EA013741B1 - Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения - Google Patents

Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения Download PDF

Info

Publication number
EA013741B1
EA013741B1 EA200701274A EA200701274A EA013741B1 EA 013741 B1 EA013741 B1 EA 013741B1 EA 200701274 A EA200701274 A EA 200701274A EA 200701274 A EA200701274 A EA 200701274A EA 013741 B1 EA013741 B1 EA 013741B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
less
tacrolimus
dispersion
chloride
lesser
Prior art date
Application number
EA200701274A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701274A1 (ru
Inventor
Скотт Дженкинс
Гэри Ливерсидж
Элайн Ливерсидж
Original Assignee
Элан Фарма Интернэшнл Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фарма Интернэшнл Лтд. filed Critical Элан Фарма Интернэшнл Лтд.
Publication of EA200701274A1 publication Critical patent/EA200701274A1/ru
Publication of EA013741B1 publication Critical patent/EA013741B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических наук и медицины и направлено на дисперсии наночастиц такролимуса. Дисперсия наночастиц такролимуса содержит: (а) частицы такролимуса, имеющие средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм; (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на или связанный с поверхностью частиц такролимуса, и (в) дисперсионную среду, в которой такролимус плохо растворим. Настоящее изобретение также направлено на способы получения дисперсий наночастиц такролимуса и на их применение. Дисперсии наночастиц такролимуса настоящего изобретения обладают улучшенными характеристиками растворимости, что, в свою очередь, обеспечивает повышенную биодоступность и сниженную вариабельность всасывания в сытом/голодном состоянии.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к нанодисперсным композициям, содержащим такролимус. В двух примерных воплощениях изобретения описываются инъецируемые нанодисперсные композиции на основе такролимуса и покрытые энтеросолюбильной оболочкой нанодисперсные композиции на основе такролимуса для перорального приема и способы их приготовления и применения.
Уровень техники
Уровень техники, касающийся нанодисперсных композиций активного агента
Нанодисперсные композиции, впервые описанные в патенте США № 5145684 ('684 патент), представляют собой частицы, состоящие из плохорастворимого терапевтического или диагностического агента, на поверхности которого адсорбирован или с поверхностью которого связан несшитый стабилизатор поверхности. '684 патент также описывает способы приготовления таких нанодисперсных композиций, но не описывает композиции, содержащие такролимус в нанодисперсной форме. Способы приготовления нанодисперсных композиций описываются, например, в патентах США № 5518187 и 5862999, в патенте США № 5718388 и в патенте США № 5510118.
Нанодисперсные композиции также описываются, например, в патентах США № 5298262, № 5302401, № 5318767, № 5326552, № 5328404, № 5336507, № 5340564, № 5346702, № 5349957, № 5352459, № 5399363 и 5494683, № 5401492, № 5429824, № 5447710, № 5451393, № 5466440, № 5470583, № 5472683, № 5500204, № 5518738, № 5521218, № 5525328, № 5543133, № 5552160, 5565188, 5587143, 5747001, 6267989,
6592903, № 6656504, № 6742734, № 6745962, № 6811767 и № 6908626, все из которых специально включены посредством отсылки. В дополнении, патентная заявка США № 20020012675 А1, опубликованная 31.01.2002, и \νϋ 02/098565 описывают нанодисперсные композиции и специально включены посредст № № № №
5569448,
5591456,
5834025,
6270806, №
№ №
№
5571536,
5593657,
6045829,
6316029, №
№ №
№
5573749,
5622938,
6068858,
6375986, №
№ №
№
5573750,
5628981,
6153225,
6428814, №
№ №
№
5573783,
5643552,
6165506,
6431478, №
№ №
№
5580579,
5718388,
6221400,
6432381, № № № № №
5560931, №
5585108,
5718919,
6264922,
6582285, №
№ №
№ вом ссылки.
Аморфные композиции в виде мелких частиц описываются, например, в патентах США № 4783484, № 4826689, № 4997454, № 5741522, № 5776496, все из которых специально включены путем отсылки.
Уровень техники, касающийся такролимуса
Такролимус, или РК-506, является макролидным иммунодепрессантом, который считается в 100 раз более эффективным, чем циклоспорин. Он продуцируется в результате ферментации 8(гср1отусс5 18икиЬаеи818, монотипического вида 8!тер!отусе5. Патент США № 4894366 и ЕРО Публикация № 0184162 описывают такролимус и здесь включаются посредством отсылки во всей полноте.
Такролимус продается под торговым наименованием РКОСКАР® (доступный от Рифката И8А, 1пс.) и подавляет до некоторой степени гуморальный иммунитет и в большей степени клеточно опосредованные реакции, такие как отторжение аллотрансплантата, гиперчувствительность замедленного типа, коллаген-индуцированные артриты, экспериментальные аллергические энцефаломиелиты и реакцию трансплантат против хозяина. Таким образом, такролимус пролонгирует выживание хозяина и пересаженного трансплантата на моделях трансплантации животных, которым трансплантировали печень, почки, сердце, костный мозг, тонкую кишку и поджелудочную железу, легкие и трахею, кожу, ро говицу и конечность.
В частности, экспериментальные данные дают возможность предположить, что такролимус связывается с внутриклеточным белком РКВР-12. Затем формируется комплекс такролимус-РКВР-12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, и фосфатазная активность кальциневрина ингибируется. Этот эффект может препятствовать дефосфорилированию и транслокации ядерного фактора активированных Тклеток (ΝΡ-АТ), ядерного компонента, который, как считается, инициирует транскрипцию генов для образования лимфокинов (таких как интерлейкин-2, гамма интерферон). Итоговым результатом является ингибирование активации Т-лимфоцитов (т.е. подавление иммунного ответа).
Такролимус имеет эмпирическую формулу ϋ44Η69ΝΟι2·Η2Ο и молекулярный вес по формуле 822,05. Такролимус представляет собой белые кристаллы или кристаллический порошок и практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле и хорошо растворим в метаноле и хлороформе. Такролимус имеет следующую химическую структуру:
- 1 013741
(См., Тке Мегск 1пбех, Т\се1П11 Εάίίίοη, 9200 (Мегск & Со., 1пс., Какгау, N1. 1996).
Всасывание такролимуса из желудочно-кишечного тракта после перорального приема является частичным и непостоянным. Абсолютная биологическая доступность такролимуса составляет 17±10% у взрослых пациентов с пересаженной почкой (N=26), 22±6% у взрослых пациентов с пересаженной печенью (N=17) и 18±5% у здоровых добровольцев (N=16).
В результате исследования одноразовой дозы, проведенного на 32 здоровых добровольцах, установлена биоэквивалентность 1 мг и 5 мг капсул. По другому исследованию одноразовой дозы на 32 здоровых добровольцах установлена биоэквивалентность 0,5 мг и 1 мг капсул. Макисмальные концентрации такролимуса в крови (Стах) и площадь под кривой (АИС) показывали увеличение, пропорциональное вводимой дозе, у 18 здоровых добровольцев, получавших на голодный желудок одноразовую дозу 3, 7 и 10 мг.
У 18 пациентов с пересаженной почкой концентрации остаточного такролимуса (Ст1п) от 3 до 30 нг/мл, измеренные через 10-12 ч после приема дозы, хорошо коррелировали с АИС (коэффициент корреляции 0,93). У 24 пациентов с пересаженной печенью в интервале концентраций от 10 до 60 нг/мл, коэффициент корреляции составлял 0,94.
Что касается эффектов пищи, то скорость и количество всасывания такролимуса были наибольшими при условиях голодного желудка. Присутствие и состав пищи уменьшали как скорость, так и количество всасывания такролимуса при применении 15 здоровым добровольцам. Действие особенно ярко проявлялось при применении пищи с высоким содержанием жира (848 ккал, 46% жира): средние АИС и Стах снижались на 37 и 77%, соответственно; Ттах удлинялось пятикратно. Пища с высоким содержанием углеводов (668 ккал, 85% углеводов) снижала средние АИС и Стах на 28 и 65%, соответственно.
У здоровых добровольцев (N=16) время приема пищи также нарушало биологическую доступность такролимуса. При применении такролимуса сразу после приема пищи среднее значение Стах уменьшалось на 71%, и среднее значение АИС уменьшалось на 39%, по сравнению с применением в голодном состоянии. При применении через 1,5 ч после приема пищи среднее значение Стах уменьшалось на 63%, и среднее значение АИС уменьшалось на 39% по сравнению с применением в голодном состоянии.
У 18 пациентов с пересаженной печенью результат действия такролимуса, применяемого через 15 мин после завтрака с высоким содержанием жира (400 ккал, 34% жира), приводил к уменьшению значений АИС (27±18%) и Стах (50±19%) по сравнению с действием в голодном состоянии.
Связывание такролимуса с белками плазмы составляло приблизительно 99% и являлось независимым от концентрации в диапазона 5-50 нг/мл. Такролимус связывается, главным образом, с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином и обладает высоким уровнем сродства с эритроцитами. Распределение такролимуса между цельной кровью и плазмой зависит от нескольких факторов, таких как гематокрит, температура во время разделения плазмы, концентрация лекарств и концентрация белков в плазме крови. По американскому исследованию соотношение концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляло 35 (в пределах от 12 до 67).
Для пациентов, которые не в состоянии принимать капсулы РКОСКАЕ® перорально, лечение может начинаться с РКОСКАЕ® для инъекций. При рассмотрении препарата РКОСКАЕ® для инъекций необходимо указать, что при применении инъецируемого такролимуса, содержащего производные касторового масла, случаются анафилактические реакции. Таким образом, РКОСКАЕ® для инъекций служит противопоказанием для пациентов с гиперчувствительностью к НСО-60 (полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло). Начальная доза РКОСКАЕ® должна применяться не ранее, чем через 6 ч после трансплантации. Рекомендуемая начальная доза инъекционное раствора РКОСКАЕ® составляет 0,03-0,05 мг/кг/день в виде продолженной внутривенной инфузии. Взрослые пациенты должны получать дозы в нижнем пределе дозового диапазона. Дополнительная терапия кортикостероидными гормонами рекомендуется в ранний посттраснплантационный период. Продолженная внутривенная (ВВ) инфузия инъекционного раствора РКОСКАЕ® должна продолжаться только до тех пор, как пациент сможет переносить пероральный прием капсул РКОСКАЕ®.
- 2 013741
ΡΚΟΟΚΑΓ® для инъекций должен разводится 0,9% физиологическим раствором для инъекций или 5% Ό-глюкозой для инъекций в концентрации между 0,004 и 0,02 мг/мл перед применением. Разбавленный инфузионный раствор должен храниться в стеклянных или полиэтиленовых контейнерах и должен быть утилизирован через 24 ч. Разбавленный инфузионный раствор не должен храниться в пластмассовом контейнере из поливинилхлорида вследствие пониженной стабильности и возможности выхода фталатов. В случаях, если утилизируются более разбавленные растворы (например, дозирование в педиатрической практике, и др.), должны использоваться так же пробирки, свободные от поливинилхлорида, для уменьшения возможности абсорбции значительного количества лекарства в пробирки. Готовые лекарственные формы для парентерального приема должны визуально проверяться на наличие твердых частиц и нарушения цвета перед применением, когда раствор и контейнер позволяют. Вследствие химической нестабильности ΡΚΟΟΚΑΓ® в щелочной среде, ΡΚΟΟΚΑΡ® для инъекций не должен смешиваться или совместно инфузироваться с растворами с рН 9 или более (напр., с ганцикловиром или ацикловиром).
В случае, если ВВ терапия является необходимой, переход от ВВ к пероральному применению такролимуса рекомендуется с момента, как только пероральная терапия может переноситься. Для пациента, получающего ВВ инфузию, первая доза пероральной терапии должна приниматься через 8-12 ч после прекращения ВВ инфузии. Рекомендуемой начальной пероральной дозой капсул такролимуса является 0,10-0,15 мг/кг/день, применяемых в двух дробных суточных дозах каждые 12 ч. Сообщалось, что совместное применение грейпфрутового сока повышает остаточную концентрацию такролимуса в крови у пациентов с пересаженной печенью. Дозировка должна титроваться, основываясь на клинических оценках отторжения и иммуности.
В настоящее время существует необходимость в составах из такролимуса, которые имели бы улучшенную растворимость, которая, в свою очередь, обеспечивает улучшенную биологическую доступность при применении пациенту, а также сниженную наполненную/голодную вариабельность всасывания. Настоящее изобретение удовлетворяет данные потребности путем обеспечения способов и композиций, содержащих нанодисперсный состав такролимуса. Такие составы включают инъецируемые нанодисперсные составы такролимуса, которые устраняют потребность применения полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла (НСО-60) в качестве растворителя, и покрыты энтеросолюбильной оболочкой нанодисперсные составы такролимуса. Нанодисперсные композиции на основе такролимуса являются подходящими, поскольку с уменьшением размера частиц и, как следствие, увеличением площади поверхности, композиция быстро растворяется и всасывается после применения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к составам с такролимусом, содержащим нанодисперсный такролимус, имеющий средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности.
В одном воплощении изобретения обеспечивается инъецируемый состав из нанодисперсного такролимуса, содержащий частицы такролимуса, имеющие средний эффективный размер частиц менее чем около 600 нм, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. В других воплощениях, инъецируемый состав может содержать такролимус, имеющий средний эффективный размер частиц менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм или менее чем около 50 нм. В одном воплощении, стабилизатором поверхности является полимер повидона.
Инъецируемые составы из нанодисперсного такролимуса изобретения устраняют потребность в применении полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла (НСО-60) в качестве растворителя. Это является полезным в отличие от обычных инъецируемых составов из ненанодисперсного такролимуса, содержащих полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло (НСО-60) в качестве растворителя, поскольку присутствие такого растворителя может привести к анафилактическому шоку (т. е. к тяжелой аллергической реакции) и к летальному исходу. В дополнение, инъецируемые составы из нанодисперсного такролимуса изобретения обеспечивают составы, содержащие высокие концентрации такролимуса в небольших объёмах инъекционного раствора при быстром растворении лекарства после введения.
Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции, содержащие покрытый энтеросолюбильной оболочкой такролимус. Такие составы содержат нанодисперсный такролимус, имеющий размер частиц менее чем около 2000 нм и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой лекарственные формы настоящего изобретения могут обеспечиваться в составах, которые проявляют различные профили высвобождения после введения пациенту, включая, например, состав с немедленным высвобождением (НВ), состав с контролируемым высвобождением (КВ), который предусматривают однократное применение в день (или альтернативные периоды времени, как, например, один раз в неделю или один раз в месяц), и комбинации обоих НВ и КВ составов. Поскольку КВ формы настоящего изобретения могут требоваться только в одной дозе в день, такие лекарственные формы обеспечивают преимущества, заключающиеся в повышенных удобствах для пациента и соблюдении им режима приема. Механизм регулируемого высвобождения, используемый в КВ
- 3 013741 форме, может осуществляться различными способами, включая, но не ограничиваясь, применение разрушающихся составов, диффузионно-контролируемых составов и осмотически-контролируемых составов.
В другом аспекте изобретения обеспечивается способ приготовления составов из нанодисперсного такролимуса изобретения. Способ включает: (1) диспергирование такролимуса в жидкой диспергирующей среде; и (2) механическое уменьшение размера частиц такролимуса до желаемого среднего эффективного размера частиц, например, менее чем около 600 нм для инъецируемых композиций или менее чем около 2000 нм для неинъецируемых или покрытых энтеросолюбильной оболочкой композиций. По меньшей мере один стабилизатор поверхности может быть добавлен к диспергирующей среде как перед, в процессе, так и после измельчения такролимуса. В одном воплощении для инъецируемой композиции стабилизатором поверхности является полимер повидона с молекулярной массой менее чем около 40000 Да. Предпочтительно жидкая диспергирующая среда поддерживается при физиологическом значении рН, например, в пределах от около 3 до около 8, в течение процесса измельчения.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения млекопитающего, включая человека, путем применения составов из нанодисперсного такролимуса изобретения для профилактики отторжения органов, и особенно у пациентов, получающих аллогенные трансплантаты печени или почки. Такие способы включают стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества состава из нанодисперсного такролимуса изобретения, такого как, но не ограничиваясь, инъецируемого или покрытого энтеросолюбильной оболочкой состава из нанодисперсного такролимуса.
Нанодисперсные такролимусовые составы настоящего изобретения могут при желании включать один или более фармацевтически приемлемые носители, такие как нетоксические физиологически приемлемые жидкие носители, рН регулирующие агенты, или стабилизаторы.
Как предшествующее общее описание, так и следующее подробное описание изобретения являются иллюстративными и пояснительными и нацелены на обеспечение дальнейшего разъяснения изобретения, как заявлено в формуле изобретения. Иные задачи, преимущества и новые признаки будут легко обнаружены специалистом в данной области техники из следующего подробного описания изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - световой микроснимок неизмельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х;
фиг. 2 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС) с 2% (м/м) поливинилпирролидоном (РУР) К29/32 и 0,05% (м/м) диоктилсульфосукцинатом (ΌΘ88);
фиг. 3 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС) с 2% (м/м) поливинилпирролидоном (РУР) К29/32 и 0,05% (м/м) диоктилсульфосукцинатом (ΌΘ88) через одну неделю хранения при охлаждении;
фиг. 4 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС), с 2% (м/м) РУР К12 и 0,15% (м/м) дезоксихолатом натрия;
фиг. 5 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 20%) (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС), с 3% (м/м) Р1ахбопе® 8 630 (статистический сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60:40);
фиг. 6 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 20% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сат1ба ЬЬС), с 3% (м/м) Р1ахбопе® 8 630 (статистический сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60:40) через одну неделю хранения в условиях холода;
фиг. 7 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС) с 2% (м/м) гидроксипропилцеллюлозой (НРС-8Ь) и 0,1%) (м/м) ΌΘ88;
фиг. 8 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 5% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сат1ба ЬЬС) с 1% (м/м) НРС-8Ь и 0,15% (м/м) ΌΘ88;
фиг. 9 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 5% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сатйа ЬЬС) с 1% (м/м) НРС-8Ь и 0,15% (м/м) ΌΘ88 через двенадцать дней хранения в условиях холода;
фиг. 10 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 5% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сатйа ЬЬС) с 1% (м/м) НРС-8Ь и 0,1% (м/м) дезоксихолата натрия;
фиг. 11 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 5% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сатйа ЬЬС) с 1% (м/м) НРС-8Ь и 0,1% (м/м) дезоксихолата натрия через двенадцать дней хранения в условиях холода;
- 4 013741 фиг. 12 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сашйа ЬЬС) с 2% (м/м) гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и 0,05% (м/м) ΌΘ88;
фиг. 13 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сашйа ЬЬС) с 2% (м/м) гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и 0,05% (м/м) ΌΘ88 через одну неделю хранения в условиях холода;
фиг. 14 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сапийа ЬЬС) с 2% Р1игошс® Р108;
фиг. 15 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Саиийа ЬЬС) с 2% Р1игошс® Р 108 через одну неделю хранения в условиях холода;
фиг. 16 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (Сатйа ЬЬС) с 2% Т\гссп® 80;
фиг. 17 - световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х водной дисперсии 10% (м/м) нанодисперсного такролимуса (СатМа ЬЬС) с 2% Ъгссп® 80 через одну неделю хранения в условиях холода.
Осуществление изобретения
А. Введение
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим нанодисперсный состав такролимуса, и способам приготовления и применения таких композиций. Композиции, содержащие такролимус, имеющий средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности.
Два примера лекарственньгх форм нанодисперсного такролимуса представлены как инъецируемая лекарственная форма на основе нанодисперсного такролимуса и покрытая энтеросолюбильной оболочкой лекарственная форма нанодисперсного такролимуса, хотя любые фармацевтические приемлемые лекарственные формы могут использоваться.
Примеры покрытых энтеросолюбильной оболочкой лекарственных форм включают, но не ограничиваются, твердые дисперсии или наполненные жидкостью капсулы такролимуса.
Лекарственные формы настоящего изобретения могут обеспечиваться в составах, которые проявляют различные профили высвобождения после введения пациенту, включая, например, НВ состав, КВ состав, который предусматривает однократное применение в день и комбинации обоих НВ и КВ составов. Поскольку КВ формы настоящего изобретения могут требоваться только в одной дозе в день (или одной дозе в приемлемый период времени, как, например, еженедельно или ежемесячно), такие лекарственные формы обеспечивают преимущества, заключающиеся в повышенных удобствах для пациента и соблюдении им режима приема. Это является особенным преимуществом для иммунодепрессанта, т.к. не соблюдение пациентом схемы приема доз может привести к отторжению органа. Механизм регулируемого высвобождения, используемый в КВ форме, может осуществляться различными способами, включая, но не ограничиваясь, применение разрушающих составов, составов с контролируемой диффузией и составов с контролируемым осмосом.
Композиции, описанные здесь, содержат нанодисперсный такролимус и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Для инъецируемых композиций нанодисперсный такролимус предпочтительно имеет средний эффективный размер частиц менее чем около 600 нм. Для покрытых энтеросолюбильной оболочкой композиций нанодисперсный такролимус имеет средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм.
Преимущества нанодисперсных составов такролимуса настоящего изобретения по сравнению с традиционными формами такролимуса (например, ненанодисперсные или солюбилизированные лекарственные формы) включают, но не ограничиваются: (1) повышенная растворимость в воде; (2) повышенная биодоступность; (3) меньший размер лекарственной формы, обусловленный улучшенной биодоступностью; (4) более низкие терапевтические дозировки вследствие улучшенной биодоступностью; (5) сниженный риск нежелательных побочных эффектов вследствие более низкой дозировки; (6) повышенное удобство для пациента и соблюдение им схемы приема; и (7) более эффективная профилактика отторжения органов после реконструктивной хирургии органов. Следующее преимущество инъецируемого состава нанодисперсного такролимуса настоящего изобретения над традиционными формами инъецируемого такролимуса заключается в устранении потребности в применении полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла (НСО-60) в качестве растворителя. Следующее преимущество покрытого энтеросолюбильной оболочкой нанодисперсного такролимуса состоит в снижении риска возникновения нежелательных побочных эффектов вследствие покрытия энтеросолюбильной оболочкой.
Настоящее изобретение также включает нанодисперсные композиции такролимуса совместно с одним или более нетоксическими физиологически приемлемыми носителями, адъювантами или наполнителями в совокупности относящихся к носителям. Композиции могут составляться для парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), перорального применения в
- 5 013741 твердой, жидкой или аэрозольной формах, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, интраперитонеального или топического применений и т.п.
B. Определения
Настоящее изобретение описывается здесь при использовании нескольких определений, как указано ниже и во всей заявке.
Термин средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм в используемом здесь значении означает, что по меньшей мере 50% частиц такролимуса имеют средневесовой размер менее чем около 2000 нм, при измерении, например, путем седиментационного фракционирования, фотокорреляционной спектроскопии, светового рассеяния, дискового центрифугирования и другими способами, известными специалистам в данной области.
В используемом здесь значении, около будет понятно для специалиста в данной области техники и будет изменяться в некоторой степени по контексту, где данное определение используется. В случае использования термина, который не является определенно понимаемым для специалиста в данной области техники, дан контекст, в котором он используется, и около будет означать до ± 10% от определенного термина.
В используемом здесь значении относительно стабильных частиц такролимуса «стабильный» означает, но не ограничивается, один или более следующих параметров: (1) частицы такролимуса заметно не выпадают в осадок или не образуют агломератов вследствие межчастичных сил притяжения, или же частицы значительно не увеличиваются в размере со временем; (2) что физическая структура частиц такролимуса не изменяется со временем, как, например, при конверсии из аморфной фазы в кристаллическую фазу; (3) что частицы такролимуса химически стабильны; и/или (4) где такролимус не подвергается этапу нагревания при или выше температуры плавления такролимуса в процессе приготовления наночастиц изобретения.
Под традиционным или ненанодисперсным активным агентом, или такролимусом, будет пониматься активный агент, как, например, такролимус, который растворен или который имеет средний эффективный размер частиц более чем около 2000 нм. Нанодисперсные активные агенты, как определено здесь, имеют средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм.
Фраза плохо растворимые в воде лекарственные средства в используемом здесь значении относится к таким лекарственным средствам, которые имеют растворимость в воде менее чем около 30 мг/мл, предпочтительно менее чем около 20 мг/мл, предпочтительно менее чем около 10 мг/мл или предпочтительно менее чем около 1 мг/мл.
В используемом здесь значении фразу «терапевтически эффективное количество» следует понимать, как дозировку лекарственного средства, которая обеспечивает специфическую фармакологическую реакцию, для чего лекарственное средство применяется для большого количества субъектов, нуждающихся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество, вводимое конкретному пациенту в определенном случае, не всегда будет являться эффективным для лечения состояний/заболеваний, описываемых здесь, даже если такая дозировка считается терапевтически эффективным количеством для специалиста в данной области техники.
Термин дисперсный в используемом здесь значении относится к состоянию вещества, которое характеризуется присутствием дискретных частиц, крупинок, пузырьков или гранул, независимо от их размера, формы или строения. Термин мультидисперсный в используемом здесь значении означает совокупность дискретных элементов или агрегированных частиц, крупинок, пузырьков, гранул или их комбинаций, независимо от их размера, формы или строения.
Термин модифицированное высвобождение в используемом здесь значении в отношении композиции изобретения, или покрытия, или материала для покрытия, или применения в любом другом контексте, означает высвобождение, которое не является немедленным и охватывает контролируемое высвобождение, замедленное высвобождение и отсроченное высвобождение.
Термин задержка по времени в используемом здесь значении относится к продолжительности времени между введением композиции и высвобождением такролимуса из специфического компонента.
Термин лаг-период в используемом здесь значении относится ко времени между доставкой активного ингредиента из одного компонента и последующей доставкой такролимуса из другого компонента.
C. Признаки композиций нанодисперсного такролимуса
Необходимо отметить некоторые улучшенные фармакологические характеристики композиций нанодисперсного такролимуса настоящего изобретения.
1. Повышенная биодоступность
Составы такролимуса настоящего изобретения проявляют повышенную биодоступность при одинаковых дозах такого же такролимуса и требуют меньших дозировок по сравнению с предыдущими традиционными составами из такролимуса. Так, таблетка из нанодисперсного такролимуса, принятая пациентом на голодный желудок, не биоэквивалентна введению традиционной таблетки из микрокристаллического такролимуса на голодный желудок.
- 6 013741
Небиоэквивалентность является значимым признаком, поскольку означает, что лекарственные формы нанодисперсного такролимуса обеспечивают значительно лучшее всасывание. И для лекарственной формы нанодисперсного такролимуса быть биоэквивалентным к традиционной лекарственной форме микрокристаллического такролимуса, лекарственная форма нанодисперсного такролимуса должна содержать значительно меньше лекарственного средства. Таким образом, лекарственная форма нанодисперсного такролимуса значительно повышает биодоступность лекарственного средства.
Кроме того, лекарственная форма нанодисперсного такролимуса требует меньше лекарства для достижения такого же фармакологического эффекта, наблюдаемого в случае с традиционной лекарственной формой микрокристаллического такролимуса (например, РКОСКАЕ®). Следовательно, лекарственная форма нанодисперсного такролимуса проявляет повышенную биодоступность по сравнению с традиционной лекарственной формой микрокристаллического такролимуса.
2. Фармакокинетические профили композиций из такролимуса изобретения не зависят от состояния наполненного или голодного желудка субъекта, принимающего внутрь композиции.
Композиции настоящего изобретения включают такролимус, где фармакокинетический профиль такролимуса незначительно зависит от состояния наполненного или голодного желудка субъекта, принимающего внутрь композиции. Это означает, что наблюдается небольшая или несущественная разница в количестве всасываемого лекарственного средства или скорости абсорбции лекарственного средства при применении нанодисперсных композиций из такролимуса в состоянии наполненного желудка в отличие от голодного.
Преимущества лекарственной формы, которая, по существу, устраняет влияние пищи, заключаются в повышении удобства для субъекта, в результате чего улучшается процесс соблюдения режима приема, т.к. для субъекта не требуется убеждения в том, принял ли он дозу лекарства с едой или без еды. Это важно, поскольку с плохим соблюдением режима приема такролимуса расширяются медицинские показания, при которых указанное лекарственное средство может назначаться, т. е. пациент может пострадать от отторжения органа.
Изобретение также предпочтительно обеспечивает такролимусовые композиции, имеющие желаемый фармакокинетический профиль при применении для млекопитающих субъектов. Желаемый фармакокинетический профиль такролимусовых композиций предпочтительно включает, но не ограничивается: (1) Стах для такролимуса при исследовании в плазме крови млекопитающих субъектов после введения, значение которого предпочтительно выше, чем Стах для ненанодисперсного такролимусового состава (напр., РКОСКАЕ®), веденного в такой же дозировке; и/или (2) АИС для такролимуса при исследовании в плазме крови млекопитающих субъектов после введения, значение которого предпочтительно выше, чем АИС для ненанодисперсного такролимусового состава (напр., РКОСКАЕ®), введенного в такой же дозировке; и/или (3) Ттах для такролимуса при исследовании в плазме крови млекопитающих субъектов после введения, значение которого предпочтительно меньше чем Ттах для ненанодисперсного такролимусового состава (напр., РКОСКАЕ®), веденного в такой же дозировке. Желаемым фармакокинетическим профилем, в используемом здесь значении, является фармакокинетический профиль, измеряемый после исходной дозы такролимуса.
В одном воплощении, предпочтительная композиция на основе такролимуса обеспечивает, при сравнении фармакокинетического тестирования с ненанодисперсным такролимусовым составом (например, РКОСКАЕ®), применяемого в такой же дозировке, значение Ттах не более чем на около 90%, не более чем на около 80%, не более, чем на около 70%, не более чем на около 60%, не более, чем на около 50%, не более, чем на около 30%, не более, чем на около 25%, не более, чем на около 20%, не более, чем на около 15%, не более, чем на около 10%, или не более чем на около 5% от Ттах, проявляемое ненанодисперсным такролимусовым составом.
В другом воплощении такролимусовая композиции изобретения обеспечивает при сравнении фармакокинетического тестирования с ненанодисперсным такролимусовым составом (например, РКОСКАЕ®), применяемого в такой же дозировке, значение Стах, которое по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1200%, по меньшей мере на около 1300%, по меньшей мере на около 1400%, по меньшей мере на около 1500%, по меньшей мере на около 1600%, по меньшей мере на около 1700%, по меньшей мере на около 1800%, или по меньшей мере на около 1900% больше, чем значение Стах, которое наблюдается для ненанодисперсного такролимусового состава.
Еще в другом воплощении такролимусовая композиции изобретения обеспечивает, при сравнении фармакокинетического тестирования с ненанодисперсным такролимусовым составом (например, РКОСКАЕ®), применяемого в такой же дозировке, значение АИС, которое по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 75%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 125%, по меньшей мере на около 150%, по меньшей мере на около 175%, по
- 7 013741 меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 225%, по меньшей мере на около 250%, по меньшей мере на около 275%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 350%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 450%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 550%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 750%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 750% по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 850%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей мере на около 950%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1050%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1150%, или по меньшей мере на около 1200% больше, чем значение ЛИС, которое наблюдается для состава из ненанодисперсного такролимуса (например, ΡΚΌΟΚΑΕ®).
3. Биоэквивалентность композиций из такролимуса изобретения при введении в сытом состоянии по сравнению с голодным состоянием.
Изобретение также относится к композиции, содержащей нанодисперсный такролимус, при котором введение композиции субъекту в состоянии голодного желудка является биоэквивалентным введению композиции субъекту в состоянии полного желудка.
Разница во всасывании композиций, содержащих нанодисперсный такролимус, при введении в состоянии полного в отличие от голодного желудка составляет предпочтительно менее чем около 35%, менее чем около 30%, менее чем около 25%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5% или менее чем около 3%.
В одном воплощении изобретения изобретение включает нанодисперсный такролимус, где введение композиции субъекту в состоянии голодного желудка является биоэквивалентным введению композиции субъекту в состоянии полного желудка, в частности, как определено в руководстве по Стах и ЛИС, выданным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (ΕΌΑ) и соответствующим Европейским органом государственного регулирования (ЕМЕА). По руководству ΕΌΑ, два продукта или способа являются биоэквивалентными, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для АИС и Стах составляют между от 0,80 до 1,25 (Ттах измерения не являются релевантными к биоэквивалентности для нормативных целей). Для демонстрации биоэквивалентности между двумя составами или условиями применения в соответствие с руководством Европейского агентства ЕМЕА, 90% ДИ для АИС должен составлять между от 0,80 до 1,25 и 90% ДИ для Стах должен составлять между от 0,70 до 1,43.
4. Профили растворения такролимусовых композиций изобретения
Такролимусовые композиции настоящего изобретения обладают неожиданно впечатляющими профилями растворения. Быстрое растворение применяемого активного агента является предпочтительным, более быстрое растворение обычно приводит к более быстрому наступлению действия и более высокой биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биодоступности такролимуса полезно увеличить растворение лекарственного средства до достижения уровня, близкого к 100%.
Такролимусовые композиции настоящего изобретения предпочтительно обладают таким профилем растворения, когда приблизительно за 5 мин растворяется по меньшей мере около 20% композиции. В других воплощениях изобретения по меньшей мере около 30% или около 40% такролимусовой композиции растворяется приблизительно за 5 мин. Еще в других воплощениях изобретения, предпочтительно по меньшей мере около 40, около 50, около 60, около 70, или около 80% такролимусовой композиции растворяется приблизительно за 10 мин. И в заключение, в другом воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере около 70, около 80, около 90, или около 100% такролимусовой композиции растворяется приблизительно за 20 мин.
Растворение предпочтительно измеряется в среде, которая является дискриминирующей. Такие растворяющая среда будет образовывать две очень отличающиеся кривые растворения для двух продуктов, имеющих совсем разные профили растворения в желудочных соках, т.е. растворяющая среда является прогнозируемым ίη νίνο растворением композиции. Примерной растворяющей средой является водная среда, содержащая сурфактант лаурилсульфат натрия 0,025 М. Определение растворенного количества должно осуществляться при помощи спектрофотометрии. Способ вращающейся лопасти (Европейская фармакопея) может использоваться для измерения растворения.
5. Профили редиспергируемости такролимусовых композиций изобретения
Дополнительным признаком такролимусовых композиций настоящего изобретения является то, что композиции редиспергируются, при этом средний эффективный размер частиц редиспергированных частиц такролимус составляет менее чем около 2 мкм. Это важно, т.к. при применении нанодисперсные такролимусовые композиции изобретения не редиспрегируются до нанометрового размера частиц, к тому же лекарственная форма может потерять преимущества, обеспечиваемые такролимусом с нанометровым размером частице. Нанометровым размером, пригодным для настоящего изобретения, является средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм. В другом воплощении нанометровым размером, пригодным для настоящего изобретения, является средний эффективный размер частиц менее чем около 600 нм.
Более того, нанодисперсные композиции, содержащие активный агент, настоящего изобретения обладают преимуществом вследствие небольшого размера частиц активного агента; если активный агент не редиспергируется в небольшой размер частиц при применении, то формируются комочки или агло
- 8 013741 мерированные частицы активного агента, что связано с чрезвычайно высокой поверхностной свободной энергией нанодисперсной системы и термодинамической движущей силой для достижения общего уменьшения свободной энергии. С образованием таких агломерированных частиц биодоступность лекарственной формы может сильно упасть ниже, чем наблюдалось с жидкой дисперсионной формой нанодисперсного активного агента.
Кроме того, нанодисперсные такролимусовые композиции изобретения проявляют резкую редисперсию частиц нанодисперсного такролимуса при применении млекопитающим, таким как человек или животное, как показано при восстановлении/редисперсии в биорелевантной водной среде, так что средний эффективный размер частиц редисперсного такролимуса составляет менее чем около 2 мкм. Такой биорелевантной водной средой могут являться любая водная среда, которая проявляет желаемые ионную силу и значение рН, которые образуют основу биорелевантности среды. Желаемые значение рН и ионной силы являются такими, которые представлены в физиологических состояниях, обнаруживаемых в организме человека. Такой биорелевантной водной средой могут являться, например, водные растворы электролитов или водные растворы любой соли, кислоты или основания, или их комбинации, которые проявляют желаемые значения рН и желаемую ионную силу.
Биологически релевантное значение рН хорошо известно из уровня техники. Например, в желудке значение рН колеблется от незначительно менее 2 (но обычно более 1) до 4 или 5. В тонкой кишке рН может колебаться в пределах от 4 до 6, и в толстой кишке - от 6 до 8. Биологически релевантная ионная сила также хорошо извествна из уровня техники. Желудочный сок при состоянии голодного желудка имеют ионную силу около 0,1М, при этом кишечный сок в голодном состоянии имеет ионную силу около 0,14. См., например, ЬшкаЫ с1 а1., С11агас1епха1юп о£ Р1шЙ8 Ггот Фе 81отасй аиб Ргох1та1 1е.)ипит ίη Меи аиб \\ отеи. Рйагт. Кек., 14 (4): 497-502 (1997).
Можно считать, что рН и ионная сила тестируемого раствора являются более важными, чем специфическое химическое содержание. В соответствии с чем подходящие значения рН и ионной силы могут быть получены через многочисленные комбинации крепких кислот, крепких оснований, соли, единичных или многочисленных сопряжённых пар кислота-основание (т.е. слабые кислоты и соответствующие соли этой кислоты), моноводородных и поливодородных электролитов и др.
Типичными электролитными растворами могут являться, но не ограничиваясь, растворы НС1, варьирующие по концентрации от около 0,001 до около 0,1 М, и растворы ЫаС1, варьирующие по концентрации от около 0,001 до около 0,1 М, и их смеси. Например, электролитные растворы могут быть, но не ограничиваясь, около 0,1 М НС1 или меньше, около 0,01, М НС1 или меньше, около 0,001 М НС1 или меньше, около 0,1 М ЫаС1 или меньше, около 0,01 М ЫаС1 или меньше, около 0,001 М ЫаС1 или меньше и их смеси. Из этих электролитных растворов 0,01 М НС1 и/или 0,1 М ЫаС1 являются наиболее соответствующими человеческим физиологическим состояниям голодного желудка, благодаря состояниям рН и ионной силы проксимального отдела желудочно-кишечного тракта.
Концентрации электролитов в 0,001 М НС1, 0,01 М НС1 и 0,1 М НС1 соответствуют рН 3, рН 2 и рН 1, соответственно. Таким образом, раствор 0,01 М НС1 стимулирует типичные кислотные условия желудка. Раствор 0,1 М ЫаС1 обеспечивает удовлетворительное приближение условиям ионной силы, найденных во всем организме, включая желудочно-кишечные соки, хотя концентрации выше чем 0,1 М могут использоваться для стимуляции состояния полного желудка внутри желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека.
Примерные растворы солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые проявляют желаемые значения рН и ионной силы, включают, но не ограничиваются, фосфорную кислоту/фосфатные соли + натриевую, калиевую и кальциевую соли хлорида, уксусную кислоту/ацетат соли + натриевую, калиевую и кальциевую соли хлорида, угольную кислоту/бикарбоновые соли + натриевую, калиевую и кальциевую соли хлорида, и лимонную кислоту/лимоннокислые соли + натриевую, калиевую и кальциевую соли хлорида.
В других воплощениях изобретения редиспергируемые частицы такролимуса изобретения (редиспергируемые в водной, биорелевантной или любой другой пригодной среде) имеют средний эффективный размер частиц чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм, или менее чем около 50 нм, при измерении с помощью способов светорассеивания, микроскопии или других пригодных способов. Такие способы, пригодные для измерения среднего эффективного размера частиц, известны специалистам в данной области техники.
Редиспергируемость может тестироваться при использовании любых пригодных способов, известных из уровня техники. См., например, раздел описания «Примеры» патента США № 6375986
6. Такролимусовые композиции, используемые совместно с другими активными агентами
- 9 013741
Такролимусовые композиции изобретения могут дополнительно содержать одно или более соединения, пригодные для профилактики отторжения органов. Композиции изобретения могут являться совместно составленными с другими активными агентами или композиции изобретения являться совместно составленными или последовательно применяться совместно с такими активными агентами. Примеры лекарственных средств, которые могут быть совместно вводимыми или совместно составленными с такролимусом, включают, но не ограничиваются, циклоспорин, микофеноловую кислоту, рапамицин (также известный как сиролимус), алемтузумаб, микофенолят мофетил, кортикостероиды, глюкокортикостероиды, доксициклин, интерферон бета-1Ь, малононитриламид РК778, азатиоприн, Кэмпас-1Н, базиликсимаб и метотрексат.
И. Композиции
Изобретение обеспечивает композиции, содержащие нанодисперсные такролимусовые частицы и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизаторы поверхности являются предпочтительно адсорбированными на поверхности или связанными с поверхностью частиц такролимуса. Стабилизаторы поверхности, используемые здесь, химически не взаимодействуют с частицами такролимуса или сами с собой. Предпочтительно, отдельные молекулы стабилизатора поверхности являются практически свободными от внутримолекулярных поперечных связей. В другом воплощении композиции настоящего изобретения могут содержать два или более стабилизаторов поверхности.
Настоящее изобретение также включает нанодисперсные такролимусовые композиции вместе с одним или более нетоксическими физиологически приемлемыми носителями, адъювантами или разбавителями, в совокупности относящихся к носителям. Композиции могут составляться для парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), для перорального применения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, интраперитонеального или местного применения и т.п. В определенных воплощениях изобретения, нанодисперсные такролимусовые составы являются в инъецируемой форме или покрытой энтеросолюбильной оболочкой пероральной форме.
1. Такролимус
Такролимус, также известный как РК-506 или Фуджимицин, является 23-членный макролидный лактон. В используемом здесь значении, терамин такролимус включает аналоги и его соли и может быть в кристаллической фазе, аморфной фазе, полукристаллической фазе, полуаморфной фазе или в их комбинациях. Такролимус в настоящем изобретении, когда применимо, может быть представлен как в форме одного особенно оптически чистого энантиомера, так и как смесь, рацемическая или иная, энантиомеров.
2. Стабилизаторы поверхности
Комбинации из более чем одного стабилизатора поверхности могут использоваться в инъецируемом такролимусовом составе настоящего изобретения. Пригодные стабилизаторы поверхности включают, но не ограничиваются, известные органические и неорганические фармацевтические носители. Такие носители включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и сурфактанты. Стабилизаторы поверхности включают неионогенные, иононные, анионные, катионные и цвиттер-ионные сурфактанты. Предпочтительным стабилизатором поверхности для инъецируемого нанодисперсного такролимусового состава является полимер повидона.
Типичные примеры стабилизаторов поверхности включают гидроксипропилметилцеллюлозу (известную в настоящее время как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, бензалконий хлорид, стеарат кальция, глицеролмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогола эмульгированный воск, эфиры сорбита, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры (например, макроголовые эфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые продукты переработки касторового масла, сложные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (например, коммерчески доступные Ттеееп®, такие как, напр., Т\уееп 20® и Т\уееп 80® (1С1 8рес1а1йу СйеткаИ)); полиэтиленгликоли (например, СагЬо^ахк 3550® и 934® (Ишоп СагЫбе)), полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, некристаллическую целлюлозу, алюминия магния силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (РУА), 4-(1, 1,3,3-тетраметилбутил)феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперионе, и тритон), полоксамеры (например, Р1игошс8 Р68® и Р 108®, которые являются блок-сополимером этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Тейошс 908®, также известный как Ро1охатте 908®, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным путем последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ВА8Р ^уапбойе Согрогайоп, Рагыррапу, N1.)); Тейошс 1508® (Т-1508) (ВА8Р ^уапбойе Согрогайоп), Тгйоп X200, который является алкиларилполиэфирсульфонатом (Кокт апб Наак); СгобеЦак Р-110®, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс.); п-изононилфеноксиполи(глицидол), также известный как О1т-1ОС® или 8игГас1ап1 10-С® (О1ш СйеткаИ, 81атГогб, СТ);
- 10 013741
Сгобез1а8 8Ь-40® (Сгоба, 1пс.); и 8А90НСО, который является С18Н37СН2(СОЫ(СН3)СН2(СНОН)4(СН2ОН)2 (Еаз!тап Кобак Со.); деканоил-Ы-метилглюкамид; н-децил-З-Л-глюкопиранозид; н-децил-З-Л-мальтопиранозиды; н-додецил-З-Л-глюкопиранозид; н-додецил-З-Л-мальтозид; гептаноилΝ-метилглюкамид; н-гептил-З-Л-глюкопиранозид; н-гептил-З-Л-тиоглюкозид; н-гексил-З-Лглюкопиранозид); нонаноил-Ы-метилглюкамид; н-ноил-З-Л-глюкопиранозид); октаноил-Νметилглюкамид; н-октил-З-Л-глюкопиранозид; октил-З-Л-тиооглюкопиранозид); ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, статистический сополимер винилпирролидона и винилацетата, и подобные. Также при необходимости, нанодисперсные такролимусовые составы настоящего изобретения могут составляться как свободные от фосфолипидов.
Примеры пригодных катионных стабилизаторов поверхности включают, но не ограничиваются, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозные полимеры, альгинаты, фосфолипиды, и неполимерные соединения, такие как цвиттер-ионные стабилизаторы, поли-п-метилпиридин, антрил пиридиния хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмонийбромид бромид (РММТМАВг), полиметилметакрилат триметиламмониймбромид бромид (РММТМАВг), гексилдесилтриметиламмоний бромид (НЛМАВ) и поливинилпирролидон-2диметиламиноэтилметакрилатдиметилсульфат. Другие пригодные катионные стабилизаторы включают, но не ограничиваются, катионные липиды, сульфоний, фосфоний, и четвертичные соединения аммония, такие как стеарилтриметиламмоний хлорид, бензил-ди(2-хлорэтил)этиламмоний бромид, хлорид или кокосового масла триметиламмония бромид, децилтриэтиламмония хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, С12-15диметил гидроксиэтил аммония хлорид или бромид, кокосового масла диметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, миристилтриметиламмония метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмония хлорид или бромид, лаурилдиметил (этеноксиаммония хлорид или бромид, Ы-алкил(С12-18)диметилбензиламмония хлорид, Ы-алкил(С14-18)диметилбензиламмония хлорид, Νтетрадецилидметилбензиламмония хлорида моногидрат, диметилдидециламмония хлорид, Ν-алкил и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид, триметиламмония галогенид, соли алкилтриметиламмония и соли диалкил-диметиламмония, лаурилтриметиламмония хлорид, этоксилированная соль алкиамидоалкилдиалкиламмония и/или этоксилированная соль триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмония хлорид, Ν-дидецилдиметиламмония хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорид моногидрат, N-алкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид и дедецилдиметилбензиламмония хлорид, диалкилбензолалкиламмония хлорид, лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, С12, С15, С)7 триметиламмония бромиды, додецилбензилтриэтиламмония хлорид, поли-диаллилдиметиламмония хлорид (ЛАЛМАС), диметиламмония хлориды, алкилдиметиламмония галогениды, трицетилметиламмония хлорид, децилтриметиламмония бромид, додецилтриэтиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, метилтриокстиламмония хлорид (АИЦиАТ 336™), РОЫриАТ 10™, тетрабутиламмония бромид, бензил триметиламмония бромид, холиновые эфиры (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалконий хлорид, соединения стеаралкония хлорида (такие как стеарилтримоний хлорид и дистеарилдимоний хлорид), цетил пиридиния бромид или хлорид, галогенидные соли кватернизованных полиоксиэтилалкиламинов, МЖАРОЬ™ и АБКАриА™ (А1кап1 СЕетюа1 Сотрапу), соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, Ν,Ν-диалкиламиноалкилакрилаты, и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламина ацетат, стеариламина ацетат, соль алкилпиридиния, и соль алкилимидазола, и аминооксиды; имидазолиния соли; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмония хлорид] и поли[Ν-метилвинилпиридиния хлорид]; и катионная гуаровая смола.
Такие примерные катионные стабилизаторы поверхности и другие пригодные катионные стабилизаторы поверхности описываются в I. Сгозз апб Е. Бшдег, Сабошс Сурфактанты: Апа1убса1 апб В1о1од1са1 Еуа1иабоп (Магсе1 Леккег, 1994); Р. апб Л. КиЫпдЕ (Еббог), Сабошс Сурфактанты: Рбузюа1 Сбет1з1гу (Магсе1 Леккег, 1991); и в I. Кгсбтопб, Сабошс Сурфактанты: Огдашс СНетЩгу. (Магсе1 Леккег, 1990).
Неполимерными стабилизаторами поверхности являются любые неполимерные соединения, такие как бензалкония хлорид, соединение карбония, соединение фосфония, соединение оксония, соединение галония, катионное металлорганическое соединение, соединение четвертичного фосфора, соединение пиридиния, соединение анилиния, соединение аммония, соединение гидроксиламмония, соединение первичного аммония, соединение вторичного аммония, соединение третичного аммония, и соединения четвертичного аммония с формулой ΝΚιΚ2Κ3Κ4(+). Для соединений с формулой ΝΚιΚ2Κ3Κ4(+):
(ΐ) ни один из Я1-К4 не является СН3;
(ίί) один из Я1-К4 является СН3;
(ίίί) три из К1-К4 являются СН3;
(ίν) все из Я1-К4 являются СН3;
(ν) два из И1-И4 являются СН3, один из Ю-Ю является СбН5СН2, и один из Ю-Ю является алкильной цепью из семи атомов углерода или менее;
- 11 013741 (νί) два из К4-К4 являются СН3, один из К4-К4 является С6Н5СН2, и один из К1-К4 является алкильной цепью из девятнадцати атомов углерода или более;
(νίί) два из К4-К4 являются СН3 и один из К1-К4 является группой С6Н5(СН2)п, где п>1;
(νίίί) два из В4-К4 являются СН3, один из К-К4 является С6Н5СН2, и один из К-К4 содержит по меньшей мере один гетероатом;
(ίχ) два из К4-К4 являются СН3, один из К1-К4 является С6Н5СН2, и один из К1-К4 содержит по меньшей мере один галоген;
(х) два из К4-К4 являются СН3, один из К4-К4 является С6Н5СН2, и один из К4-К4 содержит по меньшей мере один циклический фрагмент;
(χί) два из К4-К4 являются СН3 и один из Я1-К4 является фенильным кольцом; или (χίί) два из К4-К4 являются СН3 и два из К4-К4 являются полностью алифатическими фрагментами.
Такие соединения включают, но не ограничиваются, хлорид бегеналкония, хлорид бензетония, цетилпиридиния хлорид, бегентримония хлорид, лауралкония хлорид, цеталкония хлорид, цетримония бромид, цетримония хлорид, цетиламин фторгидрат, хлораллил-хлорид уротропина (0иа1егпшт-15). дистеарилдимония хлорид (Риа!егшит-5), додецилдиметилэтилбензиламмония хлорид (Риа!егшит-14), Риа!егшит-22, Риа!егп1ит-26, 0иа1егпшт-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеина гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) простой олэтиловый эфир фосфата, диэтаноламмония РОЕ (3) простой олеиловый эфир фосфат, хлорид алкония животного жира, диметил диоктадециламмония бентонит, стеаралкония хлорид, домифена бромид, денатония бензоат, миристалкония хлорид, лауртримония хлорид, этилендиамин дигидрохлорид, гуанидин гидрохлорид, пиридоксин НС1, иофетамин гидрохлорид, меглюмин гидрохлорид, метилбензетония хлорид, миртримиония бромид, олеилтримония хлорид, поликватемиум-1, прокаингидрохлорид, кокобетаин, стеаралкония бентонит, стеаралкония гектонит, стеарил тригидроксиэтил пропилендиамин дигидрофлуорид, хлорид тримония животного жира, и гексадецилтриметил аммония бромид.
Большинство из этих стабилизаторов поверхности являются известными фармацевтическими носителями и подробно описываются в книге НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп1я, опубликованной совместно Атепсап Рйагтасеийса1 А^оДайоп и Тке Рйагтасеийса1 8ос1е1у о£ Сгеа1 Вг11а1п (Тке Рйагтасеи!юа1 Рге88, 2000), специально включенной посредством ссылки.
Полимеры повидона
Полимеры повидона предпочитаются как стабилизаторы поверхности для применения в составлении инъецируемого нанодисперсного такролимусового состава. Полимеры повидона, также известные как повидон, повидонум, РУР и поливинилпирролидон, продаются под торговыми названиями КоШбоп® (ВА8Р Согр.) и Р1а8Йопе® (18Р Тесйпо1од1е8, 1пс.). Они являются полидисперсными макромолекулярными молекулами с химическими названиями 1-этенил-2-пиролидон полимеры и 1-винил-2-пиролидон полимеры. Полимеры повидона выпускаются в промышленных масштабах как серия продуктов, имеющих среднюю молекулярную массу от около 10000 до около 700000 Да. Для пригодности применения в качестве модификаторов поверхности лекарственного соединения для введения млекопитающим, полимер повидона должен иметь молекулярную массу менее чем 40000 Да, при молекулярной массе более 40000 Да будет иметь место проблема очищения организма.
Повидоны приготавливаются, например, в соответствие со способом Реппе, который включает: (1) получение 1,4-бутандиола из ацетилена и формальдегида путем синтеза бутадиена по Реппе; (2) дегидрирование 1,4-бутандиола на меди при температуре 200°С для образования γ-бутиролактона; и (3) взаимодействие γ-бутиролактона о аммиаком для образования пирролидона. При последующем взаимодействии с ацетиленом образуется мономер винилпирролидон. Полимеризация проводится при нагревании в присутствии Н2О и Ν^. См. Тке Мегск 1пбех, 104Ь Ебйюп, рр. 7581 (Мегск & Со., Какгау, N1, 1983).
В процессе изготовления полимеров повидона вырабатываются полимеры, содержащие молекулы с неодинаковой длиной цепи, и, соответственно, с различными молекулярными массами. Молекулярные массы молекул отличаются относительно среднего или нормального для каждого определенного коммерчески доступного типа. Поскольку точное определение молекулярной массы полимера является затруднительным, наиболее широко используемый способ классификации различных молекулярномассовых типов заключается в определении величины К, основанное на измерениях вязкости. Величина К различных типов полимеров повидона представляет собой функцию средней молекулярной массы и получается по измерениям вязкости и определяется по формуле Фикентшера.
Средневесовая молекулярная масса, Мте, определяется способом, при котором измеряется масса отдельных молекул, например способом светорассеяния. Табл. 1 представляет данные молекулярной массы некоторых коммерчески доступных полимеров повидона, каждый из которых растворим.
- 12 013741
Таблица 1
Повидон Величина К Μν (Дальтоны)** Μτν (Дальтоны)** Мп (Дальтоны)**
Пакете С-15® 17±1 7000 10500 3000
Р1азбопе С-30® 30,5 ± 1,5 38000 62500* 16500
КоШбоп 12 РР® 11-14 3900 2000-3000 1300
КоШбоп 17 РЕ® 16-18 9300 7000-11000 2500
КоШбоп 25® 24-32 25 700 28000-34000 6000
*Поскольку молекулярная масса более 40000 Да, этот полимер повидона является непригодным в качестве стабилизатора поверхности для лекарственных соединений для парентерального применения (т.е. инъецируемого).
**Μν - это средневязкостная молекулярная масса, Мп - это среднечисловая молекулярная масса, и Μν - это средневесовая молекулярная масса. Μ\ν и Мп определялись с помощью светорассеяния и ультрацентрифугирования, и Μν определялась с помощью измерения вязкости. Основываясь на данных, представленных в табл. 1, примерные предпочтительные коммерчески доступные полимеры повидона для инъецируемых композиций включают, но не ограничиваются, Р1авбопе С-15®, КоШбоп 12 РЕ®, Ко111боп 17 РЕ® и КоШбоп 25®.
Основываясь на данных, представленных в табл. 1, примерные предпочтительные коммерчески доступные полимеры повидон включают, но не ограничиваются, Р1авбопе С-15®, КоШбоп 12 РЕ®, КоШбоп 17 РЕ® и КоШбоп 25®.
3. Размер частиц нанодисперсного такролимуса
В используемом здесь значении размер частиц определяется из расчета средневесового размера частиц, измеряемого традиционными способами определения размера частиц, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие способы включают, например, седиментационное фракционирование, фотокорреляционную спектроскопию, световое рассеяние и дисковое центрифугирование.
Композиции изобретения и, в частности, покрытые энтеросолюбильной оболочкой композиции содержат наночастицы такролимуса, имеющие средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм (т.е. 2 мкм). В других воплощениях изобретения частицы такролимуса имеют средний эффективный размер частиц менее чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм, или менее чем около 50 нм при измерении с помощью способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов.
В другом воплощении нанодисперсные композиции настоящего изобретения и, в частности, инъецируемые нанодисперсные композиции содержат наночастицы такролимуса, которые имеют средний эффективный размер частиц менее чем около 600 нм. В других воплощениях, средним эффективным размером частиц является размер менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм или менее чем около 50 нм.
Средний эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм означает, что по меньшей мере 50% частиц такролимуса имеют размер частиц менее чем средний эффективный по массе, т. е. менее чем около 2000 нм. Если средний эффективный размер частиц составляет менее чем около 1900 нм, то по меньшей мере около 50% частиц такролимуса имеют размер менее чем около 1900 нм, при измерениях по вышеуказанным способам. То же самое относится и к другим размерам частиц, вышеуказанным. В других воплощениях по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% частиц такролимуса имеют размер частиц менее чем средний эффективный, т.е. менее чем около 2000 нм, около 1900 нм, около 1800 нм, и т.д.
В настоящем изобретении значением Ό50 нанодисперсной композиции такролимуса является размер частиц, ниже которого попадает 50% частиц такролимуса, по массе. Аналогично, Ό90 является размером частиц, ниже которого попадает 90% частиц такролимуса, по массе.
4. Концентрация нанодисперсного такролимуса и стабилизаторов поверхности
Относительные содержания такролимуса и одного или более стабилизаторов поверхности могут колебаться в широких пределах. Оптимальное содержание отдельных соединений зависит, например, от физических и химических свойств выбранного(ых) стабилизатора(ов) поверхности, таких как гидрофильно-липофильного баланса (НЕБ), температуры плавления, поверхностного натяжения водного раствора стабилизатора и т.д.
- 13 013741
Предпочтительно концентрация такролимуса может колебаться от около 99,5 до около 0,001%, от около 95 до около 0,1% или от около 90 до около 0,5% по массе, исходя из общей массы такролимуса и, по меньшей мере, одного стабилизатора поверхности, не включая другие носители. Более высокие концентрации активного ингредиента обычно более предпочтительны с точки зрения дозовой и экономической эффективности.
Предпочтительно концентрация стабилизатора поверхности может варьировать от около 0,5 до около 99,999%, от около 5,0 до около 99,9% или от около 10 до около 99,5% по массе, исходя из общей сухой массы такролимуса и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие носители.
5. Другие фармацевтические носители
Фармацевтические композиции изобретения могут также содержать один или более связывающих агентов, наполнители, смазывающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, консерванты, буферы, увлажняющие агенты, агенты, вызывающие дезинтеграцию, шипучие агенты и другие носители, в зависимости от желаемых пути введения и лекарственной формы. Такие носители хорошо известны из уровня техники.
Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, безводная лактоза и различные крахмалы; примерами связывающих агентов являются различные целлюлозы и сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Ау1се1® РН101 и Ау1се1® РН102, микрокристаллическая целлюлоза и окремненная микрокристаллическая целлюлоза (Рго8о1у 8МСС™).
Пригодными смазывающими веществами, включая агенты, которые действуют на текучесть порошка при прессовании, являются коллоидный диоксид кремния, такой как Аегозй® 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель.
Примерами подсластителей являются любой натуральный или синтетический подсластитель, такой как сахароза, ксилитол, натрия сахарин, цикламат, аспартам и ацесульфам. Примерами ароматизирующих агентов являются Мадпаз^ее!® (торговое название МАРСО), аромат надувных жевательных резинок, фруктовые ароматы и т.п.
Примерами консервирующих веществ являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры параоксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, и четвертичные соединения, такие как бензалконий хлорид.
Пригодные разбавители включают фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или комбинации из любых вышеперечисленных. Примеры разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ау1се1® РН101 и Ау1се1® РН102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и РйагтаФзе® ОСБ21; двухосновный фосфат кальция, такой как Етсотргезз®; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу; глюкозу.
Пригодные агенты, вызывающие дезинтеграцию, включают редкосшитый поливинилпирролидон, маисовый крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармелозу натрия, кросс-повидон, натриевый крахмала гликолят и их смеси.
Примерами шипучих агентов являются шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Пригодные органические кислоты включают, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адапиновую, янтарную и альгиновую ксилоты и ангидриды и кислые соли. Пригодные карбонаты и бикарбонаты включают, например, натрия карбонат, натрия бикарбонат, калия карбонат, калия бикарбонат, магния карбонат, натрия глицина карбонат, Ь-лизина карбонат и аргинина карбонат. Альтернативно, в качестве компонента шипучей пары может присутствовать только натрия бикарбонат.
6. Инъецируемые нанодисперсные такролимусовые составы
Изобретение обеспечивает инъецируемые нанодисперсные такролимусовые составы, которые могут содержать высокие концентрации лекарственного вещества в небольшом инъекционном объеме при быстром растворении лекарства после введения. Дополнительно инъецируемый нанодисперсный такролимусовый состав изобретения устраняет потребность в использовании полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла (НСО-60) в качестве растворителя.
Примерный инъецируемый такролимусовый состав содержит, на основе % м/м:
Такролимус 5-50%
Полимер повидона 0,1-50%
Консерванты 0,05-0,25% рН регулирующий агент рН от около 6 до около 7 вода для инъекций с.|. 8.
Примерные консерванты включают метилпарабен (около 0,18%, исходя из исходя из % м/м), пропилпарабен (около 0,02%, исходя из % м/м), фенол (около 0,5%, исходя из % м/м) и бензиловый спирт (до 2% в объемном отношении). Примерным рН регулирующим агентом является натрия гидроксид, и примерным жидким носителем является стерильная вода для инъекций. Другие пригодные консерванты, рН регулирующие агенты и жидкие носители хорошо известны из уровня техники.
- 14 013741
Такролимус предпочтительно присутствует в инъецируемом нанодисперсном составе настоящего изобретения в количестве от около 0,01 до около 50 мг, предпочтительно в количестве от около 0,05 до около 20 мг.
7. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой составы для перорального применения
Биодоступность такролимуса снижается при применении его вместе с едой. Применение вместе с едой обусловливает увеличение времени, при котором такролимус задерживается в желудке. Такое увеличенное время задерживания позволяет такролимусу растворится в условиях кислотной среды желудка. Затем, когда растворенное лекарство выходит из желудка и поступает в более основные условия верхнего отдела тонкой кишки, такролимус выделяется из раствора. Выделенный такролимус плохо всасывается, т.к. он должен снова раствориться перед тем, как он может адсорбироваться, и этот процесс является медленным из-за плохой растворимости такролимуса в воде. Растворение лекарства в желудке с последующим всасыванием, снижает улучшенную биодоступность, которую такролимус может улучшить в результате применения в качестве нанодисперсной лекарственной формы, такой как нанодисперсная такролимусовая твердая дисперсия или нанодисперсная такролимусовая наполненная жидкостью капсула. Защита лекарственного средства от условий низкого значения рН. в желудке будет снижать или устранять такое снижение в биодоступности. В дополнении, покрытие энтеросолюбильной оболочкой будет уменьшать или устранять тошноту и. рвоту, связанные с применением такролимуса.
В связи с чем композиция, содержащая покрытый энтеросолюбильной оболочкой нанодисперсный такролимус, описывается здесь. В одном воплощении, пероральный состав состоит из покрытой энтеросолюбильной оболочкой твердой лекарственной формы.
Твердые лекарственные формы для перорального применения включают, но не ограничиваются, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой лекарственной форме такролимус перемешивается по меньшей мере с одним из следующих: (а) с одним или более инертным наполнителем (или носителем), таким как натрия цитратом или дикальций фосфатом; (б) с наполнителем или разбавителем, таким как крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитолом и кремниевой кислотой; (в) со связующими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлозй, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и камедью; (г) с увлажнителями, такими как глицерин; (д) с расщепляющими агентами, такими как агар-агар, кальция карбонат, картофельный крахмал или крахмал из кассавы, альгиновая кислота, какие-либо силикатные группы и натрия карбонат; (е) с растворами замедлителей, такими как парафин; (ж) с ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (з) с увлажняющими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеролмоностеарат; (и) с адсорбентами, такими как каолин и бентонит; (к) со смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурил сульфат или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Профили высвобождения лекарственного средства
В одном воплощении, покрытая энтеросолюбильной оболочкой такролимусовая композиция, описываемая здесь, проявляет пульсирующий профиль плазмы при введении пациенту в лекарственной форме для перорального применения. Профиль плазмы, связанный с применением лекарственного средства, может описываться как пульсирующий профиль, при котором наблюдаются пульсации высоко концентрированного такролимуса, отражающиеся во впадинах с низкой концентрацией. Пульсирующий профиль, состоящий из двух пиков, может описываться как бимодальный. Аналогичным образом, композиция или лекарственная форма, которая образовывает такой профиль при применении, можно сказать, проявляет прерывистое высвобождение такролимуса.
Традиционные схемы с частым введением доз, при которых лекарственная форма с немедленным высвобождением (НВ), применяются с периодическими интервалами, в основном дающие увеличение в пульсирующем профиле плазмы. В этом случае пик в концентрации лекарственного средства в плазме наблюдается после введения каждой НВ дозы с впадинами (областями низкой концентрации лекарственного средства), развивающимися между последующими моментами времени введения. Такие дозовые режимы (и их результирующие пульсирующие профили плазмы) обладают специфическими фармакологическими и терапевтическими действиями, связанными с ними. Например, период вымывания, обусловленный падением концентрации такролимуса в плазме крови между пиками, считается способствующим фактором в уменьшении или предохранении толерантности пациента к различным видам лекарственных средств.
Мультидисперсные композиции с модифицированным контролируемым высвобождением (КВ), сходные с описываемыми здесь, описаны и заявлены в патентах США №№ 6228398, 6730325 и 6793936 (Оеуапе с1 а1); все из которых специально включены здесь посредством ссылки. Весь релевантный уровень техники в данной области может быть найден в этих патентах.
Другим аспектом настоящего изобретения является мультидисперсная композиция с модифицированным высвобождением, имеющая первый компонент, содержащий первую популяцию такролимуса, и второй компонент, содержащий вторую популяцию такролимуса. Частицы, содержащие ингредиент второго компонента, покрываются второй популяцией с модифицирующим высвобождение покрытием. Альтернативно или дополнительно, частицы, покрытые такролимусом, кроме того, содержат модифици
- 15 013741 рующий высвобождение матричный материал. Вслед за пероральной доставкой композиция в процессе доставляет такролимус пульсирующим образом.
В предпочтительном воплощении мультидисперсной композиции с модифицированным высвобождением изобретения первый компонент является компонентом с немедленным высвобождением. Модифицирующее высвобождение покрытие, нанесенное на вторую популяцию частиц такролимуса, обусловливает лаг-период между высвобождением активного ингредиента из первой популяции частиц, содержащих такролимус, и высвобождением активного ингредиента из второй популяции частиц, содержащих такролимус. Аналогично, присутствие модифицирующего высвобождения матричного материала во второй популяции частиц, содержащих такролимус, обусловливает лаг-период между высвобождением такролимуса из первой популяции частиц, содержащих такролимус, и высвобождением активного ингредиента из второй популяции частиц, содержащих такролимус. Продолжительность лаг-периода может колебаться в зависимости от изменения композиции и/или количества модифицирующего высвобождение покрытия, и/или изменения композиции, и/или количества используемого модифицирующего высвобождение матричного материала. Таким образом, продолжительность лаг-периода может проектироваться для воспроизведения желаемого профиля плазмы.
Поскольку профиль в плазме, возникающий при применении мультидисперсной композиции с модифицированным высвобождением, является в основном схожим с профилем в плазме, возникающим при применении двух или более лекарственный форм с НВ, вводимых последовательно, мультидисперсная композиция с контролируемым высвобождением настоящего изобретения является особенно пригодной для применения такролимуса, для которого может быть проблематичной толерантность пациента. Вследствие чего такая мультидисперсная композиция с модифицированным высвобождением является эффективной для снижения или уменьшения развития толерантности пациента к активному ингредиенту в композиции.
Настоящее изобретение далее обеспечивает способ профилактики отторжения органов, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции или твердой лекрственной формы для перорального введения, согласно настоящему изобретению, для обеспечения пульсирующего или бимодального введения такролимуса. Преимущества настоящего изобретения включают снижение частоты приема доз, требуемой при традиционных многократных НВ схемах приема, в то время как еще сохранены преимущества, полученные от пульсирующего профиля плазмы. Это сниженная частота приема доз является эффективным в плане комплаентности пациента относительно приема состава, который может применяться при сниженной частоте. Снижение частоты приема, ставшее возможным путем применения настоящего изобретения, будет обеспечивать снижение цен на медицинскую помощь путем снижения количества времени, расходующегося патронажными медицинскими работниками на введение лекарственных средств.
Активный ингредиент в каждом компоненте может быть одинаковым или отличаться. Например, композиция, в которой первый компонент содержит такролимус и второй компонент содержит второй активный ингредиент, может быть пригодной для комбинированных лечений. Более того, два или более активных ингредиентов могут включаться в этот же компонент в том случае, если активные ингредиенты совместимы друг с другом. Лекарственное соединение, присутствующее в одном компоненте композиции, может дополняться, например, усиливающим соединением или сенсибилизирующим соединением в другом компоненте композиции, для модифицирования биодоступности или терапевтического действия лекарственного соединения.
В используемом здесь значении термин усилитель относится к соединению, которое является способным усиливать всасывание и/или биодоступность активного ингредиента путем стимуляции чистого переноса через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) у животного, такого как человек. Усилители включают, но не ограничиваются, жирные кислоты средней цепи; соли, сложные эфиры, простые эфиры и их производные, включая глицериды и триглицериды; неионные сурфактанты, такие как те, которые могут приготавливаться при взаимодействии этиленоксида с жирной кислотой, жирным спиртом, алкилфенолом или сорбитаном или сложным эфиром глицерина и жирных кислот; ингибиторы цитохрома Р450, ингибиторы Р-гликопротеина и подобные; а также смеси из двух или более этих агентов.
Относительное содержание такролимуса, содержащегося в каждом компоненте, может быть одинаковым или отличаться в зависимости от желаемого дозового режима. Такролимус присутствует в первом компоненте и во втором компоненте в любом количестве, достаточном для установления терапевтического ответа. Такролимус, если применимо, может присутствовать даже в форме одного значительно оптически чистого энантиомера или как смесь, рацемического или другого, энантиомеров. Такролимус предпочтительно присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 60 мг, предпочтительно в количестве от 1 до 30 мг. Такролимус присутствует в первом компоненте в количестве от 0,5 до 60 мг; более предпочтительно такролимус присутствует в первом компоненте в количестве от 2,5 до 30 мг. Такролимус присутствует в дополнительных компонентах в количестве в пределах того же диапазона, который описан для первого компонента.
Характеристики пролонгированного высвобождения для высвобождения такролимуса из каждых компонентов могут варьировать путем модифицирования композиции каждого компонента, включая
- 16 013741 модифицирование любых наполнителей или покрытий, которые могут присутствовать. В частности, высвобождение такролимуса может контролироваться путем изменения композиции и/или количества высвобождающего покрытия на частицах, если такое покрытие присутствует. Если более чем один компонент с модифицированным высвобождением присутствует, модифицирующее высвобождение покрытие для каждого из этих компонентов может быть таким же или отличаться. Так же, если модифицированное высвобождение обеспечивается включением модифицирующего высвобождение матричного материала, высвобождение активного ингредиента может контролироваться путем выбора и количества модифицирующего высвобождение матричного материала. Модифицирующее высвобождение покрытие может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое достаточно для выбора желаемого времени задержки для каждого отдельного компонента. Модифицирующее высвобождение покрытия может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, достаточном для получения желаемого лаг-периода между компонентами.
Лаг-период, или время задержки для высвобождения такролимуса из каждого компонента, также может отличаться при модифицировании композиции каждого из компонентов, включая изменения любых наполнителей или покрытий, которые могут присутствовать. Например, первый компонент может быть компонентом с немедленным высвобождением, где такролимус высвобождается по существу немедленно при введении. Альтернативно, первый компонент может быть, например, компонентом с запоздалым немедленным высвобождение, при котором такролимус высвобождается, по существу, немедленно послу задержки во времени. Второй компонент может быть, например, компонентом с запоздалым немедленным высвобождение, как только что описывалось, или, альтернативно, компонентом с запоздалым замедленным высвобождением или пролонгированным высвобождением, при котором такролимус высвобождается контролируемым образом в течение пролонгированного периода времени.
Как будет понятно для специалистов в данной области техники, точный вид кривой концентрации в плазме будет зависеть от комбинации всех этих факторов, только что описанных. А именно, лаг-период между доставкой (и, следовательно, также начала действия) такролимуса в каждый компонент может контролироваться путем изменения композиции и покрытия (если имеется) каждого компонента. Таким образом, путем изменения композиции каждого компонента (включая количество и природу активного(ых) ингредиента(ов)) и путем изменения лаг-периода, могут достигаться многочисленные высвобождения и профили плазмы. В зависимости от продолжительности лаг-периода между высвобождением такролимуса из каждого компонента и типом высвобождения из каждого компонента (т.е. немедленное высвобождение, замедленное высвобождение и др.), пульсации в профиле плазмы могут быть хорошо разделены и четко выраженные пики (напр., если лаг-период длинный) или пульсации могут накладываться на степени (например, если лаг-период короткий).
В предпочтительном воплощении мультидисперсная композиция с модифицированным высвобождением настоящего изобретения содержит компонент с немедленным высвобождением и по меньшей мере один компонент с модифицированным высвобождением, компонент с немедленным высвобождением, содержащий первую популяцию частиц, содержащих такролимус, и компоненты с модифицированным высвобождением, содержащие вторую и последующие популяции частиц, содержащих такролимус. Второй и последующие компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать покрытие с контролируемьдо высвобождением. Дополнительно или альтернативно, второй и последующие компоненты с модифицированным высвобождением могут содержать модифицирующий высвобождение матричный материал. В действии, применение такой мультидисперсной композиции с модифицированным высвобождением, имеющей, например, единичный компонент с модифицированным высвобождением, приводит к характерным пульсирующим уровням концентрации такролимуса в плазме, при которых компонент с немедленным высвобождением композиции обусловливает первый пик в плазменном профиле и компонент с модифицированным высвобождением обусловливает второй пик в плазменном профиле. Воплощения изобретения, включающие более чем один компонент с модифицированным высвобождением, обусловливают дальнейшие пики в плазменном профиле.
Такой плазменный профиль, полученный от применения отдельной дозовой единицы, является эффективным, если необходимо доставить два (или более) импульсов такролимуса без необходимости в применении двух (или более) лекарственных форм.
Энтеросолюбильное покрытие таблетки
Любой материал для покрытия, который модифицирует высвобождение такролимуса желаемым образом, может использоваться. В частности, материалы для покрытия, пригодные для использования в практическом применении изобретения, включают, но не ограничиваются, полимерные материалы для покрытия, такие как ацетатфталат целлюлозы, ацетаттрималетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, аммонио-метакрилатные сополимеры, такие как те, которые продаются под торговым названием Еийгадй® К8 и КЕ, полиакриловую кислоту и полиакрилатные и метакрилатные сополимеры, такие как те, которые продаются под торговым названием ЕибгадП 8 и Ь, поливинилацеталдиэтиламиноацетат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, шеллак; гидрогели и гель-образующие материалы, такие как карбоксивиниловые полимеры, натрия альгинат, натрия кармелозу, кальция кармелозу, натрия карбоксиметилкрахмал, поливиниловый спирт, гидроксиэтилцел- 17 013741 люлозу, метилцеллюлозу, желатин, крахмал и целлюлозу, основанную на сшитых полимерах - в которых степень поперечных связей низкая, что облегчает абсорбцию воды и разбухания полимерного матрикса, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сшитый крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, хитин, аммоакрил-метакрилатный сополимер (Еийгадй® К8-РМ, Койт & Наак), пуллулан, коллаген, казеин, агар, гуммиарабик, натрия карбоксиметилцеллюлозу, (разбухающие гидрофильные полимеры) поли(гидроксиалкил метакрилат) (мол.вес около 5-5000 тыс.), поливинилпирролидон (мол.вес. около 10-360 тыс.), анионные и катионные гидрогели, поливиниловый спирт, содержащий низкий ацетатный остаток, разбухающую смесь агара и карбоксиметилцеллюлозы, сополимеры малеинового ангидрида и стирена, этилен, пропилен или изобутилен, пектин (мол.вес. около 30-300 тыс.), полисахариды, такие как агар, гуммиарабик, карая, трагакант, альгины и гуар, полиакриламиды, Ро1уох полиэтилен оксиды (мол.вес. около 100-5000 тыс.), акрилатные полимеры АциаКеер, диэфиры полиглюкана, сшитый поливиниловый спирт и поли Ы-винил-2-пирролидон, натриевый крахмала гликолят (например, Ехр1о!аЬ®; ЕФгай Мапбе11 С. ЬЙ.); гидрофильные полимеры, такие как полисахариды, метилцеллюлоза, натрия или кальция карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, нитроцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, эфиры целлюлозы, полиэтиленоксиды (например Ро1уох®, Итои СагЬйе), метилэтилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат, целлюлозы бутират, целлюлозы пропионат, желатин, коллаген, крахмал, мальтодекстрин, пуллулан, поливинил пирролидон, поливиниловый спирт, поливинил ацетат, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры метакриловой кислоты или метакриловую кислоту (например, Еийгадй, Койт аиб Наак), другие производные акриловой кислоты, эфиры сорбитана, природную камедь, лецитины, пектин, альгинаты, аммония альгинат, натрия, кальция, калия альгинаты, пропиленгликоль альгинаты, агар, и камеди, такие как арабская, карайя, плоды рожкового дерева, трагакант, карраген, гуар, ксантан, склероглюкан и их смеси и комбинации. Как понятно для специалиста в данной области техники, наполнители, такие как пластификаторы, смазывающие вещества, растворители и подобные могут добавляться к покрытию. Пригодные пластификаторы включают, например, ацетилированные моноглицериды; бутилфталилбутилгликолят; дибутилтартрат; диэтилфталат; диметилфталат; этилфталилэтилгликолят; глицерин; пропиленгликоль; триацетин; цитрат; трипропионин; диацетин; дибутилфталат; ацетилмоноглицерид; полиэтиленгликоли; касторовое масло; триэтилцитрат; многоатомные спирты, глицерин, эфиры ацетата, триацетат глицерина, ацетилтриэтилцитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, бутилоктилфталат, диоктилазелаинат, эпоксидированный таллат, триизоктилтримеллитат, диэтилгексилфталат, ди-н-октилфталат, ди-изо-октилфталат, ди-изо-децилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-н-тридецилфталат, три-2-этилгексилтримеллитат, ди-2-этилгексиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, ди-2этилгксилазелаинат, дибутилсебацинат.
Если компонент с модифицированным высвобождением содержит модифицирующий высвобождение матричный материал, то любой пригодный модифицирующий высвобождение матричный материал или пригодные комбинации модифицирующих высвобождение матричных материалов могут применяться. Такие материалы известны для специалистов в данной области техники. Термин модифицирующий высвобождение матричный материал, в используемом здесь значении, включают гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и их смеси, которые способны модифицировать высвобождение такролимуса, диспергированного в нем ίη νίΙΐΌ или ίη у1уо. Модифицирующие высвобождение матричные материалы, пригодные для практического использования настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленоксид, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат бутират, целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, поливинилацетата фталат, полиалкилметакрилаты, поливинилацетат и их смеси.
Мультидисперсная композиция с модифицированным высвобождение настоящего изобретения может включаться в любые пригодные лекарственные формы, которые способствуют высвобождению активного ингредиента пульсирующим образом. В основном, лекарственная форма может являться смесью из различных популяций частиц, содержащих такролимус, которые образуют компоненты с немедленным высвобождением и модифицированным высвобождением, смесь заполняется в пригодные капсулы, такие как твердые или мягкие желатиновые капсулы. Альтернативно, различные отдельные популяции активного ингредиента, содержащие частицы, могут прессоваться (при желании с дополнительными наполнителями) в мини-таблетки, которые могут быть заполнены в капсулы в подходящих пропорциях. Другая пригодная лекарственная форма соответствует многослойной таблетке. В этом случае первый компонент мультидисперсной модифицированного высвобождения композиции может прессоваться в один слой, при этом второй компонент последовательно добавляется в качестве второго слоя многослойной таблетки. Популяции частиц, содержащих такролимус, образующие композиции изобретения, могут, кроме того, включаться в быстро растворимые лекарственные формы, такие как шипучую лекарственную форму или быстро плавящуюся лекарственную форму.
- 18 013741
В другом воплощении композиция изобретения содержит по меньшей мере две популяции частиц, содержащих такролимус, которые имеют различные профили растворения ίη νίΙΐΌ.
Предпочтительно в действии композиция изобретения и твердые лекарственные формы для перорального применения, содержащие композиции высвобождения такролимуса, такие что, по существу, весь такролимус, содержащийся в первом компоненте, высвобождается до высвобождения такролимуса из второго компонента. Если первый компонент содержит НВ компонент, например, предпочтительно, чтобы высвобождение такролимуса из второго компонента задерживалось до высвобождения практически всего такролимуса из НВ компонента. Высвобождение такролимуса из второго компонента может задерживаться, как указано выше, путем использования модифицирующего высвобождение покрытия и/или модифицирующего высвобождение матричного материала.
В одном воплощении, если необходимо уменьшить толерантность пациента путем обеспечения схемы приема, которая способствует выведению первой дозы такролимуса из организма пациента, высвобождение такролимуса из второго компонента задерживается до высвобождения практически всего такролимуса из первого компонента, и, кроме того, задерживается до того, как, по меньшей мере, порция такролимуса, которая высвобождается из первого компонента, будет выведена из организма пациента. В конкретном воплощении, высвобождение такролимуса из второго компонента композиции в процессе действия, значительно, если не полностью, задерживается, на период по меньшей мере до около двух часов после применения композиции.
Высвобождение лекарственного средства из второго компонента композиции в процессе действия, значительно, если не полностью, задерживается, на период по меньшей мере до около четырех часов, предпочтительно до около пяти часов, после введения композиции.
Е. Способы приготовления нанодисперсных такролимусовых составов
Нанодисперсные такролимусовые композиции могут приготавливаться при использовании любого пригодного способа, известного из уровня техники, как, например, способов измельчения, гомогенизации или осаждения. Типичные способы приготовления нанодисперсных композиций описываются в патенте США № 5145684. Способы приготовления нанодисперсных композиций также описываются в патентах США № 5518187, № 5718388, № 5862999, № 5665331, № 5662883, № 5560932, № 5543133, № 5534270, № 5510118, № 5470583, все из которых специально включены посредством ссылки.
Полученные нанодисперсные такролимусовые композиции или дисперсии могут использоваться в твердых, полутвердых или жидких дозовых составах, таких как жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, крема, составы с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся составы, лиофилизированные составы, таблетки, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, смешенные составы с немедленным и контрольным высвобождением, и др.
В соответствии с вышеприведенным раскрытием изобретения здесь обеспечивается способ приготовления нанодисперсных такролимусовых составов изобретения. Способ включает стадии: (1) диспергирование такролимуса в жидкой диспергирующей среде; и (2) механическое уменьшение размера частиц такролимуса до желаемого среднего эффективного размера, как, например, менее чем около 2000 нм или менее чем около 600 нм. Стабилизатор поверхности может добавляться до, в процессе или после измельчения такролимуса. Жидкая диспергирующая среда может поддерживаться при физиологическом значении рН, например, в пределах от около 3,0 до около 8,0 в течение процесса измельчения; более предпочтительно в пределах от около 5,0 до около 7,5 в течение процесса измельчения. Диспергирующая среда, используемая в процессе измельчения, предпочтительно является водной, хотя может применяться любая среда, в которой такролимус плохо растворим и может диспергироваться, например, такая как сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (РЕС), гексан или гликоль.
Эффективные способы обеспечения механической силы для измельчения такролимуса включают измельчение в шаровой мельнице, измельчение в среде, и гомогенизация, например, с М|сгоГ1шб|/ег® (МюгоПшбюк Согр.). Измельчение в шаровой мельнице является экономичным процессом измельчения, при котором используются среда для измельчения, лекарственное средство, стабилизатор и жидкость. Вещества помещаются в емкость для измельчения, которая вращается при оптимальной скорости так, что среда располагает каскадом и измельчает лекарственное средство путем сжатия. Используемая среда должна иметь высокую плотность, так как сила для измельчения частиц обеспечивается гравитацией и массой среды измельчения.
Способ измельчения в среде является экономичным процессом измельчения.
Лекарственное средство, стабилизатор и жидкость помещаются в резервуар и рециркулируются в камере, содержащей среду и вращающийся вал/ротор. Вращающийся вал перемешивает среду, которая подвергает лекарственное средство силам столкновения и срезания, уменьшая, в результате, размер частиц лекарственного средства.
Гомогенизация является способом, в котором не используется среда для измельчения. Лекарственное средство, стабилизатор и жидкость (или лекарственное средство и жидкость со стабилизатором, добавляемые после измельчения частиц) формируют потоковый процесс, приведенный в зоне процесса,
- 19 013741 которая в М|сгоПшШхег® называется Камерой Взаимодействия. Обрабатываемый продукт помещается в насос, и затем вытесняется. Первичный клапан М|сгоГ1шШхег® выпускает выходящий воздух из насоса. Как только насос заполнен продуктом, первичный клапан закрывается и продукт выдавливается из камеры взаимодействия. Геометрия камеры взаимодействия такова, что в ней создаются мощные сила расслоения, ударная сила и сила кавитации, которые обусловливают измельчение частиц. А именно, внутри камеры взаимодействия спрессованный продукт разделяется на два потока и разгоняется до крайне высоких скоростей. Образованные потоки затем устремляются навстречу друг другу и сталкиваются в зоне взаимодействия. Получившийся продукт имеет очень мелкий и одинаковый размер частиц или капель. М|сгоГ1шШхег® также обеспечивает теплообменник для обеспечения охлаждения продукта. Патент США № 5510118, который специально включен посредством ссылки, относится к способу с применением ΜίсгоПшШхег®.
Применяя способ измельчения, размер частиц такролимуса уменьшается до такого желаемого среднего эффективного размера, как, например, до размера менее чем около 2000 нм для покрытого энтеросолюбильной оболочкой состава и менее чем около 600 нм для инъецируемого такролимусового состава.
Такролимус может добавляться к жидкой среде, в которой он, главным образом, растворяется до образования премикса. Содержание такролимуса в жидкой среде может колебаться от около 15 до около 50% (мас./об.) и более предпочтительно от около 20 до около 40%. Стабилизатор поверхности может присутствовать в премиксе или может добавляться к дисперсии лекарственного средства после измельчения частиц. Содержание стабилизатора поверхности может варьировать от около 0,1 до около 50%, и предпочтительно от около 0,5 до около 20%, и более предпочтительно от около 1 до около 10%, по массе.
Премикс может применяться непосредственно путем включения его в механические устройства для уменьшения среднего размера частиц такролимуса при дисперсии до менее чем около 600 нм. Предпочтительно использовать премикс непосредственно, если применяется шаровая мельница для истирания. Альтернативно, такролимус и по меньшей мере один стабилизатор поверхности могут быть диспергированы в жидкой среде при использовании подходящего перемешивания, например, миксера типа Со\\'1е5. до образования однородной дисперсии, в которой невооруженным глазом не наблюдаются большие агломераты. Предпочтительно, чтобы премикс включался в такой этап предварительного дисперсионного измельчения в том случае, если для измельчения будет использоваться рециркулирующая среда.
Механические устройства, применяемые для уменьшения размера частиц такролимуса, обычно могут принимать форму дисперсионной мельницы. Пригодные дисперсионные мельницы включают шаровую мельницу, атриторную мельницу, вибрационную мельницу и мельницы со средами, такие как песочная и бисерная мельница. Мельница со средой является предпочтительной, поскольку требуется относительно более короткое время измельчения для достижения нужного уменьшения размера частиц. Для измельчения со средой кажущаяся вязкость премикса составляет предпочтительно от 100 до около 1000 сантипуаз (сП), и для измельчения в шаровой мельнице кажущаяся вязкость премикса составляет предпочтительно от 1 до 100 сП. Такие интервалы приводят к оптимальному балансу между эффективным измельчением частиц и эрозией среды, но никак не ограничиваются.
Время истирания может изменяться в широких пределах и зависит в первую очередь от выбранных конкретных механических устройств и условий обработки. Для шаровых мельниц время обработки может составлять до пяти суток или более. Альтернативно, время обработки может составлять менее чем 1 день (от одной минуты до нескольких часов) при использовании мельницы с высокой скоростью сдвига.
Частицы такролимуса должны быть уменьшены в размере при температуре, которая не уменьшает значительно такролимус. Предпочтительными являются температуры процесса от менее чем около 30° до менее чем около 40°С. При необходимости, процессное оборудование может охлаждаться обычным охлаждающим оборудованием. Контроль над температурой, например, охлаждение или обогревание измельчающей камеры охлаждающей жидкостью, предусматривается. Обычно способ изобретения осуществляется при температуре окружающей среды и при давлениях процесса, которые являются безопасными и эффективными для процесса измельчения. Атмосферные давления процесса являются типичными для шаровых мельниц, аттриторных мельниц и вибромельниц.
Абразивный материал
Абразивный материал может содержать частицы, которые предпочтительно имеют сферическую форму, напр., шарики, состоящие в основном из полимерной смолы. Альтернативно, абразивный материал может содержать ядро, имеющее покрытие из полимерной смолы, нанесенное на него.
В целом пригодными полимерными смолами являются химически и физически инертные смолы, главным образом, без металлов, растворителя, мономеров и достаточных твердости и хрупкости, что не дает им возможности быть расколотыми или размельчёнными в процессе измельчения. Пригодные полимерные смолы включают сшитые полистиролы, такие как полистирол, сшитый с дивинилбензолом; стирольные сополимеры; поликарбонаты; полиацетали, такие как Ое1пп® (Ε.Ι. би Роп1 бе №тоиг8 апб Со.); полимеры и сополимеры винилхлорида; полиуретаны; полиамиды; поли(тетрафторэтилены), напр., ТеГ1оп (Ε.Ι. би Роп1 бе №тоиг§ апб Со.) и другие фторополимеры; полиэтилены высокой плотности; по
- 20 013741 липропилены; простые эфиры и сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы; полигидроксиметакрилат; полигидроксиэтилакрилат; и кремнийсодержащие полимеры, такие как полисилоксаны и подобные. Полимер может быть биоразлагаемым. Типичные биоразлагаемые полимеры включают поли(лактиды), поли(гликолидные) сополимеры лактидов и гликолидов, полиангидриды, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(иминокарбонаты), сложные эфиры поли(И-акрилгидроксипролина), сложные эфиры поли(Ы-пальмитоилгидроксипролина), сополимеры этилен-винилацетата, поли(ортоэфиры), поли(капролактоны) и поли(фосфазены). Для биоразлагаемых полимеров разложение из среды может успешно превращать их ίη νίνο в биологически приемлемые продукты, которые могут выводиться из организма.
Абразивная среда предпочтительно имеет размер в пределах от около 0,01 до около 3 мм. Для лучшего измельчения, абразивная среда составляет предпочтительно от около 0,02 до около 2 мм и более предпочтительно от около 0,03 до около 1 мм по размеру.
Полимерная смола может иметь плотность от около 0,8 до около 3,0 г/см.
В предпочтительном процессе шлифования частицы изготавливаются непрерывно. Такой способ включает непрерывное введение такролимуса в измельчающую камеру, взаимодействие такролимуса с абразивной средой в камере для измельчения такролимуса и непрерывное извлечение нанодисперсного такролимуса из измельчающей камеры.
Абразивная среда отделяется от измельченного нанодисперсного такролимуса при использовании обычных способов разделения, во вторичном процессе, например, путем обычной фильтрации, просеивания через сетчатый фильтр или сетку и т. п. Другие способы разделения, такие как центрифугирование, также могут использоваться.
Производство стерильного продукта
При формировании инъецируемых композиций требуется производство стерильного продукта. Процесс изготовления настоящего изобретения сходен с типичными известными процессами изготовления стерильных суспензий. Типичная блок-схема способа изготовления стерильной суспензии заключается в следующем:
(Кондиционирование среды)
Смешивание
Измельчение
I
Заполнение во флаконы (Лиофилизация) и/или (заключительная стерилизация)
Как указано в необязательных этапах в скобках, некоторые из способов изготовления зависят от способа измельчения и/или способа стерилизации. Например, кондиционирование среды не требуется для такого способа измельчения, в котором среда не используется. Если заключительная стерилизация невозможна из-за химической и/или физической нестабильности, может использоваться асептическая обработка.
Е. Способы лечения
В лечении человека является важным обеспечение лекарственной формы такролимуса, которая доставляет требуемое терапевтическое количество лекарственного средства ίη νίνο и которая представляет лекарственное средство, биологически пригодное постоянным образом. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения млекопитающих, включая человека, при применении нанодисперсного такролимусового состава изобретения для профилактики отторжения органов, и особенно для пациентов, получающих аллогенные печень и почки для пересадки. Такие способы включают стадии введения субъекту терапевтически эффективного количества нанодисперсного такролимусового состава настоящего изобретения. В одном воплощении состав, содержащий нанодисперсный такролимус, является инъецируемым составом. В другом воплощении состав, содержащий нанодисперсный такролимус, является покрытым энтеросолюбильной оболочкой составом для перорального применения.
Для среднего специалиста будет понятно, что эффективные количества такролимуса могут определяться эмпирически и могут использоваться в очищенном виде или, если такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира и в форме пролекарства. Истинный уровень дозировки такролимуса в нанодисперсной композиции изобретения может варьировать для достижения количества такролимуса, которое является эффективным для достижения желаемой терапевтической реакции на определенную композицию и способ применения. Выбранный уровень дозировки, следовательно, зависит от желаемого терапевтического действия, пути введения, активности применяемого такролимуса, требуемой длительности лечения и других факторов.
Композиции лекарственных форм могут содержать такие количества их дольных единиц, которые могут применяться, чтобы составить суточную дозу. Однако необходимо понимать, что конкретный уровень дозы для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов: типа и степени клеточной и
- 21 013741 физиологической реакции; активности используемого специфического агента или композиции; используемого специфического агента или композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания пациента; длительности применения, пути введения и скорости выведения агента; продолжительности лечения; использования лекарственных средств в сочетании или совместно со специфическим агентом; и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Следующие примеры предоставляются для пояснения настоящего изобретения. Однако необходимо понимать, что сущность и объем изобретения не ограничиваются специфическими условиями или подробностями, описываемыми в этих примерах, а ограничиваются только объемом формулы изобретения, следующей ниже. Все ссылки, указанные здесь, включая патенты США, явным образом включены здесь посредством отсылки.
Примеры
Пример 1.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус. Фиг. 1 демонстрирует световой микроснимок неизмельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х.
Водная дисперсия 10% (м/м) такролимуса (Сат1ба ЬЬС), смешанная с 2% (м/м) поливинилпирролидоном (РУР) К29/32 и 0,05% (м/м) диоктилсульфосукцинатом (ОО88), измельчалась в 10 мл камере №поМШ® 0,01 ЩапоМШ 8у51ет5, Кшд оГ Ргикыа, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМШ® (Иоте Сйетка1) (89%) средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 60 мин.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде, при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного .такролимуса составлял 192 нм, с Ό50 - 177 нм и Ό90 - 278 нм. Фиг. 2 демонстрирует световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х. При повторном измерении в дистиллированной воде через 1 неделю после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 245 нм, с Ό50 - 219 нм и Ό90 - 374 нм. Фиг. 3 демонстрирует световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через одну неделю хранения при охлаждении
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. средний размер полученных частиц составлял 192 нм и наблюдался минимальный рост размера частиц после хранения.
Пример 2.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 10% (м/м) такролимуса (Сат1ба ЬЬС), смешанная с 2% РУР К12 и 0,05% (м/м) дезоксихолатом натрия, измельчалась в 10 мл камере МнюМШ® 0,01 (ДапоМШ 8у51ет5, Ктд оГ Ргикща, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМШ® (Эо\\' С11ет1са1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 150 мин.
После измельчения, размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде, при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Средний размер частиц такролимуса составлял 329 нм, с Ό50 - 303 нм и Ό90 - 466 нм. Фиг. 4 демонстрирует световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х.
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. средний размер полученных частиц составлял 329 нм.
Пример 3.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 20% (м/м) такролимуса (Сат1ба ЬЬС), смешанная с 3% (м/м) Р1игошс® 8630 и 0,05%) (м/м) ИО88, измельчалась в 10 мл камере МтоМШ® 0,01 ЩапоМШ 8у51ет5, Ктд оГ Ргикыа, РА; см, напр., патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Эо\у Скеииса1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 60 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х представлен на фиг. 5.
После измельчения, размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде, при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял.171 нм, с Ό50 - 163 нм и Ό90 - 230 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 1 неделю после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 194 нм, с Ό50 - 180 нм и Ό90 - 279 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через одну неделю хранения при охлаждении продемонстрирован на фиг. 6.
- 22 013741
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т. к. средний размер полученных частиц составлял 171 нм и наблюдался минимальный рост размера частиц после хранения.
Пример 4.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нано дисперсный такролимус.
Водная дисперсия 10% (м/м) такролимуса (СатИа ЬЬС), смешанная с 2% (м/м) гидроксипропилцеллюлозой (НРС-8Ь) и 0,1% (м/м) ΌΘ88, измельчалась в 10 мл камере ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ 8у§1ст5. Κίη§ о£ Ргн551а. РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМШ® (Όο\ν С11ст1еа1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 150 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х продемонстрирован на фиг. 7.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Средний размер частиц такролимуса составлял 389 нм, с Ό50 - 328 нм и Ό90-614 нм.
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. средний размер полученных частиц составлял 389 нм.
Пример 5.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 5% (м/м) такролимуса (СатИа ЬЬС), смешанная с 1% (м/м) НРС-8Ь и 0,15% (м/м) ΌΘ88, измельчалась в 10 мл камере ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ 8у51ст5, Κίη§ о£ Ргикыа, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Ьо\у С11ст1еа1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 5500 об./мин в течение 90 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х продемонстрирован на фиг. 8.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде, при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял 169 нм, с Ό50 - 160 нм и Ό90 - 225 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 12 дней после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 155 нм, с Ό50 - 138 нм и Ό90 - 216 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через двенадцать дней хранения при охлаждении демонстрируется на фиг. 9.
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. средний размер полученных частиц составлял 169 нм, и наблюдались минимальные изменения размера частиц после хранения.
Пример 6.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 5% (м/м) такролимуса (СатИа ЬЬС), смешанная с 1 % (м/м) НРС-8Ь и 0,1% (м/м) дезоксихолатом натрия, измельчалась в 10 мл камере ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ 8у51ет5, Κίη§ о£ Ргикыа, РА; см, напр., патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Ьо\у С11ет1еа1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 5500 об./мин в течение 75 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х демонстрируется на фиг. 10.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде, при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял 1780 нм, с Ό50 - 220 нм и Ό90 - 6665 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 12 недель после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 65100 нм, с Ό50 - 31252 нм и Ό90 - 175813 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х после двенадцати недель хранения при охлаждении показан на фиг. 11.
Результаты показывают неуспешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. значительный рост в размере частиц и агломерация наблюдались через двенадцать недель хранения. Кроме того, световой микроснимок при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х после измельчения также показывает наличие больших, возможно неизмельченных кристаллов.
Пример 7.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 10% (м/м) такролимуса (СатИа ЬЬС), смешанная с 2% (м/м) гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и 0,05% (м/м) ΌΘ88, измельчалась в 10 мл камере №ноМШ® 0,01 (№тоМШ
- 23 013741
Буйепъ. К1пд ο£ Ргизаа, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Όο\ν СЬетюа1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 60 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х показан на фиг. 12.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял 215 нм, с Ό50 - 196 нм и Ό90 - 311 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 1 неделю после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 227 нм, с Ό50 - 206 нм и Ό90 - 337 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через одну неделю хранения при охлаждении демонстрируется на фиг. 13.
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т. к. средний размер полученных частиц составлял 215 нм и наблюдался минимальный рост размера частиц после хранения.
Пример 8.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 10%) (м/м) такролимуса (Сат16а ЬЬС) и 2% (м/м) Р1игошс® Р108 измельчались в 10 мл камере ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ §уйет8, Ктд о£ Ргизаа, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Όο\ν СЬет1са1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 60 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х показан на фиг. 14.
После измельчения размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял 237 нм, с Ό50 - 212 нм и Ό90 - 355 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 1 неделю после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 332 нм, с Ό50 - 306 нм и Ό90 - 467 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через одну неделю хранения при охлаждении демонстрируется на фиг. 15.
Результаты показывают успешное приготовление стабильного состава из нанодисперсного такролимуса, т.к. средний размер полученных частиц составлял 237 нм, и наблюдались минимальные изменения размера частиц после хранения.
Пример 9.
Целью данного примера являлось приготовление состава, содержащего нанодисперсный такролимус.
Водная дисперсия 10% (м/м) такролимуса (Сат16а ЬЬС) и 2% (м/м) Т\гееп® 80 измельчались в 10 т1 камере ЫапоМШ® 0,01 (ЫапоМШ §уйет8, Ктд о£ Ргизаа, РА; см., например, патент США № 6431478), вместе с 500-микронной аттриторной средой Ро1уМ111® (Όον СЬетюа1) (89% средовая нагрузка). Смесь измельчалась при скорости 2500 об./мин в течение 60 мин. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х показан на фиг. 16.
После измельчения, размер частиц измельченного такролимуса измерялся в деионизированной дистиллированной воде при использовании анализатора размера частиц НопЬа ЬА 910. Начальный средний размер частиц измельченного такролимуса составлял 208 нм, с Ό50 - 191 нм и Ό90 - 298 нм. При повторном измерении в дистиллированной воде через 1 неделю после хранения в холоде при <15°С, средний размер частиц такролимуса составлял 406 нм, с Ό50 - 348 нм и Ό90 - 658 нм. Световой микроснимок измельченного такролимуса при использовании фазовой оптики с увеличением 100Х через одну неделю хранения при охлаждении демонстрируется на фиг. 17.
Результаты показывают, что данный состав скорее всего не является предпочтительным, т. к. размер частиц такролимуса увеличился почти вдвое после одной недели хранения.

Claims (40)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дисперсия наночастиц такролимуса, содержащая:
    (а) частицы такролимуса, имеющие средний эффективный размер менее чем около 2000 нм; и (б) по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на или связанным с поверхностью частиц такролимуса, и (в) дисперсионную среду, в которой такролимус плохо растворим.
  2. 2. Дисперсия наночастиц по п.1, в которой такролимус выбирается из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смеси.
  3. 3. Дисперсия наночастиц по п.1 или 2, в которой средний эффективный размер частиц нанодисперсных частиц такролимуса выбирается из группы, состоящей из менее чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем
    - 24 013741 около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм и менее чем около 50 нм.
  4. 4. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-3, где композиция составляется для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, пульмонального, ректального, глазного введения, введения в толстый кишечник, парентерального, интрацистернального, внутривагинального, интраперитонеального, локального, буккального, назального и местного введения.
  5. 5. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-3, где дисперсия составляется в лекарственную форму, выбранную из группы:
    (а) состоящей из жидких дисперсий, твердых дисперсий, наполненных жидкостью капсул, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных составов, таблеток, капсул, заполненной мультичастицами капсулы, таблетки, в составе которой содержатся мультичастицы, прессованной таблетки и капсулы, заполненной покрытыми энтеросолюбильной оболочкой гранулами такролимуса, или (б) состоящей из составов с контролируемым высвобождением быстро плавящихся составов, составов с отсроченным высвобождением, составов с пролонгированным высвобождением, составов с пульсирующим высвобождением и составов со смешанным немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением.
  6. 6. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-5, составленная для инъекционного введения, в которой такролимус имеет средний эффективный размер частиц менее чем около 600 нм.
  7. 7. Дисперсия наночастиц по п.6, содержащая в качестве стабилизатора поверхности полимер повидона, имеющий молекулярную массу около 40000 Да или меньше.
  8. 8. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-5, которая является покрытым энтеросолюбильной оболочкой составом нанодисперсного такролимуса.
  9. 9. Дисперсия наночастиц, покрытая энтеросолюбильной оболочкой по п.8, которая уменьшает или устраняет тошноту и рвоту, связанные с пероральным введением ненанодисперсного или солюбилизированного такролимуса.
  10. 10. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-9, которая дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей или их комбинации.
  11. 11. Дисперсия наночастиц по любому из п.п.1-9, в которой такролимус присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 99,5 до около 0,001%, от около 95 до около 0,1% и от около 90 до около 0,5 мас.% исходя из общей массы такролимуса и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая других наполнителей.
  12. 12. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-11, в которой по меньшей мере один стабилизатор поверхности присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 0,5 до около 99,999 мас.%, от около 5,0 до около 99,9 мас.% и от около 10 до около 99,5 мас.% исходя из общей сухой массы такролимуса и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие наполнители.
  13. 13. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-12, содержащая по меньшей мере один первичный стабилизатор поверхности и по меньшей мере один вторичный стабилизатор поверхности.
  14. 14. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-13, в которой стабилизатор поверхности выбирается из группы, состоящей из анионного стабилизатора поверхности, катионного стабилизатора поверхности, цвиттер-ионного стабилизатора поверхности, неионного стабилизатора поверхности и ионного стабилизатора поверхности.
  15. 15. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-14, в которой по меньшей мере один стабилизатор поверхности выбирается из группы, состоящей из цетилпиридиния хлорида, желатина, казеина, фосфатидов, декстрана, глицерина, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, стеариновой кислоты, бензалкония хлорида, стеарата кальция, глицеролмоностеарата, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, додецилтриметиламмония бромида, полиоксиэтиленастеаратов, коллоидного диоксида кремния, фосфатов, натрия додецилсульфата, карбоксиметилцеллюлозы кальция, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гипромеллозы фталата, некристаллической целлюлозы, алюмосиликата магния, триэтаноламина, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, полимера 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеров; полоксаминов, заряженного фосфолипида, диокстилсульфосукцината, натриевой соли диалкиловых эфиров сульфоянтарной кислоты, лаурилсульфата натрия, алкиларилполиэфирсульфонатов, смеси стеарата и дистеарата сахарозы, п-изононилфеноксиполи(глицидола), деканоил-Ы-метилглюкамида; н-децил-З-Э-глюкопиранозида; н-децил-З-О-мальтопиранозида; ндодецил-З-О-глюкопиранозида; н-додецил-З-О-мальтозида; гептаноил-Ы-метилглюкамида; н-гептил-β- 25 013741
    Ω-глюкопиранозида; н-гептил-З-О-тиоклюкозида; н-гексил-З-О-глюкопиранозида; нонаноил-Νметилглюкамида; н-ноил-З-О-гликопиранозида; октаноил-И-метилглюкамида; н-октил-β-Ωгликопиранозида; октил-З-О-тиоглюкопиранозида; лизоцима, ПЭГ-фосфолипида, ПЭГ-холестерина, производного ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамина А, ПЭГ-витамина Е, случайных сополимеров винилацетата и винилпирролидона, катионного полимера, катионного биополимера, катионного полисахарида, катионного целлюлозного полимера, катионного альгината, катионного неполимерного соединения, катионных фосфолипидов, катионных липидов, полиметилметакрилаттриметиламмония бромида, соединений сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилатдиметилсульфата, гексадецилтриметиламмония бромида, соединений фосфония, соединений четвертичного аммония, бензил-ди(2хлорэтил)этиламмония бромида, триметиламмония хлорида, кокосового масла триметиламмония бромида, кокосового масла метилдигидроксиэтиламмония хлорида, кокосового масла метилдигидроксиэтиламмония бромида, кокосового масла децилтриэтиламмония хлорида, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорида, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорида бромида, С12-15диметилгидроксиэтиламмония хлорида, С12-15диметилгидроксиэтиламмония хлорида бромида, кокосовый диметилгидроксиэтиламмония хлорида, кокосового масла диметилгидроксиэтиламмония бромида, кокосового масла миристилтриметиламмония метилсульфата, лаурилдиметилбензиламмония хлорида, лаурилдиметилбензиламмония бромида, лаурилдиметил(этенокси)4аммония хлорида, лаурилдиметил(этенокси)4аммония бромида, Νалкил(С12-18)диметилбензиламмония хлорида, №алкил(С14-18)диметилбензиламмония хлорида, Νтетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрата, диметилдидециламмония хлорида, Ν-алкил и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорида, триметиламмония галогенида, алкилтриметиламмониевых солей, диалкилдиметиламмониевых солей, лаурилтриметиламмония хлорида, этоксилированной алкиламидоалкилдиалкиламмониевой соли, этоксилированной триалкиламмониевой соли, диалкилбензолдиалкиламмония хлорида, Ν-дидецилдиметиламмония хлорида, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрата, №алкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорида, додецилдиметилбензиламмония хлорида, диалкилбензолалкиламмония хлорида, лаурилтриметиламмония хлорида, алкилбензилметиламмония хлорида, алкилбензилдиметиламмония бромида, С12 триметиламмония бромидов, С15 триметиламмония бромидов, С17 триметиламмония бромидов, додецилбензилтриэтиламмония хлорида, поли-диаллилдиметиламмония хлорида (ΌΛΩΜΑί.'). диметиламмония хлоридов, галогенидов алкилдиметиламмония, трицетилметиламмония хлорида, децилтриметиламмония бромида, додецилтриэтиламмония бромида, тетрадецилтриметиламмония бромида, метилтриоктиламмония хлорида, РОЬУриАТ 10™, тетрабутиламмония бромида, бензилтриметиламмония бромида, сложных эфиров холина, бензалкония хлорида, соединений стеаралкония хлорида, цетилпиридиний бромида, цетилпиридиний хлорида, галогенидных солей кватернизованного полиоксиэтилалкиламинов, МГКАРОЬ™, АЬКАрИАТ™, алкилпиридиниевых солей; аминов, солей аминов, оксидов аминов, имидазолиниевых солей, протонированных четвертичных акриламидов, метилированных четвертичных полимеров и катионной гуаровой смолы.
  16. 16. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-15, дополнительно содержащая один или более нетакролимусовых активных агентов.
  17. 17. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-16, где при введении млекопитающему частицы такролимуса редиспергируются так, что имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из менее чем около 2 мкм, менее чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм и менее чем около 50 нм.
  18. 18. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-17, которая редиспергируется в биологически релевантной среде таким образом, что частицы такролимуса имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из менее чем около 2 мкм, менее чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм и менее чем около 50 нм.
  19. 19. Дисперсия наночастиц по п.18, где биорелевантная среда выбрана из группы, состоящей из воды, водных растворов электролитов, водных растворов соли, водных растворов кислоты, водных растворов основания и их комбинаций.
  20. 20. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-19, для которой время достижения максимальной концентрации (Ттах) такролимуса при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения
    - 26 013741 меньше, чем Ттах для ненанодисперсного такролимусового состава, введенного в той же дозировке.
  21. 21. Дисперсия наночастиц по п.20, в которой Ттах выбирается из группы, состоящей из не более чем около 90%, не более чем около 80%, не более чем около 70%, не более чем около 60%, не более чем около 50%, не более чем около 30%, не более чем около 25%, не более чем около 20%, не более чем около 15%, не более чем около 10% и не более чем около 5% от Ттах, проявляемого ненанодисперсным такролимусовым составом, вводимым в той же дозе.
  22. 22. Дисперсия наночастиц по п.20, которая проявляет Ттах, выбранное из группы, состоящей из менее чем около 6 ч, менее чем около 5 ч, менее чем около 4 ч, менее чем около 3 ч, менее чем около 2 ч, менее чем около 1 ч и менее чем около 30 мин после введения субъектам на голодный желудок.
  23. 23. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-22, где максимальная концентрация (Стах) такролимуса при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения больше, чем Стах для ненанодисперсного такролимусого состава, вводимого в той же дозировке.
  24. 24. Дисперсия наночастиц по п.23, для которой Стах выбирается из группы, состоящей из по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере около около около около персным составом такролимуса, вводимым в той же дозировке.
  25. 25. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-24, для которой значение площади под кривой (ЛИС) такролимуса при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения больше, чем ЛИС для ненанодисперсного такролимусого состава, вводимого в той же дозировке.
  26. 26. Дисперсия наночастиц по п.25, для которой значение ЛИС выбирается из группы, состоящей из по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 75%, по на на на на
    900%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере 1200%, по меньшей мере на около 1300%, по меньшей мере на около 1400%, по меньшей мере 1500%, по меньшей мере на около 1600%, по меньшей мере на около 1700%, по меньшей мере 1800%, или по меньшей мере на около 1900% больше, чем значение Стах, проявляемое ненанодис-
    меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 125%, по меньшей мере на около 150%, по меньшей мере на около 175%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 225%, по меньшей мере на около 250%, по меньшей мере на около 275%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 350%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 450%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 550%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 650%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 750%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 850%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей мере на около 950%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1050%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1150% или по меньшей мере на около 1200%
    больше, чем значение ЛИС, проявляемое ненанодисперсным составом такролимуса, вводимым в той же дозировке.
  27. 27. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-26, которая не проявляет значительно отличающиеся уровни всасывания при введении в состоянии сытого желудка в сравнении с голодным желудком.
  28. 28. Дисперсия наночастиц по п.27, где различие во всасывании такролимусовой композиции изобретения при введении в состоянии сытого в сравнении с голодным желудком выбирается из группы, состоящей из менее чем около 100%, менее чем около 90%, менее чем около 80%, менее чем около 70%, менее чем около 60%, менее чем около 50%, менее чем около 40%, менее чем около 30%, менее чем около 25%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5% и менее чем около 3%.
  29. 29. Дисперсия наночастиц по любому из пп.1-28, где введение дисперсии человеку в голодном состоянии является биоэквивалентным введению дисперсии субъекту в сытом состоянии.
  30. 30. Дисперсия наночастиц по п.29, где биоэквивалентность устанавливается:
    (а) 90% доверительным интервалом между 0,80 и 1,25 для обоих значений Стах и ЛИС или (б) 90% доверительным интервалом между 0,80 и 1,25 для ЛИС и 90% доверительным интервалом между 0,70 и 1,43 для Стах.
  31. 31. Применение дисперсии наночастиц по любому из пп.1-30 для изготовления лекарственного средства.
  32. 32. Применение по п.31 для изготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики отторжения органов.
  33. 33. Применение по п.32, при котором дисперсия наночастиц такролимуса является покрытой энтеросолюбильной оболочкой и составлена для обеспечения контролируемого высвобождения такролимуса ίη у1уо таким образом, что только однократная доза в день требуется для поддержания терапевтических концентраций такролимуса в крови.
  34. 34. Способ изготовления дисперсии наночастиц такролимуса, включающий контактирование частиц такролимуса по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и при условиях, достаточных для обеспечения дисперсии наночастиц такролимуса, имеющих средний эффективный
    - 27 013741 размер частиц менее чем около 2000 нм.
  35. 35. Способ по п.34, в котором контактирование включает измельчение, влажное измельчение, гомогенизацию или осаждение.
  36. 36. Способ по п.34 или 35, в котором средний эффективный размер частиц такролимуса выбирают из группы, состоящей из менее чем около 1900 нм, менее чем около 1800 нм, менее чем около 1700 нм, менее чем около 1600 нм, менее чем около 1500 нм, менее чем около 1400 нм, менее чем около 1300 нм, менее чем около 1200 нм, менее чем около 1100 нм, менее чем около 1000 нм, менее чем около 900 нм, менее чем около 800 нм, менее чем около 700 нм, менее чем около 650 нм, менее чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, менее чем около 500 нм, менее чем около 450 нм, менее чем около 400 нм, менее чем около 350 нм, менее чем около 300 нм, менее чем около 250 нм, менее чем около 200 нм, менее чем около 150 нм, менее чем около 100 нм, менее чем около 75 нм и менее чем около 50 нм.
  37. 37. Способ получения дисперсии наночастиц такролимуса, включающий:
    (а) диспергирование такролимуса в жидкой дисперсионной среде, в которой такролимус является плохо растворимым; и (б) уменьшение размера частиц такролимуса до среднего эффективного размера менее чем приблизительно 2000 нм, в котором по меньшей мере один стабилизатор поверхности добавляют до, во время или после стадии (б).
  38. 38. Способ по п.37, в котором стадия (б) включает перемалывание в шаровой мельнице, перемалывание в среде, гомогенизацию или любую их комбинацию.
  39. 39. Способ по п.37, в котором жидкую дисперсионную среду выбирают из группы, состоящей из воды, сафлорового масла, трет-бутанола, глицерина, полиэтиленгликоля, гексана и гликоля.
  40. 40. Дисперсия наночастиц по п.1, в которой жидкая дисперсионная среда выбрана из группы, состоящей из воды, сафлорового масла, трет-бутанола, глицерина, полиэтиленгликоля, гексана и гликоля.
EA200701274A 2004-12-15 2005-12-15 Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения EA013741B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63681704P 2004-12-15 2004-12-15
US73186905P 2005-11-01 2005-11-01
PCT/US2005/045540 WO2006066063A1 (en) 2004-12-15 2005-12-15 Nanoparticulate tacrolimus formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701274A1 EA200701274A1 (ru) 2007-12-28
EA013741B1 true EA013741B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36190417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701274A EA013741B1 (ru) 2004-12-15 2005-12-15 Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20060159766A1 (ru)
EP (1) EP1835889A1 (ru)
JP (1) JP2008524239A (ru)
KR (1) KR20070116581A (ru)
AU (1) AU2005316473B2 (ru)
BR (1) BRPI0519088A2 (ru)
CA (1) CA2590675A1 (ru)
EA (1) EA013741B1 (ru)
IL (1) IL183945A0 (ru)
MX (1) MX2007007342A (ru)
NO (1) NO20073559L (ru)
SG (1) SG161203A1 (ru)
WO (1) WO2006066063A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA032913B1 (ru) * 2012-10-18 2019-08-30 Эббви Инк. Препараты производных пиримидиндиона

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2812185B1 (fr) 2000-07-25 2003-02-28 Spine Next Sa Piece de liaison semi-rigide pour la stabilisation du rachis
US20060169199A1 (en) * 2003-03-31 2006-08-03 Vilmos Keri Crystallization and purification of macrolides
PL1663217T3 (pl) 2003-08-29 2010-12-31 Lifecycle Pharma As Stałe dyspersje zawierające takrolimus
ATE531368T1 (de) * 2003-08-29 2011-11-15 Veloxis Pharmaceuticals As Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
KR20070121758A (ko) * 2005-03-17 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 면역 억제 화합물의 주사가능한 조성물
MX2008015275A (es) * 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
EP2071917B1 (en) * 2006-09-29 2012-11-21 Infa S.A. Packaging system for pharmaceutical compositions and kit for intravenous administration
KR20090091321A (ko) * 2006-11-28 2009-08-27 마리누스 파마슈티컬스 나노입자 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
US9044391B2 (en) 2007-01-10 2015-06-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
WO2009022354A2 (en) * 2007-03-29 2009-02-19 Panacea Biotec Limited. Modified dosage forms of tacrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
EP2167033B1 (en) 2007-05-30 2017-04-19 Veloxis Pharmaceuticals A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
WO2009029543A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Aegis Therapeutics, Llc Controlled release formulations
HUE043897T2 (hu) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd Lipofil hatóanyagot tartalmazó készítmények és eljárás elõállításukra
US9724362B2 (en) * 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
KR101455446B1 (ko) 2008-09-19 2014-10-27 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액
US20120064143A1 (en) 2008-11-11 2012-03-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
JP2012523428A (ja) * 2009-04-09 2012-10-04 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 放出制御クロザピン組成物
MX347290B (es) 2009-04-24 2017-04-17 Iceutica Pty Ltd Una formulacion novedosa de diclofenaco.
JP6072539B2 (ja) 2009-05-27 2017-02-01 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
WO2010146606A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Nanodispersion of a drug and process for its preparation
US10391059B2 (en) 2009-11-11 2019-08-27 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
RS55118B1 (sr) 2010-02-17 2016-12-30 Veloxis Pharmaceuticals As Stabilizovana takrolimus kompozicija
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
CA2834619A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Selecta Biosciences, Inc. Controlled release of immunosuppressants from synthetic nanocarriers
CN104602675B (zh) * 2012-06-21 2019-06-28 法斯瑞斯公司 靛玉红的奈米粒子、其衍生物以及制造和使用所述奈米粒子的方法
AU2014226290B2 (en) * 2013-03-04 2018-11-15 Vtv Therapeutics Llc Stable glucokinase activator compositions
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3131546B1 (en) * 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
CA3063417C (en) * 2018-12-04 2023-01-03 Leon-Nanodrugs Gmbh Nanoparticles comprising tacrolimus
WO2020239086A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Medical And Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Oral composition and methods for manufacturing the same and treatment
EP4014963A1 (en) 2020-12-16 2022-06-22 Medincell Pharmaceutical composition
WO2024117136A1 (ja) * 2022-11-29 2024-06-06 学校法人自治医科大学 対象の血液試料中のミコフェノール酸及び１個以上の他の免疫抑制剤を含む被分析物を定量する方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0497515A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-05 Merck & Co. Inc. New process for producing FK-506
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20020110597A1 (en) * 2000-09-21 2002-08-15 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US20030206959A9 (en) * 2000-12-22 2003-11-06 Kipp James E. Method for preparing submicron particle suspensions
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JPH06511481A (ja) * 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) * 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) * 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) * 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
DE69633222T2 (de) * 1995-02-24 2005-09-08 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
AU709262B2 (en) * 1995-10-17 1999-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Insoluble drug delivery
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
CA2653839A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
JP4156807B2 (ja) * 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
JP4343476B2 (ja) * 2000-04-26 2009-10-14 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 衛生的湿式粉砕装置
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
WO2002055059A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-18 Baxter Int Method for preparing submicron particle suspensions
AU2002312230A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-16 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
US6780324B2 (en) * 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20040033202A1 (en) * 2002-06-10 2004-02-19 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
JP2006528985A (ja) * 2003-05-19 2006-12-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド １つ以上の界面改変剤でコーティングされた、抗癲癇剤または免疫抑制剤を含有する固体粒子
KR20070121758A (ko) * 2005-03-17 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 면역 억제 화합물의 주사가능한 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0497515A1 (en) * 1991-01-28 1992-08-05 Merck & Co. Inc. New process for producing FK-506
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20020110597A1 (en) * 2000-09-21 2002-08-15 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US20030206959A9 (en) * 2000-12-22 2003-11-06 Kipp James E. Method for preparing submicron particle suspensions
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA032913B1 (ru) * 2012-10-18 2019-08-30 Эббви Инк. Препараты производных пиримидиндиона

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070116581A (ko) 2007-12-10
WO2006066063A1 (en) 2006-06-22
US20080152720A1 (en) 2008-06-26
NO20073559L (no) 2007-08-29
BRPI0519088A2 (pt) 2008-12-23
US20060159766A1 (en) 2006-07-20
IL183945A0 (en) 2007-10-31
EP1835889A1 (en) 2007-09-26
US20090252806A1 (en) 2009-10-08
AU2005316473B2 (en) 2011-07-14
AU2005316473A1 (en) 2006-06-22
JP2008524239A (ja) 2008-07-10
SG161203A1 (en) 2010-05-27
EA200701274A1 (ru) 2007-12-28
CA2590675A1 (en) 2006-06-22
MX2007007342A (es) 2007-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013741B1 (ru) Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения
ES2355723T3 (es) Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel.
JP4860469B2 (ja) 新規シルデナフィル遊離塩基組成物
JP5748732B2 (ja) ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用
JP4787165B2 (ja) 表面安定剤としてペプチドを有するナノ粒子組成物
ES2292848T3 (es) Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
US20210030735A1 (en) Pediatric niraparib formulations and pediatric treatment methods
EA015987B1 (ru) Композиция для инъекций, содержащая наночастицы доцетаксела и стабилизатор поверхности
TW200811145A (en) Nanoparticulate posaconazole formulations
MX2008011069A (es) Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas.
CN101171000A (zh) 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
TW200820991A (en) Nanoparticulate sorafenib formulations
JP2009541360A (ja) ナノ粒子状メロキシカムおよび制御放出ヒドロコドンを含む組成物
JP2010280685A (ja) Ｍａｐキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物
JP2008533165A (ja) ナノ粒子免疫抑制性化合物の注射可能組成物
JP2009507925A (ja) ナノ粒子タダラフィル製剤
EP3606523A1 (en) Niraparib formulations
JP2009541359A (ja) ナノ粒子状ナプロキセンおよび制御放出ヒドロコドンを含む組成物
MX2007014363A (es) Composiciones de liberacion controlada y en forma de nanoparticulas que comprenden una cefalosporina.
JP2009543803A (ja) モダフィニルのナノ粒子製剤
JP2007522079A (ja) ニメスリド組成物
MX2007014764A (en) Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU