ES2355723T3

ES2355723T3 - Composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizadas en gel.

Info

Publication number: ES2355723T3
Application number: ES03816299T
Authority: ES
Inventors: Simon L. Mcgurk; David A. Czekai
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2011-03-30
Anticipated expiration: 2023-09-11
Also published as: CY1110949T1; WO2005000265A3; AU2003304237A8; AU2003304237A1; EP1553927B9; DK1553927T3; CA2498207C; EP1553927A2; PT1553927E; EP1553927B1; SI1553927T1; DE60334924D1; JP2006514688A; US20050031691A1; CA2498207A1; ATE487470T1; WO2005000265A2; JP4878839B2; US7713551B2

Abstract

Una composición de gelatina sólida o semisólida, que comprende: (a) partículas de al menos un agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que 2000 nm antes de la inclusión en la composición; (b) al menos un estabilizador superficial absorbido sobre la superficie del agente activo; y (c) al menos una sustancia formadora de gel, que exhibe gelificación suficiente para retener agua en exceso en estado sólido o semisólido, en la que la composición comprende desde 5% hasta 97% de agua, basado en el peso total de la composición.

Description

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación de dosificación de gelatina sólida o semisólida que comprende un agente activo en nanopartículas. Antes de la incorporación en la forma de dosificación, el agente activo en nanopartículas tiene un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2 micrómetros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Antecedentes relacionados con composiciones en nanopartículas

Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas primero en la patente de Estados Unidos nº 5.145.684 (“la patente ’684”), son partículas que consisten en un agente activo escasamente soluble que tiene adsorbido sobre o asociado con la superficie del mismo un estabilizador superficial no reticulado. La patente ’684 también describe métodos para hacer tales composiciones de agente activo en nanopartículas. Las composiciones en nanopartículas son deseables porque con una disminución en el tamaño de partícula, y un aumento consecuente en el área superficial, una composición es rápidamente disuelta y absorbida a continuación de la administración.

Métodos para hacer composiciones de agente activo en nanopartículas están descritos, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas para “Method for Grinding Pharmaceutical Substances”; la patente de Estados Unidos nº 5.718.388 para “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; y la patente de Estados Unidos nº 5.510.118 para “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”.

Composiciones de agente activo en nanopartículas también están descritas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nos. 5.298.262 para “Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5.302.401 para “Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”; 5.318.767 para “X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5.326.552 para “Novel Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Susfactants”; 5.328.404 para Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”; 5.336.507 para “Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”; 5.340.564 para Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”; 5.346.702 para “Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”; 5.349.957 para “Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”;

5.352.459 para “Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5.399.363 y 5.494.683, ambas para “Surface Modified Anticancer Nanoparticles”; 5.401.492 para “Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”; 5.429.824 para “Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”; 5.447.710 para “Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5.451.393 para “X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5.466.440 para “Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5.470.583 para “Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”; 5.472.683 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.500.204 para “Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.518.738 para “Nanoparticulate NSAID Formulations”; 5.521.218 para “Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”; 5.525.328 para “Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.543.133 para “Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containig Nanoparticles”; 5.552.160 para “Surface Modified NSAID Nanoparticles”; 5.560.931 para “Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5.565.188 para “Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”; 5.569.448 para “Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Componsitions”; 5.571.536 para “Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5.573.749 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.573.750 para “Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”; 5.573.783 para “Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”; 5.580.579 para “Sitespecific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”; 5.585.108 para “Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5.587.143 para “Buthylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”; 5.591.456 para “Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”; 5.593.657 para “Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”;

5.622.938: para “Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”; 5.628.981 para “Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”; 5.643.552 para “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5.718.388 para “Continuos Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5.718.919 para “Nanoparticles Containig the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”; 5.747.001 para “Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”; 5.834.025 para “Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”; 6.045.829 “Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus

(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6.068.858 para “Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”;

6.153.225: para “Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”; 6.165.506 para “New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”; 6.221.400 para “Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”; 6.264.922 para “Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”; 6.267.989 para “Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”; 6.270.806 para Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”;

6.316.029 para “Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”; 6.375.986 para “Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”; 6.428.814 para “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”;

6.431.478 para “Small Scale Mill”; 6.432.381 para “Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”; 6.582.285 para “Apparatus for Sanitary Wet Milling”; y 6.592.903 para “Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”. Además, la solicitud de patente de Estados Unidos nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, para “Controlled Release Nanoparticulate Compositions” y la solicitud Internacional nº WO 02/098565, publicada el 12 de diciembre de 2002, describen composiciones de agente activo en nanopartículas.

Composiciones de pequeñas partículas amorfas están descritas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos nos. 4.783.484 para “Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”; 4.826.689 para “Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”; 4.997.454 para “Method for Making Uniformly-Sized Particles from Insoluble Compounds”; 5.741.522 para “Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”; y 5.776.496 para “Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”. Ninguna de estas referencias, o cualquier otra referencia que describa composiciones en nanopartículas, se refiere a una forma de dosificación de gelatina sólida o semisólida que se disuelve rápidamente que comprende un agente activo en nanopartículas.

B. Antecedentes relacionados con las formulaciones de dosificación

Los productos medicamentos se diseñan actualmente para tres grupos de individuos: lactantes, pediátricos y adultos. Las necesidades de los lactantes son diferentes de las de los niños de 2 hasta 12 años de edad, y las necesidades de los niños son diferentes de las de los adultos. Además, las necesidades de la población de personas mayores son diferentes de las de los otros adultos. Otra categoría de individuos que necesita una forma de administración de medicamentos alternativa son los pacientes con regímenes de dosificación crónicos. La dosificación repetida de comprimidos o píldoras puede hacerse problemática para pacientes que tengan necesidad de regímenes de dosificación diarios. Por lo tanto, se necesita una forma de dosificación alternativa para una variedad de poblaciones de pacientes.

Los pacientes pediátricos tienen dificultad al tragar hasta que alcanzan la edad de alrededor de 10-16 años. Los pacientes pediátricos más jóvenes toman generalmente o comprimidos masticables, trituran y mezclan comprimidos regulares con alimento/zumo, o toman una forma de dosificación líquida. Los comprimidos masticables, generalmente una buena forma de dosificación, no siempre enmascaran suficientemente el sabor del agente activo. Triturar y mezclar comprimidos regulares con alimentos o zumo lleva tiempo, es sucio y no siempre práctico. La dificultad de las formas de dosificación líquidas, por ejemplo, jarabes, es que son voluminosas, no siempre saben bien y pueden ser inestables comparadas con una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido. Una forma de dosificación práctica y nueva sería valiosa para estos pacientes.

Con los avances en la ciencia médica y el foco sobre los estilos de vida saludables, hay un crecimiento proyectado de la población de personas mayores en los EE.UU. y en el extranjero. Actualmente, la población de los EE.UU. de personas de 65 años de edad o mayores recibe cerca del 30% de las medicaciones prescritas. Además, se anticipa que puede haber una elevación en la demanda para medicamentos por las personas mayores. A pesar de la demanda desproporcionadamente grande para la prescripción de compuestos farmacéuticos entre las personas mayores, se ha dirigido relativamente poca atención a satisfacer las necesidades farmacoterapéuticas únicas de este grupo de edad.

Muchos pacientes mayores experimentan dificultad al tragar comprimidos o cápsulas y sin embargo la inmensa mayoría de formas de dosificación administradas a las personas mayores son comprimidos o cápsulas. Los comprimidos no revestidos son apropiados y económicos de fabricar pero a menudo son difíciles de tragar y frecuentemente producen malestar por “pegarse” en la garganta. Los comprimidos revestidos y las cápsulas son algo más fáciles de tragar pero al aumentar la edad y el gran número de productos medicamentos que se administran a un único individuo, hay una fuente de aprensión. Las formas de dosificación líquidas son relativamente fáciles de administrar pero son más costosas, se derraman fácilmente, a menudo no saben bien, ocupan grandes volúmenes de espacio por dosificación unitaria y poseen problemas de estabilidad.

Como es evidente, las necesidades de las personas mayores difieren de las de otras poblaciones y merecen atención especial en el desarrollo de nuevos medicamentos, formulación de productos, envasado de productos, etiquetado de productos, información al paciente y comercialización y venta de productos. Una práctica y nueva forma de dosificación sería valiosa para estos pacientes así como para otros.

C. Antecedentes relacionados con las formas de dosificación de gelatina

Un sistema de distribución de medicamento de gelatina sería beneficioso para conseguir facilidad de administración en pacientes tanto jóvenes, mayores o de dosificación crónica. No obstante, tal sistema de dosificación debe exhibir suficiente estabilidad y biodisponibilidad. Sin suficiente biodisponibilidad y estabilidad del agente activo, la facilidad de administración es sólo un único paso en el proceso de la terapia farmacéutica. Las formas de dosificación de gelatina de la técnica anterior han sido incapaces de resolver esta doble necesidad de biodisponibilidad en combinación con estabilidad del agente activo.

Las formulaciones de distribución de medicamentos de gelatina más típicas comprenden formulaciones de comprimidos revestidos de gelatina y núcleos sólidos o núcleos líquidos de agentes farmacéuticos encapsulados en gelatina. Un ejemplo de tales se encuentra en la patente de Estados Unidos nº 6.197.787, a Franson et al., que describe una solución concentrada de medicamento para el llenado de una cápsula de gelatina blanda que consiste esencialmente en: (a) un medicamento ácido orgánico escasamente soluble, tal como un analgésico, agente antiinflamatorio, antihelmíntico, etc.; (b) propilenglicol; (c) hidróxido sódico; y (d) agua. No obstante, esta formulación de dosificación es una cápsula de gelatina y no una formulación de gelatina sólida o semisólida.

Otro ejemplo de una cápsula de gelatina blanda se encuentra en la patente de Estados Unidos nº 6.217.902, a Tanner et al. Tanner et al. describen una cápsula de gelatina blanda que comprende una suspensión de una fase sólida en una fase líquida, consistiendo la fase sólida en perlas encapsuladas que tienen un diámetro medio desde alrededor de 149 µm hasta 2500 µm. Las perlas comprenden un revestimiento eficaz para impedir la interacción del agente activo con la fase líquida o la cápsula de gelatina blanda. Tanner et al. no describen una formulación de gelatina sólida o semisólida.

Un ejemplo de una forma de dosificación de gelatina ha sido descrita por Wunderlich en la patente de Estados Unidos nº 5.932.245 (“la patente ’245”). Esta patente se dirige a una formulación de dosificación que proporciona: (a) una fase interna que comprende al menos un compuesto en nanopartículas que tiene un tamaño promedio que varía desde 10 hasta 800 nanómetros; y (b) una fase externa que comprende gelatina, hidrolizados de colágeno o sus mezclas. La fase interna de esta composición se carga negativamente y la fase externa se carga positivamente cuando la formulación de dosificación se disuelve en una solución acuosa que tiene un pH menor que 9,5,

o la fase interna se carga positivamente y la fase externa se carga negativamente cuando la formulación de dosificación se disuelve en una solución acuosa que tiene un pH mayor que 3,5.

Esta referencia difiere de la presente invención en varios aspectos. Primero, la patente ’245 requiere la solubilización del agente activo como parte del proceso de hacer las composiciones de nanosol descritas. La solubilización se consigue o a través del uso de un disolvente (col. 17, líneas 30-34), seguido por evaporación del disolvente, o a través de modificación del pH de la gelatina. Por ejemplo, un agente activo se disuelve en etanol, isopropanol, metanol, o acetona (col. 18, líneas 32-36; col. 20, líneas 18-20 y 44-48; col. 22, líneas 4-5 y 29; col. 23, líneas 30-32) o el agente activo se disuelve en la gelatina vía modificando el pH de la gelatina (col. 18, líneas 52-55; col. 21, líneas 23-28 y 43-50; col. 22, líneas 61-67). Tal solubilización de un agente activo es indeseable porque la solubilización afecta a las diversas propiedades del agente activo, tal como el estado de solidificación del agente activo (es decir, si el agente activo está en forma amorfa o cristalina), la estabilidad del agente activo en estado acuoso, cuánto del agente activo ha retornado al estado sólido, etc. Tal solubilización se requiere porque en las composiciones de la patente ’245 la gelatina funciona para estabilizar las nanopartículas del agente activo.

La única forma para tener la composición de gelatina “rodeando y estabilizando” el agente activo en la composición de la patente ’245 es solubilizar primero el agente activo en la gelatina, o en un disolvente seguido por mezclar la solución de disolvente/agente activo con la solución en gelatina y posterior evaporación del disolvente.

Esto está en contraste con los medicamentos en nanopartículas tradicionales, que no requieren solubilización del agente activo. Más bien, tales composiciones utilizan un estabilizador superficial, tal como un tensioactivo, para estabilizar el tamaño en nanopartículas del agente activo a continuación de la reducción del tamaño de partícula vía, por ejemplo, molienda u homogeneización. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº

5.145.684 para “Surface Modified Nanoparticulate Drugs”. No obstante, la patente ’245 enseña que el uso de tensioactivos es indeseable en las composiciones descritas debido a tales tensioactivos, pueden tener efectos secundarios y posible toxicidad. Véanse col. 4, líneas 12-14.

Finalmente, otro inconveniente para la formulación de la patente ’245 es que no retiene agua en exceso, lo cual es esencial para la redispersabilidad efectiva, y de aquí que esta forma de dosificación pueda exhibir mala biodisponibilidad farmacéutica. Esto es probablemente porque la formulación de gelatina de la patente ’245 no es una gelatina hidratada.

De forma similar, la patente de Estados Unidos nº 6.066.332 (“la patente ’332”), a Wunderlich et al. describe una forma de dosificación de gelatina que contiene ibuprofeno, que tiene un tamaño de partícula desde 10 hasta 800 nanómetros, en forma de un nanosol. Como con las composiciones de la patente ’245, la patente ’332 requiere solubilización del ibuprofeno para hacer las formulaciones de gelatina descritas. Véanse, p. ej., col. 8, línea 60 a col. 9 línea 5; col. 9, líneas 15-16 y 31-34. El ibuprofeno se disuelve en un disolvente tal como etanol, isopropanol, metanol o acetona (col. 8, líneas 60-62; col. 9, líneas 31-34; col. 16, líneas 13-15), o el ibuprofeno se disuelve en gelatina vía modificando el pH de la gelatina (col. 9, líneas 10-16; col. 15, líneas 28-35). Tal solubilización de un agente activo tal como ibuprofeno es indeseable, como se describe anteriormente.

Además, como con la patente ’245, otro inconveniente para la formulación de la patente ’332 es que no retiene agua en exceso, que es esencial para la redispersabilidad efectiva, y de aquí que esta forma de dosificación puede exhibir mala biodisponibilidad farmacéutica.

Otro ejemplo de una forma de dosificación de gelatina está descrito por Allen et al. en la patente de Estados Unidos nº 6.066.337. Esta patente se dirige a una forma de dosificación farmacéutica que se disuelve rápidamente producida combinando una matriz de soporte en partículas con un ingrediente farmacéutico para formar una mezcla de dosificación, seguido por conformar la mezcla de dosificación en una forma de dosificación. Cuando se introduce en un ambiente acuoso, la forma de dosificación es sustancial y completamente desintegrable en menos de alrededor de 20 segundos. La matriz de soporte en partículas se forma creando una composición acuosa que comprende: (a) un medio acuoso, (b) un agente de soporte que comprende un componente de gelatina no hidrolizado que tiene una carga neta predeterminada, (c) un componente de gelatina hidrolizado que tiene una carga neta predeterminada del mismo signo que el componente de gelatina no hidrolizado, (d) un agente de volumen, y (e) un agente de volatilización. El componente de gelatina hidrolizado tiene una solubilidad en solución acuosa mayor que la del componente no hidrolizado. La composición acuosa se introduce como gotitas en una cámara de secado calentada hasta una temperatura suficiente para producir la evaporación de sustancialmente todo el medio acuoso y el agente de volatilización de las gotitas, dejando el agente de soporte como una forma en partículas seca que comprende la matriz de soporte en partículas. Esta formulación no retiene agua en exceso, que es esencial para la redispersabilidad efectiva, y de aquí que la formulación de Allen et al. exhiba mala biodisponibilidad farmacéutica.

La publicación internacional nº WO 00/18374, de Swanson et al., describe una forma de dosificación de gelatina que comprende un agente activo en nanopartículas, un estabilizador superficial y al menos un polímero que controla la velocidad. Este polímero permite la liberación controlada del agente activo durante un periodo de 2 hasta 24 horas. Otro ejemplo de una forma de dosificación de gelatina está descrito por Buehler et al. en la patente europea nº 0 950 402. Aquí, un ingrediente farmacéuticamente activo está contenido en una matriz de gelatina que también contiene un hidrocoloide, permitiendo que la composición sea masticada y tragada fácilmente.

Nada de la técnica anterior descrita enseña una forma de dosificación sólida o semisólida basada en gelatina que se desintegra rápidamente en la que un ingrediente activo y estable está en forma de nanopartículas, que no requiere solubilización del agente activo como parte del proceso de hacer la forma de dosificación, y en la que la sustancia formadora de gel retiene agua en exceso, proporcionando por ello suficiente biodisponibilidad farmacéutica. Esto es significativo porque los sistemas de distribución de medicamentos de gelatina de la técnica anterior no retienen agua en la matriz del gel, lo cual por lo tanto inhibe o impide la redispersabilidad, y de aquí que las formulaciones de gelatina de la técnica anterior exhiban mala biodisponibilidad farmacéutica. Además, las formas de dosificación de gelatina de la técnica anterior requerían solubilización de los agentes activos componentes, lo cual es indeseable porque la solubilización de un agente activo puede cambiar las características farmacológicas y farmacocinéticas del agente activo.

Hay necesidad en la técnica de formas de dosificación de medicamentos que tengan facilidad de administración, estabilidad del agente activo y biodisponibilidad farmacéutica aumentada para los agentes activos. La presente invención satisface estas necesidades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se dirige al sorprendente e inesperado descubrimiento de nuevas formulaciones de dosis sólidas o semisólidas de gelatina de agentes activos en nanopartículas, como se expone en las reivindicaciones. Las nuevas formas de dosificación comprenden una sustancia formadora de gel que exhibe suficiente gelificación para retener agua en exceso en el gel sólido o semisólido.

Las formulaciones de dosis sólidas o semisólidas de gelatina de composiciones de agente activo en nanopartículas comprenden al menos un agente activo en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2000 nm y al menos un estabilizador superficial adsorbido sobre o asociado con la superficie de las mismas. El agente activo puede ser escasamente soluble en al menos un medio líquido, tal como agua. Por otra parte, si un agente activo en nanopartículas no es escasamente soluble, se puede conjugar a una sal u otra sustancia para hacer al agente activo escasamente soluble. Por lo tanto, agentes útiles en terapéutica, cosmética, diagnóstico, bioingeniería, alimentos o aplicaciones de suplementos dietéticos se presumen apropiados para la invención.

Además, las formulaciones de agente activo en nanopartículas de dosis sólidas o semisólidas de gelatina comprenden al menos una sustancia formadora de gel, que proporciona una forma de dosificación de agente activo que tiene facilidad de administración, estabilidad mejorada del agente activo y disolución mejorada. La formulación de dosis sólida o semisólida de gelatina también exhibe redispersión aumentada del agente activo componente, que alcanza biodisponibilidad farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de agente activo en nanopartículas de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden preferiblemente al menos un agente activo, al menos un estabilizador superficial, al menos una sustancia formadora de gel y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado.

Las formulaciones de gelatina sólidas o semisólidas de la invención se pueden preparar según un método que comprende: (1) formar una composición de agente activo en nanopartículas que comprende al menos un agente activo y al menos un estabilizador superficial; (2) mezclar la composición de agente activo en nanopartículas con gelatina fundida, y (3) formar una forma de dosis sólida de la composición para administración. El método no comprende solubilizar el agente activo. También se pueden añadir a la composición excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para la administración.

Aún otro aspecto de la presente invención crea un método para tratar a un sujeto, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una formulación de agente activo en nanopartículas de gelatina sólida o semisólida de la invención, en la que la formulación de gelatina exhibe suficiente gelificación para retener agua en exceso.

Se ha de entender que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada están destinadas a proporcionar explicación adicional de la invención tal como se reivindica.

BREVE DESCIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1: Muestra los niveles en sangre de ketoprofeno en un periodo de tiempo de 4 horas a continuación de la administración oral de cuatro formulaciones de dosificación de 50 mg de ketoprofeno diferentes: (a) una formulación de gelatina oral de ketoprofeno en nanopartículas al 5%; (b) una formulación de gelatina oral de ketoprofeno en nanopartículas al 20%; (c) una formulación de dispersión líquida de ketoprofeno en nanopartículas; y (d) una dosis comercial de ketoprofeno convencional (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle Laboratories (una división de American Cyanamid Co., Pearl River, NY)). Los estabilizadores superficiales en las formulaciones (a)-(c) son polivinilpirrolidona (PVP) k29/32 y laurilsulfato sódico (LSS).

Figura 2: Muestra los niveles en sangre de ketoprofeno a 10 min, 15 min, 20 min y 30 min a continuación de la administración oral de cuatro formulaciones de dosificación de 50 mg de ketoprofeno diferentes: (a) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 20%; (b) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 5%; (c) una formulación de dispersión líquida de ketoprofeno en nanopartículas; y (d) una dosis comercial de ketoprofeno convencional (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle). Los estabilizadores superficiales en las formulaciones (a)-(c) son PVP k29/32 y LSS.

Figura 3: Muestra los niveles en sangre de ketoprofeno en un periodo de tiempo de 4 horas a continuación de la administración bucal de cuatro formulaciones de dosificación de 50 mg de ketoprofeno diferentes: (a) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 5%; (b) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 20%; (c) una formulación en dispersión líquida de ketoprofeno en nanopartículas; y (d) una dosis comercial de ketoprofeno convencional (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle). Los estabilizadores superficiales en las formulaciones (a)-(c) son PVP k29/32 y LSS.

Figura 4: Muestra los niveles en sangre de ketoprofeno a 10 min, 15 min, 20 min y 30 min a continuación de la administración bucal de cuatro formulaciones de dosificación de 50 mg de ketoprofeno diferentes: (a) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 5%; (b) una formulación de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas al 20%; (c) una formulación en dispersión líquida de ketoprofeno en nanopartículas; y (d) una dosis comercial de ketoprofeno convencional (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle). Los estabilizadores superficiales en las formulaciones (a)-(c) son PVP k29/32 y LSS.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Esta invención se dirige al sorprendente e inesperado descubrimiento de una nueva forma de dosificación de gelatina sólida o semisólida.

Las formulaciones de agente activo en nanopartículas de gelatina sólidas o semisólidas de la invención comprenden al menos un agente activo en nanopartículas que se va a administrar que tiene un tamaño promedio de partículas efectivo antes de la inclusión en la forma de dosificación menor que alrededor de 2000 nm, al menos un estabilizador superficial adsorbido sobre o asociado con la superficie del agente activo, y al menos una sustancia formadora de gel que exhibe gelificación suficiente para retener agua en exceso en una forma sólida o semisólida, consiguiendo por ello la redispersabilidad del agente activo. Tal redispersabilidad puede tener como resultado una biodisponibilidad mejorada del agente activo.

Antes de la presente invención, aunque las formas de dosificación de gelatina era deseables, había un conflicto inherente en desear más agua en la forma de dosificación para aumentar la redispersión del agente activo y saber que la presencia de un porcentaje significativo de agua puede tener como resultado la degradación del agente activo que se va a distribuir. Inesperadamente se descubrió que la presencia de agua no desestabiliza o degrada el agente activo en nanopartículas en las formas de dosificación de la invención.

Las formas de dosificación de gelatina de la presente invención, que retienen agua en exceso, se dispersan y esencialmente se funden tras la administración. La cantidad de agua retenida por la formulación de gel de la invención es al menos la cantidad requerida para satisfacer la redispersabilidad de las partículas del agente activo en nanopartículas tras la administración. Esto equivale a un contenido de agua desde alrededor de 5% hasta alrededor de 97%, desde alrededor de 20% hasta alrededor de 95%, desde alrededor de 30% hasta alrededor de 92%, desde alrededor de 45% hasta alrededor de 90%, o desde alrededor de 65% hasta alrededor de 85%, basado en el peso total de la composición.

Los beneficios de la forma de dosificación de gelatina de la invención pueden incluir, pero no están limitados a: (1) rápida distribución del agente activo, que se puede correlacionar con la rápida absorción del agente activo; (2) estabilidad del agente activo, que puede incluir estabilidad del tamaño de partícula y química del agente activo; (3) excelente redispersabilidad del agente activo tras la administración o en un medio biorrelevante; (4) biodisponibilidad mejorada del agente activo comparada con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación; (5) un perfil de biodisponibilidad más consistente para el agente activo, ayudando a la determinación de la dosificación, debido a los tamaños de partículas del agente activo más consistentes presentes en la forma de dosificación de gelatina, comparado con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación; (6) la forma de dosificación de gelatina se administra fácilmente, requiere mínima masticación, se disuelve rápidamente y esencialmente se funde a la temperatura corporal; (7) la forma de dosificación de gelatina se puede formular para enmascarar el sabor desagradable de un agente activo; (8) la forma de dosificación de gelatina es particularmente útil para poblaciones de pacientes lactantes, pediátricos y de personas mayores, así como otras poblaciones de pacientes que tienen dificultad al tragar píldoras u otras formas de dosificación sólidas; (9) mejor conformidad del paciente pues la forma de dosificación de gelatina es más fácil de consumir y digerir comparada con formas de dosificación sólidas convencionales, tales como comprimidos;

(10) la forma de dosificación de gelatina de la invención no requiere agentes solubilizadores potencialmente tóxicos para el agente activo; (11) menor volumen de dosificación comparado con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación; (12) mayor carga de dosis comparada con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación; (13) menores dosis de agente activo requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico comparado con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación, lo cual se puede correlacionar con una disminución en la toxicidad del agente activo; (14) perfiles farmacocinéticos mejorados comparados con una forma en micropartículas o solubilizada del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación; (15) perfiles farmacocinéticas sustancialmente similares y/o bioequivalentes de las composiciones de agente activo en nanopartículas cuando se administran en estado alimentado frente a en ayunas; (16) formas de dosificación de gelatina bioadhesivas de agentes activos en nanopartículas; y (17) las formas de dosificación de gelatina de la invención también pueden comprender agentes activos en micropartículas y/o solubilizados en combinación con el agente activo en nanopartículas.

La presente invención se describe en esta memoria descriptiva usando varias definiciones, como se exponen a continuación y por toda la solicitud.

Como se usa en esta memoria descriptiva, “alrededor de” se entenderá por personas con experiencia corriente en la técnica y variará hasta cierto punto en el contexto en el que se use. Si hay usos de la expresión que no estén claros para personas de experiencia corriente en la técnica dado el contexto en el que se usa, “alrededor de” significará hasta más o menos 10% del término particular.

“Agentes activos o medicamentos convencionales” se refiere a agentes activos o medicamentos no en nanopartículas o solubilizados. Los agentes activos no en nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio eficaz mayor que alrededor de 2 micrómetros.

“Agentes activos escasamente solubles”, como se usa en esta memoria descriptiva, significa aquellos que tienen una solubilidad en al menos un medio líquido menor que alrededor de 30 mg/ml, preferiblemente menor que alrededor de 20 mg/ml, preferiblemente menor que alrededor de 10 mg/ml, o preferiblemente menor que alrededor de 1 mg/ml, bajo temperatura ambiente. Agentes activos escasamente solubles en agua tienden a ser eliminados del tracto gastrointestinal antes de ser absorbidos en la circulación.

Como se usa en esta memoria descriptiva con referencia a partículas de agente activo estables, “estables” incluye, pero no se limita a, uno o más de los siguientes parámetros: (1) las partículas de agente activo son sustancialmente químicamente estables, como se mide por las concentraciones de degradación; (2) las partículas de agente activo no se floculan o aglomeran apreciablemente debido a fuerzas atractivas interpartículas o aumentan en el tamaño de las partículas de otra forma con el tiempo; (3) la estructura física de las partículas de agente activo no se altera con el tiempo tal como por conversión de una fase amorfa en una fase cristalina; (4) donde el agente activo no ha sido sometido a una etapa de calentamiento a o por encima del punto de fusión del agente activo en la preparación de las nanopartículas de la invención.

“Cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en esta memoria descriptiva con respecto a una dosificación de agente activo, significará la dosificación que proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se administra el agente activo en un número significativo de sujetos que necesitan tal tratamiento. Se enfatiza que “cantidad terapéuticamente eficaz”, administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre será eficaz al tratar las enfermedades descritas en esta memoria descriptiva, aun cuando tal dosificación se considere una “cantidad terapéuticamente eficaz” por los expertos en la técnica. Ha que entenderse además que las dosificaciones del agente activo son, en casos particulares, medidas como dosificaciones orales, o con referencia a niveles de medicamento como se miden en sangre.

I. Características preferidas ejemplares de las formas de dosificación de gelatina de la invención

A. Perfiles de redispersabilidad de las formas de dosificación de gelatina

Las formas de dosificación de gelatina de agente activo en nanopartículas sólidas o semisólidas de la invención exhiben suficiente gelificación para retener agua en exceso en la forma de dosificación de agente activo sólida

o semisólida, lo que proporciona rápida redispersión del agente activo. Tal redispersión rápida se puede correlacionar preferiblemente con biodisponibilidad aumentada del agente activo. Esto es significativo porque las formulaciones de gelatina previas no contenían agua, o cantidades suficientes de agua, debido a consideraciones de estabilidad. Cuando en una forma de dosificación de gelatina está presente insuficiente agua, el agente activo no se disuelve y absorbe suficientemente en la corriente sanguínea a continuación de la administración porque hay poca o ninguna redispersabilidad del agente activo in vivo.

Las formas de dosificación de gelatina de agente activo en nanopartículas sólidas o semisólidas de la invención se redispersan preferiblemente de forma que el tamaño de partícula promedio eficaz de las partículas de agente activo redispersado es menor que alrededor de 2 micrómetros. Esto es significativo porque si, tras la administración las composiciones de agente activo en nanopartículas de la invención no se dispersaran hasta un tamaño de partícula sustancialmente de nanopartículas, entonces la forma de dosificación de gelatina puede perder los beneficios proporcionados formulando el agente activo en un tamaño de partícula de nanopartículas.

Esto es porque las composiciones de agente activo en nanopartículas se benefician del pequeño tamaño de partícula del agente activo; si el agente activo no se redispersa en los pequeños tamaños de partículas tras la administración, entonces se forman partículas de agente activo en “grumos” o aglomeradas, debido a la energía libre superficial extremadamente alta del sistema de agente activo en nanopartículas y la fuerza motriz termodinámica para conseguir una reducción global en la energía libre. Con la formación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer muy por debajo de la observada con una forma del agente activo en nanopartículas que no forma tales partículas aglomeradas.

Además, las formas de dosificación de gelatina de la invención exhiben preferiblemente redispersión espectacular del componente de partículas de agente activo en nanopartículas tras la administración a un mamífero, tal como un ser humano o animal, como se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante de forma que el tamaño de partícula promedio eficaz de las partículas de agente activo redispersadas es menor que alrededor de 2 micrómetros. Tal medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhiba la fuerza iónica y el pH deseados, que forme la base para la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Tal medio acuoso biorrelevante puede ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolito o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados.

El pH biorrelevante es muy conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH varía desde ligeramente menor que 2 (pero típicamente mayor que 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado, el pH puede variar desde 4 hasta 6, y en el colon puede variar desde 6 hasta 8. La fuerza iónica biorrelevante es también muy conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado en ayunas tiene una fuerza iónica de alrededor de 0,1 M, mientras que el fluido intestinal en estado en ayunas tiene una fuerza iónica de alrededor de 0,14. Véase, p. ej., el trabajo de Lindahl et al., “Characterization of Fluids from de Stomach and Proximal Jejenum in Men and Women”, Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).

Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de ensayo es más crítica que el contenido químico específico. Por consiguiente, los valores de pH y fuerza iónica apropiados se pueden obtener a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base conjugados únicos o múltiples (es decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.

Soluciones de electrolito representativas pueden ser, pero no están limitadas a, soluciones de HCl, que varían en concentración desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 0,1 M, y soluciones de NaCl, que varían en concentración desde alrededor de 0,001 hasta alrededor de 0,1 M, y sus mezclas. Por ejemplo, soluciones de electrolito pueden ser, pero no están limitadas a, HCl alrededor de 0,1 M o menor, HCl alrededor de 0,01 M o menor, HCl alrededor de 0,001 M o menor, NaCl alrededor de 0,1 M o menor, NaCl alrededor de 0,01 M o menor, NaCl alrededor de 0,001 M o menor, y sus mezclas. De estas soluciones de electrolito, HCl 0,01 M y/o NaCl 0,1 M son las más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal proximal.

Concentraciones de electrolito de HCl 0,001 M, HCl 0,01 M y HCl 0,1 M corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1, respectivamente. Así, una solución de HCl 0,01 M simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCl 0,1 M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas por todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores que 0,1 M para simular condiciones de alimentado dentro del tracto GI humano.

Soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o sus combinaciones, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados incluyen, pero no están limitadas a ácido fosfórico/sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio.

En otras realizaciones de la invención, las partículas de agente activo redispersadas de la invención (redispersadas en medio acuoso, biorrelevante o cualquier otro apropiado) tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 1900 nm, menor que alrededor de 1800 nm, menor que alrededor de 1700 nm, menor que alrededor de 1600 nm, menor que alrededor de 1500 nm, menor que alrededor de 1400 nm, menor que alrededor de 1300 nm, menor que alrededor de 1200 nm, menor que alrededor de 1100 nm, menor que alrededor de 1000 nm, menor que alrededor de 900 nm, menor que alrededor de 800 nm, menor que alrededor de 700 nm, menor que alrededor de 600 nm, menor que alrededor de 500 nm, menor que alrededor de 400 nm, menor que alrededor de 300 nm, menor que alrededor de 250 nm, menor que alrededor de 200 nm, menor que alrededor de 150 nm, menor que alrededor de 100 nm, menor que alrededor de 75 nm o menor que alrededor de 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopia u otros métodos apropiados.

La redispersabilidad se puede ensayar usando cualquier medio apropiado conocido en la técnica. Véase, p. ej., las secciones de ejemplos de la patente de Estados Unidos nº 6.375.986 para “Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”. Los medios de redispersión ejemplares incluyen, pero no están limitados a, agua estéril para inyección, solución salina, dextrosa, solución de Ringer lactada y solución de Ringer.

B. Biodisponibilidad mejorada

Una ventaja típicamente asociada con las formas de dosificación de gelatina sólidas o semisólidas de la invención es una reducción del intervalo de tiempo entre la administración de una dosis y la presentación física del agente activo. Este intervalo de tiempo está asociado normalmente con la ruptura de la forma de dosificación y la distribución del agente activo después.

Una segunda ventaja de las formas de dosificación de gelatina sólidas o semisólidas es que la gelatina se funde a temperatura corporal. Así, tras la administración, el agente activo se puede absorber bucalmente directamente en la corriente sanguínea, reduciendo así el efecto del primer paso del hígado sobre la biodisponibilidad global del agente activo desde una dosis unitaria. Esta segunda ventaja está aumentada porque la incorporación del tamaño en nanopartículas del agente activo en las formulaciones de gelatina sólidas o semisólidas de la invención posibilita la rápida disolución en la cavidad oral.

Esta combinación de rápida distribución, estabilidad y redispersabilidad mejorada puede conseguir preferiblemente biodisponibilidad aumentada del agente activo comparada con los anteriores sistemas de distribución de agente activo que contiende gelatina conocidos. Sorprendentemente, las formas de dosificación de gelatina de la invención también son superiores a las dispersiones de agente activo en nanopartículas del mismo agente activo. Esto es particularmente inesperado pues generalmente las formas de dosificación liquidas tienen mayor biodisponibilidad e inicio de acción más rápido comparadas con formas de dosificación sólidas o semisólidas.

Además, las formas de dosificación de gelatina de la invención pueden proporcionar un perfil de biodisponibilidad más consistente, que ayuda en la determinación de la dosificación, pues las formas de dosificación de gelatina de la invención tienen preferiblemente un estrecho intervalo de tamaño de partícula del agente activo. Las formas de dosificación de gelatina que tienen tamaños de partículas del agente activo altamente variables, incluyendo cristales grandes, pueden tener como resultado un perfil de biodisponibilidad variable de dosis a dosis porque las partículas más pequeñas se disuelven más rápido que los agregados más grandes o las partículas de cristal más grandes. Para agentes activos que tengan una biodisponibilidad limitada por la velocidad de disolución, tal como agentes activos escasamente solubles en agua, una velocidad de disolución más rápida está asociada con mayor biodisponibilidad y una velocidad de disolución más lenta está asociada con una menor biodisponibilidad. En tales casos, la biodisponibilidad está relacionada con el área superficial de un agente activo administrado y, por lo tanto, la biodisponibilidad aumenta con una reducción en el tamaño de partícula del agente dispersado. Con una composición que tenga tamaños de partículas ampliamente variables, la biodisponibilidad se vuelve altamente variable e inconsistente y las determinaciones de la dosificación de hacen difíciles. Esto puede ser particularmente problemático para agentes activos que tengan un estrecho intervalo de dosificación preferido, tal como los inmunosupresores, agentes de quimioterapia, etc.

Finalmente, las formas de dosificación de gelatina de agentes activos en nanopartículas de la invención exhiben preferiblemente biodisponibilidad aumentada, a la misma dosis del mismo agente activo, requieren dosis menores y muestran semivida en plasma más larga comparadas con las formulaciones de agente activo convencional anteriores.

C. Dosificación de agente activo, toxicidad y volumen de dosificación disminuidas y carga por dosis de agente activo aumentada

En otro aspecto de la invención, las formas de dosificación de gelatina de agentes activos en nanopartículas de la invención pueden tener biodisponibilidad aumentada de forma que la dosificación del agente activo se puede reducir comparada con una forma de dosificación no en nanopartículas convencional del mismo agente activo, lo cual puede tener como resultado una disminución en la toxicidad asociada con el agente activo.

Además, la mayor biodisponibilidad de las formas de dosificación de gelatina de agentes activos en nanopartículas de la invención puede hacer posible un menor volumen de dosificación de agente activo. Esto es particularmente significativo para poblaciones de pacientes tales como personas mayores, juveniles y lactantes.

Las formas de dosificación de gelatina de la invención se pueden formular para dosificaciones en cualquier volumen, pero se formulan preferiblemente en volúmenes equivalentes o menores que las formas de dosificación convencionales existentes del mismo agente activo (es decir, formulaciones de agente activo no en nanopartículas o solubilizado). Por ejemplo, la invención abarca formas de dosificación de gelatina formuladas en un volumen que es al menos la mitad del de una forma de dosificación no en nanopartículas convencional del mismo agente activo. Incluso también son posibles menores volúmenes de dosificación.

La máxima carga por dosis de las formas de dosificación de gelatina de la invención es significativamente mayor que la máxima carga por dosis proporcionada por formulaciones convencionales de los mismos agentes activos. Una carga por dosis que sea el doble o más que la utilizada en formas de dosificación no en nanopartículas convencionales del mismo agente activo, se espera que sea útil.

D. La forma de dosificación de gelatina no requiere agentes de solubilización potencialmente tóxicos para el agente activo

La preparación de la forma de dosificación de gelatina oral sólida o semisólida no requiere solubilizar el agente activo. Esto es significativo pues las formas de dosificación de gelatina de la técnica anterior requerían solubilización del agente activo. Tal solubilización de un agente activo es indeseable, pues puede cambiar las características farmacocinéticas y farmacológicas del agente activo. Por ejemplo, la solubilización seguida por precipitación de un agente activo puede tener como resultado una modificación del estado de solidificación del agente activo (es decir, si el agente activo está en forma amorfa o cristalina), puede afectar a la estabilidad del agente activo en el estado acuoso y puede afectar a cuánto del agente activo ha retornado al estado sólido.

E. Las formas de dosificación de gelatina de la invención son útiles para tratar poblaciones de pacientes particulares

Debido a su facilidad de administración, las composiciones según la presente invención son particularmente útiles para las necesidades específicas de pacientes pediátricos, geriátricos y con disfagia así como pacientes con necesidades de dosificación crónica. Las formulaciones de distribución de agente activo de gelatina sólidas o semisólidas son beneficiosas debido a su facilidad de administración, conveniencia y naturaleza amistosa con el paciente. Se estima que el 35% hasta el 50% de la población encuentra difícil tragar comprimidos y cápsulas de gelatina duras, particularmente los pacientes pediátricos y geriátricos. Las formulaciones de distribución de agente activo de gelatina sólidas o semisólidas de la invención eliminan la necesidad de tragar un comprimido o cápsula enteros, pues la forma de dosificación “se funde” tras la administración.

Uno de los usos contemplados de las formulaciones de agente activo en nanopartículas de gelatina sólidas o semisólidas es para pacientes pediátricos. Al formular la formulación de dosificación farmacéutica de gelatina, la capacidad para moldear la gelatina en formas tales como las que sean agradables y/o entretenidas, incluyendo, pero no limitadas a, animales, letras, números, formas geométricas, caracteres, etc., es particularmente útil para la administración a pacientes jóvenes.

F. Perfiles farmacocinéticos mejorados

Las formas de dosificación de gelatina de la invención pueden exhibir un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. Por ejemplo, el perfil farmacocinética de las formas de dosificación de gelatina pueden mostrar: (1) que el Tmax de un agente activo cuando se mide en el plasma de un sujeto mamífero a continuación de la administración es preferiblemente menor que el Tmax para una forma no en nanopartículas convencional del mismo agente activo administrado a la misma dosificación; (2) que la Cmax de un agente activo cuando se mide en el plasma de un sujeto mamífero a continuación de la administración es preferiblemente mayor que la Cmax para una forma no en nanopartículas convencional del mismo agente activo administrado a la mismadosificación; y/o (3) que la AUC (siglas en inglés para la expresión Área Bajo la Curva) de un agente activo cuando se mide en el plasma de un sujeto mamífero a continuación de la administración es preferiblemente mayor que la AUC para una forma no en nanopartículas convencional del mismo agente activo administrado a la misma dosificación.

El perfil farmacocinético deseable, como se usa en esta memoria descriptiva, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de un agente activo. Las composiciones se pueden formular de cualquier forma como se describe en esta memoria descriptiva y como es conocido por los que tienen experiencia en la técnica.

Una forma de dosificación de gelatina preferida de la invención exhibe en ensayo farmacocinético comparativo con una formulación no en nanopartículas del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación, un Tmax no mayor que alrededor de 90%, no mayor que alrededor de 80%, no mayor que alrededor de 70%, no mayor que alrededor de 60%, no mayor que alrededor de 50%, no mayor que alrededor de 30%, no mayor que alrededor de 25%, no mayor que alrededor de 20%, no mayor que alrededor de 15%, o no mayor que alrededor de 10% del Tmax exhibido por la formulación no en nanopartículas del mismo agente activo.

Una forma de dosificación de gelatina preferida de la invención exhibe en ensayo farmacocinético comparativo con una formulación no en nanopartículas del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación, una Cmax que es al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, o al menos alrededor de 100% mayor que la Cmax exhibida por la formulación no en nanopartículas del mismo agente activo.

Una composición de dosificación de gelatina preferida de la invención exhibe en ensayo farmacocinético comparativo con una formulación no en nanopartículas del mismo agente activo, administrado a la misma dosificación, una AUC que es al menos alrededor de 10%, al menos alrededor de 20%, al menos alrededor de 30%, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, o al menos alrededor de 100% mayor que la AUC exhibida por la formulación no en nanopartículas del mismo agente activo.

G. Formas de dosificación de gelatina que tienen perfiles farmacocinéticos en combinación

Aún en otra realización de la invención, las formas de dosificación de gelatina de la invención pueden comprender múltiples composiciones de agente activo en nanopartículas o del mismo o de diferentes agentes activos. Donde el agente activo sea el mismo, las composiciones pueden diferir en, por ejemplo, el tamaño de partícula del agente activo o la dosificación del agente activo. Además, la forma de dosificación de gelatina puede comprender uno o más agentes activos solubilizados o de tamaño de partícula en micropartículas convencionales.

Por ejemplo, la forma de dosificación de gelatina puede comprender una primera composición de agente activo en nanopartículas que tenga un tamaño de partícula de nanopartículas, confiriendo un corto Tmax y típicamente una mayor Cmax. La primera composición de agente activo en nanopartículas se puede combinar con una segunda composición que comprenda: (1) el mismo agente activo que tenga un tamaño de partícula mayor (pero aún en nanopartículas, como se define en esta memoria descriptiva) y, por lo tanto, que exhiba absorción más lenta, un Tmax más largo y típicamente una Cmax más baja; (2) el mismo agente activo que tenga un tamaño de partícula de micropartículas o que esté solubilizado, exhibiendo un Tmax más largo y típicamente una Cmax más baja; y/o (3) un agente activo diferente que tenga tamaño de partícula de nanopartículas, tamaño de partícula de micropartículas o que esté solubilizado.

La segunda, tercera, cuarta, etc. composiciones de agente activo pueden diferir de la primera y entre sí, por ejemplo: (1) en los tamaños de partículas promedio eficaces del agente activo; (2) en la dosificación del agente activo; o (3) en la identidad del agente activo. Tal composición en combinación puede reducir la frecuencia de dosis requerida.

Si la segunda composición de agente activo tiene un tamaño de partícula de nanopartículas, entonces preferiblemente las partículas del agente activo de la segunda composición tienen al menos un estabilizador superficial asociado con la superficie de las partículas del agente activo. El uno o más estabilizadores superficiales pueden ser el mismo que o diferentes del (de los) estabilizador(es) presente(s) en la primera composición de agente activo.

En otro aspecto de la invención, las partículas del agente activo en nanopartículas se pueden combinar con las partículas en micropartículas del mismo agente activo para dar una forma de dosificación de gelatina que exhiba liberación sostenida o controlada. La combinación de partículas de agente activo muy pequeñas, es decir, partículas de agente activo en nanopartículas, en combinación con partículas de agente activo mayores, es decir, partículas de agente activo micronizadas, puede hacer posible obtener la presentación simultánea de componentes de agente activo de liberación inmediata (LI) y de liberación controlada (LC). Para los propósitos de esta invención, los agentes activos “en nanopartículas” tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2 micrómetros y los agentes activos micronizados tienen un tamaño de partícula promedio eficaz mayor que alrededor de 2 micrómetros.

Las partículas de agente activo en nanopartículas, que representan el componente de LI, proporcionan rápida disolución in vivo, debido a su pequeño tamaño y gran superficie específica acompañante. Por otra parte, las partículas de agente activo micronizadas, que representan el componente de LC, proporcionan disolución in vivo más lenta, debido a un tamaño de partícula relativamente grande y pequeña superficie específica acompañante

Los componentes de LI y LC que representan un amplio intervalo de velocidades de disolución in vivo (y, por lo tanto, velocidades de entrada in vivo para absorción) se pueden manipular por ingeniería a través del control preciso del tamaño de partícula del agente activo. Así, las composiciones pueden comprender una mezcla de partículas de agente activo en nanopartículas, en las que cada población de partículas tiene un tamaño definido que se correlaciona con una velocidad de liberación precisa, y las composiciones pueden comprender una mezcla de partículas de agente activo en micropartículas, en las que cada población de partículas tiene un tamaño definido que se correlaciona con una velocidad de liberación precisa.

H. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de agente activo de la invención no están afectados por el estado alimentado o en ayunas del sujeto que ingiere las composiciones

La invención abarca una forma de dosificación de gelatina de un agente activo en nanopartículas en la que el perfil farmacocinético del agente activo está preferiblemente no sustancialmente afectado por el estado alimentado o en ayunas de un sujeto que ingiere la composición, cuando se administra a un ser humano. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de agente activo absorbida o la velocidad de absorción del agente activo cuando se administran las formas de dosificación de gelatina en estado alimentado frente a en ayunas.

La invención también abarca una forma de dosificación de gelatina de un agente activo en nanopartículas en la que la administración de la forma de dosificación de gelatina a un sujeto en estado en ayunas es bioequivalente a la administración de la forma de dosificación de gelatina a un sujeto en estado alimentado. La “bioequivalencia” se establece preferiblemente por un intervalo de confianza (IC) al 90% de entre 0,80 y 1,25 tanto para Cmax como AUC bajo las directrices reguladoras de la Administración para los alimentos y los medicamentos de EE. UU., o un IC al 90% para la AUC de entre 0,80 hasta 1,25 y un IC al 90% para Cmax de entre 0,70 hasta 1,43 bajo las directrices reguladoras de la EMEA europea (Tmax no es relevante para las determinaciones de la bioequivalencia bajo las directrices reguladoras de la USFDA y EMEA).

Los beneficios de una forma de dosificación que elimina sustancialmente el efecto del alimento incluyen un aumento en la conformidad del sujeto, aumentando por ello la conformidad del sujeto, pues el sujeto no necesita asegurar que está tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo pues con mala conformidad del sujeto se puede observar un aumento en el estado de salud médico para el que ha sido prescrito el agente activo.

La diferencia en la absorción de las formas de dosificación de gelatina de la invención, cuando se administran en estado alimentado frente a en ayunas, preferiblemente es menor que alrededor de 100%, menor que alrededor de 90%, menor que alrededor de 80%, menor que alrededor de 70%, menor que alrededor de 60%, menor que alrededor de 50%, menor que alrededor de 40%, menor que alrededor de 30%, menor que alrededor de 25%, menor que alrededor de 20%, menor que alrededor de 15%, menor que alrededor de 10%, menor que alrededor de 5%,

o menor que alrededor de 3%.

I. Formas de dosificación de gelatina bioadhesivas de agentes activos en nanopartículas

Las formas de dosificación de gelatina bioadhesivas de agentes activos en nanopartículas según la presente invención comprenden al menos un estabilizador superficial catiónico, que se describe con más detalle más adelante. Las formas de dosificación de gelatina bioadhesivas de agentes activos en nanopartículas exhiben bioadhesión excepcional a superficies biológicas, tales como mucosas. El término bioadhesión se refiere a cualquier interacción atractiva entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y una sintética. En el caso de agentes activos en nanopartículas bioadhesivos el término bioadhesión se usa para describir la adhesión entre los agentes activos en nanopartículas y un sustrato biológico (es decir, mucina gastrointestinal, tejido pulmonar, mucosa nasal, etc.). Véase, p. ej., la patente de Estados Unidos nº 6.428.814 para “Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”.

Las formas de dosificación de gelatina bioadhesivas de agentes activos en nanopartículas de la invención son útiles en cualquier situación en la que sea deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las formas de dosificación de gelatina bioadhesivas revisten la superficie objetivo con una película continua y uniforme que es invisible a simple vista humana.

Una forma de dosificación de gelatina bioadhesiva de un agente activo en nanopartículas lentifica el tránsito de la forma de dosificación, y algunas partículas del agente activo también se adherirían lo más probablemente al tejido distinto de las células mucosas y, por lo tanto, dan una exposición prolongada al agente activo, aumentando por ello la absorción y la biodisponibilidad de la dosificación administrada.

II. Composiciones

La composición de agente activo en nanopartículas de partida, antes de la formulación en una forma de dosificación de gelatina sólida o semisólida, comprende al menos un agente activo que tiene un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2 micrómetros y al menos un estabilizador superficial adsorbido sobre o asociado con la superficie del agente activo.

Los estabilizadores superficiales útiles en esta invención se adhieren físicamente sobre o se asocian con la superficie del agente activo en nanopartículas pero no reaccionan químicamente con las partículas del agente activo o él mismo. Las moléculas individuales del estabilizador superficial están preferiblemente esencialmente exentas de reticulaciones intermoleculares.

La presente invención también incluye composiciones de agente activo en nanopartículas estabilizado con gel junto con uno o más soportes, coadyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, referidos colectivamente como soportes. Las composiciones se pueden formular para administración en forma sólida o semisólida.

A. Agentes activos

La invención se puede poner en práctica con una amplia variedad de agentes activos. El agente activo es preferiblemente escasamente soluble y dispersable en al menos un medio líquido. Medios de dispersión líquidos útiles incluyen, pero no están limitados a, agua, soluciones salinas acuosas, aceite de cártamo, y disolventes tales como etanol, t-butanol, hexano y glicol. Con “escasamente soluble” se quiere decir que el agente activo tiene una solubilidad en el medio de dispersión líquido menor que alrededor de 30 mg/ml, preferiblemente menor que alrededor de 20 mg/ml, preferiblemente menor que alrededor de 10 mg/ml, y más preferiblemente menor que alrededor de 1 mg/ml. Se pueden usar dos o más agentes activos en combinación.

Si un agente activo no es escasamente soluble, se puede conjugar a una sal u otra sustancia para hacer al agente activo escasamente soluble. Así, agentes activos que tengan, por ejemplo, usos terapéuticos, cosméticos, diagnósticos o de bioingeniería se suponen apropiados para la invención.

El agente activo puede estar presente o sustancialmente en forma de un enantiómero óptimamente puro o como una mezcla, racémico u otra forma, de enantiómeros. Además, el agente activo puede estar en forma cristalina, forma semicristalina, forma amorfa, forma semiamorfa o una combinación de las mismas.

El agente activo se puede seleccionar de una variedad de clases conocidas de medicamentos, incluyendo, por ejemplo, inhibidores de COX-2, retinoides, agentes anticancerosos, AINE, proteínas, péptidos, nucleótidos, medicamentos antiobesidad, nutracéuticos, suplementos dietéticos, carotenoides, corticoesteroides, inhibidores de la elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes de betaadrenorreceptores, productos de la sangre y sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste, corticoesteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bifosfonatos para paratiroides, prostaglandinas, compuestos radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anorésicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas, formulaciones de alfahidroxi, terapias para la fibrosis quística, terapias para el asma, terapias para el enfisema, terapias para el síndrome de dificultad respiratoria, terapias para la bronquitis crónica, terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para el rechazo de transplantes de órganos, terapias para la tuberculosis y otras infecciones del pulmón y terapias para la enfermedad respiratoria asociadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Ejemplos de agentes activos representativos útiles en esta invención incluyen, pero no están limitados a, aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato de benztropina, bupropion, cabergolina, candesartan, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetron, maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina, furazolidona, glipizida, irbesartan, ketoconazol, lansoprazol, loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de milrinona, minociclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir, nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampin, risperidona, rizatriptan, saquinavir, sertralina, sildenafil, acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol, tioguanina, trandolapril, triamtereno, trimetrexato, troglitazona, trovafloxacina, verapamilo, sulfato de vinblastina, micofenolato, atovacuona, proguanilo, ceftazidima, cefuroxima, etopósido, terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina, tenipósido, y salicilato de acetilo.

Nutracéuticos y suplementos dietéticos ejemplares están descritos, por ejemplo, en el trabajo de Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Enciclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001).

Un nutracéutico o suplemento dietético, también conocidos como fitoquímicos o alimentos funcionales, es generalmente uno cualquiera de una clase de suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas, o alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el cuerpo. Nutracéuticos o suplementos dietéticos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, luteína, ácido fólico, ácidos grasos (p. ej., DHA y ARA), extractos de frutas y vegetales, suplementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/ condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (p. ej., isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptófano y valina), té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimenticios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de las frutas, aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y animales marinos y probióticos. Los nutracéuticos y suplementos dietéticos también incluyen alimentos de bioingeniería manipulados por ingeniería genética para que tengan una propiedad deseada, también conocidos como “farmaalimentos”.

Una descripción de estas clases de agentes activos y un listado de especies dentro de cada clase se puede encontrar en el trabajo de Martindale, The Extra Pharmacopoeia, vigésimo novena edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1989). Los agentes activos están disponibles comercialmente y/o se pueden preparar por técnicas conocidas en la técnica.

B. Estabilizadores superficiales

La elección de un estabilizador superficial no es trivial y normalmente requiere una extensa experimentación para realizar una formulación deseable.

Estabilizadores superficiales útiles ejemplares incluyen, pero no están limitados a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Estabilizadores superficiales ejemplares incluyen tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos, iónicos y zwitteriónicos. En la invención se pueden usar combinaciones de más de un estabilizador superficial.

Ejemplos representativos de estabilizadores superficiales incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros al azar de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, laurilsulfato sódico, sulfosuccinato de dioctilo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilén-éteres de alquilo (p. ej., éteres de macrogol, tal como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietilén-aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán (p. ej., los Tweens® disponibles comercialmente, tales como, p. ej., Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (p. ej., Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como Tyloxapol, Superione y Triton), poloxámeros (p. ej., Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (p. ej., Tetronic 908®, también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)), Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un poliétersulfonato de alquilarilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli(glicidol), también conocido como Olin-10G® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda Inc.); y SA9OHCO, que es C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; ndecil β-D-glucopiranósido; n-decil β-D-maltopiranósido; n-dodecil β-D-glucopiranósido; n-dodecil β-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil β-D-glucopiranósido; n-heptil β-D-tioglucósido; n-hexil β-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil β-D-glucopiranósido; octil βD-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido; PEG-colesterol; derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E; lisozima, copolímeros al azar de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y los similares.

Ejemplos de estabilizadores superficiales catiónicos útiles incluyen, pero no están limitados a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, compuestos celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriulpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, poli(metacrilato de metilo)-bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-metacrilato de 2-dimetilaminoetilo.

Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no están limitados a, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencildi(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de C1215dimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetil(etenoxi)4amonio, cloruro de Nalquil(C12-18)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil (C14-18)dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de Ntetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C12-14)dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio y sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de Ntetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C12-14)dimetil-1-naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetil-amonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C12, C15, C17 trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALIQUAT 336™), bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietil-alquilaminas cuaternizadas, sales de alquilpiridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,Ndialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialildimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinilpiridinio]; y guar catiónico.

Tales estabilizadores superficiales catiónicos ejemplares y otros estabilizadores superficiales catiónicos útiles están descritos en los trabajos de J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).

Los estabilizadores primarios no poliméricos particularmente preferidos son cualesquiera compuestos no poliméricos, tales como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1R2R3R4(+). Para los compuestos de la fórmula NR1R2R3R4(+):

(i): ninguno de R1-R4 son CH3;

(ii): uno de R1-R4 es CH3;

(iii) tres de R1-R4 son CH3;

(iv): todos de R1-R4 son CH3;

(v): dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;

(vi): dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;

(vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es el grupo C6H5C(CH2)n, donde n>1;

(viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo;

(ix): dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno;

(x): dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico;

(xi): dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o

(xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos.

Tales compuestos incluyen, pero no están limitados a, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloroalilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecildimetiletilbencilamonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, hectorita de Quaternium-18, hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoetilo, hidrocloruro de cisterna, fosfato de dietanolamonio-POE(10)-oleil-éter, fosfato de dietilamonio POE(3)-oleil-éter, cloruro de seboalconio, bentonita de dimetildioctadecilamonio, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lauriltrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de iofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1, hidrocloruro de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectorita de estearalconio, dihidrofluoruro de esteariltrihidroxietilpropilendiamina, cloruro de sebotrimonio y bromuro de hexadeciltrimetilamonio.

La mayoría de estos estabilizadores superficiales con excipientes farmacéuticos conocidos y están descritos con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmeceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000). Los estabilizadores superficiales están disponibles comercialmente y/o se pueden preparar por técnicas conocidas en la técnica.

C. Tamaño de partícula

Como se usa en esta memoria descriptiva, el tamaño de partícula se determina sobre la base del tamaño de partícula promedio en peso, tal como se mide por las técnicas de medida del tamaño de partícula convencionales muy conocidas para los expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento campo-flujo por sedimentación, espectroscopia de correlación por fotones, dispersión de luz y centrifugación de disco.

Con “un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2000 nm” se quiere decir que al menos alrededor del 50% de las partículas del agente activo tienen un tamaño de partícula menor que alrededor de 2000 nm cuando se mide por las anteriores técnicas. En otras realizaciones de la invención, al menos alrededor del 70%, al menos alrededor del 90%, al menos alrededor del 95%, o al menos alrededor del 99% de las partículas del agente activo tienen un tamaño de partícula menor que el promedio eficaz, es decir, menor que alrededor de 2000 nm.

En otras realizaciones de la invención, el tamaño de partícula promedio eficaz de las partículas del agente activo es menor que alrededor de 1900 nm, menor que alrededor de 1800 nm, menor que alrededor de 1700 nm, menor que alrededor de 1600 nm, menor que alrededor de 1500 nm, menor que alrededor de 1400 nm, menor que alrededor de 1300 nm, menor que alrededor de 1200 nm, menor que alrededor de 1100 nm, menor que alrededor de 1000 nm, menor que alrededor de 900 nm, menor que alrededor de 800 nm, menor que alrededor de 700 nm, menor que alrededor de 600 nm, menor que alrededor de 500 nm, menor que alrededor de 400 nm, menor que alrededor de 300 nm, menor que alrededor de 250 nm, menor que alrededor de 200 nm, menor que alrededor de 100 nm, menor que alrededor de 75 nm, o menor que alrededor de 50 nm.

En la presente invención, el valor para D50 de una composición de agente activo en nanopartículas es el tamaño de partícula por debajo del cual cae el 50% de las partículas del agente activo, en peso. De forma similar, D90 es el tamaño de partícula por debajo del cual cae el 90% de las partículas del agente activo, en peso.

Para agentes activos convencionales o en micropartículas, con “un tamaño de partícula promedio eficaz mayor que alrededor de 2 micrómetros” se quiere decir que al menos el 50% de las partículas del agente activo tienen un tamaño de partícula mayor que alrededor de 2 micrómetros, cuando se mide por las anteriores técnicas.

D. Otros excipientes farmacéuticos

Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden comprender uno o más agentes ligantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes suspendedores, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes humectantes, desintegradores, agentes efervescentes y otros excipientes. Tales excipientes son conocidos en la técnica.

Debido a que muchos medicamentos tienen un sabor desagradable, el uso de excipientes que enmarcaren el sabor se puede añadir a la composición de gelatina para conseguir una composición que sea de sabor agradable y fácilmente administrada. Además de aromas que sepan agradables, se pueden añadir a la formulación agentes colorantes interesantes.

Tal enmascaramiento del sabor se puede llevar a cabo, por ejemplo, por la adición de uno o más excipientes que sepan dulce, revistiendo el agente activo en nanopartículas y uno o más estabilizadores superficiales con un excipiente que sepa dulce, y/o revistiendo una forma de dosificación del agente activo en nanopartículas, uno o más estabilizadores superficiales y los excipientes con un excipiente que sepa dulce.

Ejemplos de agentes de carga son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y diversos almidones; ejemplos de agentes ligantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (SMCC).

Los lubricantes apropiados, incluyendo los agentes que actúan cobre la fluibilidad del polvo que se va a comprimir, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico y gel de sílice.

Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tales como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Ejemplos de agentes aromatizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO), aroma de chicle, y aromas de frutas, y los similares.

Ejemplos de conservantes son sorbato potásico, metilparabén, propilparabén, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabén, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tal como fenol o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio.

Diluyentes apropiados incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa, tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa y glucosa.

Los desintegradores apropiados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de cereal, almidón de patata, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato sódico, y sus mezclas.

Ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y uncarbonato o bicarbonato. Ácidos orgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales de ácido. Carbonatos y bicarbonatos apropiados incluyen, por ejemplo, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato magnésico, carbonato de glicina y sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Por otra parte, puede estar presente sólo el componente ácido de la pareja efervescente.

E. Cantidades de composición de agente activo en nanopartículas y sustancia formadora de gel

La cantidad relativa de composición de agente activo en nanopartículas en las formas de dosificación de gelatina de la invención puede variar ampliamente y puede depender de, por ejemplo, el agente activo y el(los) estabilizador(es) superficial(es) seleccionados para la distribución, el punto de fusión del agente activo y el estabilizador superficial, la solubilidad en agua del agente activo y el estabilizador superficial, la tensión superficial de las soluciones en agua del agente activo y el estabilizador superficial, etc. El agente activo puede estar presente en cualquier cantidad que sea suficiente para obtener un efecto terapéutico.

La concentración del al menos un agente activo puede variar desde alrededor de 99,5% hasta alrededor de 0,001%, desde alrededor de 95% hasta alrededor de 0,1%, o desde alrededor de 90% hasta alrededor de 0,5%, en peso, basado en el peso combinado total del agente activo y el estabilizador superficial, no incluyendo otros excipientes.

La concentración del al menos un estabilizador superficial puede variar desde alrededor de 0,5% hasta alrededor de 99,999%, desde alrededor de 5,0% hasta alrededor de 99,9%, y desde alrededor de 10,0% hasta alrededor de 99,5%, en peso, basado en el peso seco combinado total del agente activo y el estabilizador superficial, no incluyendo otros excipientes.

La al menos una sustancia formadora de gel puede estar presente en una cantidad de alrededor de 0,5% hasta alrededor de 60%, alrededor de 3% hasta alrededor de 40% o alrededor de 5% hasta alrededor de 20%, en peso, basado en el peso total del agente activo, el estabilizador superficial y la sustancia formadora de gel.

III. Métodos de hacer composiciones de agente activo en nanopartículas de gelatina sólidas o semisólidas

Las formas de dosificación de gelatina sólidas o semisólidas de agentes activos en nanopartículas de la invención se pueden preparar combinando: (1) una composición de agente activo en nanopartículas de al menos un agente activo y al menos un estabilizador superficial, en la que el agente activo tiene un tamaño de partícula promedio eficaz menor que alrededor de 2000 nm, y (2) al menos una sustancia formadora de gel, que exhiba gelificación suficiente para retener agua en exceso en una forma sólida o semisólida, para formar una matriz de dosis sólida que rodee a la composición de agente activo en nanopartículas. El método no comprende solubilizar el agente activo. Esta composición se usa para formar una formulación de dosis sólida, en la que la composición de dosis sólida de gelatina alcanza la redispersión tras la administración a un paciente.

Las composiciones de agente activo en nanopartículas se pueden hacer usando, por ejemplo, técnicas de molienda, precipitación u homogeneización. Métodos ejemplares de hacer composiciones de agente activo en nanopartículas están descritos en la patente de Estados Unidos nº 5.145.684. Métodos de hacer composiciones de agente activo en nanopartículas también están descritos en la patente de Estados Unidos nº 5.518.187 para “Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; patente de Estados Unidos nº 5.718.388 para “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”, patente de Estados Unidos nº 5.862.999 para “Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; patente de Estados Unidos nº 5.543.133 para “Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”; patente de Estados Unidos nº 5.534.270 para “Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”; patente de Estados Unidos nº 5.510.118 para “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”; y patente de Estados Unidos nº 5.470.583 para “Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”.

En un procedimiento de fabricación típico, la composición de la matriz en nanopartículas de gelatina sólida o semisólida se prepara mezclando gelatina a una concentración apropiada y calentando la mezcla en un baño de agua, tal como a alrededor de 50°C. Una cantidad calentada de una dispersión de agente activo en nanopartículas (que comprende al menos un agente activo y al menos un estabilizador superficial) se añade lentamente a la gelatina fundida con un mezclador suspendido y se mezcla, tal como durante alrededor de 10 minutos. La dispersión de agente activo en nanopartículas también se puede calentar en un baño de agua de alrededor de 50°C. Tras la compleción de la mezcla, se homogeneiza la mezcla fundida. Cuando se completa la homogeneización, se dispensa la formulación en un molde y se refrigera hasta que se conforme.

Las formulaciones de gelatina de la invención se pueden formular en formulaciones de dosificación sólidas o semilíquidas, tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida de dosis sólida, formulaciones liofilizadas, formulaciones en aerosol, comprimidos, cápsulas, comprimidos romboidales, etc.

1. Molienda para obtener dispersiones de agente activo en nanopartículas

La molienda de un agente activo para obtener una dispersión en nanopartículas para la posterior formulación en una forma de dosificación de gel sólida o semisólida comprende dispersar partículas de al menos un agente activo en un medio de dispersión líquido en el que el agente activo sea escasamente soluble, seguido por aplicar medios mecánicos en presencia de medios de molienda para reducir el tamaño de partícula del agente activo hasta el tamaño de partícula promedio eficaz deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol.

Las partículas de agente activo se puede reducir de tamaño en presencia de al menos un estabilizador superficial. Por otra parte, las partículas del agente activo se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores superficiales después de la atrición. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden añadir a la composición de agente activo/estabilizador superficial durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en modo por cargas.

2. Homogeneización para obtener composiciones de agente activo en nanopartículas

Métodos de homogeneización ejemplares de preparar composiciones en nanopartículas de agente activo están descritos en la patente de Estados Unidos nº 5.510.118 para “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”.

Tal método comprende dispersar partículas de agente activo en un medio de dispersión líquido, seguido por someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula del agente activo hasta el tamaño de partícula promedio eficaz deseado. Las partículas de agente activo se pueden reducir de tamaño en presencia de al menos un estabilizador superficial. Por otra parte, las partículas del agente activo se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores superficiales o antes o después de la reducción del tamaño de partícula. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden añadir a la composición de agente activo/estabilizador superficial antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en modo por cargas.

C. Administración de la forma de dosificación de gelatina sólida o semisólida de un agente activo en nanopartículas

La composición de la presenta invención puede ser útil para tratar un sujeto, incluyendo seres humanos y animales, que requieran la rápida disponibilidad y facilidad de administración de un agente activo, y en particular un agente activo escasamente soluble en agua. La forma de dosificación de gelatina se funde y el componente de partículas de agente activo en nanopartículas se redispersa tras la administración.

La composición se puede formular en cualquier forma de dosificación apropiada, tal como una formulación de liberación inmediata, formulación de liberación controlada, formulación de fusión rápida, formulación de liberación retardada, formulación de liberación prolongada, formulación de liberación pulsátil y formulación mixta de liberación inmediata y liberación controlada.

Un método alternativo de administración implica administrar una cantidad eficaz de una forma de dosificación de gelatina sólida o semisólida de un agente activo en nanopartículas que se redispersa tras la administración a un paciente en ayunas. Un paciente en ayunas se define como un paciente que no ha ingerido alimento durante un periodo de tiempo antes de la administración de la forma de dosificación de gelatina. Como ese muestra en los ejemplos más adelante, se descubrió sorprendentemente que las formas de dosificación de gelatina de la invención tienen una eficacia aumentada en un paciente en ayunas en comparación con la administración de una dispersión de agente activo en nanopartículas.

En general, las composiciones de la invención se administran vía cualquier método farmacéuticamente aceptable a un sujeto que las necesite usando un nivel de agente activo que sea suficiente para proporcionar el efecto fisiológico deseado, tal como administración oral, rectal, vaginal, local, bucal y tópica. El sujeto puede ser un animal doméstico o mascota, pero preferiblemente es un sujeto humano. El nivel de agente activo necesario para dar el resultado fisiológico deseado es determinado fácilmente por alguien con experiencia corriente en la técnica refiriéndose a ensayos estándar, tales como Goodman and Gillman y la Physician’s Desk Reference.

Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1

El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de gelatina de Compuesto A en nanopartículas, que tiene propiedades analgésicas.

Se preparó una dispersión de Compuesto A en nanopartículas que comprendía 20% de Compuesto A, 4% de Plasdone® S630 (un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo de ISP), y 0,8% de sulfosuccinato de dioctilo (SSDO). La dispersión se preparó moliendo el Compuesto A, Plasdone® S630 y SSDO con un Dyno®-Mill (tipo: KDL; Fabr.: Willy A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) equipado con una cámara de recirculación de 300 cm3, usando un medio de molienda de 500 µm de tipo Polymill 500® durante 6 h a 10°C.

El tamaño de partícula inicial se midió usando un analizador de partículas por dispersión de luz estática Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irving, CA). El tamaño de partícula medio de la dispersión de Compuesto A fue de 138 nm con un D90 de 202 nm.

La matriz de gelatina sólida de Compuesto A en nanopartículas se preparó calentando una mezcla de 20% de gelatina:80% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua.

A continuación, la dispersión de 20% de Compuesto A, 4% de Plasdone® S630 y 0,8% de sulfosuccinato de dioctilo (SSDO) en nanopartículas se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión se añadió lentamente a la gelatina fundida en una relación 1:1 (dispersión de Compuesto A en nanopartículas:solución de gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/Compuesto A en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 10% de Compuesto A, 2% de Plasdone® S630, 0,4% de sulfosuccinato de dioctilo (SSDO) y 10% de gelatina, siendo agua el 77,6% restante de la composición.

Tras la compleción de la mezcla, se conectó una bomba y la mezcla fundida se homogeneizó a

12.000 rpm durante aproximadamente 3 minutos. Cuando se completó la homogeneización, la formulación se dispensó en un molde y se refrigeró hasta que se conformó.

Ejemplo 2

El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de gelatina de Ketoprofeno en nanopartículas. El ketoprofeno es un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) muy conocido.

Se preparó una dispersión de ketoprofeno en nanopartículas que comprendía 30% de ketoprofeno y 3% de polivinilpirrolidona (PVP k90). La dispersión se preparó moliendo ketoprofeno y PVP con un Dyno®-Mill (tipo: KDL; Fabr.: Willy A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) equipado con una cámara de carga de 150 cm3, usando un medio de molienda de 500 µm de tipo Polymill 500® durante 2 h a 10°C.

El tamaño de partícula inicial se midió usando un analizador de partículas por dispersión de luz estática Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irving, CA). El tamaño de partícula medio de la dispersión de ketoprofeno fue de 183 nm, con un D50 y D90 de 178 nm y 249 nm, respectivamente.

La matriz de gelatina sólida de ketoprofeno en nanopartículas se preparó calentando una mezcla de 20% de gelatina:80% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua.

Una dispersión de 30% de ketoprofeno y 3% de PVP en nanopartículas se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión se añadió lentamente a la gelatina fundida en una relación 1:1 (dispersión de ketoprofeno en nanopartículas:solución de gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/ketoprofeno en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 15% de ketoprofeno, 1,5% de PVP y 10% de gelatina, siendo agua el 73,5% restante de la composición.

Ejemplo 3

El propósito de este ejemplo fue comparar las propiedades de redispersión de varias formulaciones de dosificación de gelatina de naproxeno en nanopartículas sólidas o semisólidas. El naproxeno es un agente antiinflamatorio, analgésico y antipirético muy conocido.

Se preparó una primera dispersión de naproxeno en nanopartículas que comprendía 20% de naproxeno y 2% de PVP k90. La dispersión se preparó moliendo naproxeno y PVP con un Dyno®-Mill (tipo: KDL; Fabr.: Willy A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) equipado con una cámara de carga de 300 cm3, usando un medio de molienda de 500 µm de tipo Polymill 500® durante 5 h a 10°C.

El tamaño de partícula inicial se midió usando un analizador de partículas por dispersión de luz estática Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irving, CA). El tamaño de partícula medio de la primera dispersión de naproxeno fue de 154 nm, con un D50% y un D90% de 145 y 222 nm, respectivamente.

Se preparó una segunda dispersión de naproxeno en nanopartículas que comprendía 40% de naproxeno y 4% de PVP k90. La dispersión se preparó moliendo naproxeno y PVP de manera similar a la primera dispersión.

El tamaño de partícula inicial se midió usando un analizador de partículas por dispersión de luz estática Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irving, CA). El tamaño de partícula medio de la segunda dispersión de naproxeno fue de 158 nm, con un D50% y un D90% de 152 y 216 nm, respectivamente.

Se prepararon dos formulaciones de gelatina de naproxeno en nanopartículas utilizando las dos composiciones de naproxeno en nanopartículas.

La primera matriz de gelatina sólida de naproxeno en nanopartículas se preparó calentando una mezcla de 10% de gelatina:90% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua. A continuación, la dispersión de 20% de naproxeno y 2% de PVP en nanopartículas se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión se añadió lentamente a la gelatina fundida en una relación de 0,25:1 (dispersión de naproxeno en nanopartículas:solución de gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/ naproxeno en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 4% de naproxeno, 0,4% de PVP y 8% de gelatina, siendo agua el 87,6% restante de la composición.

La segunda matriz de gelatina sólida de naproxeno en nanopartículas se preparó calentando una mezcla de 30% de gelatina:70% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua. A continuación, la dispersión de 40% de naproxeno y 4% de PVP en nanopartículas se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión se añadió lentamente a la gelatina fundida en una relación de 1:0,5 (dispersión de naproxeno en nanopartículas:solución de gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/ naproxeno en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 26,7% de naproxeno, 2,7% de PVP y 10% de gelatina, siendo agua el 60,6% restante de la composición.

12.000 rpm durante aproximadamente 3 minutos. Cuando se completó la homogeneización, cada formulación se dispensó en un molde y se refrigeró hasta que se conformó.

Las dos formulaciones de gelatina se redispersaron en agua a 35-40°C. El tamaño de partícula del naproxeno a continuación de la redispersión se midió usando un medidor del tamaño de partícula Horiba LA910. Los resultados de los ensayos de redispersión se muestran en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1 Redispersión de formulaciones de gelatina de naproxeno en nanopartículas

Composición: Tamaño de partícula redispersada (nm)

Medio de redispersión: Formulación Medio D90 % por debajo de 1000 nm

Agua: 4% de naproxeno: 8% de gelatina (tamaño de partícula medio original de 154 nm) 257 383 100%

Agua: 26,7% de naproxeno: 10% de gelatina (tamaño de partícula medio original de 158 nm) 202 276 100%

Los resultados muestran espectacularmente la redispersión exitosa de las formulaciones de gelatina de naproxeno en nanopartículas.

5 Ejemplo 4

El propósito de este ejemplo fue investigar las propiedades de redispersabilidad de la formulación de dosificación de Compuesto A en nanopartículas de gelatina semisólida fabricada según el ejemplo 1.

La composición de la forma de dosificación fue 10% de Compuesto A, 2% de Plasdone® S630, 0,4% de sulfosuccinato de dioctilo (SSDO) y 10% de gelatina, siendo agua el 77,6% restante de la composición.

10 La formulación de gelatina se redispersó en fluido gástrico simulado (FGS) a 35-40°C. El tamaño de partícula del Compuesto A se midió usando un medidor del tamaño de partícula Horiba LA910. Los resultados de los ensayos de redispersión se muestran en la Tabla 2 a continuación.

TABLA 2 Redispersión de formulaciones de gelatina de Compuesto A en nanopartículas

Composición: Tamaño de partícula redispersada (nm)

Medio: Formulación final Medio D90 % por debajo de 1000 nm

FGS: 10% de Compuesto A: 10% de gelatina (tamaño de partícula original de 138 nm) 312 187 98,6%

Los resultados muestran espectacularmente la redispersión exitosa de las formulaciones de gelatina de Compuesto A en nanopartículas.

Ejemplo 5

El propósito de este ejemplo fue investigar las propiedades de redispersabilidad de la formulación de dosificación de ketoprofeno en nanopartículas de gelatina semisólida fabricada según el ejemplo 2.

La composición de la forma de dosificación fue 15% de ketoprofeno, 1,5% de PVP y 10% de gelatina, siendo agua el 73,5% restante de la composición.

La formulación de gelatina se redispersó en agua a 35-40°C. El tamaño de partícula de ketoprofeno se

midió usando un medidor del tamaño de partícula Horiba LA910. Los resultados de los ensayos de redispersión en agua

y en fluido gástrico simulado (FGS) se muestran en la Tabla 3 a continuación.

TABLA 3 Redispersión de formulaciones de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas

Composición: Tamaño de partícula redispersada (nm)

Medio: Formulación final Medio D90* % por debajo de 1000 nm

Agua: 15% de ketoprofeno: 10% de gelatina (tamaño de partícula medio original de 183 nm) 1058 390 92,3%

FGS: 15% de ketoprofeno: 10% de gelatina (tamaño de partícula medio original de 183 nm) 245 333 100,0%

10 Los resultados muestran espectacularmente la redispersión exitosa de las formulaciones de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas.

Ejemplo 6

El propósito de este ejemplo fue evaluar el comportamiento in vivo de las formulaciones de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas administradas oralmente a beagles en ayunas.

15 En el estudio se usaron cuatro formulaciones de ketoprofeno: (1) ketoprofeno comercial (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle), que tenía un tamaño de partícula aproximado de 500 micrómetros; (2) una dispersión de ketoprofeno en nanopartículas, la preparación de la cual se describe más adelante;

(3) una formulación de gelatina oral blanda al 5%, la preparación de la cual se describe más adelante; y (4) una formulación de gelatina oral dura al 20%, la preparación de la cual se describe más adelante.

20 Se preparó una dispersión de ketoprofeno en nanopartículas que comprende 30% de ketoprofeno, 3% de PVP k29/32 y 0,5% de laurilsulfato sódico (LSS). La dispersión se preparó moliendo ketoprofeno, PVP y LSS con un NanoMill®-2 (Fabr.: Netzch, Exton, P.A. EE.UU.) usando un medio de molienda de 500 µm de tipo Polymill 500® a 10°C hasta que se alcanzó el tamaño de partícula deseado.

El tamaño de partícula inicial se midió usando un analizador de partículas por dispersión de luz 25 estática Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irving, CA). El tamaño de partícula medio de la dispersión de ketoprofeno fue de 153 nm, con un D50% y un D90% de 148 y 208 nm, respectivamente.

Se prepararon dos formulaciones de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas utilizando la composición de ketoprofeno en nanopartículas.

La primera matriz de gelatina sólida de ketoprofeno en nanopartículas – denominada “formulación de

30 gelatina oral blanda al 5%” - se preparó calentando una mezcla de 10% de gelatina:90% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua. A continuación, la dispersión de ketoprofeno en nanopartículas de 30% de ketoprofeno, 3% de PVP k29/32 y 0,15% de LSS, se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión de ketoprofeno calentada se añadió después lentamente a la gelatina fundida en una relación de 1:1 (dispersión de ketoprofeno en nanopartículas:solución de

35 gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/ketoprofeno en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 10% de ketoprofeno, 1% de PVP, 0,5% de LSS y 5% de gelatina, siendo agua el 83,5% restante de la composición.

La segunda matriz de gelatina sólida de ketoprofeno en nanopartículas – denominada “formulación de gelatina oral dura al 20%” - se preparó calentando una mezcla de 40% de gelatina:60% de agua (250 Bloom Type B NF Bone Gelatin fabricada por Kind & Knox, Sioux City, IA) a 50°C en un baño de agua. A continuación, la dispersión de ketoprofeno en nanopartículas, que comprendía 30% de ketoprofeno, 3% de PVP k29/32 y 0,15% de LSS, se calentó en un baño de agua a 50°C hasta que la dispersión alcanzó 50°C. La dispersión de ketoprofeno calentada se añadió después lentamente a la gelatina fundida en una relación de 1:1 (dispersión de ketoprofeno en nanopartículas:solución de gelatina) con un mezclador suspendido y se mezclaron durante 10 minutos. La dispersión de gelatina/ketoprofeno en nanopartículas resultante tenía la siguiente composición: 10% de ketoprofeno, 1% de PVP, 0,5% de LSS y 20% de gelatina, siendo agua el 68,5% restante de la composición.

En el estudio se usaron veinte perros.

(a): a 8 perros se les administró ketoprofeno comercial (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle), que tenía un tamaño de partícula aproximado de 500 micrómetros;

(b): a 4 perros se les administró una dosis de 50 mg de una dispersión cristalina en nanopartículas de ketoprofeno (DCN);

(c): a 4 perros se les administró una dosis de 50 mg de ketoprofeno en una formulación de gelatina oral blanda al 5%; y

(d): a 4 perros se les administró una dosis de 50 mg de ketoprofeno en una formulación de gelatina oral dura al 20%.

La administración fue por alimentación por sonda oral a la parte trasera de la garganta, por lo cual los perros tragaron las formulaciones. Como se determina a partir de la Figura 1, las formulaciones de gelatina tenían un inicio de acción más rápido, pues la concentración de nivel plasmático máxima media (Cmax) de la formulación de gelatina al 5% fue 17,5 µg/ml a veinte minutos tras la administración, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,85 µg/min. La gelatina dura (gelatina al 20%) también dio un rápido inicio de acción y exhibió una Cmax de 19,9 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 1 µg/min.

Por comparación, la dosificación comercial exhibió una Cmax de 10,6 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,5 µg/min. La DCN se comportó de forma similar, exhibiendo una Cmax de 11,145 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,52 µg/min.

La Figura 2 muestra claramente que la forma de dosificación de gel en nanopartículas blanda (gelatina al 5%) exhibe inicialmente la mayor concentración de ketoprofeno en sangre, mientras que la forma de dosificación de gel en nanopartículas dura (gelatina al 20%), aunque exhibe un inicio más lento que el nanogel blando, finalmente distribuye más ketoprofeno desde la gelatina.

Ejemplo 7

El propósito de este ejemplo fue evaluar el comportamiento in vivo de las formulaciones de gelatina de ketoprofeno en nanopartículas administradas bucalmente a beagles en ayunas. Las formulaciones de ketoprofeno usadas en este estudio fueron las mismas que en el ejemplo 6.

En el estudio se usaron veinte perros.

(a): a 8 perros se les administró ketoprofeno comercial (cápsulas de 50 mg de ketoprofeno genérico fabricadas por Lederle);

La administración fue llevada a cabo colocando la dosificación bajo las lenguas de los perros individuales y poniendo el bozal a los perros para permitir la absorción con comprobación para la completa disolución de la forma de dosificación después de 1 minuto.

Según se determina a partir de la Figura 3, las formulaciones de gelatina tenían un inicio de acción

5 más rápido, pues la concentración de nivel plasmático máxima media (Cmax) de la forma de dosificación de gelatina blanda (gelatina al 5%) fue 14,89 µg/ml a veinte minutos después de la administración, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,75 µg/min. La forma de dosificación de gelatina dura (gelatina al 20%) también dio un rápido inicio de acción y exhibió una Cmax de 15,95 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,67

10 µg/min.

Por comparación, la dosificación comercial exhibió una Cmax de 10,6 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,5 µg/min. La DCN de ketoprofeno se comportó de forma similar, exhibiendo una Cmax de 12,37 µg/ml, que corresponde a una velocidad de inicio de acción, determinada a partir de los niveles plasmáticos en sangre, de 0,56 µg/min.

15 La Figura 4 muestra claramente que la forma de dosificación de gel en nanopartículas blanda (gelatina al 5%) exhibe inicialmente la mayor concentración de ketoprofeno en sangre, mientras que la forma de dosificación de gel en nanopartículas dura (nanogel al 20%), aunque exhibe un inicio más lento que el nanogel blando, finalmente distribuye más ketoprofeno desde la gelatina.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición de gelatina sólida o semisólida, que comprende:

(a)

partículas de al menos un agente activo que tienen un tamaño de partícula promedio eficaz menor que 2000 nm antes de la inclusión en la composición;

(b)

al menos un estabilizador superficial absorbido sobre la superficie del agente activo; y

(c)

al menos una sustancia formadora de gel, que exhibe gelificación suficiente para retener agua en exceso en estado sólido o semisólido,

en la que la composición comprende desde 5% hasta 97% de agua, basado en el peso total de la composición.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que:

(a)

la concentración del al menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste en desde 99,5% hasta 0,001%; y/o

(b)

la concentración del al menos un estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en desde 0,5% hasta 99,999%, en peso, basado en el peso seco combinado total del al menos un agente activo y el al menos un estabilizador superficial, no incluyendo otros excipientes; y/o

(c)

la concentración de la al menos una sustancia formadora de gel se selecciona del grupo que consiste en desde 0,5% hasta 60%, en peso, basado en el peso total del agente activo, al menos un estabilizador superficial y la al menos una sustancia formadora de gel.
3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la sustancia formadora de gel se selecciona del grupo que consiste en una gelatina natural, una gelatina semisintética y una gelatina sintética.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que:

(a)

el tamaño de partícula promedio eficaz de las partículas de agente activo se selecciona del grupo que consiste en menor que 1900 nm; y/o

(b)

al menos 70% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula menor que el tamaño de partícula promedio eficaz.
5.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición en nanopartículas de gelatina ha sido moldeada en una forma seleccionada del grupo que consiste en una forma geométrica, una forma de animal, una forma numérica, una forma de carácter y una forma de alfabeto.
6.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composición se formula:

(a)

para administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, rectal, vaginal, local, bucal y tópica; y/o

(b)

en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en formulación de liberación inmediata, formulación de liberación controlada, formulación de fusión rápida, formulación de liberación retardada, formulación de liberación prolongada, formulación de liberación pulsátil y formulación mixta de liberación inmediata y liberación controlada.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el agente activo:

(a)

está en la forma seleccionada del grupo que consiste en partículas cristalinas, partículas semicristalinas, partículas semiamorfas, partículas amorfas y una mezcla de las mismas; y/o

(b)

es escasamente soluble en al menos un medio líquido, en el que “escasamente soluble” se define como una solubilidad en el medio líquido seleccionada del grupo que consiste en menor que 30 mg/ml.
8.

La composición de la reivindicación 7, en la que el medio líquido se selecciona del grupo que consiste en agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano y glicol.
9.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el al menos un agente activo se ha hecho escasamente soluble en al menos un medio líquido por conjugación a una sal u otra sustancia apropiada.
10.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el al menos un agente activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de COX-2, agentes anticancerosos, AINE, proteínas, péptidos, nutracéuticos, agentes antiobesidad, corticoesteroides, inhibidores de la elastasa, analgésicos, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenorreceptores, productos de la sangre y sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina y bifosfonatos paratiroideos, prostaglandinas, compuestos radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, xantinas, medicación para el acné, formulaciones de alfa-hidroxi, terapias para la fibrosis quística, terapias para el asma, terapias para el enfisema, terapias para el síndrome de dificultad respiratoria, terapias para la bronquitis crónica, terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, terapias para el rechazo de transplantes de órganos, terapias para la tuberculosis y otras infecciones del pulmón, terapias para la enfermedad respiratoria asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, aciclovir, alprazolam, altretamina, amilorida, amiodarona, mesilato de benztropina, bupropion, cabergolina, candesartan, cerivastatina, clorpromazina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clonidina, clopidogrel, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, desmopresina, diltiazem, dipiridamol, dolasetron, maleato de enalapril, enalaprilato, famotidina, felodipina, furazolidona, glipizida, irbesartan, ketoconazol, lansoprazol, loratadina, loxapina, mebendazol, mercaptopurina, lactato de milrinona, miniciclina, mitoxantrona, mesilato de nelfinavir, nimodipina, norfloxacina, olanzapina, omeprazol, penciclovir, pimozida, tacrolimus, quazepam, raloxifeno, rifabutina, rifampin, risperidona, rizatriptan, saquinavir, sertralina, sildenafil, acetil-sulfisoxazol, temazepam, tiabendazol, tioguanina, trandolapril, triamtereno, trimetrexato, troglitazona, trovafloxacina, verapamilo, sulfato de vinblastina, micofenolato, atovacuona, proguanilo, ceftazidima, cefuroxima, etopósido, terbinafina, talidomida, fluconazol, amsacrina, dacarbazina, tenipósido, y salicilato de acetilo.
11.

La composición de la reivindicación 10, en la que el nutracéutico se selecciona del grupo que consiste en suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas, alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos en el cuerpo, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de frutas y vegetales, suplementos vitamínicos, suplementos minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimenticios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de las frutas, aceite de onagra, semillas de lino, aceites de pescado y animales marinos y probióticos.
12.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador superficial iónico, un estabilizador superficial aniónico, un estabilizador superficial catiónico, un estabilizador superficial no iónico y un estabilizador superficial zwitteriónico.
13.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el al menos un estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerina, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerina, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, polioxietilén-alquil-éteres, derivados de polioxietilén-aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído; poloxámeros; poloxaminas; un fosfolípido cargado; sulfosuccinato de dioctilo, ésteres de dialquilo de ácido sulfosuccínico sódico, laurilsulfato sódico, poliétersulfonatos de alquilarilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glucopiranósido; n-decil βD-maltopiranósido; n-dodecil β-D-glucopiranósido; n-dodecil β-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil β-Dglucopiranósido; n-heptil β-D-tioglucósido; n-hexil β-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil β-Dglucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil β-D-glucopiranósido; octil β-D-tioglucopiranósido, lisozima, PEGfosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, copolímeros al azar de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos catiónicos, compuestos celulósicos catiónicos, alginatos catiónicos, compuestos no poliméricos catiónicos, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, poli(metacrilato de metilo)-bromuro de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, dimetilsulfato de polivinilpirrolidonametacrilato de 2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio cloruro de C12-15dimetil-hidroxietilamonio, bromuro cloruro de C12-15dimetil-hidroxietilamonio, cloruro cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)4amonio, bromuro de laurildimetil-(etenoxi)4amonio, cloruro de N-alquil(C12-18)dimetilbencil

amonio, cloruro de N-alquil(C14-18)dimetilbencilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C12-14)dimetil-1-naftilmetilamonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio, sales de dialquildimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal de trialquil-amonio etoxilado, cloruro de dialquilbencenodialquilamonio, 5 cloruro de N-didecildimetilamonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C1214)dimetil-1-naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencenoalquil-amonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de C12 trimetilamonio, bromuros de C15 trimetilamonio, bromuros de C17 trimetilamonio, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, poli(cloruro de dialildimetilamonio) (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro 10 de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar

15 catiónico.
14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que la composición es bioadhesiva.
15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la composición se

redispersa en un medio biorrelevante de forma que las partículas del agente activo tengan un tamaño de partícula 20 promedio eficaz seleccionado del grupo que consiste en menor que 2 µm (micrómetros).
16.

La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que la composición comprende además uno o más excipientes, soportes o una combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
17.

Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento.