））、ｎｏｒｉｔａｔｅ、ｎｏｒｍｉｆｌｏ、ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）、ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）、ノバントロン（ミトキサントロン塩酸塩）、ｎｏｖｏｌｏｇ（インスリンアスパルト）、ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０、ｎｏｖｏｔｈｙｒｏｘ（レボチロキシンナトリウム）、ｎｏｘａｆｉｌ（ポサコナゾール）、ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、ｎｕｃｙｎｔａ（タペンタドール）、ｎｕｅｄｅｘｔａ（デキストロメトルファン臭化水素酸塩およびキニジン硫酸塩）、ｎｕｌｏｊｉｘ（ベラタセプト）、ｎｕｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン−ｒＤＮＡ由来）、ｎｕｔｒｏｐｉｎ（ソマトロピン−ｒＤＮＡ由来）、ｎｕｖａｒｉｎｇ、ｎｕｖｉｇｉｌ（アルモダフィニル）、ｏｃｕｆｌｏｘ（オフロキサシン点眼液）０．３％、ｏｃｕｈｉｓｔ、ｏｌｅｐｔｒｏ（トラゾドン塩酸塩）、ｏｍｎｉｃｅｆ、ｏｍｏｎｔｙｓ（ペギネサチド）、ｏｎｆｉ（クロバザム）、ｏｎｇｌｙｚａ（サクサグリプチン）、ｏｎｓｏｌｉｓ（フェンタニルバッカル）、経口ｃｙｔｏｖｅｎｅ、ｏｒａｖｉｇ（ミコナゾール）、ｏｒｅｎｃｉａ（アバタセプト）、ｏｒｅｎｃｉａ（アバタセプト）、ｏｒｆａｄｉｎ（ニチシノン）、ｏｒｔｈｏ ｅｖｒａ、ｏｒｔｈｏ ｔｒｉ−ｃｙｃｌｅｎ錠（ノルゲスチメート／エチニルエストラジオール）、ｏｒｔｈｏ−ｐｒｅｆｅｓｔ、ｏｓｍｏｃｙｔｅ ｐｉｌｌｏｗ ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ、ｏｖｉｄｒｅｌ（組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン）、ｏｘｅｃｔａ（オキシコドンｈｃｌ）、オキシコドンおよびアスピリン、オキシコドンおよびアセトアミノフェン５ｍｇ／３２５ｍｇ、ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（オキシコドンｈｃｌ放出制御）、ｏｘｙｔｒｏｌ（オキシブチニン経皮システム）、ｏｚｕｒｄｅｘ（デキサメタゾン）、ｐａｎｃｒｅａｚｅ（パンクレリパーゼ）、ｐａｎｒｅｔｉｎゲル、ｐａｔａｎａｓｅ（オロパタジン塩酸塩）、ｐａｘｉｌ（パロキセチン塩酸塩）、ｐａｘｉｌ ｃｒ（パロキセチン塩酸塩）、ｐａｘｉｌ ｃｒ（パロキセチン塩酸塩）、ｐｅｄｉａｒｉｘワクチン、ｐｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ｐｅｇａｓｙｓ（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）、ｐｅｎｎｓａｉｄ（ジクロフェナクナトリウム局所溶液）、ペントキシフィリン、ｐｅｐｃｉｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ、ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（ドキシサイクリンヒクラート）、ｐｅｒｉｏｓｔａｔ（ドキシサイクリンヒクラート）、ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、ｐｈｏｓｌｏ、光線力学療法、ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ｐｉｃａｔｏ（インゲノールメブテート）ゲル、ピンドロール、ｐｌａｖｉｘ（硫酸クロピドグレル）、ｐｌａｖｉｘ（硫酸クロピドグレル）、ｐｌｅｎａｘｉｓ（注射用懸濁液のためのアバレリックス）、ｐｏｓｉｃｏｒ、ｐｏｔｉｇａ（エゾガビン）、ｐｒａｄａｘａ（ダビガトランエテキシラートメシラート）、プラミペキソール、ｐｒａｎｄｉｎ、ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチンナトリウム）、ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチンナトリウム）、ｐｒｅｃｏｓｅ（アカルボース）、プレマリン（コンジュゲートエストロゲン）、ｐｒｅｍｐｒｏ、ｐｒｅｍｐｒｏおよびｐｒｅｍｐｈａｓｅ（コンジュゲートエストロゲン／酢酸メドロキシプロゲステロン錠）、ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標）（ランソプラキソール）、ｐｒｅｖｅｎ；緊急避妊キット、ｐｒｅｖｎａｒ １３（肺炎球菌十三価コンジュゲートワクチン）、ｐｒｅｖｐａｃ、ｐｒｅｖｐａｃ、ｐｒｅｚｉｓｔａ（ダルナビル）、ｐｒｉｆｔｉｎ、Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（オメプラゾール）、ｐｒｉｌｏｓｅｃ（オメプラゾール）、ｐｒｉｌｏｓｅｃ（オメプラゾール）、ｐｒｉｌｏｓｅｃ（オメプラゾール）／ｂｉａｘｉｎ（クラリスロマイシン）併用療法、ｐｒｉｎｉｖｉｌまたはｚｅｓｔｒｉｌ（リシノプリル）、ｐｒｏａｍａｔｉｎｅ（ミドドリン）、ｐｒｏｃａｎｂｉｄ（プロカインアミド塩酸塩持続放出性錠）、プロクロロペラジン、プロクロルペラジン、ｐｒｏｇｒａｆ、ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ、ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、ｐｒｏｍａｃｔａ（エルトロンボパグ）、ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ、ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ、ｐｒｏｐｅｃｉａ、ｐｒｏｓｃａｒ、ｐｒｏｔｏｎｉｘ（パントプラゾールナトリウム）遅延放出錠、ｐｒｏｔｏｎｉｘ（パントプラゾールナトリウム）遅延放出錠、ｐｒｏｔｏｎｉｘ（パントプラゾールナトリウム）経静脈製剤、ｐｒｏｔｏｐｉｃ（タクロリムス）軟膏、ｐｒｏｖｅｎｇｅ（シプロイセル−ｔ）、ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ ｈｆａ吸入エアロゾル、ｐｒｏｚａｃ ｗｅｅｋｌｙ（フルオキセチンｈｃｌ）、ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（ドルナーゼアルファ）、ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（ドルナーゼアルファ）、ｑｎａｓｌ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）経鼻エアロゾル、ｑｓｙｍｉａ（フェンテルミン＋トピラマート持続放出性）、ｑｕａｄｒａｍｅｔ（サマリウムｓｍ１５３レキシドロナム注射）、ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ｘｒ（メチルフェニデート塩酸塩）、ｑｕｉｘｉｎ（レボフロキサシン）、ｑｕｔｅｎｚａ（カプサイシン）、ｑｖａｒ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ｒａｎｅｘａ（ラノラジン）、ラニチジンカプセル、ラニチジン錠、ｒａｐａｍｕｎｅ（シロリムス）経口液、ｒａｐａｍｕｎｅ（シロリムス）錠、ｒａｐｌｏｎ、ｒａｘａｒ（グレパフロキサシン）、ｒａｙｏｓ（プレドニゾン）遅延放出錠、ｒｅｂｅｔｏｌ（リバビリン）、ｒｅｂｅｔｒｏｎ（商標）併用療法、ｒｅｂｉｆ（インターフェロンベータ−１ａ）、ｒｅｃｌａｓｔ（ゾレドロン酸）、ｒｅｃｌａｓｔ（ゾレドロン酸）、ｒｅｃｔｉｖ（ニトログリセリン）軟膏０．４％、ｒｅｄｕｘ（デクスフェンフルラミン塩酸塩）、ｒｅｆｌｕｄａｎ、ｒｅｇｒａｎｅｘ（ベカプレルミン）ゲル、ｒｅｌｅｎｚａ、ｒｅｌｐａｘ（エレトリプタン臭化水素酸塩）、ｒｅｍｅｒｏｎ（ミルタザピン）、ｒｅｍｅｒｏｎ ｓｏｌｔａｂ（ミルタザピン）、ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、ｒｅｍｉｎｙｌ（ガランタミン臭化水素酸塩）、ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（トレプロスチニル）、ｒｅｎａｇｅｌ（セベラマー塩酸塩）、ｒｅｎａｇｅｌ（セベラマー塩酸塩）、ｒｅｎａｇｅｌ ｒｅｎａｇｅｌ（セベラマー塩酸塩）、ｒｅｎｏｖａ（トレチノイン皮膚軟化クリーム）、ｒｅｎｖｅｌａ（炭酸セベラマー）、ｒｅｏｐｒｏ、ｒｅｐｒｏｎｅｘ（注射用メノトロピン、ｕｓｐ）、ｒｅｑｕｉｐ（塩酸ロピニロール）、ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ錠（メシル酸デラビルジン錠）、ｒｅｓｃｕｌａ（ウノプロストンイソプロピル点眼液）０．１５％、ｒｅｓｐｉｇａｍ（経静脈用呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン）、ｒｅｓｔａｓｉｓ（シクロスポリン点眼エマルション）、ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ｒｅｔｉｎ−ａ ｍｉｃｒｏ（トレチノインゲル）マイクロスフェア０．１％、ｒｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドマイド）、ｒｅｙａｔａｚ（アタザナビル硫酸塩）、ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ ａｑｕａ経鼻スプレー、ｒｉｄ ｍｏｕｓｓｅ、ｒｉｌｕｔｅｋ（リルゾール）、ｒｉｓｐｅｒｄａｌ経口製剤、ｒｉｔａｌｉｎ ｌａ（メチルフェニデートｈｃｌ）、ｒｉｔｕｘａｎ、ｒｏｃｅｐｈｉｎ、ｒｏｃｅｐｈｉｎ、ｒｏｔａｒｉｘ（経口ロタウイルス生ワクチン）、ｒｏｔａｔｅｑ（経口五価ロタウイルス生ワクチン）、ｒｏｚｅｒｅｍ（ラメルテオン）、ｒｙｔｈｍｏｌ、ｓａｂｒｉｌ（ビガバトリン）、ｓａｉｚｅｎ、ｓａｌａｇｅｎ錠、ｓａｍｓｃａ（トルバプタン）、ｓａｎｃｔｕｒａ（トロスピウム塩化物）、ｓａｎｃｕｓｏ（グラニセトロン）、ｓａｐｈｒｉｓ（アセナピン）、ｓａｖｅｌｌａ（ミルナシプラン塩酸塩）、ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ胸腔内エアロゾル、ｓｅａｓｏｎａｌｅ、ｌｏ ｓｅａｓｏｎａｌｅ、ｓｅａｓｏｎｉｑｕｅ（エチニルエストラジオール＋レボノルゲストレル）、ｓｅｃｒｅｆｌｏ（セクレチン）、セレギリン錠、自己診断胸当て、ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（マラビロク）、ｓｅｎｓｉｐａｒ（シナカルセト）、セプラフィルム、ｓｅｒｅｖｅｎｔ、ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）（クエチアピンフマル酸塩）錠、ｓｉｌｅｎｏｒ（ドキセピン）、ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、ｓｉｍｕｌｅｃｔ、ｓｉｎｇｕｌａｉｒ、ｓｋｅｌｉｄ（チルドロン酸二ナトリウム）、化学兵器に対する皮膚曝露軽減パスタ（ｓｅｒｐａｃｗａ）、ｓｋｌｉｃｅ（イベルメクチン）ローション、ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅデポ（ランレオチド酢酸塩）、ｓｏｍａｖｅｒｔ（ペグビソマント）、ｓｏｎａｔａ、ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、ｓｐｉｒｉｖａ ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（臭化チオトロピウム）、ｓｐｏｒａｎｏｘ（イトラコナゾール）、ｓｐｒｉｘ（ケトロラクトロメタミン）、ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、ｓｔａｖｚｏｒ（バルプロ酸遅延放出）、ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、ｓｔｅｎｄｒａ（アバナフィル）、ｓｔｅｎｄｒａ（アバナフィル）、ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、ｓｔｒａｔｔｅｒａ（アトモキセチンｈｃｌ）、ｓｔｒｉｂｉｌｄ（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、ｓｔｒｏｍｅｃｔｏｌ（イベルメクチン）、ｓｕｂｓｙｓ（フェンタニル舌下スプレー）、ｓｕｂｕｔｅｘ／ｓｕｂｏｘｏｎｅ（ブプレノルフィン／ナロキソン）、ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ、ｓｕｐａｒｔｚ、ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ ｌａ（ヒストレリン酢酸塩）、ｓｕｒｆａｘｉｎ（ルシナクタント）、ｓｕｓｔｉｖａ、ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブリンゴ酸塩）、ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブ）、ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ｓｙｍｌｉｎ（プラムリンチド）、ｓｙｎａｇｉｓ、ｓｙｎｅｒｃｉｄ ｉ．ｖ．、ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ（レボチロキシンナトリウム）、ｓｙｎｖｉｓｃ、ｓｙｎｖｉｓｃ−ｏｎｅ（ハイアンｇｆ２０）、ｔａｍｉｆｌｕカプセル、ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ、ｏｓｉ７７４）、ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ塩酸塩一水和物）、ｔａｓｍａｒ、ｔａｖｉｓｔ（クレマスチンフマル酸塩）、ｔａｖｉｓｔ（クレマスチンフマル酸塩）、タキソール、タキソテール（ドセタキセル）、ｔａｚｏｒａｃ局所ゲル、ｔｅｃｚｅｍ（エナラプリルマレイン酸塩／ジルチアゼムリンゴ酸塩）、ｔｅｆｌａｒｏ（セフタロリンフォサミル）、ｔｅｇｒｅｔｏｌ（カルバマゼピン）、ｔｅｇｒｅｔｏｌ ｘｒ（カルバマゼピン）、ｔｅｋａｍｌｏ（アリスキレン＋アムロジピン）、ｔｅｋｔｕｒｎａ（アリスキレン）、ｔｅｍｏｄａｒ、ｔｅｑｕｉｎ、ｔｅｓｔｉｍ、ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ ｔｔｓ ｃｉｉｉ、ｔｅｖｅｔｅｎ（メシル酸エプロサルタン＋ヒドロクロロチアジド）、ｔｅｖｅｔｅｎ（メシル酸エ
プロサルタン）、ｔｈａｌｏｍｉｄ、ｔｉａｚａｃ（ジルチアゼム塩酸塩）、ｔｉａｚａｃ（ジルチアゼム塩酸塩）、ｔｉａｚａｃ（ジルチアゼム塩酸塩）、ｔｉｋｏｓｙｎカプセル、ｔｉｌａｄｅ（ネドクロミルナトリウム）、ｔｉｌａｄｅ（ネドクロミルナトリウム）、ｔｉｌａｄｅ（ネドクロミルナトリウム）、ｔｉｍｅｎｔｉｎ、ｔｉｍｅｎｔｉｎ、ｔｉｎｄａｍａｘ、チニダゾール、ｔｏｂｉ、トルメチンナトリウム、ｔｏｐａｍａｘ（トピラマート）、ｔｏｐａｍａｘ（トピラマート）、ｔｏｐｒｏｌ−ｘｌ（メトプロロールコハク酸塩）、ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、ｔｏｖｉａｚ（フェソテロジンフマル酸塩）、ｔｒａｃｌｅｅｒ（ボセンタン）、ｔｒａｄｊｅｎｔａ（リナグリプチン）、ｔｒａｖａｔａｎ（トラボプロスト点眼液）、ｔｒａｚａｄｏｎｅ １５０ｍｇ、ｔｒｅａｎｄａ（ベンダムスチン塩酸塩）、ｔｒｅｌｓｔａｒデポ（トリプトレリンパモ酸塩）、ｔｒｅｌｓｔａｒ ｌａ（トリプトレリンパモ酸塩）、ｔｒｉ−経鼻スプレー（トリアムシノロンアセトニドスプレー）、ｔｒｉｂｅｎｚｏｒ（オルメサルタンメドキソミル＋アムロジピン＋ヒドロクロロチアジド）、ｔｒｉｃｏｒ（フェノフィブラート）、ｔｒｉｃｏｒ（フェノフィブラート）、ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（オクスカルバゼピン）錠、ｔｒｉｌｉｐｉｘ（フェノフィブリン酸）、ｔｒｉｐｅｄｉａ（ジフテリアおよび破傷風トキソイドと無細胞百日咳吸着ワクチン）、ｔｒｉｓｅｎｏｘ（亜ヒ酸）、ｔｒｉｖａｇｉｚｏｌｅ ３（クロトリマゾール）膣クリーム、ｔｒｉｖｏｒａ−２１およびｔｒｉｖｏｒａ−２８、ｔｒｉｚｉｖｉｒ（アバカビル硫酸塩；ラミブジン；ジドブジンａｚｔ）錠、ｔｒｏｖａｎ、ｔｕｄｏｒｚａ ｐｒｅｓｓａｉｒ（臭化アクリジニウム吸引粉末）、ｔｗｉｎｒｉｘ、ｔｙｇａｃｉｌ（チゲサイクリン）、ｔｙｋｅｒｂ（ラパチニブ）、ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、ｔｙｖａｓｏ（トレプロスチニル）、ｔｙｚｅｋａ（テルビブジン）、ｕｌｏｒｉｃ（フェブキソスタット）、ｕｌｔｒａｃｅｔ（アセトアミノフェンおよびトラマドールｈｃｌ）、ｕｌｔｒａｊｅｃｔ、ｕｌｔｒｅｓａ（パンクレリパーゼ）遅延放出カプセル、ｕｒｏｘａｔｒａｌ（アルフゾシンｈｃｌ持続放出性錠）、ｕｒｓｏ、ｕｖａｄｅｘ無菌溶液、ｖａｌｃｙｔｅ（バルガンシクロビルｈｃｌ）、ｖａｌｓｔａｒ、ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルｈｃｌ）、ｖａｎｃｅｎａｓｅ ａｑ ８４ｍｃｇ ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ、ｖａｎｃｅｒｉｌ ８４ｍｃｇ ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、８４ｍｃｇ）吸入エアロゾル、バンデタニブ（バンデタニブ）、ｖａｐｒｉｓｏｌ（コニバプタン）、ｖａｓｃｅｐａ（イコサペント酸エチル）、ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、ｖｅｌｔｉｎ（リン酸クリンダマイシンおよびトレチノイン）、ｖｅｎｏｆｅｒ（鉄スクロース）、ｖｅｎｔｏｌｉｎ ｈｆａ（硫酸アルブテロール吸引エアロゾル）、ｖｅｒａｍｙｓｔ（フロ酸フルチカゾン）、ベラパミル、ｖｅｒｄｅｓｏ（デソニド）、ｖｅｒｅｇｅｎ（クネカテキン）、ｖｅｒｓｅｄ（ミダゾラムｈｃｉ）、ｖｅｓｉｃａｒｅ（コハク酸ソリフェナシン）、ｖｆｅｎｄ（ボリコナゾール）、ｖｉａｄｕｒ（酢酸リュープロリド埋植物）、ｖｉａｇｒａ、ｖｉｂａｔｉｖ（テラバンシン）、ｖｉｃｔｏｚａ（リラグルチド）、ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（ボセプレビル）、ｖｉｄａｚａ（アザシチジン）、ｖｉｄｅｘ（ジダノシン）、ｖｉｉｂｒｙｄ（ビラゾドン塩酸塩）、ｖｉｍｏｖｏ（ナプロキセン＋エソメプラゾール）、ｖｉｍｐａｔ（ラコサミド）、ｖｉｏｋａｃｅ（パンクレリパーゼ）錠、ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ｖｉｒａｃｅｐｔ（メシル酸ネルフィナビル）、ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン）、ｖｉｒｅａｄ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、ｖｉｒｅａｄ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、ｖｉｒｏｐｔｉｃ、ｖｉｓｉｃｏｌ錠、ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（イオジキサノール）、ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）、ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）、ｖｉｓｕｄｙｎｅ（注射用ベルテポルフィン）、ｖｉｔｒａｓｅｒｔ埋植物、ｖｉｔｒａｖｅｎｅ注射、ｖｉｖｅｌｌｅ（エストラジオール経皮システム）、ｖｉｖｅｌｌｅ（エストラジオール経皮システム）、ｖｉｖｅｌｌｅ−ｄｏｔ（エストラジオール経皮システム）、ｖｉｖｉｔｒｏｌ（持続放出性注射用懸濁液のためのナルトレキソン）、ｖｉｖｉｔｒｏｌ（持続放出性注射用懸濁液のためのナルトレキソン）、ｖｏｒａｘａｚｅ（グルカルピダーゼ）、ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ）、ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ）、ｖｐｒｉｖ（注射用ベラグルセラーゼアルファ）、ｖｙｖａｎｓｅ（リスデキサンフェタミンメシル酸塩）、ワルファリンナトリウム錠、ｗｅｌｃｈｏｌ（コレセベラム塩酸塩）、ウエスタンブロット確認装置、ｗｉｌａｔｅ（フォン・ヴィルブランド因子／凝固因子ｖｉｉｉ複合体（ヒト）、ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、ｘａｒｅｌｔｏ（リバーロキサバン）、ｘａｒｅｌｔｏ（リバーロキサバン）、ゼローダ、ゼローダ、ｘｅｎａｚｉｎｅ（テトラベナジン）、ｘｅｎｉｃａｌ／オルリスタットカプセル、ｘｅｏｍｉｎ（インコボツリヌス毒素ａ）、ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、ｘｉａｆｌｅｘ（ヒストリチクム菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）コラゲナーゼ）、ｘｉｆａｘａｎ（リファキシミン）、ｘｉｆａｘａｎ（リファキシミン）、ｘｉｇｒｉｓ（ドロトレコギンα［活性化］）、ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、ｘｏｐｅｎｅｘ、ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、ｘｙｒｅｍ（ナトリウムオキシベート）、ｘｙｚａｌ（レボセチリジン二塩酸塩）、ｙａｓｍｉｎ（ドロスピレノン／エチニルエストラジオール）、ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、ｚａｄｉｔｏｒ、ｚａｇａｍ（スパルフロキサシン）錠、ｚａｌｔｒａｐ（ｚｉｖ−アフリベルセプト）、ｚａｎａｆｌｅｘ（チザニジン塩酸塩）、ｚａｎｔａｃ ７５ ｅｆｆｅｒｄｏｓｅ、ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）、ｚｅｌｎｏｒｍ（テガセロッドマレイン酸塩）錠、ｚｅｌｎｏｒｍ（テガセロッドマレイン酸塩）錠、ｚｅｍａｉｒａ（アルファ−プロテイナーゼ阻害剤）、ｚｅｍｐｌａｒ、ｚｅｎａｐａｘ、ｚｅｎｐｅｐ（パンクレリパーゼ）、ｚｅｒｉｔ（スタブジン）、ｚｅｒｉｔ（スタブジン）、ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、ｚｉｎｇｏ（塩酸リドカイン一水和物）、ｚｉｏｐｔａｎ（タフルプロスト点眼液）、ジプラシドン（ジプラシドン塩酸塩）、ｚｉｐｓｏｒ（ジクロフェナクカリウム）、ｚｉｒｇａｎ（ガンシクロビル点眼ゲル）、ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（アジスロマイシン）、ｚｏｃｏｒ、ｚｏｆｒａｎ、ｚｏｆｒａｎ、ｚｏｌａｄｅｘ（１０．８ｍｇゴセレリン酢酸塩埋植物）、ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリンｈｃｌ）、ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリンｈｃｌ）、ｚｏｌｏｆｔ（セルトラリンｈｃｌ）、ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、ｚｏｍｉｇ（ゾルミトリプタン）、ｚｏｍｉｇ（ゾルミトリプタン）、ｚｏｎｅｇｒａｎ（ゾニサミド）カプセル、ｚｏｒｔｒｅｓｓ（エベロリムス）、ｚｏｓｙｎ（無菌ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム）、ｚｕｐｌｅｎｚ（オンダンセトロン経口溶解フィルム）、ｚｙｂａｎ徐放錠、ｚｙｃｌａｒａ（イミキモド）、ｚｙｆｌｏ（ジロイトン）、ｚｙｍａｘｉｄ（ガチフロキサシン点眼液）、ｚｙｐｒｅｘａ、ｚｙｒｔｅｃ（セチリジンｈｃｌ）ならびにｚｙｔｉｇａ（酢酸アビラテロン）である。
投与
治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）と、１つまたは複数の排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰの阻害剤）を含む本明細書に開示される組成物との共投与は同時であっても逐次的であってもよい。
いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）と排出阻害剤組成物を同時に哺乳動物（例えば、ヒト）対象に投与する。治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）と排出阻害剤組成物の投与は、単一の製剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤とを含む製剤）の同時投与または別個の製剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を含む第一の製剤と、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を含む第二の製剤）の同時投与によるものであり得る。
共投与では、治療剤と排出阻害剤組成物の投与のタイミングが、両者の薬理活性が時間的に重なって複合的な治療効果が発揮されるようなものであれば、治療剤を同時に投与する必要はない。例えば、治療剤と排出阻害剤組成物を逐次的に投与することができる。本明細書で使用される「逐次的に」という用語は、約６０超の時間間隔で治療剤と排出阻害剤組成物を投与することを意味する。例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の逐次投与の間の時間は６０分超、２時間超、５時間超、１０時間超、１日超、２日超、３日超または１週間超の間隔であり得る。最適な投与時間は投与する治療剤および排出阻害剤組成物の吸収、分布、代謝および／または排泄の速度に左右される。
治療剤と排出阻害剤組成物のどちらを最初に投与してもよい。例えば、排出阻害剤を投与する時間の後に治療剤を哺乳動物（例えば、ヒト）対象に投与してもよい。この場合、哺乳動物（例えば、ヒト）対象によってＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の約５０％（例えば、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％または約５％）が代謝または排泄される時間の前に治療剤を投与するのが望ましいことがある。別の例では、ヒト対象に１つまたは複数の排出阻害剤の最初の投与を実施した後、治療剤の単回投与を実施し、次いで１つまたは複数の排出阻害剤の追加の投与を実施する。
本発明の特定の実施形態によれば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤をそれぞれ、例えば１日１回超、１日１回前後、１日置き前後、２日置き前後または週１回前後で投与し得る。
共投与ではこのほか、治療剤（１つまたは複数）と排出阻害剤（例えば、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰの阻害剤）を同じ投与経路で哺乳動物（例えば、ヒト）対象に投与する必要はない。むしろ、各治療剤を任意のしかるべき経路で、例えば、非経口的または経口的に投与することができる。一実施形態では、治療剤（１つまたは複数）を経口的にヒト対象に投与し得る。別の実施形態では、治療剤（１つまたは複数）を、例えば、特に静脈内および動脈内を含め非経口的に投与し得る。さらなる実施形態では、治療剤（１つまたは複数）を局所的に投与し得る。さらに別の実施形態では、治療剤（１つまたは複数）を髄腔内注入により患者に投与し得る。あるいは、特に限定されないが経粘膜経路（例えば、経直腸、経膣、舌下、頬側、吸入）、全身経路（ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ、ＩＰ）、局所経路（経皮、経眼および／または経耳）を含めた、初回通過代謝および／または排泄を低減し、かつ／または標的組織へのより効果的な薬物送達を促進する別の投与経路で治療剤（１つまたは複数）および／または排出阻害剤（例えば、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰの阻害剤）を投与し得る。
剤形
治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）および１つまたは複数の排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰの阻害剤）は、阻害剤を対象の脳または皮膚で終わっている神経終末を含めた末梢神経系に送達するのに効果的な条件下で哺乳動物（例えば、ヒト）対象に投与する。当業者に理解される通り、排出阻害剤の製剤を所望の用途および投与経路に適した任意の適切な形態で一緒にまたは別個に作製することができる。適切な剤形の例としては、例えば経口剤形、非経口剤形および局所剤形が挙げられる。
経口使用に適した剤形としては、例えば、錠剤、分散性散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤およびシロップ剤が挙げられる。錠剤用の不活性希釈剤および担体としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクが挙げられる。錠剤はほかにも、デンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含有し得る。錠剤はコーティングを施さなくてもよく、また既知の技術によってコーティングを施し崩壊および吸収を遅延させてもよい。カプセル剤に使用し得る不活性希釈剤および担体としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンが挙げられる。懸濁剤およびシロップ剤は、従来の賦形剤、例えばメチルセルロース、トラガント、アルギン酸ナトリウム；レシチンおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどの湿潤剤；ならびにエチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤（抗酸化剤を含む）を含有し得る。
非経口投与に適した剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤、分散液剤、乳剤などが挙げられる。これらは無菌固体組成物の形態で製造してもよく、使用直前に無菌注射溶剤に溶解または懸濁させることができる。これらは当該技術分野で公知の懸濁化剤または分散剤を含有し得る。
局所または経皮投与のための剤形としては、例えば、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。例えば、本発明は、皮膚病巣への制御送達が可能になるという利点を有する経皮貼付剤の使用を考慮する。このような剤形は、治療剤（１つまたは複数）を適切な溶剤に溶解または分散させることによって作製することができる。このほか、透過促進剤を用いて、皮膚を横断する排出阻害剤および／または治療剤（１つまたは複数）の流出を増大させることができる。別の実施形態では、本発明は点眼剤の使用を考慮する。速度を制御する膜を備えさせることによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに治療剤（１つまたは複数）を分散させることによって速度を制御することができる。
各治療剤をそれ自体で投与し得ること、またその薬学的に許容されるエステル、塩をはじめとする生理学的機能性誘導体を含めた様々な形態で投与し得ることが考慮される。治療剤を単独でまたは他の治療剤とともに製剤化し得ることがさらに考慮される。例えば、治療剤と排出阻害剤が単一の製剤の一部であり得る。さらに、製剤は追加の治療剤、特に神経学的病態の予防、治療および／または軽減に有用であることが確認されている薬剤を含み得る。
本発明の阻害剤を含む製剤は、単位投与剤形で提供するのが好都合であり、当該技術分野で周知のいずれかの方法によって調製し得る。このような方法は一般に、治療剤と１つまたは複数の補助成分を構成する担体とを混合する段階を含む。製剤は通常、治療剤と液体担体、微粉化した固体担体またはその両方とを均一かつ密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の製剤の剤形に成形することによって調製する。
本発明に従って投与される治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）および排出阻害剤（例えば、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）の実際の用量は、具体的な化合物、具体的な剤形および投与様式によって異なることが理解されよう。１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤ならびに１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の作用を変化させ得る多数の因子（例えば、体重、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、対象の状態、薬物の組合せならびに反応の感度および程度）が当業者により考慮され得る。投与は、最大耐量以内で連続的に、または１回もしくは複数回の別々の投与で実施することができる。所与の一連の条件に最適な投与速度は、当業者が従来の用量投与試験を用いて確認することができる。
例えば、適切な治療剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）の投与量は、哺乳動物（例えば、ヒト）対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、例えば、間の数値および範囲をすべて含め約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、約１．３ｍｇ／ｋｇ体重、約１．４ｍｇ／ｋｇ体重、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、約１．６ｍｇ／ｋｇ体重、約１．７ｍｇ／ｋｇ体重、約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、約１．９ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１１ｍｇ／ｋｇ体重、約１２ｍｇ／ｋｇ体重、約１３ｍｇ／ｋｇ体重、約１４ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４５ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５５ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重、約６５ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約８０ｍｇ／ｋｇ体重、約８５ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重、約９５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重または約２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の実施形態では、適切なチロシンキナーゼ阻害剤の投与量は約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
所望のチロシンキナーゼ阻害剤の用量は、１つの用量または投与期間を通じてしかるべき間隔（例えば、１時間、１日、１週間など）で投与する２つ以上のサブ用量として提供し得る。個々の用量を例えば、単位投与剤形当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）で投与することができる。例えば、個々の用量は、間の数値および範囲をすべて含め約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇであり得る。
一実施形態では、治療剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）を１日約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、１日約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、１日約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇまたは１日約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で投与する。例示的な実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤を１日約４００ｍｇの量で投与する。別の例示的な実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤を１日約１，５００ｍｇの量で投与する。あるいは、被投与者の状態により必要とされるのであれば、持続注入として投与を実施し得る。
適切な排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）の投与量は哺乳動物（例えば、ヒト）対象の体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、例えば、間の数値および範囲をすべて含め約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重または約２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の実施形態では、適切なＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の投与量は約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
所望の排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）の用量は、１つの用量または投与期間を通じてしかるべき間隔（例えば、１時間、１日、１週間など）で投与する２つ以上のサブ用量として提供し得る。個々の用量を例えば、単位投与剤形当たり約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）で投与することができる。例えば、個々の用量は、間の数値および範囲をすべて含め約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１，２５０ｍｇまたは約１，５００ｍｇであり得る。
一実施形態では、排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）を１日約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、１日約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇまたは１日約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で投与する。例示的な実施形態では、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を１日約２００ｍｇの量で投与する。あるいは、被投与者の状態により必要とされるのであれば、持続注入として投与を実施し得る。
ｍｇで表される用量に関して本明細書で使用される「約」という用語は±０．１ｍｇ、±０．２ｍｇ、±０．３ｍｇ、±０．４ｍｇ、±０．５ｍｇ、±０．６ｍｇ、±０．７ｍｇ、±０．８ｍｇ、±０．９ｍｇ、±１ｍｇ、±２ｍｇ、±３ｍｇ、±４ｍｇ、±５ｍｇ、±６ｍｇ、±７ｍｇ、±８ｍｇ、±９ｍｇまたは±１０ｍｇの量を指す。また、ｍｇ／ｋｇで表される正規化された用量に関して本明細書で使用される「約」という用語は±０．０１ｍｇ／ｋｇ、±０．０２ｍｇ／ｋｇ、±０．０３ｍｇ／ｋｇ、±０．０４ｍｇ／ｋｇ、±０．０５ｍｇ／ｋｇ、±０．０６ｍｇ／ｋｇ、±０．０７ｍｇ／ｋｇ、±０．０８ｍｇ／ｋｇ、±０．０９ｍｇ／ｋｇ、±０．１ｍｇ／ｋｇ、±０．２ｍｇ／ｋｇ、±０．３ｍｇ／ｋｇ、±０．４ｍｇ／ｋｇ、±０．５ｍｇ／ｋｇ、±０．６ｍｇ／ｋｇ、±０．７ｍｇ／ｋｇ、±０．８ｍｇ／ｋｇ、±０．９ｍｇ／ｋｇ、±１ｍｇ／ｋｇ、±２ｍｇ／ｋｇ、±３ｍｇ／ｋｇ、±４ｍｇ／ｋｇ、±５ｍｇ／ｋｇ、±６ｍｇ／ｋｇ、±７ｍｇ／ｋｇ、±８ｍｇ／ｋｇ、±９ｍｇ／ｋｇまたは±１０ｍｇ／ｋｇの量を指し得る。あるいは、「約」という用語は、特に明示されない限り、記載される数値の量±１％、±５％、±１０％または数値の区間の最大５０％を指す。
排出阻害剤組成物
本発明は、少なくとも１つの排出阻害剤（例えば、エラクリダール）を含む組成物を提供する。本発明の組成物を製剤化して、当該技術分野で既知のこれらの製剤に比して排出阻害剤（例えば、エラクリダール）のバイオアベイラビリティを増強する。
排出阻害剤の十分なバイオアベイラビリティ（例えば、マウスおよびラットにおいてＳＢ−４８７９４６に対するＥＣ９０が少なくとも３００ｎｇ／ｍｌ）が得られる任意の製剤化学または技術を本発明の組成物に用いることができる。適切な方法論としては、特に限定されないが、ナノ粉砕、マイクロエマルション剤、ナノ粒子分散液剤、非晶質固体分散液剤および脂質系（例えば、リポソーム）が挙げられる。
特定の実施形態では、組成物は排出阻害剤（例えば、エラクリダール）のナノ粒子製剤を含む。本明細書で使用される「ナノ粒子製剤」という用語は、大きさ約１〜約２０００ナノメートル（例えば、約１〜１００ｎＭ）の粒子にした化合物（例えば、エラクリダール）の医薬製剤を指す。このような組成物は、特に排出阻害剤（１つまたは複数）（例えば、エラクリダール）の溶解速度および吸収を増大させる、阻害剤（１つまたは複数）のバイオアベイラビリティ、長期間の安全な使用を可能にするのに有用である。例えば、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、排出（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤（例えば、エラクリダール））と担体タンパク質とを含むナノ粒子を含み得る。水難溶性薬物のナノ粒子が当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号および同第６，５３７，５７９号に開示されている。市販のナノ粒子プラットフォームも使用可能であることが考慮される。このようなものとしては、例えば、ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術（Ｅｌａｎ）、ＭｉｃｒｏＰｕｍｐ（Ｆｌａｍｅｌ）、Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＩＤＤ（登録商標））プラットフォーム（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）およびＭｅｌｔＤｏｓｅ（登録商標）技術（Ｖｅｌｏｘｉｓ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。あるいは、阻害剤の溶解速度および吸収のための任意の適切なプラットフォームが本明細書で考慮される。ナノ粒子と同様の技術としては、（結晶薬物の）粒子径の減少または非晶質系もしくは脂質製剤、固体分散液剤、可溶性錯体、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ナノ結晶およびメソポーラス無機担体として溶液、リポソーム、ナノスフェアおよびマイクロスフェア形態での薬物の製剤化、微粒子化、自己乳化、シクロデキストリン錯体形成、共結晶化、超臨界流体技術、ｐＨ変化による可溶化、塩形成、共溶媒、溶融造粒および固体分散、リポソーム／ニオソーム製剤、界面活性剤による成分の微粉化、固体分散、溶融造粒／押出成形、液体または半固体充填カプセル、コーティング技術が挙げられる。
特定の実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に排出阻害剤が以下のうちの１つまたは複数を達成するよう本発明の組成物を製剤化する：
１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；
２）少なくとも０．１のバイオアベイラビリティ；
３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；
４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜∞）ｏｆ；
５）少なくとも１０時間の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に排出阻害剤が以下のうちの２つ以上を達成するよう本発明の組成物を製剤化する：
１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；
２）少なくとも０．１のバイオアベイラビリティ；
３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；
４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜∞）；
５）少なくとも１０時間の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に排出阻害剤が以下のうちの３つ以上を達成するよう本発明の組成物を製剤化する：
１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；
２）少なくとも０．１のバイオアベイラビリティ；
３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；
４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜∞）；
５）少なくとも１０時間の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に排出阻害剤が以下のうちの４つ以上を達成するよう本発明の組成物を製剤化する：
１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；
２）少なくとも０．１のバイオアベイラビリティ；
３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；
４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜∞）；
５）少なくとも１０時間の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合に排出阻害剤が以下のものを達成するよう本発明の組成物を製剤化する：
１）少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ；
２）少なくとも０．１のバイオアベイラビリティ；
３）少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜４８ｈ）；
４）少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０〜∞）；
５）少なくとも１０時間の消失半減期（Ｔ１／２）。
特定の上記実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、Ｃｍａｘが約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０または約１０００ｎｇ／ｍｌである。
特定の上記実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、バイオアベイラビリティが約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９または約１．０である。
特定の上記実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、ＡＵＣ（０〜４８ｈ）が少なくとも１０００μｇ／ｍｌ＊分、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２５００、約３０００、約３５００、約４０００、約４５００または約５０００μｇ／ｍｌ＊分である。
特定の上記実施形態では、排出阻害剤が少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のＡＵＣ（０−∞）を達成するよう本発明の組成物を製剤化する。いくつかの実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、ＡＵＣ（０〜∞）が約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２５００、約３０００、約３５００、約４０００、約４５００または約５０００μｇ／ｍｌ＊分である。
特定の上記実施形態では、絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに組成物を強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇで投与した場合、消失半減期（Ｔ１／２）が約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３または約２４時間である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される排出阻害剤組成物（例えば、ナノ粒子）は、阻害剤組成物（例えば、ナノ粒子）の凝集を防ぐための安定剤を含み得る。特定の実施形態では、適切な安定剤はＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）安定剤である。例えば、ＧＲＡＳ安定剤をＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術によって排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）とともに粉砕してナノ粒子にすることができる。このような安定剤としては、特に限定されないが、脂肪酸およびポリマー、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、クエン酸アンモニウム、リン酸水素アンモニウムカリウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、オレイン酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、リシノール酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウム、クエン酸一カリウム、クエン酸二カリウムおよびクエン酸三カリウム、オレイン酸カリウム、ステアリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、四ピロリン酸ナトリウム、ステアリン酸第一スズ、オルトリン酸亜鉛、樹脂酸亜鉛もしくはコハク酸Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ）またはその組合せなどが挙げられる。
本明細書に記載される排出阻害剤組成物（例えば、ナノ粒子）は透過促進剤を含み得る。本明細書で使用される「透過促進剤」という用語は、薬剤（例えば、排出阻害剤）の経上皮透過性または膜透過性を増強する化合物を指す。透過促進剤の一部の例としては、特に限定されないが、カチオン性ポリマー、生体接着剤、界面活性剤、脂肪酸およびキレート剤が挙げられる。本発明に従って使用し得る例示的な透過促進剤としては、特に限定されないが、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−［８（−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、オレイン酸、レシチン、無水アルコール、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０またはＴｗｅｅｎ８０）、Ｓｐａｎ（例えば、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０またはＳｐａｎ８０）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ２９−３２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ６０３）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＶＰ／ＶＡ）コポリマー（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、エデト酸二ナトリウム、プロピレングリコール、モノオレイン酸グリセロール、フシエアート（ｆｕｓｉｅａｔｅｓ）、胆汁酸塩、オクトキシノールおよびその組合せが挙げられる。適切な透過促進剤としてはほかにも、非イオン性、アニオン性およびカチオン性界面活性剤または界面活性剤ポリオール（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７）を挙げることができる。
特定の実施形態では、ナノ粒子またはこれと同様の製剤は溶解促進剤（すなわち、排出阻害剤の溶解度を増大させる薬剤）をさらに含む。適切な溶解促進剤としては、特に限定されないが、ＴＰＧＳ、水溶性有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシド）、非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ６０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ７６７ならびにＰＥＧ３００、４００または１７５０のモノ−およびジ−脂肪酸エステル）、不水溶性脂質（例えば、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油ならびにヤシ油およびパーム核油の中鎖トリグリセリド）、有機液体／半固体（例えば、ミツロウ、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ−およびジ−グリセリド）、シクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホ−ブチルエーテル−β−シクロデキストリン）ならびにリン脂質（水素化ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、組成物は、平均直径が約２０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば約９００ｎｍ、約８５０ｎｍ、約８００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約７００ｎｍ、約６５０ｎｍ、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約７５ｎｍ、約５０ｎｍ、約２５ｎｍおよび約１０ｎｍ以下などのナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均直径は約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均直径は約１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均直径は約１０〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子の平均直径は約１０〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は無菌ろ過が可能である。
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥製剤（凍結乾燥組成物など）中に存在するか、生体適合性の溶剤中に懸濁し得る。適切な生体適合性の溶剤としては、特に限定されないが、水、緩衝水性溶剤、生理食塩水、緩衝生理食塩水、任意選択で緩衝したアミノ酸溶液、任意選択で緩衝したタンパク質溶液、任意選択で緩衝した糖溶液、任意選択で緩衝したビタミン溶液、任意選択で緩衝した合成ポリマー溶液、脂質含有乳剤などが挙げられる。
このほか、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を徐放性製剤または制御放出製剤の一部として製剤化し得る。本明細書で使用される「徐放性製剤」または「制御放出製剤」という用語は、制御された方法で、例えば、決まった時間間隔で特定の用量で有効成分（１つまたは複数）を放出する製剤を指す。徐放性または制御放出製剤は、有効成分（１つまたは複数）を全部直ちに放出するものではない。特定の実施形態では、排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）を含むナノ粒子の徐放性製剤は、投与直後から２時間の間に剤形から阻害剤（１つまたは複数）の約９５重量％、約９０重量％、約８５重量％、約８０重量％、約７５重量％、約７０重量％、約６５重量％、約６０重量％、約５５重量％、約５０重量％、約４５重量％、約４０重量％、約３５重量％、約３０重量％、約２５重量％、約２０重量％、約１５重量％または約１０重量％以下を放出する。この例では、剤形からＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の少なくとも８０重量％を放出する時間は、投与後少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約３０時間または少なくとも約４０時間であり得る。このような徐放性または制御放出製剤により、投与後、例えばエラクリダールのある一定の血中濃度が得られることが考慮される。
あるいは、本明細書に記載されるナノ粒子組成物を遅延放出製剤の一部として製剤化してもよい。本明細書で使用される「遅延放出製剤」という用語は、投与直後ではない投与後のある時点で有効成分（１つまたは複数）を放出する製剤を指す。例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤の放出は、例えば、投与後約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約２０時間、約２５時間、約３０時間または約４０時間遅延し得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される排出阻害剤組成物を胃内滞留性製剤に製剤化し得る。当該技術分野で公知の任意の胃内滞留性製剤を本明細書に記載される組成物に用い得る。
本明細書に記載される製剤の放出プロファイルを当該技術分野で周知のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験または直接的な試験によって測定し得る。
治療方法
本発明は疾患または障害を治療する方法を提供する。本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、対象の生存期間をこのような治療の非存在下で予想される生存期間よりも延ばすために病態（例えば、疾患または障害）の１つまたは複数の症状を予防する、治癒する、遅延する、その重症度を軽減する、または改善するための治療または予防手段を指す。
本明細書に開示される方法および組成物は特に、輸送タンパク質（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ）の活性が治療剤の保護標的組織（例えば、脳、脊髄、神経、脳脊髄液、精巣、眼球、網膜、内耳、胎盤、乳腺、子宮内膜、肝臓、胆道、腎臓、腸管、肺、副腎皮質、造血細胞および／または幹細胞）への効果的な送達および濃縮を阻害する病態を治療するのに有用である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法および組成物を神経学的病態の治療に使用する。本明細書で使用される「神経学的病態」という用語は、任意の疾患もしくは障害または神経系を指す。例示的な神経学的病態としては、特に限定されないが、癌（脳転移を含む）、うつ病、酸性リパーゼ疾患、酸性マルターゼ欠損症、後天性てんかん性失語症、急性播種性脳脊髄炎、ＡＤＨＤ、アディー瞳孔、アディー症候群、副腎白質ジストロフィー、脳梁無形成、失認、アイカルディ症候群、アイカルディ・グチエール症候群障害、ＡＩＤＳ−神経学的合併症、アレキサンダー病、アルパース病、交代性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、抗リン脂質症候群、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、くも膜炎、アーノルド・キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、毛細血管拡張性運動失調症、運動失調および小脳または脊髄小脳変性症、心房細動および発作、注意欠陥多動障害、自閉症、自律神経機能不全、バース症候群、バッテン病、ベッカー型筋強直症、ベーチェット病、ベル麻痺、良性特発性眼瞼痙攣、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ベルンハルト・ロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ・ズルツベルガー症候群、分娩時腕神経叢損傷、腕神経叢損傷、ブラッドバリー−エッグルストン症候群、脳および脊椎腫瘍、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン・セカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、頸椎中心症候群、脊髄中心症候群、中枢痛症候群、橋中心髄鞘崩壊症、頭部障害、セラミダーゼ欠損症、小脳変性症、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、大脳萎縮症、脳性脚気、脳海綿状奇形、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳・眼・顔面・骨格症候群（ＣＯＦＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、コレステロールエステル蓄積症、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性起立耐性失調、慢性疼痛、コケイン症候群ＩＩ型、コフィン・ローリー症候群、側脳室後角拡大症、昏睡、複合局所痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天性血管海綿状奇形、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クリー脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨細胞性封入体病、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ・ダンシングフィート症候群（Ｄａｎｃｉｎｇ Ｅｙｅｓ−Ｄａｎｃｉｎｇ Ｆｅｅｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、パーキンソン病の脳深部刺激、デジェリン・クルンプケ麻痺、認知症、多発脳梗塞性認知症、意味性認知症、皮質下性認知症、レビー小体型認知症、小脳歯状核性運動失調、歯状核赤核萎縮症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、デビック症候群、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、書字障害、読字障害、嚥下障害、統合運動障害、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳症、脳症（家族性小児性）、脳三叉神経血管腫症、てんかん、てんかん性片麻痺、エルプ・デュシェンヌおよびデジェリン・クルンプケ麻痺、エルプ麻痺、本態性振戦、橋外髄鞘崩壊症、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性大脳基底核石灰化症、家族性周期性四肢麻痺、家族性痙性麻痺、ファーバー病、熱性発作、線維筋性異形成症、フィッシャー症候群、筋緊張低下児症候群、下垂足、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、全身性ガングリオシドーシス、ゲルストマン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、巨大軸索ニューロパチー、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、舌咽神経痛、糖原病、ギラン・バレー症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面攣縮、交代性片麻痺、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、帯状疱疹、耳帯状疱疹、平山症候群、ホルムズ・アディー症候群、全前脳胞症、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ヒューズ症候群、ハンチントン病、水頭無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、コルチゾール過剰症、過眠症、筋緊張亢進症、筋緊張低下症、低酸素症、免疫仲介性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、小児筋緊張低下症、小児神経軸索ジストロフィー、小児フィタン酸蓄積症、小児レフサム病、小児攣縮、炎症性ミオパチー、後頭孔脳脱出症、腸リポジストロフィー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進症、アイザックス症候群、ジュベール症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディー病、キンズボーン症候群、クライネ・レヴィン症候群、クリッペル・ファイル症候群、クリッペル・トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューバー・ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク・ヴェランダー病、クールー、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランドウ・クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レヴィン・クリッチュリー症候群、レビー小体型認知症、脂質蓄積症、類脂質蛋白症、滑脳症、閉じ込め症候群、ルー・ゲーリック病、狼瘡による神経学的後遺症、ライム病による神経学的合併症、マシャド・ジョセフ病、巨大脳髄症、巨脳症、メルカーソン・ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜炎および脳炎、メンケス病、知覚異常性大腿神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラー・フィッシャー症候群、小発作、ミトコンドリア性ミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコ脂質症、ムコ多糖症、多巣性運動ニューロパチー、多発脳梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧症を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー、先天性筋無力症、重症筋無力症、髄鞘崩壊性びまん性硬化症、小児のミオクローヌス性脳症、ミオクローヌス、ミオパチー、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、筋強直症、先天性筋強直症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳鉄蓄積を伴う神経変性症、神経線維腫症、神経遮断薬悪性症候群、ＡＩＤＳの神経学的合併症、ライム病の神経学的合併症、サイトメガロウイルス感染症の神経学的事象、ポンペ病の神経症状、狼瘡の神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経梅毒、神経毒性、海綿状母斑、ニーマン・ピック病、正常圧水頭症、後頭神経痛、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス、起立性低血圧症、オサリバン・マクラウド症候群、オーバーユース症候群、慢性疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、傍腫瘍性症候群、異常知覚、パーキンソン病、発作性舞踏アテトーゼ、発作性片頭痛、パリー・ロンベルク、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ペナ・ショッカーＩＩ症候群、神経周囲嚢胞、周期性四肢麻痺、末梢性ニューロパチー、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、神経圧迫（Ｐｉｎｃｈｅｄ Ｎｅｒｖｅ）、梨状筋症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、孔脳症、帯状疱疹後神経痛、感染後脳脊髄炎、ポリオ後症候群、体位性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、体位性頻拍症候群、原発性歯状核萎縮症、原発性側索硬化症、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性顔面半側萎縮症、進行性歩行運動失調、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性灰白質萎縮症、進行性核上性麻痺、相貌失認、偽トーチ症候群、偽トキソプラズマ症候群、偽性脳腫瘍、心因性運動、ラムゼイ・ハント症候群Ｉ、ラムゼイ・ハント症候群ＩＩ、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、小児レフサム病、反復性運動障害、反復性ストレス傷害、下肢静止不能症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群、ライ症候群、リウマチ性脳炎、ライリー・デイ症候群、仙骨神経根嚢胞、聖ヴィトゥス舞踏病、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、ザイテルバーガー病、発作性疾患、意味性認知症、中隔視神経異形成症、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、揺さぶられ症候群、帯状疱疹、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、ソトス症候群、痙攣、二分脊椎症、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、全身硬直症候群、線条体黒質変性症、脳卒中、スタージ・ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、ＳＵＮＣＴ頭痛、嚥下障害、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、ターロブ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムゼン筋強直症、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、三叉神経痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝染性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、トロイヤー症候群、結節性硬化症、勃起性血管腫、中枢神経系および末梢神経系の血管炎症候群、フォンエコノモ病、フォンヒッペル・リンダウ病（ＶＨＬ）、フォンレックリングハウゼン病、ワレンベルグ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウエスト症候群、鞭打ち症、ウィップル病、ウイリアムズ症候群、ウイルソン病ならびにウォルマン病が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法および組成物を神経学的病態以外の病態の治療に使用する。例示的な神経学的病態以外の病態としては、癌、ＨＩＶ感染症、炎症性ボウル疾患（ｂｏｗｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、高脂血症、嘔吐、網膜芽細胞腫、聴力損失、耳鳴、聴神経腫、ハンセン病、痛風、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、黄斑変性症（ＡＭＤ）および網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）が挙げられる。特定の実施形態では、癌は、排出トランスポーター（例えば、Ｐ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰ排出トランスポーター）の上方制御を発現して治療剤による殺作用を回避する癌幹細胞（多能性または多分化能性）を含む。
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）対象の神経学的病態を予防および／または治療および／または改善する方法を提供する。特定の態様では、本発明は併用療法に使用するためのものであり、この併用療法では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤による治療を受けている哺乳動物（例えば、ヒト）対象に１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を投与して、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤に対する血液臓器関門ならびに／あるいはＰ−ＧＰおよび／またはＢＣＲＰ排出トランスポーターによって保護されている保護標的組織内への有効成分の分布を増強する。本発明が、ｃ−ｋｉｔおよび／またはその他のチロシンキナーゼの活性化が疾患に関与する神経学的疾患、病態または障害の治療、予防または重症度の軽減に有用であり得ることが考慮される。具体的には、本発明は、特に限定されないが、神経線維腫症および関連する叢状神経線維腫、神経−心臓−顔面−皮膚症候群、特に限定されないが星状細胞、乏突起膠細胞、乏突起星状細胞、上衣、脈絡叢、他の神経上皮、神経細胞系および混合神経細胞−膠細胞、松果体、胚、頭蓋および傍脊椎神経、髄膜およびトルコ鞍領域の腫瘍（例えば、多形神経膠芽腫、脳幹の腫瘍、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍または松果体腫瘍）を含めた原発性脳癌、二次性脳転移（例えば、脳癌、肺癌、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または消化管間質腫瘍、例えば乳癌脳転移（ＢＣＢＭ））、ＨＩＶ関連神経障害、てんかんならびに多発性硬化症を含めた神経学的病態の予防ならびに／あるいは治療に有用であり得る。
さらに、本発明はほかにも、認知機能が低下する任意の神経学的疾患、病態または障害の治療、予防または重症度の軽減に有用であり得る。例えば、本発明は、特に限定されないが、アルツハイマー病、軽度認知障害、２１トリソミー（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷および脳卒中を含めた神経変性疾患の治療に有用であり得る。
本発明はほかにも、哺乳動物（例えば、ヒト）対象において１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤に対する血液臓器関門によって保護されている標的組織内への有効成分の分布を増大させる方法に関する。１つのこのような方法では、対象の神経系内への１つまたは複数の治療剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）の分布を増大させるのに効果的な条件下で、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤を対象に投与する。別のこのような方法では、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤を投与する前に、対象の血液脳関門および／または血液神経関門と１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤とを接触させる。本明細書で使用される「血液脳関門透過性」および「血液神経関門透過性」は、チロシンキナーゼ阻害剤などの大分子（例えば、少なくとも５ｋＤａ、例えば少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａなどの分子量を有する分子）が哺乳動物（例えば、ヒト）対象の血液脳関門および／または血液神経関門を通過し、その薬理効果を発揮するのに十分な長さの時間、十分な濃度で標的保護組織（例えば、脳または神経内微小環境）の内側に留まる程度を指す。この文脈で使用される「増大させる、または増強する」は、血液脳関門および／または血液神経関門透過性の任意の測定可能な増大、例えば、約５％超（例えば、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約４０％超、約６０％超、約８０％超および／または約１００％超）の増大を含むものとする。特定の実施形態では、本発明は、治療剤の血液脳関門濃縮を脳（または脳脊髄液）：血漿の割合が少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４５０％または少なくとも約５００％に達するよう増強する。
本発明は、有効量の１つまたは複数の治療剤および１つまたは複数の排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）を用いる方法を提供する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）対象の特定の障害、病態または疾患を治療する、例えばその１つまたは複数の症状を改善する、緩和する、軽減するおよび／または遅延させるのに十分な治療剤または組成物の量を指す。腫瘍またはその他の望ましくない細胞増殖に関して言えば、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／または腫瘍の成長速度を低下させる（例えば腫瘍成長を抑制するなど）、あるいは他の望ましくない細胞増殖を防ぐか遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量とは発現を遅延させるのに十分な量のことである。いくつかの実施形態では、有効量とは発症および／または再発を予防するか遅延させるのに十分な量のことである。有効量を１回または複数回の投与で投与することができる。腫瘍の場合、治療剤の有効量は：（ｉ）腫瘍細胞の数を減少させ得る；（ｉｉ）腫瘍の大きさを減少させ得る；（ｉｉｉ）腫瘍細胞の末梢器官への浸潤をある程度阻害するか、遅延させるか、その速度を低下させ得る、好ましくはそれを停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、その速度をある程度低下させ得る、好ましくは停止させ得る）；（ｖ）腫瘍成長を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を予防するか、遅延させ得る；ならびに／あるいは（ｖｉｉ）癌による１つまたは複数の症状をある程度軽減し得る。さらに、本明細書で使用される「有効量」という用語は、既に定義されている治療剤の血液脳関門および／または血液神経関門透過性を増強するのに十分な治療剤または組成物の量を指す。
本明細書に記載される１つまたは複数の治療剤と１つまたは複数の排出阻害剤（例えば、ＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）の使用を含む治療法は、単独で実施しても、あるいは外科手術、放射線照射、化学療法、免疫療法、遺伝子治療などの別の治療法と組み合わせて実施してもよいことがさらに考慮される。例えば、本明細書に記載される治療剤（例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤）と排出阻害剤（例えば、１つまたは複数のＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ阻害剤）の使用を、例えば、シロリムス、ロバスタチン、セディラニブ、ソラフェニブおよび／またはタラポルフィンのうちの１つまたは複数と組み合わせて神経線維腫症の治療に用いてよい。
実施例
実施例１
エラクリダールのナノ粒子製剤
下の表１に詳述するエラクリダールの各種ナノ粒子製剤を作製した：
Figure 0006464084
具体的には、各製剤をローラーミル（ＵＳ Ｓｔｏｎｅｗａｒｅモデル７５５）でそれぞれ加工し、ここでは直径３０ｍｍの２０ｍＬガラスボトル内で各製剤を１９２ｒｐｍで３日間粉砕した。各ボトルには製剤５ｇおよび直径０．８ｍｍのＹｔｔｒｉａ Ｚｉｒｃｏｎｉａセラミック粉砕媒体３６．５ｇが含まれていた。製剤を粉砕媒体から分離した後、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０レーザー光回折粒子径測定器を用いてその平均粒子径分布を調べることにより評価した。
ＬＡ−９５０ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｈｏｒｉｂａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて各種製剤のナノ粒子径を測定した。製剤１〜５の粒子径を下の表２に詳述する。製剤１、２、４および５から平均粒子径が２００ｎｍ未満の分散液剤が作製された。製剤３は粒子径が１００μｍを上回っていた。
Figure 0006464084
このほか、１０００倍の倍率が得られる油浸対物レンズを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１顕微鏡を用いて、製剤を形態および分散の観点から評価した。製剤１、２、４および５は球形様の粒子を示し、凝集物は見られず、ブラウン運動を示した。製剤３は糸状の凝集物を示し、有用ではないと思われた。製剤１および２はともにポリマー安定剤および第二のアニオン性安定剤を土台とするものであり、それぞれ有望な製剤であると思われた。視覚的外観が優れていることから、製剤１ではなく製剤２の方を選択した。製剤４および５はともに単一の両親媒性安定剤を土台とするものであった。粒子径および視覚的外観はともに製剤４よりも製剤５の方が好ましかった。その結果、製剤２および５が有望な開発候補として選択された。製剤１および４は有望なバックアップとして考えた。
実施例２
ナノ粒子製造
媒体攪拌ミルを用いて実施例１のナノ粒子製剤２および５を調製した。滑らかな攪拌軸を備えた１０ｍＬのステンレス鋼製粉砕槽からなる特注の縦型媒体ミルで各製剤を加工した。製剤約４．５ｇおよび粉砕媒体約５．５ｇを粉砕槽に入れ、ミルを５０００ｒｐｍで３０分間、稼働させた。粉砕媒体は０．５ｍｍのポリスチレンビーズからなるものであった。
粉砕後、製剤を粉砕媒体から分離し、視覚的に検査した。製剤２および５にはともに、安定な分散液剤であることを示す自由流動性が見られた。製剤２および５の平均粒子径分布は、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０レーザー光回折粒子径測定器を用いた測定でそれぞれ１４０ｎｍおよび１１０ｎｍであった。
このほか、１０００倍の倍率が得られる油浸対物レンズを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１顕微鏡を用いて、製剤を形態および分散の観点から評価した。両製剤とも球形様の粒子を示し、凝集物は見られず、ブラウン運動を示した。両製剤とも、のちの段階の評価に有望な候補であると考えられた。
実施例３
エラクリダールのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
ＭＤＣＫ細胞系を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性アッセイを実施して、エラクリダールが細胞膜を通過する能力を検討した。Ｃａｃｏ−２細胞ではなくＭＤＣＫ細胞を用いたこと以外は基本的にｖａｎ Ｂｒｅｅｍｅｎ ＲＢら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｔｏｘｉｃｏｌ ２００５；１：１７５−８５（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通りに実験を実施した。具体的には、基礎量の内因性ＡＢＣトランスポーターのみ発現する形質導入していないＭＤＣＫ細胞を２４ｍｍのＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート（３．０μｍ孔ポリカーボネート膜インサート）の頂側区画に播き、コンフルエントに達するまで３７℃、５．０％ＣＯ２の条件下でインキュベートした。頂側から側底および側底から頂側の両方の輸送を三重反復で分析した。各ドナー区画には１μΜエラクリダールと５０ｎＣｉ／ｍｌ（１．８５ｋＢｑ／ｍｌ）１４Ｃ−イヌリンとを含有する最小必須培地（２０％ウシ胎仔血清を添加）２ｍｌを加えたのに対して、各アクセプター区画にはブランク最小必須培地（２０％ウシ胎仔血清を添加）２ｍｌを満たした。ｔ＝５分、３０分、１時間、２時間および４時間でエラクリダールのＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に各アクセプター区画および全ドナー溶液から試料１００μｌを採取した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の試料は以下の通りに調製した。試料（５０μｌ）をピペットで２ｍｌのエッペンドルフバイアルに入れ、最小必須培地（２０％ウシ胎仔血清を添加）に溶かした内部標準（ＩＳ）溶液（１μΜのエラクリダール−ｄ４）およびジエチルエーテル１ｍｌを加えた。チューブを少なくとも５分間、激しく混合し、遠心分離（２０，０００ｇで２分間）した後、水性の最下層を凍結させるため、ドライアイスを用いたエタノール浴に入れた。有機上清を清浄な１．５ｍｌのブランドバイアルに傾寫し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ（Ｓａｖａｎｔ）中、真空下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル：水（３０：７０ｖ／ｖ）１００μｌで復元した。エラクリダール用の上記条件および設定を用いて、７５μｌのアリコートをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳに供した。
アクセプター区画中の１４Ｃ−イヌリン蓄積によって示されるｔｒａｎｓｗｅｌｌ膜の漏出を全時点およびドナー溶液の１０μｌ試料において分析した。液体シンチレーションカウンターを用いた放射活性分析の前にＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ溶液３ｍｌを各試料に加え、バイアルを十分に混合した。
本明細書の表３、表４および図１に記載される結果は、エラクリダールの頂側から側底および側底から頂側への見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）が両方向でほぼ同じであった、すなわち、それぞれ１．１２Ｅ−５ｃｍ／秒および１．０９Ｅ−５ｃｍ／秒であったことを示している。
Figure 0006464084
Figure 0006464084
以上のデータは、エラクリダールの細胞膜に対する透過性が極めて低いことを初めて示すものである。実際、受容体側のエラクリダールの量はドナー側に存在する薬物含有量のわずか６％前後であり、この値は漏出マーカー、炭素１４標識イヌリンに対して許容される範囲内である。以上のデータは、エラクリダールの溶解性が低いことに加えて、透過性も低いことを示している。エラクリダールのこのような特性はその経口バイオアベイラビリティが低いことを説明するものであり、透過促進剤の使用によってエラクリダールのバイオアベイラビリティを向上させ得ることを示している。エラクリダールは低用量ではＰ−ＧＰ基質になり、高用量になると競合阻害剤になるため、エラクリダールを溶解促進剤と組み合わせると、一部がそれ自体の透過促進剤としての役割を果たす（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれるＫａｗａｍｕｒａ ２０１１ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ．Ｆｅｂ；１３（１）：１５２−６０を参照されたい）。
実施例４
ナノ粒子の溶解および／または透過促進剤との適合性
エラクリダールナノ粒子製剤の溶解および／または透過促進剤との適合性を判定した。表５に記載する通り、透過促進剤を主要な安定剤としてナノ粒子製剤の作製に使用した。
Figure 0006464084
滑らかな攪拌軸を備えた１０ｍＬのステンレス鋼製粉砕槽からなる特注の縦型媒体ミルで各製剤を加工した。製剤約４．５ｇおよび粉砕媒体（０．５ｍｍのポリスチレンビーズ）約５．５ｇを粉砕槽に入れ、ミルを５０００ｒｐｍで１時間、稼働させた。粉砕後、製剤を粉砕媒体から分離し、視覚的に評価した。製剤６および７は自由流動性の分散液剤であり、製剤８は媒体から分離可能な粘度の高い凝集したペーストであった。Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ−９５０レーザー光回折粒子径測定器を用いて平均粒子径分布を調べることにより製剤をさらに評価した。製剤６および７ではそれぞれ平均粒子径が約１００ｎｍの分散液剤が得られた。製剤８は粒子径を測定しなかった。
このほか、１０００倍の倍率が得られる油浸対物レンズを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１顕微鏡を用いて、製剤を形態および分散の観点から評価した。製剤６および７は球形様の粒子を示し、凝集物は見られず、ブラウン運動を示した。両製剤ともさらなる評価の有望な候補であると考えられた。製剤８はこれ以上評価しなかった。
実施例５
模擬胃液および模擬腸液中でのナノ粒子の安定性
模擬胃液（ＳＧＦ）および模擬腸液（ＳＩＦ）中でのエラクリダールナノ粒子製剤の安定性を判定した。凝集物が存在しないことを好ましい結果とした。模擬液の組成物を表６に記載する。
Figure 0006464084
最初に実施例の製剤１、２、４および５を評価した。具体的には、模擬液４部（４００μｌ）に対して製剤１部（１００μｌ）を加えて微量遠心管に入れ、ボルテックスした。これにより製剤が１：５に希釈され、試験液（ＳＧＦおよびＳＩＦ）の濃度が８０％になった。約１０分後、試料を光学顕微鏡下で評価した。全被験製剤の結果を表７にまとめる。製剤５を除く全製剤がＳＧＦおよびＳＩＦに対して不安定性を示した。製剤５はＳＩＦに対してわずかに安定であったが、これも最終的には凝集した。
Figure 0006464084
同じ方法を用いて、実施例３の製剤６および７を用いて実験を繰り返した。表８に記載する結果は、製剤６および７がともにＳＩＦ中では安定であったが、ＳＧＦ中では凝集したことを示している。
Figure 0006464084
実施例３の製剤６および７を用いて、追加の溶解および／または透過促進剤を存在させて実験を繰り返した。溶解促進剤（ポロキサマー４０７またはＦ１２７）を製剤６に加え、安定剤、溶解および透過促進剤のコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールを製剤７に加えた。希釈スキームは以下の通りであった：１）製剤１００μＬ；２）２０％Ｆ１２７またはＴＰＧＳ溶液１２５μＬ；３）ＳＧＦまたはＳＩＦ液２７５μＬを微量遠心器管に加え、ボルテックスした。これにより製剤が１：５に希釈されると同時に、上清中のＦ１２７またはＴＰＧＳの濃度が５％になった。試験液（ＳＧＦまたはＳＩＦ）は５５％の濃度であった。約１０分後、試料を光学顕微鏡下で評価した。表９に記載する結果は、増強した製剤６および７がＳＩＦ中およびＳＧＦ中の両方で安定であったことを示している。．
Figure 0006464084
 全希釈後の最終濃度
実施例６
エラクリダールナノ粒子製剤の薬物動態解析および治療剤の脳透過に対するエラクリダールナノ粒子製剤の効果
以下の実験では：１）雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける先行技術の従来のエラクリダール懸濁製剤と比較したエラクリダールナノ粒子（ＮＰ）製剤のＰＫパラメータ；ならびに２）野生型ＦＶＢマウスにおける３種類の異なる治療剤（ドセタキセル、イマチニブおよびロペラミド）の脳透過に対するエラクリダールナノ粒子（ＮＰ）製剤の効果を検討した。
材料および方法：
Ａ．経口エラクリダール投与製剤の薬物動態
雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて試験を実施した。Ｗａｒｄら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００４；３１０：７０３−９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、この種が３０ｍｇ／ｋｇ超の用量レベルにおいて非線形的経口バイオアベイラビリティを示し、ヒトを含めたより高等な種に観察される薬物動態にさらに酷似していることを報告している。選択した用量１００ｍｇ／ｋｇは、非線形薬物動態が報告されているレベルを十分上回るものである。１０匹のラットを１週間間隔で用い、各投与の間に前回の投与による薬物のウォッシュアウトを設けた。全個体が全く問題なくこれらの用量のエラクリダールに耐容性を示した。
エラクリダール１００．０３ｍｇを量り取り、これを最初に水５ｍｌ、次いで溶剤溶液（２．５ｗ／ｖ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および２ｖ／ｖ％のＴｗｅｅｎ８０）５ｍｌに懸濁させることによってエラクリダール懸濁製剤を調製した。この懸濁液を投与前に約２．５時間攪拌した。最終濃度は１０ｍｇ／ｍｌであった。この懸濁液を体重１グラム当たり１０μｌで投与して用量レベルを１００ｍｇ／ｋｇとした。
エラクリダールの１０ｍｇ／ｍｌＮＰ懸濁液を得る最後の５倍希釈段階を除いて、エラクリダールナノ粒子（ＮＰ）懸濁液を受け入れられている通りに使用した。ＮＰ製剤は以下の２種類であった：１）ＮＰ製剤２ｍｌを２０％ＴＰＧＳ ８ｍｌで希釈してエラクリダールの最終濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした５ｗ／ｗ％エラクリダール＋１ｗ／ｗ％ＴＰＧＳ；および２）ＮＰ製剤２ｍｌを水８ｍｌで希釈してエラクリダールの最終濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした５ｗ／ｗ％エラクリダール＋５ｗ／ｗ％ポロキサマー４０７。
試験群は以下の３種類であった：１）エラクリダール懸濁液（ｎ＝４）；２）エラクリダールＴＰＧＳナノ粒子（ｎ＝５）；および３）エラクリダールポロキサマーナノ粒子（ｎ＝５）。全ラットにイソフルラン浅麻酔下でエラクリダールを強制経口投与した。薬物投与前、ラットを３時間絶食させた。４時間の試料採取時点の後に飼料ペレットをケージに戻した。１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間、３０時間および４８時間後に尾静脈から血液試料。試料を氷上に保持し、２時間以内に遠心分離して血漿を分離した。血漿を−２０℃で保管した。
Ｂ．静脈内（ｉ．ｖ．）エラクリダールの薬物動態
エラクリダール６１．１２ｍｇを量り取り、これをＤＭＳＯ ２．０５６ｍｌに溶かすことによって、ｉ．ｖ．投与のための製剤を調製した。最終濃度は３０ｍｇ／ｍｌであった。体重１グラム当たり０．１３３μｌ（５ｍｇ／ｋｇ）をラット（ｎ＝４）に投与した。１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間、３０時間および４８時間後に尾静脈から血液試料を採取した。試料を氷上に保持し、２時間以内に遠心分離して血漿を分離した。血漿を−２０℃で保管した。
Ｃ．治療剤の脳透過試験
これらの実験には以下のエラクリダールナノ粒子懸濁液を用いた：ＮＰ製剤２ｍｌを２０％ＴＰＧＳ ８ｍｌで希釈してエラクリダールの最終濃度を１０ｍｇ／ｍｌとした５ｗ／ｗ％エラクリダール＋１ｗ／ｗ％ＴＰＧＳ。
イマチニブを以下の通りに調製した：メシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製）２３．２６ｍｇを生理食塩水４．６５ｍｌで希釈して最終濃度５．０ｍｇ／ｍｌとした。薬物を混合し、超音波処理し、１時間以内に投与した。用いた用量は５０ｍｇ／ｋｇ（１０μｌ／ｇ）であった。
ドセタキセル（Ｈｏｓｐｉｒａ）を以下の通りに調製した：１０ｍｇ／ｍｌストックを生理食塩水で１：３に希釈して最終濃度３．３ｍｇ／ｍｌとした。薬物をボルテックスによって混合し、１．５時間以内に投与した。用いた用量は３３ｍｇ／ｋｇ（１０μｌ／ｇ）であった。
ロペラミドを以下の通りに調製した：塩酸ロペラミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１．７５ｍｇをＤＭＳＯ ８７μｌにボルテックス混合および超音波処理によって溶かし、次いで生理食塩水で希釈して最終濃度１．０ｍｇ／ｍｌとした。この薬物を調製後１時間以内に投与した。用いた用量は５ｍｇ／ｋｇ（５μｌ／ｇ）であった。
８〜１０週齢の雌非トランスジェニック（野生型）ＦＶＢマウスを用いた。マウスには飼料および水を自由摂取させた。午前（午前９〜１０時）、治療群（ｎ＝５）のマウスにエラクリダールＮＰ製剤を強制経口投与した。対照群（ｎ＝５）のマウスにはエラクリダールを投与しなかった。午後（午後３〜４時）、全マウス（治療群および対照群）に尾静脈へのｉ．ｖ．注射により治療剤を投与した。薬物投与の５分後および３０分後、尾の先端から出血させて血液試料（５０μｌ）を採取した。ＡＰＩ投与の１時間後、イソフルランを用いてマウスを麻酔し、心臓穿刺によって採血した。次に、マウスを頸椎脱臼によって屠殺し、脳を採取した。血液を２時間以内に遠心分離（５０００ｇで５分間）するまで氷上に保持した。脳を氷上に保持して重量を量り、ホモジナイゼーションまで−２０℃で保管した。水に溶かした１ｗ／ｖ％ウシ血清アルブミン３ｍｌ中で脳をホモジナイズした。
マウスにエラクリダールを標準用量１００ｍｇ／ｋｇで投与した。約６時間後（Ｔｍａｘ付近）、マウスに治療剤（ドセタキセル、イマチニブおよびロペラミド）をｉ．ｖ．投与により投与した。治療剤には治療剤単独または治療剤とエラクリダールを投与する個体間で治療剤の血漿曝露の差が最小になるようｉ．ｖ．投与経路を選択した。
全群において合併症を発現することなくドセタキセルおよびイマチニブの投与が実施された。対照群の個体ではロペラミドの投与が円滑に実施された。しかし、ロペラミドおよびエラクリダールで治療した個体では、１個体が薬物投与後５分以内に死亡し、また４５分後には別の個体を屠殺しなければならなかった。これ以外は全個体とも、計画された屠殺までの１時間、生存した。
試料を以下の通りに前処理した。ブランクヒト血漿または脳ホモジネート（１００μｌ）を用いて血漿（５〜１００μｌ）を最大１００μｌ作製し、ピペットで２ｍｌのエッペンドルフバイアルに入れた。アセトニトリル：水（３０：７０；ｖ／ｖ）に溶かした内部標準（ＩＳ）溶液（１０００ｎＭの重水素化した分析物）５０μｌを加えた。ジエチルエーテル１０００μｌを加えた。チューブを少なくとも５分間激しく混合してから遠心分離（５０００ｇで５分間）した後、水性の最下層を凍結させるため、ドライアイスを用いたエタノール浴に入れた。有機上清を清浄な１．５ｍｌのブランドバイアルに傾寫し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ（Ｓａｖａｎｔ）中、真空下で蒸発させた。残渣をイマチニブではアセトニトリル：水（２０：８０；ｖ／ｖ）１００μｌで、他の化合物ではアセトニトリル：水（３０：７０ｖ／ｖ）１００μｌで復元した。エラクリダール、ドセタキセル、イマチニブおよびロペラミド試料のアリコートをそれぞれ５０、２５、１０および１０μｌ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析では、ＨＰＬＣシステムはＳＲＤ−３６００溶媒ラックおよびモデルＷＰＳ−３０００ＴＳＬオートサンプラーを備えたＵｌｔｉｍａｔｅ ＤＧＰ−３６００Ａポンプで構成されていた（Ｄｉｏｎｅｘ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）。ＨＰＬＣカラム（１００×２．１ｍｍ）に３μｍのＣ１８展開材料を充填した。カラムの流出液がＡＰＩ３０００質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ）のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源に導かれるようにした。ＭＳの設定を下の表１０に列挙する。移動相の組成は、移動相Ａを０．１％ギ酸水溶液とし、移動相Ｂをメタノール（ＬＣ−ＭＳ品質、Ｍｅｒｃｋ）とした。各化合物の黒的グラフ条件は以下の通りとした：１）エラクリダール：０〜２分：Ｂ ４５〜９５％、２〜４分：Ｂ ９５％、４〜４．５分：Ｂ ９５〜４５％の勾配。内部標準：エラクリダール−ｄ４（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；２）イマチニブ：０〜２分：Ｂ ３０〜９５％、２〜４分：Ｂ ９５％、４〜４．５分：Ｂ ９５〜３０％の勾配。内部標準：イマチニブ−ｄ８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社による贈与）；３）ドセタキセル：Ｂ ７５％の定組成溶離。内部標準：ドセタキセル−ｄ６（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；および４）ロペラミド：０〜２分：Ｂ ４５〜９５％、２〜４分：Ｂ ９５％、４〜４．５分：Ｂ ９５〜４５％の勾配。内部標準：ロペルミド（Ｌｏｐｅｒｍｉｄｅ）−ｄ６（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌアドインプログラムＰＫｓｏｌｖｅｒを用いて薬物動態解析を実施した（例えば、全体が本明細書に組み込まれるＷａｒｄ ＫＷら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ２００４；３１０：７０３−９を参照されたい）。経口投与の計算はノンコンパートメント解析−血管外モデルによって行ったが、ｉ．ｖ．注射にはノンコンパートメント解析−ボーラスモデルを用いた。各時点の血漿レベルの平均値を比較することによって最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を計算した。ＴｍａｘをＣｍａｘに達した時点と見なす。血漿中濃度−時間曲線の最終的な対数線形部から半減期（Ｔ１／２）を計算した。線形台形公式を用いて血漿中濃度の曲線下面積（血漿ＡＵＣ）を計算した。時間＝０から最後の試料採取時点（４８時間）までのＡＵＣおよび無限大まで外挿したＡＵＣのをともに計算した。ＡＵＣ（0〜ｉｎｆ）値に基づいて経口バイオアベイラビリティを計算した。適用可能な場合、スチューデントｔ検定を用いてグループの平均値を比較した。
結果
ｉ．ｖ．投与（ＤＭＳＯに溶かして）またはｐ．ｏ．投与（ナノ粒子または従来の懸濁剤として）後のエラクリダールの薬物動態を表１１、図２および図３に記載する。全３種類の製剤で経口薬物投与の７時間後（Ｔｍａｘ）に血漿Ｃｍａｘ濃度に達した。新規なナノ粒子製剤の血漿Ｃｍａｘ濃度は２種類とも懸濁製剤のものよりも有意に高かった（ｐ＜０．０５）。同様に、血漿ＡＵＣ値は両方の新規なナノ粒子製剤の方が高かった。血漿ＡＵＣ（０〜４８ｈ）はＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の９５％を上回り、選択された薬物測定の時点によって完全な血漿曲線が良好にカバーされていることを示していた。ＤＭＳＯで可溶化したエラクリダール５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．投与後に得られた血漿ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を用いて、エラクリダールの経口バイオアベイラビリティを計算した。エラクリダール懸濁剤の経口バイオアベイラビリティは８．５％（０．０８５）にとどまり、この値は、ポロキサマーエラクリダールナノ粒子製剤の使用により１７．２％（０．１７２）に増大し、ＴＰＧＳエラクリダールナノ粒子製剤の使用により２０．７％に増大した。以上のデータから、本明細書に開示されるエラクリダールナノ粒子製剤にはエラクリダールの懸濁剤よりも優れた薬物動態特性があることが明らかである。
野生型ＦＶＢマウスにおける３種類の異なる治療剤（ドセタキセル、イマチニブおよびロペラミド）の脳透過に対するエラクリダールナノ粒子（ＮＰ）製剤の効果を判定する実験の結果を本明細書の表１２〜２３に記載する。
薬物投与の５分後から１時間後までのＡＵＣにより血漿中のイマチニブ、ドセタキセルおよびロペラミドの全身曝露量を計算した。イマチニブの血漿ＡＵＣはエラクリダールの併用投与によって変化しなかった（表１３および１４）が、脳透過は１０９４ｎｇ／ｇから１５５８２ｎｇ／ｇへ１４倍、有意に増大した（表Ｘ１２；ｐ＜０．００００００１）。イマチニブ投与の５分後および１時間後の対応するエラクリダール血漿中濃度はそれぞれ８４２ｎｇ／ｍｌおよび６９４ｎｇ／ｍｌであった（表１５）。エラクリダールＮＰの併用投与によって、ドセタキセルの脳透過が３７０ｎｇ／ｇから１１５７ｎｇ／ｇへ３倍増大した（ｐ＜０．０００００１；表１６）のに対して、血漿ＡＵＣは変化しないままであった（表１７および１８）。ドセタキセル投与の５分後および１時間後の対応するエラクリダール血漿中濃度はそれぞれ３１１４および８０１ｎｇ／ｍｌおよび８０１ｎｇ／ｍｌであった（表１９）。エラクリダールＮＰの併用投与によって、ロペラミドの脳透過が７３ｎｇ／ｇから３６９８ｎｇ／ｇへ５０倍増大した（ｐ＜０．００００１；表２０）のに対して、血漿ＡＵＣは変化しないままであった（表２１および２２）。ロペラミド投与の５分後および１時間後の対応するエラクリダール血漿中濃度はそれぞれ１１３７ｎｇ／ｍｌおよび９７２ｎｇ／ｍｌであった（表２３）。以上のデータから、新規なナノ粒子製剤が様々なクラスの治療剤の脳内への透過を増大させるのに効果的であることが明らかである。
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別途定義されない限り、本明細書の技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験には本明細書に記載されるものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を用いることができるが、本明細書には好ましい方法および材料が記載されている。引用される刊行物、特許および特許公開はすべて、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される刊行物は、単に本願の出願日よりも前に開示されたことで提供されるものである。本明細書に記載されるものはいずれも、先行発明であるという理由で本発明にはこのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。
本発明はその特定の実施形態に関して記載されているが、本発明にさらなる修正を施すことが可能であり、本願が、全般的に本発明の原理に従い、かつ本発明の属する技術分野に含まれる既知のまたは関連的な方法の範囲内にある、および上記の本質的な特徴に適用され得る、および添付の「特許請求の範囲」範囲に従う本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用または適応を包含することが意図されることが理解されよう。

Claims (30)

  1. 結晶性エラクリダールナノ粒子及び（ｉ）コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールまたは（ｉｉ）ポロキサマー４０７を含むナノ粒子製剤であって、前記ナノ粒子製剤を絶食させた雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに強制経口投与により１００ｍｇ／ｋｇのエラクリダールの用量で投与した場合、前記ナノ粒子製剤が、
    ａ．少なくとも５００ｎｇ／ｍｌのエラクリダールのＣｍａｘ、
    ｂ．少なくとも０．２のエラクリダールのバイオアベイラビリティ、
    ｃ．少なくとも９００μｇ／ｍｌ＊分のエラクリダールのＡＵＣ（０〜４８ｈ）、
    ｄ．少なくとも１１００μｇ／ｍｌ＊分のエラクリダールのＡＵＣ（０〜∞）および
    ｅ．少なくとも１０時間のエラクリダールの消失半減期
    の１つ以上を達成する、ナノ粒子製剤。
  2. 前記ナノ粒子製剤が、少なくとも約１重量％のエラクリダールを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  3. 前記ナノ粒子製剤が少なくとも約１重量％のコハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  4. 前記ナノ粒子製剤が少なくとも約５重量％のコハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  5. 前記ナノ粒子製剤が少なくとも約１６重量％のコハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  6. 約５重量％のエラクリダールと約１重量％のコハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  7. 前記結晶性エラクリダールナノ粒子が、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールを有する水溶液中に、少なくとも１６重量％の濃度で懸濁されている、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  8. 前記ナノ粒子製剤が少なくとも約１重量％のポロキサマー４０７を含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  9. 前記ナノ粒子製剤が少なくとも約５重量％のポロキサマー４０７を含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  10. 前記ナノ粒子製剤が、約５重量％のエラクリダールと約５重量％のポロキサマー４０７とを含む、請求項１に記載のナノ粒子製剤。
  11. 前記ナノ粒子製剤が水性溶媒で懸濁されている、請求項１０に記載のナノ粒子製剤。
  12. 前記ナノ粒子製剤が治療剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子製剤。
  13. 前記治療剤が生物学的標的のモジュレーターである、請求項１２に記載のナノ粒子製剤。
  14. 前記生物学的標的が酵素、受容体、イオンチャネル、核酸、リボソーム、ホルモン、ビタミン、サイトカイン、ケモカイン、基質、代謝産物、タンパク質、輸送分子、生理化学的機序および抗原−抗体相互作用からなる群の１つまたは複数のメンバーから選択される、請求項１３に記載のナノ粒子製剤。
  15. 前記治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項１３に記載のナノ粒子製剤。
  16. 前記キナーゼ阻害剤がＡＢＴ−８６９、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ（Ｃｌ−１０３３）、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、クリゾチニブ、ダサチニブ、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ゲフィチニブ、ＧＷ−７８６０３４、イマチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Ｋｉ８７５１、ラパチニブ、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ＳＫＩ−６０６、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、テムシロリムス、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、請求項１５に記載のナノ粒子製剤。
  17. 前記キナーゼ阻害剤がイマチニブ、ラパチニブまたはゲフィチニブである、請求項１６に記載のナノ粒子製剤。
  18. 治療剤と組み合わせて病態を治療するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子製剤であって、治療剤が単独の投与の際にＢＣＲＰおよび／またはＰ−ＧＰ活性によって阻害される、ナノ粒子製剤。
  19. 前記病態が神経学的病態である、請求項１８に記載のナノ粒子製剤。
  20. 前記神経学的病態が神経線維腫症、神経−心臓−顔面−皮膚症候群、原発性脳癌、二次性脳転移、多発性硬化症およびアルツハイマー病から選択される、請求項１９に記載のナノ粒子製剤。
  21. 前記神経学的病態が神経線維腫症である、請求項２０に記載のナノ粒子製剤。
  22. 前記原発性脳癌が多形神経膠芽腫である、請求項２０に記載のナノ粒子製剤。
  23. 前記二次性脳転移が乳癌脳転移である、請求項２０に記載のナノ粒子製剤。
  24. 前記ナノ粒子製剤を経粘膜的に投与する、請求項１８に記載のナノ粒子製剤。
  25. 前記ナノ粒子製剤を直腸内に、経膣的に、舌下に、頬側にまたは鼻腔内に投与する、請求項１８に記載のナノ粒子製剤。
  26. 前記組成物を坐剤またはヒドロゲルで投与する、請求項１８に記載のナノ粒子製剤。
  27. 前記治療剤が生物学的標的のモジュレーターである、請求項１８に記載のナノ粒子製剤。
  28. 前記生物学的標的が酵素、受容体、イオンチャネル、核酸、リボソーム、ホルモン、ビタミン、サイトカイン、ケモカイン、基質、代謝産物、タンパク質、輸送分子、生理化学的機序および抗原−抗体相互作用からなる群の１つまたは複数のメンバーから選択される、請求項２７に記載のナノ粒子製剤。
  29. 前記治療剤がキナーゼ阻害剤である、請求項２８に記載のナノ粒子製剤。
  30. 前記キナーゼ阻害剤がＡＢＴ−８６９、アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＮ−１０７、アムバチニブ、ＡＳＴ−４８７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ−１５２ＨＱＰＡ、ＡＺＤ−２１７１、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＩＲＢ−７９６、ＢＭＳ−５４０２１５、ボスチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３）、ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８、クリゾチニブ、ダサチニブ、ＤＭＢＩ、ドビチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ＥＸＥＬ−２８８０／ＧＳＫ−１３６３０８９、ゲフィチニブ、ＧＷ−７８６０３４、イマチニブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、Ｋｉ−２０２２７、Ｋｉ８７５１、ラパチニブ、マシチニブ（ＡＢ−１０１０）、ミドスタウリン（ＰＫＣ−４１２）、モテサニブ、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ、ＰＤ−１７３９５５、ＰＬＸ−４７２０、ポナチニブ、ＰＴＫ−７８７、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、Ｒ４０６、レゴラフェニブ、ＳＫＩ−６０６、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ、タンデュチニブ（ＭＬＮ−５１８）、テラチニブ、テムシロリムス、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブおよびベムラフェニブからなる群より選択される、請求項２９に記載のナノ粒子製剤。
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