JP5991978B2

JP5991978B2 - カンデサルタンシレキセチル含有医薬組成物

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Publication number: JP5991978B2
Application number: JP2013532485A
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Inventors: 高橋　雅人; 雅人高橋; 後藤　正浩; 正浩後藤; 遠藤　隆浩; 隆浩遠藤; 愛吉野
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Filing date: 2012-07-09
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Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチルを活性成分として含み、活性成分の溶出率と安定性が高められた医薬組成物に関する。

カンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗作用を示す高血圧治療薬である。市販されている製剤は、経口投与用の錠剤であるが、カンデサルタンシレキセチルは水に極めて難溶性である。（溶解度０．０５μｇ／ｍｌ未満）

溶出率を高めるため、実質的に非晶質の形態のこの化合物を含んでいる経口投与用固形製剤が提案されている。特表２０１０−５０２６９８（特許文献１）参照。具体的には、この化合物をポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはこの化合物とＰＶＰと非イオン界面活性剤をエタノールに溶かし、この溶液を結合液として用いて賦形成分を造粒し、錠剤へ圧縮成形することよりなる。この文献では、実質的に非晶質のカンデサルタンシレキセチルの固体分散体を得る目的で化合物とエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体（ポロキサマー）またはポリエチレングリコール６０００の混合物を溶融し、冷却固化して固体分散体とする実験を行っているが、いずれの場合も分散体中の薬剤は結晶質であったことを報告している。

カンデサルタンシレキセチルは単独で固体状態では、温度、湿度、光に対して安定であるが、製剤化において安定性が低下することが知られている。特に製造過程に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがあり、経日的な含量低下が加速される。特許第２６８２３５３号（特許文献２）は、カンデサルタンシレキセチル（化合物Ｖ）を含む錠剤等の固形製剤において、有効成分の経時的分解を抑制する安定剤としてポリエチレングリコール６０００を使用することを提案している。しかしながらこの技術は溶出率の改良については十分に考慮されていない。

特表２０１０−５０２６９８号公報特許第２６８２３５３号公報

実質的に非晶質形態のカンデサルタンシレキセチルおよび可溶化剤を含む前述の経口投与用固形製剤は、エタノールのような有機溶媒の使用を含む複雑な工程が必要である上、熱などに対して不安定なこの化合物の製剤化工程および貯蔵時の安定性について十分に考慮されていない。また、カンデサルタンシレキセチルの安定性を改善した前述の固形製剤では、溶出率については十分に考慮されていない。それ故本発明の課題は、これらの欠点が改良されたカンデサルタンシレキセチルの新しい経口投与用製剤、特に溶出率と安定性の両面に関して先行技術によって可能であったよりもさらに高められた製剤を提供することである。

本発明によれば、本発明の医薬組成物はゲル化剤を含む担体にカンデサルタンシレキセチルを結晶状態のまま均一に分散させることにより提供される。ゲル化剤を含む担体には薬物の溶出速度および／または製剤の粘度調節および／または薬物の安定化等の機能を兼ね備えることができる補助剤（アジュバント）を含むことができる。

従って本発明との医薬組成物は、医薬分野で使用されるゲル化剤の含水ゲルに結晶状態のカンデサルタンシレキセチルを担持させてなる医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、常法の製剤化技術により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口ゼリー剤等の固形製剤とすることができる。特に、粒子状製剤、カプセル製剤、多層カプセル製剤とすることが望ましい。粒子状製剤とは、医薬組成物を医薬組成物と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することにより製した固形製剤である。カプセル製剤とは、医薬組成物をカプセルに充てん又はカプセル皮膜で被包成形する方法や、医薬組成物をカプセル皮膜として用いる方法により製した固形製剤である。多層カプセル製剤とは、医薬組成物を少なくとも三重以上の順次増大する同心円状の多重ノズルを用い、最外層より滴下される溶液と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することによって製した固形製剤である。

カンデサルタンシレキセチルを均一に分散させた医薬組成物を粒子状製剤若しくはカプセル製剤、多層カプセル製剤とした場合、製造工程中に圧力、摩擦、熱等の負荷がかからないため、製造工程においても安定性が保たれた製剤を提供することが可能である。また、本発明の医薬組成物はカンデサルタンシレキセチルを均一に分散させているため、含量均一性が高い製剤を提供することができる。さらに、本発明の医薬組成物を用いて調製した固形製剤は、カンデサルタンシレキセチルを均一に分散させる工程と製剤化工程のみからなり、極めて簡単な製造工程で製剤を提供することができる。

本発明の医薬組成物は血圧降下剤もしくは高脂血症用剤に分類される配合成分を配合することが可能である。配合成分はカンデサルタンシレキセチルを含む医薬組成物中に含有することができる。また、カンデサルタンシレキセチルと一緒に配合すると安定性が低下する場合や、配合成分が液体・半固形成分である場合など、一緒に配合することが難しい場合は、カプセル製剤若しくは多層カプセル製剤などとし、カンデサルタンシレキセチルと配合成分とを同一の製剤中に別々に配合することもできる。これにより安定性に優れた配合剤を提供することが可能となる。

本発明により、カンデサルタンシレキセチル原体よりも高い溶出率が得られる。これは、ゲル化剤を含む担体にカンデサルタンシレキセチルを均一に分散させることにより、カンデサルタンシレキセチルの濡れ性を大幅に改善させたためである。また、カンデサルタンシレキセチルを均一に分散させたことにより、溶出のバラツキが軽減され、安定した溶出率を有する。

カンデサルタンシレキセチルは熱や圧力、摩擦等に起因する結晶の歪みにより不安定化することが知られているが、カンデサルタンシレキセチルをゲル化剤を含む担体に結晶状態のまま均一に分散させることにより製剤中での安定性が確保され、貯蔵安定性も確保される。

医薬組成物を医薬組成物と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することによって製した粒子状製剤の例。医薬組成物をカプセル内容物としたカプセル製剤の例。医薬組成物をカプセル皮膜としたカプセル製剤の例。医薬組成物を少なくとも三重以上の順次増大する同心円状の多重ノズルを用い、最外層より滴下される溶液と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することによって製した多層カプセル製剤の例。医薬組成物と配合成分を含む配合製剤の例。試験例２においてテストした検体１〜検体６の組成物の溶出率を測定したグラフ。試験例２においてテストした検体７〜検体１２の組成物の溶出率を測定したグラフ。試験例２においてテストした検体１３〜検体１８の組成物の溶出率を測定したグラフ。試験例３においてテストした処方１〜処方６の組成物の溶出率を対照（カンデサルタンシレキセチル原体）の溶出率と比較したグラフ。試験例３においてテストした処方７〜処方１１の組成物の溶出率を対照（カンデサルタンシレキセチル原体）の溶出率と比較したグラフ。

本発明の医薬組成物の製造は、使用するゲル化剤の含水ゾルをあらかじめ調製し、これに結晶状態のカンデサルタンシレキセチルを担持させる工程から出発するのが便利である。その際グリセリンのような可塑剤を含む各種添加剤もゲル化剤と共に水に溶解し、添加剤を含んでいる含水ゾルを調製し、これにカンデサルタンシレキセチルを均一に分散させる。カンデサルタンシレキセチルを担持させた含水ゾルはその後粒子状製剤、カプセル製剤、多層カプセル製剤、カプセル皮膜などの経口投与製剤に加工することができる。

ゲル化剤は液体をゲル化して固化する化学物質である。医薬分野で用いられるものが選ばれるが、具体的には寒天、カラギーナン、アルギン酸塩、ペクチン、セルロース、ゼラチン、マンナン、グルコマンナン、アラビアガム、トラガントガム、タマリンドガム、修飾デンプン系高分子、デキストリン、大豆タンパク質、コラーゲン、卵白アルブミン、カゼイン、フィブリン、エラスチン、ケラチン、キトサン、カードラン、ジェランガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸などが挙げられる。好ましくはゼラチンである。

ゲル化剤を含む担体には上記ゲル化剤を単独で使用するほか、それらの混合物を使用することができる。ゲル化剤を含む担体には可塑剤や防腐剤などを使用することができる。

ゲル化剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部に対して０．０１〜１００００重量部、好ましくは０．１〜１０００重量部、より好ましくは１〜１００重量部である。

カンデサルタンシレキセチルは結晶状態のままゲル化剤を含む担体に均一に分散させる。このとき、カンデサルタンシレキセチルを均一に分散させるため、予めゲル化剤は可塑剤や防腐剤などと共に加温、溶解、混合しておくことが好ましい。

カンデサルタンシレキセチルを担体に分散させるため、担体に対して任意の比率で分散することが可能である。

本発明の組成物には可塑性、防腐剤以外の補助添加剤を用いることができる。補助添加剤は、薬物溶出率の制御、粘度の調節、薬物の安定化などの機能を兼ね備えることができる。使用可能な補助添加剤の例は以下のものを含む。

ショ糖脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、結晶セルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、メチルセルロースなど。ショ糖脂肪酸エステルとしては、たとえばDKエステル（SS、F-160、F-140、F-110、F-90、F-70、F-50、F-20W、F-10）（第一工業製薬製）などが挙げられる。ポリビニルピロリドンとしては、たとえばコリドンK25、コリドンK30、コリドンK90（BASFジャパン製）などが挙げられる。クロスポビドンとしては、たとえばコリドンCL-M（BASFジャパン製）などが挙げられる。結晶セルロースとしては、たとえばセオラス（三栄源エフ・エフ・アイ製）などが挙げられる。ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００（三洋化成工業製）などが挙げられる。酸化チタンとしては、たとえば酸化チタン（堺化学工業製）、酸化チタンA-HR（フロイント産業製）などが挙げられる。軽質無水ケイ酸としては、たとえばアドソリダー-１０１（フロイント産業製）などが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムとしては、たとえばステアリン酸マグネシウム（三栄源エフ・エフ・アイ製、日本油脂製）などが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースとしては、たとえばTC-5（三栄源エフ・エフ・アイ製）などが挙げられる。メチルセルロースとしては、たとえばMETOLOSE SM（信越化学工業）などが挙げられる。

添加する場合、補助添加剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部に対して０．１〜１００重量部、好ましくは２０重量部まで添加することができる。

含水ゲルに結晶状態のカンデサルタンシレキセチルを担持させてなる本発明の医薬組成物（以下単に「本発明の医薬組成物」という。）は、常法の製剤化技術により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口ゼリー剤等の固形製剤となることができる。

本発明の医薬組成物を医薬組成物と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することにより粒子状製剤とすることも可能である。この方法により、粒単位の質量が極めて均一な製剤とすることができる。製剤の具体例を図１に示す。

本発明の医薬組成物をカプセル内容物若しくはカプセル皮膜とすることによりカプセル製剤とすることもできる。カプセル製剤は、常法の軟カプセル剤又は硬カプセル剤の製造方法により製造することができる。軟カプセル剤は、シームレス方式、平板方式、ロータリーダイ方式のいずれかにより製造することができる。また硬カプセル剤は、顆粒、液体、ペースト状のカプセル内容物を充てんする手法により製造することができる。製剤の具体例を図２、図３に示す。

本発明の医薬組成物を少なくとも三重以上の順次増大する同心円状の多重ノズルを用い、最外層より滴下される溶液と相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化することにより多層カプセル製剤とすることも可能である。多層カプセル製剤は、多重ノズルの各ノズルから滴下されて形成された層により構成され、中心から第１層、第２層、第３層、（以降同様）とあらわされる。本発明の医薬組成物を含む多層カプセル製剤は、医薬組成物を多重ノズルのいずれかのノズルより滴下し形成される。また、この時いずれかのノズルより配合成分を滴下することにより配合製剤とすることもできる。製剤の具体例を図４に示す。

例えばゲル化剤がゼラチンの場合、熱水には良く溶け、３５℃以下でゲル化する。従って薬物を均一に分散させるためにはゼラチン溶液のゲル化前に添加する必要がある。また薬物を担持させたゲルの粒子状製剤を望む場合には、薬物を分散させた熱いゼラチン溶液を植物油や中鎖脂肪酸トリグリセリドのような冷たい疎水性液体中へ液滴として滴下し、ゲル化させて製造することができる。ゼラチンを溶かすための熱水の量は必要最低限であることが望ましいが、一般に可塑剤として添加されるグリセリンと合計してゼラチン重量と同量〜５倍が適当である。

薬物を担持させたカプセル皮膜の場合も同じであるが、薬物の担持させたゲルよりなる粒子製剤は、スティッキングや微生物増殖等の防止のため、乾燥してゲルの水分を減らす必要がある。乾燥の方法は任意であるが、４０℃以上の高温は避けた方が良い。可塑剤を含む場合、原料の乾燥ゼラチンの水分９〜１２％と同程度まで乾燥しても脆くなることはない。ゲルの乾燥の程度を測定する簡便な方法として、ゲルの水分活性を測定する方法がある。「水分活性」は、試料を入れた密閉容器内の平衡相対湿度の１／１００と考えることができ、微生物が増殖に利用できる食品中の自由水の量を示す数値として利用されており、そのための測定器具が市販されている。本発明の場合、粒状製剤またはカプセル皮膜の乾燥の程度は水分活性が０．８を下廻れば十分である。

本発明の医薬組成物は、血圧降下剤もしくは高脂血症用剤に分類される１種又は２種以上の配合成分をも配合することができる。
血圧降下剤には、例えば、アムロジピンベシル酸塩、アゼルニジピン、アラニジピン、エホニジピン塩酸塩、シルニジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、アゼルニジピン、ジルチアゼム塩酸塩、ベニジピン塩酸塩などのカルシウム拮抗作用を有する化合物や、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、メチクラン、インダパミド、クロルタリドン、メフルシド、フロセミド、ピレタニド、ブメタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウムなどの利尿作用を有する化合物、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、シラザプリル、リシノプリル、ベナゼプリル塩酸塩、イミダプリル塩酸塩、テモカプリル塩酸塩、キナプリル塩酸塩、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミンなどのアンジオテンシン転換酵素阻害作用を有する化合物や、プロプラノロール塩酸塩、ナドロール、ピンドロール、ニプラジロール、チリソロール塩酸塩、インデノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、ピンドロール、塩酸ブニトロロール、硫酸ペンブトロール、ボピンドロールマロン酸塩、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、ベタキソロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、塩酸ベバントロール、アセブトロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩などのβ受容体遮断作用を有する化合物などが挙げられる。
高脂血症用剤には、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、などのスタチン系化合物、コレスチミラン、コレスチミドなどの陰イオン交換樹脂、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、などのフィブラート系化合物、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、などのニコチン酸誘導体、コレステロール吸収阻害薬のエゼチミブ、プロブコール、イコサペント酸エチルなどが挙げられる。

配合成分はカンデサルタンシレキセチルを含む医薬組成物に配合することも可能であり、また、カンデサルタンシレキセチルと一緒に配合すると安定性が低下する場合や、配合成分が液体・半固形成分である場合など、一緒に配合することが難しい場合は、カプセル製剤又は多層カプセル製剤などとしカンデサルタンシレキセチルと配合成分とを別々に配合することもできる。製剤の具体例を図５に示す。

現在国内では、１錠あたりのカンデサルタンシレキセチル含有量が２、４、８、１２ｍｇの４規格の製剤が販売されている。しかしながら、同一製剤に対して複数の規格が存在する場合、投与の際に製剤の取り違いが起こりやすく薬物の過少投与または過量投与の危険がある。このような危険を回避するため、医薬組成物の薬物濃度を一定とした１種類の製剤のみを用意し、製剤の個数によって各規格に対応することが好ましい。

また、本発明の医薬組成物を用いて調製した固形製剤を１回投与量ごと分包包装することも可能である。カンデサルタンシレキセチルは２ｍｇ〜１２ｍｇの間で細かい投与量の調節が行われているため、患者の１回投与量を分包化した製剤を提供することは服用量の間違いの防止や、服用しやすさの観点からも利点となる。包装形態については特に限定されないが、服用しやすさを考慮した包装形態が望ましく、スティック形状などが好ましい。

以下に試験例および実施例により、本発明を例証する。これらにおいて、特記しない限り、部および％は重量基準による。

試験例１
最初に各種補助添加剤中のカンデサルタンシレキセチル（以下単に「薬物」という。）の貯蔵安定性を調べるため、以下の苛酷安定性試験を行った。
薬物３０ｍｇと、各種添加成分０．９ｇとをそれぞれ透明ガラス容器に秤取し、約８０℃で３０分間加温し、薬物がこれらの成分に溶解するか否かを目視により観察した。次に液体をガラス瓶に移して密栓し、温度５０℃湿度７５％ＲＨの環境で２週間保管し、保管後の薬物含量をＨＰＬＣにより定量し、残存率を算出した。結果を表１に示す。

試験例２
次に補助添加剤による薬物の溶出性を確認するため、倍散末による溶出試験を行った。薬物５０ｍｇに対し、表２に示す各種補助添加剤０．９５ｇを均一になるよう混合し検体１〜検体１８とした。薬物２ｍｇに対応する量の各検体をとり、硬カプセルに充てんし、溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方・一般試験法・溶出試験法のパドル法により試験を行い、試験液には1.0％ポリソルベート20溶液、900mLを用い、回転数は50回転／分とした。なお、シンカーを用いた。規定の時間に20mLをサンプリングし、薬物含量をHPLCにより測定した。結果を図６、図７、図８に示す。

以上の結果から、各種補助添加剤により薬物の溶解性の制御が可能であることが確かめられた。

試験例３
試験例２により溶出性の向上が見られた検体につき、薬物の溶出性に与える影響を観察するため、表３に示す処方１〜１１について、粒子状製剤を調製し薬物の溶出性に与える影響を観察した。
薬物を除く成分に適量の水を加えて混合し、約７０℃で加温してゼラチンを溶解させた。溶解後薬物を加え、均一になるよう分散させ、医薬組成物とした。医薬組成物をこの場合は中鎖脂肪酸トリグリセリドである相溶性のない冷却媒体に滴下し、固化させて得た粒子を水分活性０．３になるまで乾燥し、含水ゲルの形の粒子状製剤を調製した。溶出試験は日本薬局方・一般試験法・溶出試験法のパドル法により試験を行い、試験液には1.0％ポリソルベート20溶液、900mLを用い、回転数は50回転／分とした。各粒子状製剤につき薬物２ｍｇに相当する量をとり試験を行った。なお、対照については採取量の都合上10mgで試験を行った。規定の時間に20mLをサンプリングし、薬物含量をHPLCにより測定した。それぞれの結果については、有効成分量に対する溶出率に換算し溶出性を比較した。

結果を図９、図１０に示す。処方例１〜処方例１１は対照と比べて、溶出率曲線のＡＵＣにおいて少なくとも２倍に増加した。

試験例４
試験例３で調製した粒子状製剤の貯蔵安定性を調べるため、以下の苛酷安定性試験を行った。
粒子状製剤をガラス瓶に入れて密栓し、温度５０℃湿度７５％ＲＨの環境で保管し、２週間、４週間後に取り出し薬物含量をＨＰＬＣにより定量し、残存率を算出した。結果を表４に示す。

以下に限定の意図しない実施例により本発明を説明する。なお処方例中の各種成分の数値は重量部を意味する。

〔処方例１〕
粒子状製剤
薬物を除く下記の成分を混合し、約７０℃で加温してゼラチンを溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させ、医薬組成物とした。
医薬組成物を相溶性のない冷却媒体（例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド）に滴下し、水分活性が0.3となるよう乾燥して粒子状製剤を製造した。この時、１粒当たりの薬物含量が例えば０．１２５〜１ｍｇになるように製造した。

〔処方例２〕
粒子状製剤
処方例１に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例３〕
粒子状製剤
処方例１に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例４〕
粒子状製剤
処方例１に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例５〕
粒子状製剤
処方例１に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例６〕
粒子状製剤（配合剤）
薬物及び配合成分を除く下記の成分を混合し、約７０℃で加温してゼラチンを溶解させた。溶解後薬物及び配合成分を加え、均一に分散させることにより医薬組成物とした。
医薬組成物を相溶性のない冷却媒体（例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド）に滴下し、水分活性が0.3となるよう乾燥して粒子状製剤を製造した。この時、１粒当たりの薬物含量が例えば０．１２５〜１ｍｇになるように製造した。

〔処方例７〕
粒子状製剤（配合剤）
処方例６に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例８〕
粒子状製剤（配合剤）
処方例６に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例９〕
粒子状製剤（配合剤）
処方例６に準じ粒子状製剤を製造した。

〔処方例１０〕
カプセル製剤
薬物を除くカプセル内容物成分を混合し、約７０℃で加温して溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させることにより医薬組成物を製造した。
医薬組成物を常法の軟カプセル剤の製造方法によりカプセル皮膜に充てんしカプセル製剤を製造した。この時１カプセル当たりの薬物含量が例えば２ｍｇになるような分量で充てんした。また、カプセル製剤は水分活性が0.5となるよう乾燥した。

〔処方例１１〕
カプセル製剤
処方例１０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１２〕
カプセル製剤
処方例１０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１３〕
カプセル製剤
処方例１０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１４〕
カプセル製剤（配合剤）
薬物及び配合成分を除くカプセル内容物成分を混合し、約７０℃で加温して溶解させた。溶解後薬物及び配合成分を加え、医薬組成物を製造した。
医薬組成物を常法の軟カプセル剤の製造方法によりカプセル皮膜に充てんしカプセル製剤を製造した。この時１カプセル当たりの薬物含量が例えば２ｍｇになるような分量で充てんした。また、カプセル製剤は水分活性が0.5となるよう乾燥した。

〔処方例１５〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例１４に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１６〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例１４に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１７〕
カプセル製剤
薬物を除くカプセル内容物成分を混合し、約７０℃で加温して溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させることにより医薬組成物を製造した。
医薬組成物を常法の硬カプセル剤の製造方法により１カプセル当たりの薬物含量が例えば２ｍｇになるような分量で硬カプセルに充てんしカプセル製剤とした。

〔処方例１８〕
カプセル製剤
処方例１７に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例１９〕
カプセル製剤
薬物を除くカプセル内容物成分を混合し、約７０℃で加温して溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させたものを顆粒状とし、水分活性が0.3となるよう乾燥させることにより医薬組成物を製造した。
医薬組成物を常法の硬カプセル剤の製造方法により１カプセル当たりの薬物含量が例えば２ｍｇになるような分量で硬カプセルに充てんした。

〔処方例２０〕
カプセル製剤
薬物を除くカプセル皮膜成分を混合し、約７０℃で加温して溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させることにより医薬組成物を製造した。
常法の軟カプセル剤の製造方法によりカプセル皮膜（医薬組成物）にカプセル内容物を充てんしカプセル製剤を製造した。この時１カプセル当たりの薬物含量が例えば２ｍｇになるように製造した。また、カプセル製剤は水分活性が0.5となるよう乾燥した。

〔処方例２１〕
カプセル製剤
処方例２０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２２〕
カプセル製剤
処方例２０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２３〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例２０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２４〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例２０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２５〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例２０に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２６〕
カプセル製剤
薬物を除くカプセル皮膜成分を混合し、約７０℃で加温してゼラチンを溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させることにより医薬組成物を製造した。
中心ノズルからカプセル内容物、外側ノズルから医薬組成物を同時に滴下し、常法のシームレスカプセルの製造方法に従ってカプセル製剤を製造した。この時、カプセル製剤は水分活性が0.5となるよう乾燥した。

〔処方例２７〕
カプセル製剤
処方例２６に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２８〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例２６に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例２９〕
カプセル製剤（配合剤）
処方例２６に準じカプセル製剤を製造した。

〔処方例３０〕
多層カプセル製剤
薬物を除く第３層成分を混合し、約７０℃で加温してゼラチンを溶解させた。溶解後薬物を加え、均一に分散させることにより医薬組成物を製造した。
中心から第１層、第２層、第３層（医薬組成物）を同時に滴下し、常法のシームレスカプセルの製造方法に従って多層カプセル製剤を製造した。この時、多層カプセル製剤は水分活性が0.3となるよう乾燥した。

１製剤当り有効成分０．１２５ｍｇ〜１ｍｇを含むよう調製した処方例１〜９及び処方例２６〜３０の製剤は、表５に示す１回投与量に対応した個数に計数し、分包包装する。包装形態は例えばスティック形状の分包に包装する。

Claims

ゲル化剤の含水ゲルに結晶状態のカンデサルタンシレキセチルを担持させてなり、カンデサルタンシレキセチルを担持させた含水ゲルは、含水ゲル中のカンデサルタンシレキセチルの貯蔵安定性および／または溶出性を向上させるための補助添加剤をさらに含んでいる医薬組成物であって、温度５０℃相対湿度７５％の環境で４週間保管した場合のカンデサルタンシレキセチルの残存率が８５％以上である医薬組成物。
ゲル化剤は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、カラギーナン、デキストリン、寒天、またはそれらの混合物から選ばれる請求項１の医薬組成物。
ゲル化剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部に対して１〜１００重量部含まれている請求項２の医薬組成物。
含水ゲルが可塑剤を含んでいる請求項１ないし３のいずれかの医薬組成物。
ゲル化剤がゼラチンであり、可塑剤がグリセリンおよび／またはＤ−ソルビトールである請求項４の医薬組成物。
補助添加剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる請求項１ないし５のいずれかの医薬組成物。
補助添加剤は、カンデサルタンシレキセチル１重量部に対して０．１〜２０重量部含まれている請求項６の医薬組成物。
粒子状製剤、カプセル製剤の内容物もしくはカプセル皮膜、または多層カプセル製剤の最外層の形にある請求項１ないし７のいずれかの医薬組成物。
前記粒子状製剤または前記カプセル皮膜の乾燥の程度が、水分活性において０．８以下である請求項８の医薬組成物。
血圧降下剤または高脂血症用剤が請求項８又は９の医薬組成物と同じ製剤に含まれている固形製剤。
請求項８又は９の医薬組成物または請求項１０の固形製剤が投与量ごとに分包包装されてなる医薬品。