CN111617258A - 一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法及其应用。具体而言，所述方法包括：将含有阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液与吸收促进剂和任选至少一种赋形剂相混合，经流化床造粒的步骤，其中，阿比特龙或其衍生物粒径D90值小于1000nm，优选400～600nm。所得该药物组合物相对于市售制剂提高生物利用度，改善给药患者个体差异性等。
Description
技术领域
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法及其应用。
背景技术
阿比特龙是是一种CYP17抑制剂，用于抑制雄激素和雌激素的生物合成。。该化合物的醋酸酯在美国被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。但在临床疗效中，市销售商品泽珂
展现较差的生物利用度和较大程度的个体间差异。同时，醋酸阿比特龙也是属于水溶性差的一类化合物。
提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术等。
如WO2014009436报道了一种含有醋酸阿比特龙或其衍生物的纳米混悬液，提高其透膜能力，进而改善其溶解特性。
本公开开发一种新的制备工艺以获得更高生物利用度和更低个体差异的的药物制剂。
发明内容
本公开提供了一种制备药物组合物的方法，包括：将含有阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液与吸收促进剂和任选至少一种赋形剂相混合后，流化床造粒的步骤。
其中，阿比特龙或其衍生物粒径D90值小于1000nm，小于900nm，小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于400nm，小于300nm，小于200nm，小于100nm，小于50nm或更小，优选400～600nm。
发现与常规组合物或微粉化组合物相比，本公开所述药物组合物，其D90小于1000nm，利于乙酸阿比特龙的溶解度和溶解速率增加。此外，还有利地表现在降低的食物效果。特别是，乙酸阿比特龙的溶解度和溶出速率的增加导致药物的生物利用度和药代动力学特征的提高，进而减少乙酸阿比特龙的所需日剂量。
在一些实施方案中，乙酸阿比特龙的所需日剂量减少10wt％，优选20wt％，25wt％，30wt％，35wt％，更优选至多40wt％。
进一步地，所述药物组合物中活性成分的粒径D50值小于1μm，所述D50值优选自小于1μm，小于900nm、小于800nm，小于700nm，小于600nm，小于500nm，小于450nm，小于400nm，小于350nm，小于300nm，小于250nm，小于200nm，小于150nm，小于100nm或更小，优选小于800nm，更优选小于700nm，最优选小于600nm。
更进一步地，所述药物组合物中活性成分的粒径D10值小于300nm，所述D10值优选自小于300nm，小于280nm，小于250nm，小于220nm，小于200nm，小于180nm，小于150nm，小于120nm，小于100nm，小于90nm，小于80nm，小于70nm，小于60nm，小于50nm，小于40nm，小于30nm，小于20nm，小于10nm，小于5nm或更小，优选小于200nm，最优选小于100nm。
在一些实施方案中，本公开所述方法中制备阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液的步骤包括以下步骤或参照WO2014009436中制备工艺，并将相关内容引入本文：
(a)在液体溶剂制备阿比特龙或其衍生物的悬浮液，所述液体溶剂选自水、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其任意组合，优选水；
(b)将研磨球添加到步骤(a)的悬浮液中以获得用于研磨的浆料，
(c)研磨得粒径D90值小于1000nm的的纳米悬浮液。
进一步地，将上述纳米悬浮液进一步加工转化为浓缩的纳米悬浮液。
在一些实施方案中，通过常规干燥方法例如冷冻干燥或喷雾干燥去除至少部分的溶剂，获得浓缩的纳米悬浮液。
另一方面，本公开制备前述药物组合物的方法，包括：a)按上述方法制备阿比特龙或其衍生物的纳米悬浮液，b)加入吸收促进剂和任选至少一种赋形剂。
进一步地，步骤b)之前任选添加除去纳米悬浮液中液体试剂，以获得浓缩的纳米悬浮液的步骤。
进一步地，制备前述药物组合物的方法还包括采用流化床造粒从纳米悬浮液中去除溶剂得浓缩的纳米悬浮液的步骤。
在一些实施方案中，制备前述药物组合物的方法，包括：
a)按上述方法制备活性成分的纳米悬浮液，
b)加入吸收促进剂和任选至少一种赋形剂，
c)将步骤b所得纳米悬浮液经流化床造粒。
另一方面，本公开所用活性成分阿比特龙或其衍生物原料药颗粒粒径用筛检法测量，最好(但不是必须〉小于100μm。如果活性成分原料药颗粒粒径大于100μm，那么最好用常规的研磨方法如空气喷射磨或破碎磨将其粒径减小至以下100μm以下。
可以把所选用活性成分原料药加入对它基本上不溶解的液体介质中，优选如水，形成初混物。活性成分在液体介质中的浓度为0.1至60％(W/W)，优选5至30％(W/W)，可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30％(W/W)。最好稳定剂存在于初混物中，但非必须如此。初混物混悬液的表观粘度最好小于2000厘泊。
初混物可以直接用机械手段将其平均粒径在分散相中减小至5000nrn以下。当用球磨机研磨时最好直接应用初混物。另一种方法，将活性成分和任意的表面稳定剂，用适当的方法分散在液体介质中，如用辊筒式磨或Cowles型混合器，直到形成，肉眼观察不到大团块的均匀的分散体系为止。如果用循环式介质磨研磨时最好将初混物经过此预磨分散步骤。
用于制备活性成分纳米级粒径惯用的机械手段可以采用分散磨形适宜的分散磨包括球磨机、擦碎机、振动磨、行星磨、介质磨(如砂磨机和珠磨机)。
用于研磨颗粒步骤的研磨介质可以选自刚性介质，优选球形或颗粒状，其平均粒径小于3mm，更好的小于1mm。这种介质具有较短的加工时间和对研磨设备的磨损较轻，同时能提供本公开的颗粒。研磨介质的原料选择并不重要。如氧化锆，以镁稳定的95％ZrO、硅酸锆、玻璃研磨介质能提供在制备药用络合物所允许的杂质含量范围内的颗粒。再者，其它介质如不锈钢、二氧化钛、氧化铝也能应用。优选介质的比重要大于2.5g/cm3。
研磨的时间变化很大，主要取决于特定的机械方法和加工条件。对于球磨机，加工时间可以需要1天或更长。另一方面，用高剪切介质磨小于一天的加工时间(保留时间从一分钟至几个小时)已提供了期望的结果。
粉碎颗粒的过程必须在对活性成分无明显降解的溫度下进行。通常优选在低于50℃的溫度下加工。如果需要，加工设备可以用常规冷却设备冷却。这些颗粒生成技术为本领域技术人员所熟知，详细地研磨、湿磨、均化、沉淀或超临界流体颗粒生成技术等内容可参见CN1063630C、CN101175481A或CN1515244A中所述，并特别将相关内容引入本申请中。
进一步地，前述制备阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液的步骤(a)中还包含至少一种稳定剂，所述稳定剂选自纤维素衍生物或表面活性剂，所述纤维素衍生物优选羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；所述表面活性剂优选聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧基化氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠或胆酸钠。
在一些实施方案中，所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的一种或多种。
进一步地，本公开所述步骤(a)中包含至少两种或两种以上稳定剂。
在一些实施方案中，所述稳定剂优选羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。
进一步地，基于阿比特龙或其衍生物和表面稳定剂的总干重，前述步骤(a)中所述阿比特龙或其衍生物的含量为40至95wt％，包括40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％或两值之间任一数值，优选为60至85wt％。
在另一些实施方案中，本公开所述药物组合物中吸收促进剂为一类能够提高药物在肠道的吸收的不同理化性质的天然或合成的辅料，包括但不限于选自癸酸、癸酸钠或钾、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、辛酸、辛酸钠或钾、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、8-(水杨酰氨基)辛酸钠(SNAC)中的一种或多种，优选8-(水杨酰氨基)辛酸钠或N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸中的一种或多种。
进一步地，在一些实施方案中，所述吸收促进剂与阿比特龙或其衍生物的重量比为1:100至100:1，可以为1:100、1:99、1:98、1:97、1:96、1:95、1:94、1:93、1:92、1:91、1:90、1:89、1:88、1:87、1:86、1:85、1:84、1:83、1:82、1:81、1:80、1:79、1:78、1:77、1:76、1:75、1:74、1:73、1:72、1:71、1:70、1:69、1:68、1:67、1:66、1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、99:1、100:1或两数值间任一数值，进一步地，优选为1:10至20:1，更优选为1:10至10:1，例如1:2、1:1或2:1。
进一步地，本公开所述药物组合物为固体制剂。
进一步地，前述制备方法中所述赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种。
所述填充剂提供体积，将片剂制成可加工处理的实际大小，也可能有助于加工处理，改善固体制剂的物理性质如流动性，可压缩性和固体制剂的硬度。本公开所述填充剂为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种；优选地，所述填充剂的用量占药物组合物总重量的15至80％，可为15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％或两数值之间任一数值，更优选为25至75％。
进一步地，所述崩解剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占药物组合物总重量的0.5至20％，可以为0.5％、06％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.1％、2.3％、2.5％、2.7％、2.9％、3.1％、3.3％、3.5％、3.7％、3.9％、4.1％、4.3％、4.5％、4.7％、4.9％、5.1％、5.3％、5.5％、5.7％、5.9％、6.1％、6.3％、6.5％、6.7％、6.9％、7.1％、7.3％、7.5％、7.7％、7.9％、8.1％、8.3％、8.5％、8.7％、8.9％、9.1％、9.3％、9.5％、9.7％、9.9％、10.1％、10.3％、10.5％、10.7％、10.9％、11.1％、11.3％、11.5％、11.7％、11.9％、12.1％、12.3％、12.5％、12.7％、12.9％、13.1％、13.3％、13.5％、13.7％、13.9％、14.1％、14.3％、14.5％、14.7％、14.9％、15.1％、15.3％、15.5％、15.7％、15.9％、16.1％、16.3％、16.5％、16.7％、16.9％、17.1％、17.3％、17.5％、17.7％、17.9％、18.1％、18.3％、18.5％、18.7％、18.9％、19.1％、19.3％、19.5％、19.7％、19.9％、20％或两数值之间任一数值，优选为2至10％。
进一步地，所述粘合剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的至少一种，更优选所述粘合剂的用量占药物组合物总重量的0.5至10％，可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.1％、2.3％、2.5％、2.7％、2.9％、3.1％、3.3％、3.5％、3.7％、3.9％、4.1％、4.3％、4.5％、4.7％、4.9％、5.1％、5.3％、5.5％、5.7％、5.9％、6.1％、6.3％、6.5％、6.7％、6.9％、7.1％、7.3％、7.5％、7.7％、7.9％、8.1％、8.3％、8.5％、8.7％、8.9％、9.1％、9.3％、9.5％、9.7％、9.9％、10.0％或两数值之间任一数值。
进一步地，所述润滑剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种。优选地，本公开所述润滑剂的用量占药物组合物总重量的0.1至5％，可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.1％、2.3％、2.5％、2.7％、2.9％、3.1％、3.3％、3.5％、3.7％、3.9％、4.1％、4.3％、4.5％、4.7％、4.9％、5.0％或两数值之间任一数值，优选为0.1至2.0％。
本公开所述“流化床造粒”也称一次制粒法，是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法。
在一些实施方案中，在流化床制粒机中，压缩空气和如黏合剂溶液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上。
在一些实施方案中，流化床造粒包括：首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷人的液滴落在粒子核表面上产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒。干燥后，粉末碱的液体桥变成固体桥，即得外形圆整的多孔颗粒。
另一方面，相比于喷雾干燥法所得颗粒而言，本公开所得颗粒具有密度小、粒子强度低，但颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成型性好等特点。
在一些实施方案中，流化床造粒/制粒包括：1)制粒步骤(阶段)；2)干燥步骤(阶段)。
在一些实施方案中，流化床造粒/制粒步骤参数：
进风温度：50～80℃
出风温度：20-45℃
物料温度：25-50℃
进风风量(m3/h):4-600。
在一些实施方案中，流化床造粒/制粒干燥步骤参数：
进风温度：50～80℃
出风温度：25-50℃
物料温度：30-60℃。在另一方面，流化床造粒/制粒步骤中雾化压力根据物料规模或设备要求可以为1.0-5.0bar、1.0-4.0bar、1.0-3.0bar、1.0-2.0bar、1.0-1.5bar。
进一步地，本公开所述方法中还包括制粒、压片或灌装胶囊的步骤。
在一些实施方案中，本公开所述方法中还包括直接压片或直接灌装胶囊的步骤。
另一方面，根据需要，本公开所述药物组合物还可以进一步包衣，所述包衣剂选自但不限于水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子。水溶性高分子，如，阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、藻酸钠等天然高分子类或多糖类及它们的衍生物，羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)等纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性乙烯基衍生物；水不溶性高分子，如，乙基纤维素(乙基纤维素水分散液(例如，商品名：AQUACOAT、FMC公司制))、乙酸乙烯酯聚合物(例如，商品名：Kollicoat SR30D、BASF公司制)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(特别是其水分散液(AmmonioMethacrylateCopolymerDispersion)(例如，商品名：EUDRAGITRL30D、EUDRAGITRS30D、EVONIC社制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如，商品名：EUDRAGITNE30D、EVONIC社制)；胃溶性高分子，如聚乙烯醇缩醛-二乙基氨基乙酸酯(例如，商品名：AEA、Mitsubishi-KagakuFoods Corporation制)等氨基缩醛类化合物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(例如，商品名：EUDRAGITE、EVONIC社制)，它们的混合物。肠溶性高分子，如，纤维素乙酸酯丙酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯(hypromellose苯二甲酸酯)、羟甲基乙基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯、苯二甲酸酯等肠溶性纤维素酯类，甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名：EUDRAGITL30D-55、EVONIC社制，；商品名：POLYQUIDPA30、三洋化成社制，；商品名：KollicoatMAE30DP、BASF公司制，；商品名：Acryl-Eze(雅克宜，批号93O18508)，卡乐康公司)、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名：EUDRAGITL、EVONIC社制)、甲基丙烯酸共聚物S(例如，商品名：EUDRAGITS100、EUDRAGITFS30D、EVONIC社制)等肠溶性丙烯酸类共聚物。
在一些实施方案中，本发明药物组合物中包衣层为至少一层，可以为一层、两层、三层，甚至四层包衣。
相应地，本公开所述制备方法中还包括包衣的步骤。
本公开所述的“药物组合物总重量”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围。
本公开还提供一种由前述方法制备获得药物组合物，包含粒径D90值小于1000nm的阿比特龙或其衍生物，和吸收促进剂。
在优选实施方案中，所述药物组合物包含：阿比特龙或其衍生物，吸收促进剂如8-(水杨酰氨基)辛酸钠或N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸，至少两种稳定剂，所述稳定剂选自纤维素衍生物或表面活性剂，所述稳定剂优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的至少两种，
其中，所述活性成分粒径D90值小于1000nm，优选小于800nm，更优选400～600nm。
进一步地，所述阿比特龙或其衍生物与吸收促进剂的重量比为1:10至20:1，更优选1:10至10:1，可以为1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
进一步地，所述药物组合物还含有至少一种赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：a)活性成分阿比特龙或其衍生物，
b)吸收促进剂如8-(水杨酰氨基)辛酸钠或N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸，
c)至少两种稳定剂，所述稳定剂选自纤维素衍生物或表面活性剂，所述稳定剂优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的至少两种，
d)崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种，优选所述崩解剂的用量占固体制剂重量的0.5至20％，
e)填充剂，所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、无水磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种，优选所述填充剂的用量占固体制剂重量的15至80％，更优选为25至75％，
其中，所述活性成分粒径D90值小于1000nm，优选小于800nm，更优选400～600nm。
进一步地，在一些实施方案中，所述药物组合物包含：活性成分17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物，8-(水杨酰氨基)辛酸钠，羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠，以及乳糖和交联聚维酮，其中，所述活性成分粒径D90值小于1000nm，优选小于800nm，更优选400～600nm。
另一方面，本公开所述活性成分的日剂量为50至800mg，可以为50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg，优选300至600mg，更优选400至550mg，最优选500mg。
当本公开所述的药物组合物采用片剂时，可压缩如上所述获得的颗粒制备。可压缩的压力在适当范围内确定。而且，片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。
在药效方面，本公开中所述药物组合物，相对于市售17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯普通片剂，改善服用药物的患者个体差异性。
在设定的对照组试验中，将前述药物组合物与参比制剂泽珂
分别给予空腹状态的健康男性受试者，在规定时间内采集患者血液，并检测相应药物浓度。研究发现，50-800mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中AUC相当，药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)。在一定程度上，可推导两者在空腹状态的健康男性受试者中具有生物等效性。
在一些实施方案中，本公开所述50-800mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效。
在一些实施方案中，本公开所述200-450mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效，其中17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯剂量可以为200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg或两者之间任一数值。
本公开还提供了前述药物组合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
本公开还提供一种治疗前列腺癌的方法，包括给予需要治疗的患者以前述药物组合物。
本公开另一方面还提供前述药物组合物在制备改善服用药物的患者个体差异性的药物中的用途，其所改善是相对于市售醋酸阿比特龙普通片剂泽珂
本公开另一方面还提供了一种改善服用药物的患者个体差异性的方法，包括给予需要治疗的患者前述药物组合物，其所改善是相对于市售醋酸阿比特龙普通片剂泽珂
在一些实施方案中，本公开所述50-800mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效。
在一些实施方案中，本公开所述200-450mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效，其中17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯剂量可以为200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg或两者之间任一数值。
在一些实施方案中，本公开所述300mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效。
进一步地，在可选实施方案中，本公开所述200-450mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
制剂在空腹状态的健康男性受试者中生物等效，同时具有减少受试患者的个体间差异的效果。
本公开所述单位剂型，其包括50-800mg剂量的阿比特龙或其衍生物。
在优选实施方案中，所述单位剂型包含前述药物组合物。
本公开所述的“D10”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径。“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。“D90”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。D[4,3]表示“四次矩/体积”平均直径，也叫体积(或重量)平均直径。
本公开中测量数据存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％”。譬如一些实施方案提供药物组合物中乳糖的用量，由于误差的存在而有一定程度的变化，通常为正负10％。一些实施方案提供药物中阿比特龙或其衍生物粒径D90也有一定程度的测量变化，通常正负10％。本公开衍生物是由17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇与酰基、烷基等基团成酯或醚结构化合物，同时该衍生物在体内可代谢为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，选自但不限于17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯。
本公开流化床设备可为GEA尼鲁公司流化床干燥设备。
本公开所述参比制剂R为市售醋酸阿比特龙普通片剂(商品名泽珂，
)。
本公开所述药物辅料或试剂均可来自商业途径，如羟丙甲基纤维素可外购；17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯可以参照CN101528308实施例所述方法制备获得。
具体实施方案
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实验例仅用于说明性目的，并不用于限制本公开的范围。
实施例1
1)纳米混悬液制备
将19.2g的HPMC E5 LV加入739.6g水中分散，溶解，再加入1.92g SDS溶解，之后将75g化合物A加入上述溶液，搅拌分散。
安装好砂磨机(研磨腔体积为160ml，填充112ml的0.3mm的研磨珠，进料速度为160rpm，研磨转速为3000rpm)，将分散的混悬液加入研磨机配制罐，开启搅拌，研磨得化合物A纳米混悬液D90 500nm，以备用。
2)流化床制粒
取上述纳米混悬液1003g，将90g的促吸收剂SNAC加入上述纳米混悬液中，进行搅拌分散。将144g的乳糖、28.8g的交联聚维酮XL加入至流化床内，进行流化床顶喷制粒。制粒完成后，对颗粒进行干燥，当颗粒含水量小于2％即可停止干燥。
3)压片
制剂：将流化床制备所得颗粒与微晶纤维素、硬脂酸镁总混，压成微片，灌装胶囊，得制剂。
体外溶出实验
根据中国药典2015版溶出度测定第二法(桨法)，比照参比制剂(250mg)溶出度测试，采用900ml pH4.5含0.25％SDS溶液作为溶出介质，具体溶出度数据见下表1：
表1
| 时间(min) | 参比制剂(％) | 制剂(％) |
| 5 | 17 | 12 |
| 10 | 33 | 37 |
| 15 | 49 | 62 |
| 20 | 63 | 78 |
| 25 | 75 | 86 |
| 30 | / | 90 |
| 45 | 92 | 94 |
| 60 | 94 | 94 |
注：参比制剂R(市售，商品名泽珂)250mg片。
实施例2
1)纳米混悬液制备
将19.2g的HPMC E5 LV加入739.6g水中分散，溶解，再加入1.92g SDS溶解，之后将75g化合物A加入上述溶液，搅拌分散。
安装好砂磨机(研磨腔体积为160ml，填充112ml的0.3mm的研磨珠，进料速度为160rpm，研磨转速为3000rpm)，将分散的混悬液加入研磨机配制罐，开启搅拌，研磨得化合物A纳米混悬液D90约500nm，以备用。
2)流化床制粒
取上述纳米混悬液1170.2g g，将105g的促吸收剂SNAC加入上述纳米混悬液中，进行搅拌分散。将168g的乳糖、33.6g的交联聚维酮XL加入至流化床内，进行流化床顶喷制粒。制粒完成后，对颗粒进行干燥，当颗粒含水量小于2％即可停止干燥。
3)压片
制剂：将流化床制备所得颗粒与硬脂酸镁总混，压片，得规格为150mg，大片。
体外溶出实验
根据中国药典2015版溶出度测定第二法(桨法)，比照参比制剂(250mg)、参比制剂1/2片(含醋酸阿比特龙125mg)进行溶出度测试，采用900ml pH6.8含0.25％SDS溶液作为溶出介质，具体溶出度数据见下表1
表2
| 时间(min) | 参比制剂整片(％) | 参比制剂1/2片(％) | 处方1(％) |
| 5 | 4.6 | 7 | 11 |
| 10 | 10.1 | 17 | 24 |
| 15 | 17.7 | 30 | 37 |
| 20 | 24.3 | 41 | 48 |
| 25 | 30.1 | 50 | 58 |
| 30 | / | 56 | 68 |
| 45 | 44.8 | 68 | 90 |
| 60 | 51.1 | 74 | 98 |
注：参比制剂R(市售，商品名泽珂)250mg片。
测试1：处方2药代动力学研究
8只雄性食蟹猴，单次经口灌胃给药，共包含4周期，每周期5天，共20天(方案见表3)。
表3：药代动力学实验方案
*T指受试制剂1，R指参比制剂(市售，商品名泽珂)，t＝24h。
第I、II周期动物给药前禁食，而第III、IV周期给药前给予高脂食物。第I、III周期动物给予300mg受试制剂2(醋酸阿比特龙片*2片，T，含阿比特龙300mg)，而第II、IV周期动物给予1000mg参比制剂(醋酸阿比特龙片
片，R)。每周期每只动物血样采集时间为给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、8、12和24小时。采用验证过的LC-MS/MS分析方法测定血浆样品中阿比特龙和SNAC的浓度。给予参比制剂的只检测阿比特龙，而给予受试制剂的检测阿比特龙和SNAC。通过血浆中阿比特龙和SNAC的浓度数据，采用Phoenix
7.0软件计算其主要药代动力学参数。第I～IV周期血浆中阿比特龙的主要药代动力学数据见表4，第I和III周期血浆中SNAC的主要药代动力学数据见表5。
表4第I～IV周期给药后血浆中阿比特龙主要药代动力学参数(Mean±SD，n＝8)
禁食给药(第I和II周期)，300mg受试制剂2的Cmax为638.72±446.43ng/ml、AUC(0-t)为2878.79±1887.91h*ng/ml、Tmax为2.63h和T1/2为5.16h，分别是1000mg参比制剂的1.29、2.29、0.50和0.74倍。高脂饮食给药(第III和IV周期)，300mg受试制剂2的Cmax为1318.03±1222.55ng/ml和AUC(0-t)为6693.37±4588.85h*ng/ml，分别是1000mg参比制剂的0.60倍和0.37倍。参比制剂禁食和高脂饮食给药(第II和IV周期)对比，高脂饮食条件下雄性食蟹猴血浆中阿比特龙的Cmax和暴露量(AUC(0-t))分别是禁食条件下的7.86倍和8.00倍，具有显著的食物效应。而受试制剂2禁食和高脂饮食给药(第I和III周期)对比，高脂饮食条件下食蟹猴血浆中阿比特龙的Cmax和暴露量(AUC(0-t))分别是禁食条件下的2.07和2.33倍，有一定的食物效应，但低于参比制剂。
表5第I和III周期给药后血浆中SNAC主要药代动力学参数(Mean±SD，n＝8)
食蟹猴禁食条件下血浆中SNAC达峰时间较快，Tmax为0.72±0.49h，最大血浆药物浓度(Cmax)为34165.76±18040.59ng/ml，血浆药物暴露量(AUC(0-24h))为40349.03±10430.88h*ng/ml；而高脂饮食条件下Tmax为2.88±0.74h，Cmax为4656.97±2395.17ng/ml，AUC0-24h为18374.08±5740.25h*ng/ml。高脂饮食后SNAC在食蟹猴体内Tmax延长，Cmax和AUC0-24h减少，考虑SNAC为酸性药物(pKa 5.0)，可能与高脂饮食条件下胃肠道内pH值升高相关。
结论：第I、II周期禁食给药的雄性食蟹猴中，受试制剂2血浆阿比特龙的单位剂量暴露量(AUC(0-t)/Dose)是参比制剂的4.29倍，显著提高了阿比特龙的生物利用度。高脂饮食对300mg受试制剂阿比特龙的暴露量(AUC(0-t))和Cmax的影响小于1000mg参比制剂。
Claims (15)
1.一种制备药物组合物的方法，包括：将含有阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液与吸收促进剂和任选至少一种赋形剂相混合，经流化床造粒的步骤，其中，阿比特龙或其衍生物粒径D90值小于1000nm，优选400～600nm，例如500nm。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述吸收促进剂与阿比特龙或其衍生物的重量比不小于1:100，优选1:10至20:1，更优选1:10至10:1，例如1:2、1:1或2:1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述吸收促进剂选自癸酸、癸酸钠或钾、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、辛酸、辛酸钠或钾、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸、N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、8-(水杨酰氨基)辛酸钠中的一种或多种，优选8-(水杨酰氨基)辛酸钠或N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中还包括以下制备阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液的步骤：
(a)在液体溶剂制备阿比特龙或其衍生物的悬浮液，所述液体溶剂选自水、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其任意组合，优选水；
(b)将研磨球添加到步骤(a)的悬浮液中以获得用于研磨的浆料，
(c)研磨得粒径D90值小于1000nm的的纳米悬浮液。
5.如权利要求4所述的方法，其中步骤(a)还包含至少一种稳定剂，所述稳定剂选自纤维素衍生物或表面活性剂，所述纤维素衍生物优选羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；所述表面活性剂优选聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、聚乙二醇化甘油酯、聚乙氧基化氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠或胆酸钠。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，基于活性成分和表面稳定剂的总干重，所述阿比特龙或其衍生物的含量为40至95wt％，优选为60至85wt％，例如79％、79.5％、80％、80.5％或81％。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述衍生物为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂或润滑剂中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种，优选所述崩解剂的用量占药物组合物总重量的0.5至20％；所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、无水磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种，优选所述填充剂的用量占药物组合物总重量的15至80％，更优选为25至75％；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选所述粘合剂的用量占药物组合物总重量的0.5至10％；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选所述润滑剂的用量占药物组合物总重量的0.1至5％。
11.如权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述方法还包括制粒、压片或灌装胶囊的步骤。
12.由权利要求1-11所述的方法制备获得药物组合物，包含粒径D90值小于1000nm的阿比特龙或其衍生物，和吸收促进剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中200～450mg剂量的阿比特龙或其衍生物单位剂型与1000mg剂量的泽珂
在空腹状态的健康男性受试者中生物等效。
14.权利要求12或13所述的药物组合物在制备改善服用药物的患者个体差异性的药物中的用途。
15.权利要求12或13所述的药物组合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
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